กลยุทธ์ที่ใช้ Aptamer เพื่อเพิ่มภูมิคุ้มกันบำบัดใน TNBC ตอนที่ 1

สรุปง่ายๆ:

มะเร็งเต้านมที่ให้ผลลบสามเท่า (TNBC) เป็นมะเร็งเต้านมชนิดย่อยที่ลุกลามซึ่งมีผลการรักษาไม่ดีและมีตัวเลือกการรักษาที่จำกัด ลักษณะเด่นคือการสร้างภูมิคุ้มกันที่เด่นชัดกว่าเมื่อเทียบกับมะเร็งเต้านมชนิดย่อยอื่นๆ ซึ่งบ่งชี้ว่าการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันเป็นกลยุทธ์ที่ได้ผล แอปทาเมอร์เป็นโอลิโกนิวคลีโอไทด์สั้นๆ ที่คล้ายกับแอนติบอดี โดยจดจำโปรตีนเป้าหมายด้วยความจำเพาะเจาะจงและค่าสัมพรรคภาพสูง อย่างไรก็ตาม เมื่อเปรียบเทียบกับแอนติบอดีแล้ว แอนติบอดีเหล่านี้มีข้อดีหลายประการในแง่ของขนาด การผลิต การดัดแปลง และความเสถียร ซึ่งทำให้พวกมันเป็นตัวเลือกที่ยอดเยี่ยมสำหรับการพัฒนาวิธีการรักษามะเร็งแบบมุ่งเป้าแบบใหม่ เมื่อเร็ว ๆ นี้ เพื่อฟื้นฟูสภาวะแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกที่กระตุ้นภูมิคุ้มกันและต้านมะเร็ง จึงได้มีการพัฒนากลยุทธ์ที่ใช้แอปแทมเมอร์อย่างมีประสิทธิภาพ ที่นี่ เราจะหารือเกี่ยวกับแนวทางล่าสุดที่มุ่งใช้แอปทาเมอร์เพื่อปรับปรุงหรือฟื้นฟูการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งใน TNBC

มะเร็งเต้านมผลลบสามเท่าเป็นชนิดย่อยของมะเร็งเต้านมที่ยากต่อการรักษาและมีแนวโน้มที่จะเกิดซ้ำและแพร่กระจาย และมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับภูมิคุ้มกัน

การศึกษาพบว่ามะเร็งเต้านมผลลบสามเท่าแตกต่างจากมะเร็งเต้านมประเภทอื่นอย่างมีนัยสำคัญในระดับภูมิคุ้มกัน มะเร็งเต้านมชนิด Triple-negative มีการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันในระดับสูงและการตอบสนองต่อการอักเสบที่รุนแรง ซึ่งอาจนำไปสู่ความยากลำบากในการรักษาและอัตราการกลับเป็นซ้ำเพิ่มขึ้น นอกจากนี้ โมเลกุลโปรตีนบางชนิดบนพื้นผิวของมะเร็งเต้านมชนิดทริปเปิลเนกาทีฟอาจกระตุ้นการนำเสนอแอนติเจนโดยระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อไป

ดังนั้นการวิจัยมะเร็งเต้านมแบบผลลบสามเท่าโดยใช้ภูมิคุ้มกันบำบัดเป็นแนวทางหลักจึงกำลังดำเนินการอยู่ หนึ่งในแนวทางการวิจัยคือการใช้การตรวจติดตามภูมิคุ้มกันเพื่อติดตามประสิทธิภาพของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันและสถานะภูมิคุ้มกันของผู้ป่วย ทิศทางการวิจัยอื่นๆ คือการพัฒนาเซลล์ภูมิคุ้มกันเฉพาะ วัคซีน และยากระตุ้นภูมิคุ้มกันสำหรับมะเร็งเต้านมชนิดผลลบสามเท่า เพื่อส่งเสริมบทบาทของระบบภูมิคุ้มกัน จากนี้ทำให้รู้ว่าภูมิคุ้มกันมีความสำคัญมาก Cistanche สามารถปรับปรุงภูมิคุ้มกันได้อย่างมาก โพลีแซคคาไรด์ในเนื้อสัตว์สามารถควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์ ปรับปรุงความสามารถในการรับความเครียดของเซลล์ภูมิคุ้มกัน และเพิ่มฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียของเซลล์ภูมิคุ้มกัน

คลิกอาหารเสริม cistanche Deserticola

เชิงนามธรรม:

ระบบภูมิคุ้มกัน (IS) อาจมีบทบาทสำคัญในการป้องกันการพัฒนาและการลุกลามของเนื้องอก ซึ่งนำไปสู่การพัฒนาภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็งที่มีประสิทธิภาพในช่วงหลายปีที่ผ่านมา อย่างไรก็ตาม การหลีกเลี่ยงของภูมิคุ้มกัน ความสามารถของเนื้องอกในการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันของโฮสต์ที่ถูกทำลาย ยังคงเป็นหนึ่งในอุปสรรคหลักที่ต้องเอาชนะเพื่อให้การรักษาประสบความสำเร็จสูงสุด ในบริบทนี้ กลยุทธ์ที่มีแนวโน้มมุ่งเป้าไปที่การปรับรูปร่างของสภาพแวดล้อมจุลภาคของภูมิคุ้มกันของเนื้องอกและการส่งเสริมภูมิคุ้มกันของมะเร็งนั้นเกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว มะเร็งเต้านมชนิด Triple-negative (TNBC) ซึ่งเป็นชนิดย่อยของมะเร็งเต้านมที่ลุกลามและให้ผลลัพธ์ที่ไม่ดี มีการสร้างภูมิคุ้มกันสูง ซึ่งบ่งชี้ว่าการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันเป็นกลยุทธ์ที่ได้ผล

จากหลักฐานของเรื่องนี้ การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันสองวิธีได้กลายเป็นมาตรฐานการดูแลผู้ป่วยที่มีเนื้องอกที่แสดงออกถึง PD-L1 ซึ่งอย่างไรก็ตาม เป็นตัวแทนของผู้ป่วยในสัดส่วนที่ต่ำ ทำให้วิธีการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันมีความจำเป็นมากขึ้น แอปทาเมอร์เป็นโอลิโกนิวคลีโอไทด์สายเดี่ยวที่มีโครงสร้างสูงและสั้น ซึ่งจับกับโปรตีนเป้าหมายที่ค่าสัมพรรคภาพและความจำเพาะสูง พวกมันถูกใช้เพื่อวัตถุประสงค์ในการรักษาโรคเช่นเดียวกับโมโนโคลนอลแอนติบอดี ดังนั้นจึงมีการสำรวจกลยุทธ์ที่ใช้ aptamer ต่างๆ เพื่อกระตุ้นการตอบสนองของ IS ต่อเซลล์มะเร็ง การทบทวนนี้มีจุดมุ่งหมายเพื่อหารือเกี่ยวกับศักยภาพของวิธีการที่ใช้ผู้ตรวจสอบตามรายงานเมื่อเร็วๆ นี้เพื่อเพิ่ม IS เพื่อต่อสู้กับ TNBC

คำสำคัญ:

ระบบภูมิคุ้มกัน; ภูมิคุ้มกันบำบัด; แอปทาเมอร์; ททบ.; การกำหนดเป้าหมายมะเร็งที่ใช้งานอยู่

1. บทนำ

มะเร็งเต้านมลบสามเท่า (TNBC) เป็นมะเร็งเต้านมชนิดลุกลาม (BC) ซึ่งมีสัดส่วนประมาณร้อยละ 10–20 ของ BCs ที่ได้รับการวินิจฉัยทั้งหมด โดยทั่วไปจะส่งผลต่อสตรีอายุน้อย มีแนวโน้มที่จะกลับมาเป็นซ้ำ และสัมพันธ์กับอัตราการรอดชีวิตโดยรวมที่แย่ลงเมื่อเทียบกับชนิดย่อย BC อื่นๆ [1,2] คำว่า TNBC อ้างอิงถึงกลุ่มเนื้องอกที่ต่างกันซึ่งมีลักษณะทางจุลกายวิภาคศาสตร์ จีโนม และภูมิคุ้มกันที่แตกต่างกัน และการตอบสนองต่อการรักษา ซึ่งมีร่วมกันคือการขาดเอสโตรเจนรีเซพเตอร์, โปรเจสเตอโรนรีเซพเตอร์ และอีพิเดอร์มอลโกรทแฟกเตอร์รีเซพเตอร์ 2 (HER2); ดังนั้น ผู้ป่วย TNBC จึงไม่มีสิทธิ์ได้รับฮอร์โมนหรือยาต้าน HER2 [2,3]

จากการทำโปรไฟล์การแสดงออกของยีน Lehman et al. [4] ในขั้นต้นจำแนก TNBC ออกเป็นหกประเภทย่อยของโมเลกุลที่แตกต่างกัน ได้แก่ basal-like 1 (BL1), basal-like 2 (BL2), immunomodulatory (IM), mesenchymal (M), mesenchymal stem-like (MSL) และ luminal androgen ตัวรับ (LAR) ต่อจากนั้น ชนิดย่อยของ IM และ MSL ถูกลบออกจากการจำแนกประเภทเริ่มต้นเนื่องจากได้รับการยอมรับว่าลักษณะการถอดรหัสของพวกมันไม่ได้มาจากเซลล์เนื้องอก แต่มาจากเซลล์เม็ดเลือดขาวที่แทรกซึมของเนื้องอก (TILs) และเซลล์สโตรมัลที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกตามลำดับ ซึ่งมีอยู่มากมายใน TNBC สภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก (TME) [5]

Burstein et al เสนอการจัดประเภทอื่นสำหรับ TNBC [6] ซึ่งยืนยันสี่ชนิดย่อยที่รายงานโดย Lehman: LAR, M และ BL สองตัว ชนิดย่อยพื้นฐานที่อธิบายโดย Burstein โดยอาศัยการส่งสัญญาณภูมิคุ้มกัน แบ่งออกเป็นภูมิคุ้มกันที่มีลักษณะคล้ายมูลฐาน ซึ่งแสดงการลดการควบคุมของบีเซลล์, ทีเซลล์ และวิถีควบคุมภูมิคุ้มกันของเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) และวิถีทางไซโตไคน์ และวิถีที่คล้ายฐาน กระตุ้นภูมิคุ้มกันซึ่งเป็นลักษณะการควบคุมของยีนที่ควบคุมการทำงานของเซลล์ B, T เซลล์และ NK เซลล์ Burstein และเพื่อนร่วมงานได้แสดงให้เห็นว่าเนื้องอกที่กดภูมิคุ้มกันและกระตุ้นภูมิคุ้มกันมีการพยากรณ์โรคที่แย่ที่สุดและดีที่สุดตามลำดับ การจำแนกประเภททั้งสองเน้นลายเซ็นของระบบภูมิคุ้มกัน (IS) เป็นปัจจัยพยากรณ์โรคที่สำคัญใน TNBC และเป้าหมายที่เป็นไปได้ในการรักษาชนิดย่อยของ TNBC บางชนิด

ตัวเลือกการรักษาระดับโมเลกุลที่จำกัดและลักษณะที่แตกต่างกันอย่างมากของเนื้องอกเหล่านี้ทำให้ TNBC เป็น BC ที่ท้าทายที่สุดในการรักษา จนถึงปัจจุบัน มาตรฐานการดูแลสำหรับ TNBC ทั้งระยะแรกและระยะลุกลามยังคงเป็นเคมีบำบัด โดยทั่วไปจะใช้สูตรผสมของ taxane, anthracycline, cyclophosphamide, cisplatin และ fluorouracil [7,8] น่าเสียดายที่ประสิทธิภาพของเคมีบำบัดถูกจำกัดด้วยความเป็นพิษสูงต่อเซลล์ปกติ [9] ยิ่งกว่านั้น หลังจากการตอบสนองต่อการรักษาในระยะแรกสั้นๆ TNBC มีแนวโน้มที่จะปรากฏขึ้นอีกครั้งในรูปแบบที่ก้าวร้าวและดื้อต่อเคมีมากขึ้น ซึ่งแสดงให้เห็นอัตราการให้อภัยทางพยาธิสภาพที่สูงอย่างมีนัยสำคัญ [10] ดังนั้นจึงมีความจำเป็นมากขึ้นในการระบุลายเซ็นของโมเลกุลเฉพาะที่สามารถกำหนดเป้าหมายเพื่อสร้างการรักษาใหม่ที่มีประสิทธิภาพสำหรับ TNBC หลายปีของการวิจัยอย่างเข้มข้นใน TNBC นำไปสู่การระบุวิธีการรักษาระดับโมเลกุลแบบแรก

ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ผ่านการตรวจสอบทางคลินิกตัวแรกสำหรับการบำบัดด้วย TNBC คือสถานะการกลายพันธุ์ของ BRCA ผู้ป่วย TNBC มากถึง 19 เปอร์เซ็นต์มีการกลายพันธุ์ในการเข้ารหัสยีนสำหรับ BRCA1 และ BRCA2 ซึ่งเป็นโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซมการแตกของ DNA แบบ double-strand ส่งผลให้เกิดความไวต่อสารยับยั้ง ในปี พ.ศ. 2561 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติสารยับยั้ง PARP สองชนิด ได้แก่ Olaparib [12,13] และ Talazoparib [14] เป็นยาเดี่ยวสำหรับการรักษาผู้ป่วยที่มีเนื้องอกที่กลายพันธุ์จาก BRCA ปัจจุบัน ประสิทธิภาพของสารยับยั้ง PARP ยังอยู่ระหว่างการตรวจสอบใน BRCA wild-type TNBC [15]

TNBC มีภูมิคุ้มกันมากกว่าชนิดย่อย BC อื่น ๆ เนื่องจากมีแนวโน้มสูงในการสร้าง neoantigens ที่สามารถรับรู้ได้ว่าเป็น "ไม่ใช่ตัวเอง" โดย IS ที่ปรับตัวได้ [16] และการมีอยู่ของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่แทรกซึมซึ่งมีหน้าที่ในการพัฒนาการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอก [17, 18]. นอกจากนี้ ประมาณร้อยละ 20 ของ TNBC แสดงการต่อต้านโปรแกรมเซลล์เดธลิแกนด์ 1 (PD-L1) [19] ซึ่งเป็นโปรตีนพื้นผิวที่จับรีเซพเตอร์โปรตีนเซลล์ตายที่ตั้งโปรแกรมไว้ 1 (PD-1) บน TIL ปิดการทำงาน กิจกรรมของพวกเขา ด้วยวิธีนี้ แกน PD-1/PD-L1 กระตุ้น TME ที่กดภูมิคุ้มกันซึ่งรับผิดชอบการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันของเนื้องอก คุณสมบัติทั้งหมดเหล่านี้เป็นข้อกำหนดเบื้องต้นพื้นฐานสำหรับการได้รับประโยชน์จากการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน อันที่จริง ในปี 2019 องค์การอาหารและยาได้อนุมัติการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันครั้งแรกด้วย anti-PDL1 Atezolizumab monoclonal antibody (mAb) เพื่อรักษา PD-L1-positive ที่ไม่สามารถตัดออกได้ ขั้นสูงเฉพาะที่ และ TNBC ที่แพร่กระจายร่วมกับ nab-paclitaxel [20,21 ].

ในอีก 2 ปีถัดมา Pembrolizumab ซึ่งเป็นยาต้าน PD-1 mAb ยังได้รับการอนุมัติจาก FDA ร่วมกับเคมีบำบัดมาตรฐาน: ครั้งแรกในปี 2020 สำหรับผู้ป่วยที่มี TNBC ระยะลุกลามหรือระยะลุกลามและไม่สามารถกลับมาเป็นซ้ำได้ และต่อมาในปี 2021 สำหรับ TNBC ระยะเริ่มต้นที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยและผ่าตัดได้โดยการเพิ่มแอนติบอดีให้กับทั้ง neoadjuvant และ adjuvant chemotherapy [22] อย่างไรก็ตาม การรักษาดังกล่าวได้รับการอนุมัติสำหรับ TNBC ที่แสดงระดับ PD-L1 สูงเท่านั้น ทำให้จำเป็นต้องค้นหากลยุทธ์ใหม่เพื่อขยายการประยุกต์ใช้การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันสำหรับ TNBC

เมื่อเร็ว ๆ นี้ องค์การอาหารและยาได้อนุมัติคอนจูเกตแอนติบอดี-ยา (ADC) ตัวแรกเป็นการรักษาทางเลือกที่สองสำหรับผู้ป่วยที่มี TNBC ระยะลุกลามเฉพาะที่หรือระยะแพร่กระจายที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ ซึ่งได้รับการรักษาแบบทั่วร่างกายอย่างน้อยสองครั้งก่อนหน้านี้ อย่างน้อยหนึ่งวิธีสำหรับโรคระยะแพร่กระจาย

ชื่อของ ADC นี้คือ Sacituzumab govitecan ซึ่งประกอบด้วยแอนติบอดีที่ผิวเซลล์โทรโฟบลาสต์ที่ทำให้มีลักษณะของมนุษย์-2 ที่ควบรวมผ่านตัวเชื่อมโยงกับเพย์โหลด SN-38 ซึ่งเป็นสารออกฤทธิ์ของสารยับยั้งโทโปไอโซเมอเรส 1 ไอริโนทีแคน [23 ].

Oligonucleotide aptamers เป็นสารประกอบที่มีการคัดเลือกสูงซึ่งเกิดขึ้นเป็นทางเลือกหรือส่วนเสริมของ mAbs สำหรับการกำหนดเป้าหมายมะเร็งที่ใช้งานอยู่ และการประยุกต์ใช้ aptamers เป็นสารนวัตกรรมการรักษาในมะเร็งของมนุษย์ชนิดต่างๆ รวมถึง TNBC กำลังเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว [24] ในการทบทวนนี้ อันดับแรกเราจะหารือเกี่ยวกับคุณลักษณะของแอปทาเมอร์เทียบกับตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งในฐานะการรักษาที่เป็นนวัตกรรมใหม่ จากนั้นเราจะมุ่งเน้นไปที่กลยุทธ์ที่ใช้ aptamer ที่เพิ่งเกิดขึ้นซึ่งสามารถป้องกันการหลีกเลี่ยงของภูมิคุ้มกันและกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง โดยหารือถึงศักยภาพในการจัดการ TNBC ในอนาคต

2. Aptamers สำหรับการรักษามะเร็งแบบกำหนดเป้าหมาย

Aptamers คือ DNA หรือ RNA oligonucleotides สังเคราะห์ สายเดี่ยวสั้น ๆ ที่พับเป็นโครงสร้างสามมิติ (3D) ที่มีลักษณะเฉพาะซึ่งมีปฏิสัมพันธ์ที่ความสัมพันธ์และความจำเพาะสูงกับเป้าหมายที่มีลักษณะต่างกัน แอปทาเมอร์ถูกค้นพบครั้งแรกในปี 1990 เมื่อเอกสาร 2 ฉบับ [25,26] อธิบายถึงเทคโนโลยี SELEX ในหลอดทดลอง (วิวัฒนาการอย่างเป็นระบบของลิแกนด์โดยการเพิ่มคุณค่าแบบทวีคูณ) สำหรับรุ่นของแอปทาเมอร์ และแนะนำคำว่า แอปทาเมอร์ ซึ่งมาจากคำภาษาละติน "Aptus" (เพื่อให้พอดีกับ ) และคำภาษากรีกโบราณ "meros" (ส่วน) ซึ่งแปลว่า "ส่วนที่เหมาะสม" (รูปที่ 1)

รูปที่ 1 การแสดงแผนผังของ aptamer ที่ผูกกับเป้าหมายและขั้นตอนสำคัญของวิธี SELEX (a) แอพทาเมอร์ใช้โครงสร้าง 3 มิติเพื่อเชื่อมโยงกับเป้าหมาย (b) SELEX เริ่มต้นด้วยไลบรารีแบบสุ่มของลำดับ ssDNA หรือ RNA และประกอบด้วยรอบการวนซ้ำของการผูกกับเป้าหมาย การแบ่งพาร์ติชันของลำดับที่จับเป้าหมายจากที่ไม่ได้ถูกผูกไว้ และการขยายของลำดับที่ผูกไว้ สุดท้าย ไลบรารีที่สมบูรณ์ได้รับการวิเคราะห์โดยการโคลนนิ่งและการจัดลำดับ หรือในแนวทางล่าสุด ลิแกนด์ที่มีสัมพรรคภาพสูงจะถูกระบุโดยการจัดลำดับรุ่นต่อไป (NGS) และชีวสารสนเทศ สร้างด้วย BioRender.com (เข้าถึงเมื่อ 2 มีนาคม 2566)

การคัดเลือกในหลอดทดลองเริ่มต้นด้วยการสร้างไลบรารี combinatorial ของโอลิโกนิวคลีโอไทด์ แต่ละอันมีลำดับสุ่มกลางที่มีความยาวประมาณ 20–100 นิวคลีโอไทด์ ขนาบข้างด้วยสองบริเวณคงที่ซึ่งจำเป็นสำหรับการหลอมไพรเมอร์ระหว่างการขยายและการถอดความในหลอดทดลอง (เพื่อเลือก RNA aptamers ). ไลบรารีถูกบ่มด้วยโมเลกุลเป้าหมาย และขั้นตอนการแบ่งพาร์ติชันถูกดำเนินการเพื่อแยกโอลิโกนิวคลีโอไทด์ที่จับกับเป้าหมายออกจากลำดับที่ไม่จำเพาะที่ไม่ถูกผูกไว้ เป้าหมายของ SELEX อาจรวมถึงเปปไทด์ โปรตีน สารเมแทบอไลต์ คาร์โบไฮเดรต โมเลกุลอินทรีย์ขนาดเล็ก อาร์เอ็นเอที่มีโครงสร้างอื่นๆ และแม้แต่เซลล์หรือสิ่งมีชีวิตทั้งหมด และแผนการคัดเลือกที่แตกต่างกันซึ่งได้รับการอธิบายจนถึงตอนนี้ที่ปรับให้เข้ากับธรรมชาติของเป้าหมาย [27–29] . เมื่อแยกออกจากเป้าหมายแล้ว ลำดับจะถูกขยายโดยตรงโดย PCR ในกรณีของ DNA-SELEX หรือคัดลอกแบบย้อนกลับก่อนแล้วจึงขยายในกรณีของ RNA-SELEX ลำดับที่ขยายจะใช้เพื่อสร้างไลบรารีโอลิโกนิวคลีโอไทด์ใหม่ ซึ่งขึ้นอยู่กับการเลือกรอบต่อไป ทำซ้ำหลายรอบของการบ่มเพาะ การแบ่งส่วน และการขยาย กระบวนการนี้นำไปสู่การสร้างลำดับที่มีความเกี่ยวข้องและความจำเพาะสูงสำหรับเป้าหมาย (รูปที่ 1)

แอปทาเมอร์สามารถพิจารณาได้ว่าเป็นโปรตีนแอนติบอดีในเวอร์ชันกรดนิวคลีอิก เนื่องจากพวกมันมีสัมพรรคภาพในการจับยึดและความจำเพาะสูงสำหรับเป้าหมาย (ค่า Kd, 10−8–10−12 M) และคล้ายกับแอนติบอดี มีการนำไปใช้ที่หลากหลาย เช่น องค์ประกอบการรับรู้ รวมถึงการบำบัด ไบโอเซนเซอร์ และการวินิจฉัย [30]

Aptamers แยกแยะระหว่างสมาชิกที่คล้ายกันอย่างมากของตระกูลโปรตีน ไอโซฟอร์มของโปรตีน และโปรตีนที่แตกต่างกันในกรดอะมิโนตัวเดียว [27] ตัวอย่างเช่น ในทางตรงกันข้าม การคัดกรอง SELEX ด้วยเม็ดอะกาโรสและเม็ดแม่เหล็กควบคู่กับโปรตีนชนิดป่าและโปรตีนกลายพันธุ์ ตามลำดับ RNA aptamers ถูกสร้างขึ้นที่สามารถจับกับ p53R175 ซึ่งเป็นหนึ่งในฮอตสปอตของการกลายพันธุ์ของ p53 โดยแยกแยะโปรตีนกลายพันธุ์จาก p53 ชนิดไวด์ [31]

แอปทาเมอร์อาจทำหน้าที่เป็นยาต้านมะเร็งด้วยวิธีการต่างๆ (รูปที่ 2)

รูปที่ 2 การรักษาด้วยยาต้านมะเร็งที่ใช้ Aptamer (a) การบำบัดแบบปฏิปักษ์: aptamers จับกับเป้าหมายที่ผิวเซลล์มะเร็ง, ยับยั้งทางเดิน protumoral (b) การนำส่งยาที่ตรงเป้าหมาย: aptamers เชื่อมต่อกับอนุภาคนาโนที่บรรจุยาหรือเชื่อมโยงกับยาที่จับกับเป้าหมายที่ผิวเซลล์และแทรกเข้าไปในเซลล์มะเร็ง ส่งผลให้เกิดการนำส่งยาภายในเซลล์แบบเลือก (c) การบำบัดด้วยยีน: แอพทาเมอร์ตกแต่งอนุภาคนาโนที่บรรจุ RNA (siRNA) ขนาดเล็กที่รบกวนหรือเชื่อมต่อโดยตรงกับ siRNA ผูกกับเป้าหมายที่ผิวเซลล์และแทรกเข้าไปในเซลล์มะเร็งส่งผลให้ยีนที่เลือกไว้เงียบ (d) ภูมิคุ้มกันบำบัด: aptamers กระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันต่อต้านเซลล์มะเร็ง (ดูรายละเอียดในข้อความ) สร้างด้วย BioRender com (เข้าถึงเมื่อ 2 มีนาคม 2566).

เนื่องจากมันเกิดขึ้นกับแอนติบอดี การกระทำของแอปทาเมอร์ในฐานะยารักษามะเร็งนั้นอาศัยความสามารถของมันในการจับกับเป้าหมายโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งและรบกวนการทำงานที่ถูกต้องของมัน ดังนั้นจึงยับยั้งการพัฒนาและการลุกลามของเนื้องอกในท้ายที่สุด [27,32] อีกทางหนึ่ง คล้ายกับ mAbs ที่เชื่อมโยงกับเพย์โหลดใน ADC [33] แอพแทมเมอร์ต่อต้านตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของมะเร็งที่ไม่เหมือนใครสามารถใช้เป็นเครื่องมือต้านมะเร็งได้โดยการใช้ประโยชน์จากพวกมันเป็นตัวแทนเป้าหมายเพื่อขนส่งโมเลกุลที่ใช้รักษาโรคโดยเฉพาะไปยังตำแหน่งเนื้องอก [28,34] ในเรื่องนี้ ความสามารถของชุดย่อยของ aptamers ที่กำหนดเป้าหมายเซลล์เพื่อแทรกเข้าไปในเซลล์เป้าหมายอย่างแข็งขันผ่าน endocytosis ที่รับสื่อกลางหรือ micropinocytosis [35,36] ได้กระตุ้นการวิจัยที่เข้มข้นซึ่งมุ่งพัฒนา modalities ที่ใช้ aptamer อัจฉริยะสำหรับ TNBC เป้าหมาย การรักษาโดยคอนจูเกชั่น แอพทาเมอร์กับเคมีบำบัด [37] อาร์เอ็นเอสำหรับการรักษา [38] สารยับยั้งขนาดเล็ก [39] หรือระบบนาโนที่เต็มไปด้วยยา [40,41] ซึ่งจำเป็นต้องเข้าสู่เซลล์เพื่อออกแรงต้านมะเร็ง

นอกจากนี้ แนวทางล่าสุดยังพยายามที่จะให้แอปทาเมอร์ทำงานของเอฟเฟกเตอร์ ซึ่งเป็นแบบฉบับของแอนติบอดี ในการเปิดใช้งานระบบส่วนเติมเต็ม [42] ยิ่งไปกว่านั้น วิธีการติดฉลากด้วยรังสีที่ใช้กับแอนติบอดียังสามารถใช้สำหรับการเชื่อมแอปแทมเมอร์กับนิวไคลด์กัมมันตภาพรังสีได้อย่างง่ายดาย และคอนจูเกตที่ได้นั้นมีศักยภาพสูงในการใช้งานเพื่อการบำบัดเชิงนวัตกรรม [43] แม้ว่าสามารถเปรียบเทียบแอปแทมเมอร์กับแอนติบอดีสำหรับรูปแบบการทำงานของพวกมัน ไม่ต้องสงสัยเลยว่าพวกมันมีข้อดีหลายประการในการแทนที่หรือเสริมแอนติบอดีแบบดั้งเดิมสำหรับการกำหนดเป้าหมายมะเร็งที่ใช้งานอยู่ได้สำเร็จ (ตารางที่ 1) [44,45]

ประการแรก พวกมันมีขนาดเล็กกว่า (5–15 kDa) และมีโครงสร้างที่ยืดหยุ่นกว่าเมื่อเทียบกับแอนติบอดีแบบดั้งเดิม ซึ่งทำให้พวกมันสามารถเจาะเนื้องอกที่เป็นของแข็งได้ง่ายขึ้น และจับกับเป้าหมายที่มีขนาดเล็กและซ่อนอยู่ มิฉะนั้น แอนติบอดีไม่สามารถเข้าถึงได้ [46] ที่สำคัญ การผลิตเครื่องตรวจติดตามที่ระบุโดยการสังเคราะห์ทางเคมีทำให้สามารถหลีกเลี่ยงความแปรปรวนแบบชุดต่อชุด และเอาชนะขั้นตอนที่มีราคาแพงและใช้แรงงานมาก ซึ่งจำเป็นสำหรับการผลิตแอนติบอดี

For more information:1950477648nn@gmail.com