การชราภาพทางระบบประสาท - ซินนิวคลีโอพาทีและศักยภาพในการรักษาของเซโนไลติกส์ในโรคพาร์กินสันตอนที่ 3

ในส่วนที่เกี่ยวกับพยาธิวิทยาของ PD นั้น แอกติเวตแคสเพส-1 จะแยกซินนิวคลินให้อยู่ในรูปแบบที่ถูกตัดทอนซึ่งมีแนวโน้มสูงที่จะสร้างลักษณะเฉพาะมวลรวมที่ไม่ละลายของลิววี่บอดีส์(Wang et al., 2016)

เมื่ออายุมากขึ้น หลายๆ คนจะพบว่าความจำของตนเองเริ่มถดถอย สิ่งนี้สามารถนำไปสู่ปัญหาต่างๆ มากมาย รวมถึงการนัดหมายที่ถูกลืม ชื่อสมาชิกในครอบครัวที่ใกล้ชิด และแม้แต่วันเกิดที่สำคัญ อย่างไรก็ตาม การวิจัยเมื่อเร็วๆ นี้ชี้ให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิสภาพที่เกี่ยวข้องกับ PD (โรคพาร์กินสัน) อาจส่งผลดีต่อความจำ

PD เป็นโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทที่ทำให้เซลล์ประสาทในบริเวณเฉพาะของสมองเสียชีวิต การเสียชีวิตในบริเวณนี้อาจส่งผลต่อการทำงานด้านการรับรู้หลายประการ โดยเฉพาะด้านความจำ อย่างไรก็ตามการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาของ PD อาจมีผลดีต่อความจำ

ในการวิจัย PD ได้มีการค้นพบสารในสมองที่เรียกว่า "Lewy bodies" ซึ่งเป็นโครงสร้างขนาดเล็กที่เกิดจากการรวมตัวของโปรตีนที่ผิดปกติ ร่างเล็กเหล่านี้มักปรากฏในสมองของผู้ป่วย PD แต่ไม่เกี่ยวข้องโดยตรงกับปัญหาความจำที่เกิดขึ้นในระยะเริ่มแรกและระยะกลางของ PD

การวิจัยล่าสุดชี้ให้เห็นว่าร่างกายของลิววี่ในสมองของผู้ป่วย PD อาจปกป้องความทรงจำได้ในระดับหนึ่ง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในแง่ของความจำการมองเห็นเชิงพื้นที่ ผู้ป่วย PD อาจมีผลในการป้องกันบ้าง เนื่องจากร่างกายเหล่านี้กระตุ้นและปรับปรุงการทำงานของหน่วยความจำโดยเฉพาะ แม้ว่าการวิจัยนี้ยังอยู่ในขั้นตอนเบื้องต้น แต่ก็ชัดเจนว่ามีความเชื่อมโยงระหว่างพยาธิวิทยาของ PD และความจำ

โดยรวมแล้ว แม้ว่าผู้ป่วย PD อาจเผชิญกับปัญหาด้านความรู้ความเข้าใจและชีวิตที่ท้าทายมากมาย แต่การวิจัยชี้ให้เห็นว่าการมีอยู่ของ Lewy ในสมองของผู้ป่วย PD อาจส่งผลดีต่อความจำด้านการมองเห็น แม้ว่าการศึกษานี้ยังอยู่ในขั้นตอนการสอบสวน แต่ก็เป็นจุดเริ่มต้นที่ดีสำหรับการวิจัยในอนาคตเพื่อทำความเข้าใจผลกระทบของพยาธิวิทยาของ PD ต่อการรับรู้ของมนุษย์ นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าเราควรมองโลกในแง่ดีและถึงแม้ว่า PD อาจส่งผลเสียต่อชีวิตของเรา แต่เราไม่ควรละทิ้งความทรงจำหรือความสามารถทางปัญญาอื่น ๆ จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche Deserticola ยังสามารถควบคุมความสมดุลของสารสื่อประสาท เช่น การเพิ่มระดับของอะเซทิลโคลีนและปัจจัยการเจริญเติบโต สารเหล่านี้มีความสำคัญมากต่อความจำและการเรียนรู้ นอกจากนี้ Cistanche Deserticola ยังช่วยเพิ่มการไหลเวียนของเลือดและส่งเสริมการส่งออกซิเจน ซึ่งช่วยให้สมองได้รับสารอาหารและพลังงานที่เพียงพอ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความมีชีวิตชีวาและความอดทนของสมอง

คลิกรู้วิธีการปรับปรุงหน่วยความจำของคุณ

มีหลักฐานที่ชัดเจนจากภายนอกร่างกายว่าพิษต่อเซลล์ที่เกิดจากการอักเสบ, แคสเปส-1-ที่กระตุ้นให้เกิด -synucleinopathyis (Wang et al., 2016; Ma et al., 2018) นอกจากนี้ แคสเปส-1ยังแสดงให้เห็นว่าสามารถตัด -synuclein ที่ปลาย C-terminalend ในแบบจำลองเมาส์แปลงพันธุกรรมของโปรตีนโปรตีโอไลปิด -synuclein (PLP-SYN) ของ MSA ซึ่งส่งเสริมการรวมตัวของ -synuclein การขาดดุลของมอเตอร์ และการลดลงของไทโรซีน ไฮดรอกซีเลส - เซลล์ประสาทเชิงบวกใน substantia nigra (Bassil et al., 2016)

นอกจากนี้ ตัวยับยั้งแคสเปส-1 VX-765 ยังป้องกันระบบประสาทในเมาส์รุ่น PLPSYN (Bassil et al., 2016) การตัดทอนคล้ายแคสเปสของปลาย C-terminal ของ -synuclein ถูกค้นพบและมีลักษณะเฉพาะในโมเดล PD อื่น ๆ ของหนูดัดแปลงพันธุกรรม การเพาะเลี้ยงเซลล์ และการฉีดไวรัสที่เกี่ยวข้องกับ adeno recombinant (Li et al., 2005; Liu et al., 2005; Ulusoy และคณะ 2010)

-synuclein ที่ถูกตัดทอนและ -synuclein แบบเต็มความยาวได้รับการสังเกตอย่างกว้างขวางในสมองหลังการชันสูตรจากผู้ป่วย PD และผู้ป่วยที่มีภาวะสมองเสื่อมที่มีร่างกาย Lewy (Suzuki et al.,2018)

ดังนั้น เมื่อไมโครเกลียและแอสโตรไซต์สัมผัสกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันเรื้อรังที่เกี่ยวข้องกับอายุ พวกมันจะค่อยๆ ปล่อย SASP ที่ทำให้เกิดการอักเสบ และเปลี่ยน WT -synuclein ให้เป็นสายพันธุ์ที่เป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับ aPD ตัวอย่างเช่น เมื่อเซลล์ประสาทที่แข็งแรงได้รับการเพาะเลี้ยงร่วมกับ neuroglia ในวัยชรา พวกมันจะมีการทำงานลดลง การสุกของไซแนปส์ ความเป็นพลาสติกของซินแนปติก ขนาดถุงไซแนปติก และสภาวะสมดุลของเซลล์ประสาทหยุดชะงัก (Bussian et al., 2018; Han et al., 2020; Limbad et อัล.,2020; ชีเลอร์ และคณะ 2020)

ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับความเสียหายของเซลล์ประสาทที่เกิดจากเซลล์ประสาทในวัยชรา ได้แก่ การหลั่งของการอักเสบ, การหลั่งปัจจัยทางระบบประสาทที่ลดลง, การหลั่งกลูตาไธโอนที่ลดลง และความสามารถที่ลดลงในการล้าง - ซินนิวคลินนอกเซลล์ (Rodriguez et al., 2015; Burtscher andMillet, 2021)

นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าการลบ neuroglia แบบชราออกจากแบบจำลองของการเสื่อมของระบบประสาทจะช่วยลดความเสี่ยงของการเกิด gliosis และการตายของเซลล์ประสาทในขณะที่ยังคงรักษาสรีรวิทยาของสิ่งมีชีวิตตามปกติ (Chinta et al., 2018; Salas et al., 2020)

ความเสื่อมของเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิกใน PD สามารถเริ่มต้นวงจรการแพร่กระจายด้วยตนเองของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น การอักเสบของระบบประสาท การชราภาพทางระบบประสาท การกระตุ้นระบบประสาท และการตายของเซลล์ประสาท เซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคที่ได้รับบาดเจ็บและเสื่อมใน PD ปล่อย - ไฟบริลซินนิวคลินที่ไม่ละลายน้ำ, ATP, MMP-3 และนิวโรเมลานินไปในพื้นที่นอกเซลล์ (He et al., 2021)

เพื่อรักษาสภาวะสมดุลของสมอง ไมโครเกลีย และแอสโตรไซต์ได้รับการพร้อมท์ให้ดูดซับเศษเซลล์จากเซลล์ประสาทที่เสื่อมสภาพ และเริ่มตอบสนองต่อการอักเสบและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นตามมา

แม้ว่าการกระทำของ neuroglia เหล่านี้จะจำเป็นและเป็นประโยชน์ในสภาวะที่ไม่ใช่พยาธิวิทยา แต่เมื่อสิ่งเหล่านี้ไม่สามารถต่อสู้กับกระแสแห่งความเสื่อมได้อีกต่อไป วงจรก็จะขยายตัวเองและทำลายล้าง

ผลของการดูดซึม Neuroglial ของ -Synuclein และการกระตุ้นโดย -Synuclein

เซลล์ประสาทจะหลั่ง -synuclein เข้าไปในช่องว่างนอกเซลล์ผ่านทาง exosomal และลักษณะที่ขึ้นกับแคลเซียม (Emmanouilidouet al., 2010) อัตราการหลั่ง -synuclein จากเซลล์ประสาทและ neuroblastomas เข้าไปในพื้นที่นอกเซลล์ เช่นเดียวกับความเข้มข้นของมวลรวม -synuclein ที่ไม่ละลายน้ำที่ถูกหลั่งออกมา เพิ่มขึ้นภายใต้การพับโปรตีนที่ผิดพลาดและความเสียหายของเซลล์ (Jang et al., 2010)

ซินนิวคลินที่เสียหายและผิดปกติจะถูกหลั่งออกสู่อวกาศนอกเซลล์ภายใต้ความเครียดผ่านกระบวนการเอ็กโซไซโทซิสมากกว่าในเอ็กโซโซม (Jang et al., 2010) ซินนิวคลินชนิดไวด์นอกเซลล์และซินนิวคลินกลายพันธุ์สามารถถูกดูดซึมโดยเซลล์ประสาทหรือ glia ผ่านทาง endocytosis และส่งผ่านระหว่าง glia และเซลล์ประสาท แม้จะอยู่รวมกันเป็นกลุ่มก้อน จนนำไปสู่การแพร่ขยายของร่างลิววี่ (Lee et al., 2011, 2014)

โอลิโกเมอร์ -synuclein ที่ไม่กลายพันธุ์นอกเซลล์กระตุ้นการตอบสนองต่อการอักเสบจาก microglia ผ่านการกระตุ้น paracrine ของ Toll-like receptor 2 (TLR2) (Kim et al., 2013; Lee et al.,2014) นอกจากนี้ ไซนิวคลินที่อยู่นอกเซลล์สามารถทำหน้าที่เป็นรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย (DAMPs) เพื่อกระตุ้นตัวรับไมโครเกลียอื่นๆ และวิถีทางภายในเซลล์ เช่น Fc gamma receptor IIB (Fc RIIB) และวิถีทาง NF-κB(Kam et al., 2020)

การกระตุ้นการทำงานของตัวรับและทางเดินเหล่านี้นำไปสู่การลด microglial phagocytosis การตอบสนองต่อการอักเสบที่เพิ่มขึ้น -synuclein nitration และการปล่อย ROS ที่เพิ่มขึ้น (Zhang et al., 2007; Kam et al., 2020; Mavroeidi และ Xilouri, 2021)

การถกเถียงกันอย่างแข็งขันว่า microglia ที่เปิดใช้งานนั้นเป็นอันตรายหรือเป็นประโยชน์หรือไม่ มีระยะเวลาย้อนกลับไปมากกว่า 20 ปี (Streitet al., 1999) ใน PD การทำงานของ microglia เรื้อรังเพิ่มขึ้นความไวต่อระบบประสาทต่อการเสื่อมของระบบประสาท

microglia แบบถาวรแตกต่างจาก microglia ที่เปิดใช้งานชั่วคราว Microglia ถูกกระตุ้นชั่วคราวเพื่อตอบสนองต่อการบาดเจ็บของสมองและควบคุมทั้งยีนที่ทำให้เกิดการอักเสบและต้านการอักเสบพร้อมกัน (Osman et al., 2020)

อย่างไรก็ตาม microglia ที่กระตุ้นการทำงานแบบเรื้อรังซึ่งมักสังเกตได้ในการเสื่อมของระบบประสาทดูเหมือนจะแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจาก microglia ในความหมายเท่านั้น (Lull and Block, 2010; Woodburn et al., 2021) โดยธรรมชาติแล้วมีความแตกต่างเล็กน้อยระหว่าง microglia แบบชราภาพและแบบเรื้อรัง แต่ดูเหมือนว่าจะมีการใช้งานคล้ายกันมากใน PD

เราตั้งสมมติฐานว่าชะตากรรมที่ชราภาพ เปิดใช้งานเรื้อรัง หรือเปิดใช้งานชั่วคราว สะท้อนให้เห็นถึงความหลากหลายของประชากรจุลินทรีย์และผลกระทบของสภาพแวดล้อมไมโครเกลียส่วนบุคคล (Masuda et al., 2020; Tan et al., 2020) การดำเนินการภายใต้สมมติฐานนี้ microglia ในวัยชราบางตัวอาจใช้ฟีโนไทป์ที่กระตุ้นการทำงานแบบเรื้อรังเนื่องจากสภาพแวดล้อมของการเสื่อมของระบบประสาทในระยะแรก และมีส่วนช่วยในการพัฒนาต่อไปของการเสื่อมของระบบประสาทในลักษณะเรื้อรัง (Masuda et al., 2020)

ไมโครเกลียที่ถูกกระตุ้นแบบเรื้อรังมีส่วนช่วยในการพัฒนาในระยะแรกของ PD ในการตอบสนองต่อปฏิกิริยากับ -ซินนิวคลีอิน และยังคงถูกกระตุ้นแบบเรื้อรังตราบเท่าที่มี -ซินคลินอยู่ ตัวอย่างเช่น แบบจำลองเมาส์ ในสิ่งมีชีวิต ที่แสดง -ซินนิวคลินของมนุษย์ที่มีความยาวเต็มความยาวมากเกินไปภายใต้ ผู้ก่อการของ murine-1 ของคุณมีประสบการณ์ในการกระตุ้นการทำงานของ microglia ตลอดชีวิต (Chesseletet al., 2012)

microglia ที่เปิดใช้งานปรากฏตัวครั้งแรกใน striata เมื่ออายุ 1 เดือน และใน SNpc เมื่ออายุประมาณ 5 เดือน ก่อนที่จะสังเกตเห็นความเสียหายของเซลล์ประสาท (Chesselet et al., 2012) ผู้ที่มีพฤติกรรมการนอนหลับด้วยการเคลื่อนไหวตาเร็วโดยไม่ทราบสาเหตุ (IRBD) ถือเป็นกลุ่มประชากรที่น่าสนใจสำหรับการศึกษาจุดเด่นของ PD ระดับพรีคลินิก เก้าในสิบคนที่มี IRBD ได้รับการวินิจฉัย PD ภายใน 14 ปีหลังจากได้รับการวินิจฉัย IRBD (Iranzo et al.,2016)

พยาธิวิทยามีความคล้ายคลึงกันอย่างมากระหว่างทั้งสองโรค ตัวอย่างเช่น striatal 18F-DOPA ลดลงในผู้ป่วย 90% ของผู้ป่วย IRBD ควบคู่ไปกับการกระตุ้น microglia ฝ่ายเดียวใน SNpc ซึ่งสอดคล้องกับ PD ในระยะเริ่มแรก (Ouchi, 2017)

การสังเกตเหล่านี้มีความสัมพันธ์กับแนวคิดที่ว่าการอักเสบเนื่องจาก microglia ที่กระตุ้นการทำงานแบบเรื้อรังช่วยให้เปลี่ยนจาก IRBP เป็นการทำงานล่วงเวลาของ PD ได้ อันที่จริงสมอง PD หลังชันสูตรมี microglia และ astrocytes ที่ทำให้เกิดการอักเสบในปริมาณมากในพื้นที่เดียวกันกับที่ได้รับผลกระทบจาก -synucleinopathy (Freund et al., 2012; Chinta et al.,2018; Brás et al., 2020; Harms et al., 2021) .

สารคัดหลั่งภายนอกเซลล์ -synuclein ที่เกิดจากแอสโตรไซต์ทำให้เกิดการหลั่งของสารก่อการอักเสบและสารยับยั้งระบบประสาท เช่น GFAP, ไซโตไคน์, คีโมไคน์ และคอนดรอยตินซัลเฟตโปรตีโอไกลแคน (Vieira et al., 2020) อย่างไรก็ตาม มีหลักฐานบางอย่างที่แสดงว่า -synuclein ดูดซึมโดย astrocytes ตามมาด้วย -synuclein จับกับตัวรับ astrocyte เพื่อกระตุ้นการหลั่งของการอักเสบ (Vieira et al., 2020)

Endocytosed synuclein ในแอสโตรไซต์ทำให้เกิดการรบกวน Ca2+ และ mitochondrialhomeostasis ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น และระดับกลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดสที่เพิ่มขึ้น (Mavroeidi และ Xilouri, 2021) แอสโตรไซต์สามารถรวมตัว -synuclein ที่ไม่ละลายน้ำได้ (Lee et al., 2010)

การดูดซึมของการรวมตัวของ -synuclein โดยแอสโตรไซต์นั้นเป็นกลไกการป้องกันที่มีจุดมุ่งหมายเพื่อล้างโปรตีนที่เป็นพิษ (Booth et al.,2017) อย่างไรก็ตามการรวมทางพยาธิวิทยาอาจทำให้เกิดความผิดปกติของไลโซโซมอลสามารถยังคงอยู่ในแอสโตรไซต์ได้ดังนั้นจึงสะสมและทำให้เกิดความเสียหายต่อเซลล์ (Booth et al., 2017) แอสโตรไซต์มีความอ่อนไหวเฉพาะที่จะกลายเป็นการตอบสนองต่อความเครียดของเซลล์

ในการตอบสนองต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน แอสโตรไซต์จะแก่ก่อนไฟโบรบลาสต์ เซลล์ประสาท และอาจเป็นไมโครเกลีย (Bitto et al., 2010; Chinta et al., 2018) เนื้อเยื่อ PD SNpc ของการชันสูตรศพ ซึ่งเป็นเซลล์ประเภทเดียวที่ได้รับการตรวจสอบซึ่งมีการลดชั้นเคลือบนิวเคลียร์ B1 เมื่อเปรียบเทียบกับเนื้อเยื่อควบคุม SNpc คือ แอสโตรไซต์ (Chinta et al., 2018) ระดับ B1 ที่ลดลงเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการชราภาพของเซลล์ที่มีมายาวนาน (Freund et al., 2012)

อย่างไรก็ตาม ไมโครเกลียเป็นแนวป้องกันด่านแรกในการตอบสนองต่อการบาดเจ็บและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน พวกมันแสดงการอพยพอย่างรวดเร็วไปยังบริเวณที่ได้รับบาดเจ็บเพื่อเริ่มการทำลายเซลล์และเริ่มทำงานอย่างรวดเร็ว หลังจากนั้นไม่นาน microglia จะรับสมัครแอสโตรไซต์เพื่อเปิดใช้งาน ปล่อยปัจจัยที่ก่อให้เกิดการอักเสบ และส่งเสริมความเป็นพิษต่อกลูตาเมต (Liddelow et al., 2017; Iovino et al., 2020; Liu et al., 2020; Matejuk และ Ransohoff, 2020)

หากพบรูปแบบเดียวกันนี้ในการกระตุ้นระบบประสาทเรื้อรังที่เกี่ยวข้องกับการเสื่อมของระบบประสาท ไมโครเกลียก็จะกลายเป็น "ชราภาพ" ก่อน แม้ว่าแอสโตรไซต์จะแก่ก่อนเซลล์เพื่อนบ้านจะเกิดขึ้น แต่ผลกระทบจากผู้ยืนดูทำให้มั่นใจได้ถึงการแพร่กระจายของการชราภาพไปยังเซลล์ประเภทอื่น (Nelson et al., 2012)

ผลของการได้รับ Neuroglial ต่อพรีฟอร์ม - ซินนิวคลิน ไฟบริล

-synuclein มีสัณฐานวิทยาสามสายพันธุ์ จากที่เล็กที่สุดไปจนถึงใหญ่ที่สุดคือโมโนเมอร์ โอลิโกเมอร์ และไฟบริล องค์ประกอบทางพยาธิวิทยาที่สำคัญของลูวีบอดีคือซินนิวคลินไฟบริล สามารถฉีด "-ซินนิวคลินไฟบริล" (PFF) ที่สังเคราะห์ขึ้นแล้วได้สังเคราะห์ขึ้นในแบบจำลองสัตว์ของ PD เพื่อศึกษาพลวัตของอวกาศของการเคลื่อนไหวของ - ซินนิวคลิน การอักเสบ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และการเสื่อมของระบบประสาท

การตอบสนองต่อการปรากฏตัวของ -synuclein fibrils, neuroglia Generatesuperoxide (O2-), ROS และปัจจัยที่เป็นพิษต่อเซลล์ (He et al., 2021) PFF ยังออกแรงตอบสนองที่รุนแรงในเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิค

ตัวอย่างฟอเร็กซ์ เซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคที่ได้รับการรักษาด้วย PFF ที่สังเคราะห์ขึ้นจะมีระดับของซีรีน 129 ฟอสโฟรีเลเตด -ซินนิวคลิน ในระดับสูง เพิ่มการรวมตัวของ -ซินนิวคลิน ลดระดับของโปรตีนพรีไซแนปติก การหยุดชะงักของโปรตีนในการขนส่งแอกซอน และลดอัตราการรอดชีวิตของโดปามีน (Tapias et al., 2017) ผลลัพธ์เหล่านี้คือ มีสาเหตุมาจากความผิดปกติของไมโตคอนเดรียที่เกิดจาก PFF, การผลิต O2- เพิ่มขึ้น, การผลิตไนตริกออกไซด์ (NO) เพิ่มขึ้น, ระดับไนเตรชันของโปรตีน และการอักเสบ (Tapias et al., 2017)

ในการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ PFF ถูกฉีดเข้าไปในโครงร่างของหนูตัวผู้ที่มีสุขภาพดี ผู้ใหญ่วัยหนุ่มสาว (C57BL/6) ซึ่งเริ่มแรกทำให้เกิดการตอบสนองต่อการอักเสบในทั้งแอสโตรไซต์และ microglia (Lai et al., 2021) สภาวะการอักเสบสูงสุดที่ 7 วันหลังการฉีด (dpi) จากนั้นมวลรวมของ -synuclein ความเข้มข้นและการแพร่กระจายจะเพิ่มขึ้นหลังจากสิบสี่ dpi และถึงจุดสูงสุดระหว่างสามสิบถึงเก้าสิบ dpi (Lai et al., 2021)

ในที่สุดก็พบการสูญเสียเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคของ striatal และความผิดปกติของมอเตอร์ (Lai et al., 2021) พบผลลัพธ์ที่คล้ายกันในหนูตัวผู้ Fischer 344 ที่ได้รับการฉีด PFFs ในช่องท้องข้างเดียว (Duffy et al., 2018)

การกระตุ้นด้วยจุลินทรีย์และการอักเสบที่เกี่ยวข้องคือการตอบสนองเบื้องต้นต่อการฉีด PFF ในการบำบัด (Duffy et al., 2018) การเปิดใช้งาน Microglial เพื่อตอบสนองต่อ PFF กินเวลาอย่างน้อย 3 เดือนก่อนที่เซลล์ประสาทเสื่อมของ SNpc จะเกิดขึ้นและคงอยู่ตลอดกระบวนการเสื่อม ซึ่งบ่งชี้ว่า microglia ถูกเปิดใช้งานอย่างเรื้อรัง (Duffy et al., 2018)

ในการศึกษาล่าสุดอื่นที่อธิบายไว้ที่นี่ PFF ก่อให้เกิด neuroglia ที่ถูกกระตุ้น, neuroglia ในวัยชรา และการตายของเส้นประสาท (Verma et al., 2021) การรักษา MPP+ หรือ PFF ของเซลล์หนู N27 ที่เพาะเลี้ยง ddopaminergic ทำให้เซลล์แสดงเครื่องหมายชราภาพ เช่น ระดับ Lamin B1 และ HMGB1 ที่ลดลง และเพิ่มระดับ p16 และ p21

การรักษา PFF ของแอสโตรไซต์ปฐมภูมิที่เพาะเลี้ยงและ microglia จากหนูป่าชนิด C57BL/6 ยังนำไปสู่การชราภาพด้วย โดยเห็นได้จาก Lamnin B1, HMGB1, โปรตีนที่จับกับลำดับ AT-rich 1 (SATB1) และ p16level ที่ลดลง แต่ p21 สูงขึ้น สิ่งที่น่าสนใจคือมีการผลิต astroglia แบบชราและปฏิกิริยาพร้อมกันเพื่อตอบสนองต่อการรักษา PFF ในวัฒนธรรมปฐมภูมิ

การสังเกตนี้อาจสะท้อนถึงประชากรย่อยที่แตกต่างกันของแอสโตรไซต์ (Miller, 2018) หนูที่ได้รับการฉีด PFF ของสมองผ่านทาง cannula แสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงแบบเดียวกันในเครื่องหมายความชรา ตัวอย่างเช่น สมองส่วนล่างและ SNpc ของหนูเหล่านี้มีระดับ Lamnin B1, HMGB1 และ p16 ที่ลดลง และระดับ p21 ที่เพิ่มขึ้น ระดับ GFAP และ Iba-1 ที่เพิ่มขึ้นก็ถูกพบเช่นกัน ซึ่งบ่งบอกถึงการเกิดปฏิกิริยาแอสโตรเลียและไมโครเกลียตามลำดับ นอกจากนี้ยังมีหลักฐานการตายของเส้นประสาทโดยการลดระดับของ -IIItubulin

ในที่สุดเนื้อเยื่อ SNpc จากผู้ป่วย PD หลังชันสูตรยืนยันการมีส่วนร่วมของการชราภาพของเซลล์โดยการวิเคราะห์แบบ westernblot Lamnin B1, HMGB1 และ SATB1 ลดลง ระดับ p21 เพิ่มขึ้น และระดับ p16 ยังคงไม่เปลี่ยนแปลงในสมอง PD หลังชันสูตรศพ เมื่อเปรียบเทียบกับเนื้อเยื่อสมองส่วนกลางส่วนควบคุม ผลการทดลองจาก Verma และคณะ (2021) เน้นว่าพยาธิวิทยา -synuclein กระตุ้นให้เกิด neuroglialsenescence และการกระตุ้น neuroglial พร้อมกันซึ่งนำไปสู่การตายของเซลล์ประสาทที่เกี่ยวข้องกับ PD ได้อย่างไร

Senolitics เป็นวิธีการบำบัดโรคพาร์กินสัน

เซลล์แก่มีส่วนทำให้เกิดโรคต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับอายุ ในทางกลับกัน การกำจัดเซลล์จะช่วยลดผลทางพยาธิวิทยาที่เกี่ยวข้อง และเพิ่มอายุขัยของสุขภาพ กิจกรรมที่ลดลงของโปรตีน SATB1 ในเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิกได้รับการระบุว่าเป็นปัจจัยเสี่ยงของ PD เมื่อเร็ว ๆ นี้ (Brichta et al., 2015; Changet al., 2017; Nalls et al., 2019; Riessland, 2020)

นอกจากนี้ การทำให้ล้มลงทางพันธุกรรมของ Satb1 ยังนำไปสู่การชราภาพของเซลล์ และเพิ่มการแสดงออกของ p21 และ CDKN1A ในเซลล์ตัวอ่อนของมนุษย์ที่มีความแตกต่างในเซลล์ประสาทโดปามีน (Riessland et al., 2019) รีสแลนด์ และคณะ (2019) ยังแสดงให้เห็นปรากฏการณ์นี้ในสมองส่วนกลางของหนูโดยการฉีดไวรัส 1 ที่เกี่ยวข้องกับอะดีโนแทคติกที่แสดง shRNA(AAV1-shRNA) เพื่อลดการควบคุม Satb1 ซึ่งต่อมาเพิ่มการแสดงออกของ p21 และความชราของเส้นประสาท

ในที่สุด การรักษาด้วย AAV1-shRNA จะกำจัดเซลล์ประสาทที่แสดงออกถึงไทโรซีน ไฮดรอกซีเลส ลดจำนวนไมโตคอนเดรีย เพิ่ม Cdkn1a และกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน (Riessland et al., 2019) นอกจากนี้เนื้อเยื่อ SNpc หลังการชันสูตรจากผู้ป่วย PD ได้เพิ่มการแสดงออกของ p21 และลดการทำงานด้านกฎระเบียบของ SATB1 (Brichta et al., 2015; Riessland et al.,2019; Riessland, 2020) การยับยั้ง p21 ในเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคของมนุษย์ที่น่าพิศวง SATB1 ผ่านทางตัวยับยั้ง p21 UC2288 ลดผลกระทบของการชราภาพลงอย่างมีนัยสำคัญโดยไม่สร้างการแพร่กระจาย (Riessland et al., 2019)

นอกจากนี้การรักษาเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคของมนุษย์ที่น่าพิศวง SATB1 ด้วย CDKN1A กิ๊บสั้น RNA (shRNA) ลดระดับ p21 ลงอย่างมาก และจุดเด่นของการชราภาพอื่น ๆ (Riessland et al., 2019) นอกจากนี้ UC2288 ยังแสดงให้เห็นว่าเมื่อเร็วๆ นี้ช่วยลดเครื่องหมายการชราภาพ เช่น ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในโมเดลเมาส์ MPTP ของ PD (Im et al., 2020) ดังนั้น UC2288 อาจเป็นสารต้านการเสื่อมของ PD ที่สามารถนำไปใช้ได้

Astragaloside IV (AS-IV) เป็นสารออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่ได้มาจากพืชสมุนไพร Astragalus membranaceus ASIV มีประวัติอันยาวนานในด้านยาสมุนไพรจีน เนื่องจากมีคุณสมบัติที่เป็นประโยชน์มากมาย เช่น เป็นสารต้านอนุมูลอิสระที่มีประสิทธิภาพ สารต้านการอักเสบ และสารต้านการอักเสบ (Li et al., 2017) AS-IV เป็นการป้องกันระบบประสาทในการเพาะเลี้ยงเซลล์ dopaminergic nigral หลักที่สัมผัสกับ 6-hydroxydopamine (Chan et al., 2009)

หนูที่รักษาด้วย MPTP เรื้อรังและการฉีดโพรเบเนซิดจะสูญเสียเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคใน SNpc อย่างมีนัยสำคัญ และต้องทนทุกข์ทรมานจากการสูญเสียความแข็งแรงและความสมดุลของกล้ามเนื้อ (Xia et al., 2020) อย่างไรก็ตาม เมื่อได้รับการรักษาร่วมกับ AS-IV โดปามิเนอร์จิคนิวรอนและการขาดดุลของมอเตอร์ใน MPTP และหนูที่ได้รับโพรเบเนซิดมีการป้องกันที่สำคัญโดยไม่เปลี่ยนแปลงการเผาผลาญ MPTP (Xia et al., 2020)

การค้นพบที่สำคัญจากการศึกษาของ Xia et al.(2020) ก็คือการรักษา AS-IV ช่วยลดความเข้มข้นของ SNpc ของ senescent astrocytes ในแบบจำลองเมาส์ MPTP และปรับปรุงเครื่องหมายหลายอย่างของการชราภาพของเซลล์ ระดับ p16 ที่เพิ่มขึ้นดังกล่าว และลดระดับของการเคลือบ B1 ในนิวเคลียสของเซลล์ . นอกจากนี้ การชราภาพที่เกี่ยวข้องกับอายุตามธรรมชาติ และการชราภาพก่อนวัยอันควรเนื่องจากการรักษา MPP + ในการเพาะเลี้ยงปฐมภูมิจากหนู แสดงให้เห็นว่าถูกยับยั้งโดยการรักษาด้วย AS-IV (Xia et al., 2020)

AS-IV แสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์ต้านการชราภาพโดยการส่งเสริมไมโทฟาจีและคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระ (Xia et al., 2020) เมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าแอสโตรไซต์และไมโครไกลลาเซเนสเซนซ์ใน PD สามารถบรรเทาลงได้โดยการรักษาด้วยซีโนไลติกด้วยไคเนสในซีรัมและกลูโคคอร์ติคอยด์ที่เกี่ยวข้องกับไคเนส 1 (SGK1)สารยับยั้ง GSK-650394 (ควอน และคณะ, 2021) NF-kB transcriptionfactors มีหน้าที่ในการถ่ายทอดยีนที่ทำให้เกิดการอักเสบ รวมถึงไซโตไคน์และคีโมไคน์ (Liu et al., 2017)

ผ่านฟอสโฟรีเลชั่น SGK1 เปิดใช้งานเส้นทาง NF-kB และส่งเสริมการตอบสนองต่อการอักเสบ (Lang และ Voelkl, 2013) GSK650394 ช่วยลดระดับไซโตไคน์และ SGK1 แสดงออกมากเกินไปเพิ่มระดับไซโตไคน์ใน astrocytes ของหนูเพาะเลี้ยงและ microglia จาก thecortex และสมองส่วนกลางหน้าท้อง (Kwon et al., 2021) นอกจากนี้ Nurr1 และ Foxa2 ยังควบคุม Sgk1 ใน glia ที่เพาะเลี้ยงด้วยเมาส์ ดังที่แสดงในข้อมูล microarray และ RNA-seq (Kwon et al., 2021) ยีนเจ็ดในสิบอันดับแรกที่ถูกควบคุมโดย GSK -650394 มีภูมิคุ้มกัน - ภววิทยาที่เกี่ยวข้องกับ (Kwon et al., 2021)

ดังนั้นผลต้านการอักเสบของ Nurr1 และ Foxa2 inglia เกิดจากการยับยั้งการทำงานของ Sgk1 นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าการยับยั้ง SGK1 ยับยั้งเส้นทางการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ NLRP3inflammasome และ CGAS-STING ควบคุมกลูตาเมตเคลียร์จาก glia และป้องกันความเสียหายของไมโตคอนเดรีย glial (ควอน และคณะ 2021)

ในที่สุด การยับยั้ง SGK1 จะลดเครื่องหมายไกลซีเซนเซนต์ เช่น SA- - gal, ยีนที่ถูกควบคุมซึ่งสัมพันธ์กับ SASP, ลดระดับโปรตีนในวัยชรา, การผลิตสายพันธุ์ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยาลดลง และยีนโปร-ออกซิแดนท์ที่มีการควบคุมลดลง (Kwon et al., 2021) ที่สำคัญ เซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคของสมองส่วนกลางของเมาส์ที่แสดงออกมากเกินไป -ซินนิวคลินของมนุษย์ได้รับการเพาะเลี้ยงร่วมกับเซลล์สมองส่วนกลางของหนูและไมโครเกลีย

การเพาะเลี้ยงเหล่านี้ได้รับการบำบัดด้วย PFF การเพาะเลี้ยงด้วย GSK-650394 หรือ SGK1 น็อคดาวน์ใน glia ลดพยาธิสภาพของ -synuclein ในเซลล์ประสาท รวมถึงการถ่ายโอน -synuclein neuron-to-neuron หากพวกมันได้รับการเพาะเลี้ยงร่วมกับ glia ของสมองส่วนกลางช่องท้อง (Kwon et al., 2021) นอกจากนี้ การยับยั้ง SGK1 ใน midbrainastrocytes

ในที่สุด การยับยั้งทางพันธุกรรมของ SGK1 หรือ GSK650394- ที่เป็นสื่อกลางในการยับยั้งในแบบจำลองเมาส์ MPTP ของ PD ได้รับการปกป้องจากการขาดดุลทางพฤติกรรม การสูญเสียโดปามิเนอร์จิกนิวรอนในสมองส่วนกลาง และระงับการอักเสบและการชราภาพของ SNpc (Kwon et al., 2021) มะเร็งต่อมน้ำเหลือง B-cell พิเศษ large (Bcl-xL) เป็นสมาชิกของกลุ่มโปรตีน Bcl-2 และอาศัยอยู่ในเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรีย Bcl-xL มีคุณสมบัติต่อต้านการตายของเซลล์เป็นสื่อกลางผ่านการยับยั้งการปล่อยไซโตโครมของไมโตคอนเดรีย (D'Aguanno และ Del Bufalo, 2020)

นอกจากนี้ Bcl-xL ยังมีคุณสมบัติในการชราภาพอีกด้วย ตัวอย่างเช่น มีการตั้งสมมติฐานว่าเซลล์ที่เสียหายซึ่งถูกกำหนดไว้สำหรับการตายของเซลล์สามารถกลายเป็นเซลล์ชราแทนได้ด้วยการแสดงออกมากเกินไปของ Bcl-xL (Mas-Bargues et al., 2021) Bcl-xL ยังช่วยเพิ่มการเผาผลาญไมโตคอนเดรียและเพิ่มประสิทธิภาพของการสังเคราะห์ ATP ซึ่งทั้งสองอย่างนี้จำเป็นต่อการเผาผลาญเพิ่มการผลิต SASP ของเซลล์ชราภาพ (Herranz and Gil, 2018; Mas-Bargues et al., 2021)

ในตัวอย่างสมองหลังชันสูตรของผู้ป่วย PD พบว่าการแสดงออกของ Bcl-xL ใน mesencephalon dopaminergicneurons นั้นสูงเกือบสองเท่าในกลุ่มควบคุม (Hartmannet al., 2002) สิ่งที่น่าสนใจคือ Bcl-xL มีแนวโน้มที่จะเกี่ยวข้องกับ PD ประปรายผ่านกิจกรรมการชราภาพและต่อต้านพาร์กิน สภาวะปกติ โปรตีน PINK1 ร่วมมือกับโปรตีน Parkin เพื่อย้ายไปยังไมโตคอนเดรียแบบโพลาไรซ์และกระตุ้นให้เกิดไมโทฟาจี อย่างไรก็ตาม E3 ubiquitin ligase Parkin และพลังงานชีวภาพไมโตคอนเดรียทางพยาธิวิทยาที่กลายพันธุ์นั้นมีส่วนเกี่ยวข้องใน PD ของครอบครัวแบบถอยอัตโนมัติ (Dawson และ Dawson, 2010) มันแสดงให้เห็นว่า Bcl-xL เป็นปฏิปักษ์ต่อความสามารถของ PINK1 และ Parkin ในการกระตุ้น mitophagy (Mas-Bargues et al., 2021 ).

การแบ่งเซลล์ในสมองส่วนกลางที่ถูกรบกวนเป็นคุณสมบัติทางพยาธิวิทยาพื้นฐานที่พบได้ทั่วไปในผู้ป่วย PD และสัตว์ทดลอง PD (Liuet al., 2019) ดังนั้นดูเหมือนว่าสารยับยั้ง Bcl-xL เช่น A1331852 และ A1155463 อาจเป็นตัวแทนการรักษาที่มีประสิทธิภาพใน PD โดยการส่งเสริม mitophagy (Zhu et al., 2017) ความสัมพันธ์ระหว่างพยาธิวิทยาของ PD และ Bcl-xL นั้นซับซ้อน เช่นเดียวกับการชราภาพของเซลล์ Bcl-xL ดูเหมือนว่าจะมีความสามารถใน PD สำหรับการป้องกันระบบประสาท เช่นเดียวกับพยาธิวิทยาที่เลวร้ายลง

ตัวอย่างเช่น เซลล์ SH-SY5Y ที่ถูกเปลี่ยนถ่ายด้วยตัวขนส่งอะโดปามีนมีความทนทานต่อ MPP + เมื่อรับการรักษาด้วย Bcl-xL (Dietz et al., 2008) เซลล์ SH-SY5Y ที่มีการแสดงออกมากเกินไป Bcl-xL ยังต้านทานต่อ 6- การเสียชีวิตที่เกิดจากไฮดรอกซีโดปามีน (Jordánet al., 2004) นอกจากนี้เซลล์ SH-SY5Y แสดงออกมากเกินไป Bcl-xL รักษาพลวัตของไมโตคอนเดรียผ่านกลไกความเครียดต่อต้านอนุมูลอิสระเมื่อ LRRK2 ถูกยับยั้งทางเภสัชวิทยาโดย GSK2578215A (Saez-Atienzar et al., 2016) นอกจากนี้ Bcl-xLtreatment ยังแสดงให้เห็นว่าสามารถป้องกันระบบประสาทในโมเดลเมาส์ MPTP ของ PD (Dietz et al., 2008)

ในที่สุด Bcl-xL เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการสร้างไซแนปส์ของระบบประสาทส่วนกลาง การเปลี่ยนแปลงของเยื่อหุ้มเซลล์ซินแนปติก และการเจริญเติบโตของนิวไรต์ ซึ่งทั้งหมดนี้หยุดชะงักในระหว่างการเสื่อมของระบบประสาท (Li et al., 2008, 2013; Park et al., 2015) แม้ว่าผลลัพธ์เหล่านี้จะแสดงให้เห็นเท่านั้น ในการเพาะเลี้ยงเซลล์และแบบจำลองเมาส์ที่ไม่สมบูรณ์ของ PD พวกเขาเพิ่มความลังเลในการไล่ตามคู่อริ Bcl-xL senolytic เพื่อเป็นช่องทางในการรักษาโรค

แม้จะมีบทบาทคู่ที่เป็นไปได้ของ Bcl-xL ใน PD แต่บางทีเอฟเฟกต์ที่แตกต่างกันสามารถแยกวิเคราะห์และใช้ประโยชน์จากมันได้ โปรตีน Bcl-xL สามารถแยกออกที่ปลาย N ของมันได้โดยกลไกที่ขึ้นกับแคสเปสเพื่อสร้างชิ้นส่วน 1N-Bcl-xL การกระจายตัวของ Bcl-xL จะเพิ่มขึ้นในระหว่างความเป็นพิษต่อระบบประสาทที่เกิดจากกลูตาเมต ซึ่งมักเกิดขึ้นในโรคทางระบบประสาทหลายชนิด รวมถึง PD (Park และ Jonas) ,2017; อิโอวิโน และคณะ 2020)

การสะสมของชิ้นส่วน 1N-Bcl-xL ทำให้เกิดการบาดเจ็บของไมโตคอนเดรีย เช่น การนำไฟฟ้าของเยื่อหุ้มเซลล์ที่สูงขึ้น และการปล่อยไซโตโครม c ที่เพิ่มขึ้น นำไปสู่การตายของเส้นประสาทในที่สุด (Park และ Jonas, 2017) senolyticABT-737 จับกับทั้ง Bcl-xL และ 1N-Bcl-xL ป้องกัน 1N-Bcl-xL จากการทำลายไมโตคอนเดรีย และป้องกันไม่ให้ Bcl-xL สร้างชิ้นส่วน 1N-Bcl-xL (Park และ Jonas,2017)

นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าผลของซีโนไลติก Bcl-xL ขึ้นอยู่กับความเข้มข้น ตัวอย่างเช่น ความเข้มข้นสูงของ ABT-737 (1 µM) และ WEHI-539(5 µM) ทำให้พิษต่อระบบประสาทรุนแรงขึ้นจากกลูตาเมต ศักยภาพของเยื่อหุ้มเซลล์ไมโตคอนเดรียหยุดชะงัก และลดความเข้มข้นของเซลล์ของ ATP (Park et al., 2017) . ในทางกลับกันความเข้มข้นต่ำของ ABT -737 (10 η M) และ WEHI -539 (10 η M) มีการป้องกันระบบประสาทจากการตายของเซลล์ที่เกิดจากกลูตาเมตโดยการปกป้องศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียและรักษาการสูญเสีย ATP (Park et al., 2017)

หลักฐานร่วมกันดูเหมือนจะชี้ให้เห็นว่า Bcl-xL ยังคงเป็นเป้าหมายในการรักษาการชราภาพของ PD แต่ต้องคำนึงถึงความเข้มข้นของ senolytics เฉพาะของ Bcl-xL และศักยภาพการกระจายตัวของ Bcl-xL เนื่องจากการกระจายตัวของ Bcl-xL เกิดขึ้นเพื่อตอบสนองต่อพิษต่อระบบประสาทของกลูตาเมต บางที senolytics ที่จำเพาะต่อ Bcl-xL อาจมีผลมากกว่าก่อนที่จะเริ่มเป็นโรค กลยุทธ์การกำจัดเซลล์ต่อต้านการชราภาพหรือเซลล์ชราดูเหมือนจะเป็นแนวทางใหม่ที่เป็นไปได้ของการบำบัดทางเภสัชวิทยาสำหรับผู้ป่วย PD อย่างไรก็ตาม ส่วนใหญ่ ขณะนี้หลักฐานถูกจำกัดและจำกัดอยู่เพียงแบบจำลองเซลล์และสัตว์ดังที่อธิบายไว้ในตารางที่ 1 แท้จริงแล้ว การศึกษาด้านการบำบัดรักษา senolytics ส่วนใหญ่นั้นเป็นแบบพรีคลินิก (Romashkan et al., 2021)

อย่างไรก็ตาม การทดลองทางคลินิกแบบใช้แขนข้างเดียวแบบ open-label ครั้งแรกเกี่ยวกับสาร senolytics ในผู้ป่วยมนุษย์ได้รับการตีพิมพ์ในปี 2019 (Justice et al., 2019; Song et al., 2020) การศึกษาครั้งนี้แสดงให้เห็นว่าการรักษาเซลล์เซโนไลติกในระยะสั้น (3 สัปดาห์) ในผู้ป่วยโรคปอดเรื้อรังที่ไม่ทราบสาเหตุด้วย dasatiniband quercetin (D + Q) อาการและการทำหน้าที่ดีขึ้น (Justiceet al., 2019; Song et al., 2020) ตั้งแต่นั้นมา D + Q ก็แสดงให้เห็นว่ามีประสิทธิภาพในการลดเซลล์ชราของผู้ป่วยโรคไตอินเดียเบติก (Hickson et al., 2019)

มีการเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วในจำนวนและขอบเขตของการทดลองทางคลินิกที่มีศูนย์กลางอยู่ที่ senolytics ในช่วงปีที่ผ่านมานี้ (Kirkland and Tchkonia, 2020; Song et al., 2020; Wissler Gerdeset al., 2020) ในขณะเดียวกัน ยังมีบริษัทด้านเภสัชภัณฑ์และการลงทุนแบบทุนนิยมเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วซึ่งมุ่งเน้นเฉพาะการพัฒนายา senolytics ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา (Dolgin, 2020) มีการศึกษาทางคลินิก 14 รายการในปัจจุบันที่ClinicalTrials.gov ซึ่งเป็นผลมาจากการค้นหา "senolytic" ใน "อื่นๆ " ช่องค้นหา

การทดลองสี่เรื่องมุ่งเป้าไปที่โรคข้อเข่าเสื่อม สี่การทดลองมุ่งเน้นไปที่การบรรเทาโรคโควิด-19 และการทดลองที่เหลือเน้นที่การปะทะกันของกระดูกต้นขาเทียม ความอ่อนแอในผู้ใหญ่ที่รอดชีวิตจากโรคมะเร็งในวัยเด็ก โรคไตเรื้อรัง และการปรับปรุงสุขภาพโครงกระดูกของผู้สูงอายุที่มีสุขภาพดี ในการรวมกันและการให้ยาที่หลากหลาย Senolytics D, Q และ Fisetina ถูกรวมไว้เป็นการแทรกแซงยาในการทดลองทางคลินิกทั้งหมดเหล่านี้ หนึ่งในการทดลองโรคข้อเข่าเสื่อม ได้แก่ fisetin และยาลดความดันโลหิต losartan

การทดลองโรคข้อเข่าเสื่อมในปัจจุบันอีกรายการหนึ่ง ได้แก่ Q, fisetin และการแทรกแซงของ glycyrrhizin Glycyrrhizin มีคุณสมบัติต้านการอักเสบและต้านไวรัส การทดลองทางคลินิกที่เน้นการสลายซีโนไลติกก่อนหน้านี้หรือที่วางแผนไว้ได้ใช้การรักษาโรคทางเดินหายใจที่เกิดปฏิกิริยาขาดออกซิเจน ภาวะดื้อต่ออินซูลิน เบาหวาน ภาวะครรภ์เป็นพิษ โรคไขมันพอกตับ โรคอ้วน จอประสาทตาเสื่อม และโรคไตเรื้อรังจากเบาหวาน (Kirkland และ Tchkonia, 2020; Song และคณะ 2020)

จากผลลัพธ์ทั้งหมด 14 รายการ มีเพียงสองการทดลองที่มุ่งเน้นไปที่การเสื่อมของระบบประสาท ได้แก่ การทดลองนำร่องและระยะที่ 2 ของการศึกษา SToMPAD (การบำบัดด้วย Senolytic เพื่อปรับการลุกลามของโรคอัลไซเมอร์) การศึกษานำร่อง (ClinicalTrials.govIdentifier: NCT04063124) มุ่งเน้นไปที่การใช้ D + Q ในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ระยะเริ่มต้นจำนวน 5 รายในระยะเวลา 12 สัปดาห์ (Gonzales et al., 2022)

ปัจจุบันการศึกษา SToMPAD ระยะที่ 2 กำลังรับสมัครและวางแผนที่จะรวมผู้ป่วยที่เป็นโรคอัลไซเมอร์และความบกพร่องทางสติปัญญาระดับเล็กน้อย (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04685590) เป็นที่คาดหวังอย่างเต็มที่ว่าการบำบัดโดยใช้สารเซโนไลติกที่มีประสิทธิผลสำหรับผู้ป่วย PD และครอบครัวของพวกเขาจะเป็นจริงในอนาคตอันใกล้นี้

บทสรุป

โรคพาร์กินสันเป็นโรคที่เกิดจากการเคลื่อนไหวที่พบบ่อยที่สุดและเป็นความผิดปกติของระบบประสาทที่พบบ่อยเป็นอันดับสอง อย่างไรก็ตาม พยาธิสภาพที่ซับซ้อนยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์และไม่มีวิธีรักษา การศึกษา PD มุ่งเน้นไปที่เซลล์ประสาทเป็นส่วนใหญ่ เนื่องจากโรคนี้เกิดจากการเสื่อมของระบบประสาทแบบก้าวหน้า การวิจัย PD ยังมุ่งเน้นไปที่ซินนิวคลินแบบรวมกลุ่มเป็นส่วนใหญ่ เนื่องจากเป็นลักษณะเด่นระดับโมเลกุลที่สำคัญของโรค อย่างไรก็ตาม neuroglia เป็นส่วนใหญ่ของสมองและมีหน้าที่รับผิดชอบการทำงานที่สำคัญมากมายในระบบประสาทส่วนกลาง

บทบาทของ neuroglia ในโรคทางระบบประสาทยังไม่ได้รับการชื่นชม การกำหนดเป้าหมาย neuroglia ในวัยชราใน PD เป็นวิธีการรักษาที่น่าตื่นเต้น การทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับยาต้านการชราภาพเพิ่งเริ่มดำเนินไปและให้คำมั่นสัญญาอย่างมาก

ผลงานของผู้เขียน

ผู้เขียนทุกท่านมีส่วนร่วมในการเขียนต้นฉบับ ตรวจสอบต้นฉบับ และอนุมัติรูปแบบปัจจุบันของต้นฉบับ มองเห็นขอบเขตและความคืบหน้าของต้นฉบับ เขียนร่างขั้นสุดท้าย และจัดทำร่างขั้นสุดท้าย

เงินทุน

งานนี้ได้รับทุนจากคณะกรรมการพัฒนาการเรียนการสอนและวิชาชีพวิทยาลัยนาซารีนตะวันออก และโดย Pluripotent Diagnostics

กิตติกรรมประกาศ

เราขอขอบคุณสมาชิกในทีมทุกคนที่ PluripotentDiagnostics และแผนกชีววิทยาที่ Eastern NazareneCollege สำหรับข้อมูลและการสนทนาที่ประสบผลสำเร็จ นอกจากนี้เรายังขอขอบคุณคณะกรรมการที่ปรึกษาทางวิทยาศาสตร์ Pluripotent Diagnostics Diagnostics สำหรับการสนับสนุนทางทฤษฎีและการสนับสนุนอย่างต่อเนื่อง

ข้อมูลอ้างอิง

1.Abate, M., Festa, A., Falco, M., Lombardi, A., Luce, A., Grimaldi, A., และคณะ (2020) ไมโตคอนเดรียในฐานะผู้สร้างเกมอะพอพโทซิส การกินอัตโนมัติ และการชราภาพ Semin.Cell Dev. ไบโอล 98, 139–153. ดอย: 10.1016/j.semcdb.2019.05.022

2.อคอสต้า-มาร์ติเนซ, ม. (2020). การสร้างฟีโนไทป์ของจุลินทรีย์ผ่านตัวรับฮอร์โมนเอสโตรเจน: ความเกี่ยวข้องกับการตอบสนองทางระบบประสาทอักเสบเฉพาะเพศต่อการบาดเจ็บของสมองและโรค เจ. ฟาร์มาคอล. ประสบการณ์ การบำบัด 375, 223–236. ดอย: 10.1124/jpet.119.264598

3.แองเจโลวา DM และบราวน์ ดร. (2019) Microglia และสมองที่แก่ชรา: aresenescent microglia กุญแจสำคัญในการเสื่อมของระบบประสาท? เจ. นิวโรเคม. 151, 676–688.doi: 10.1111/jnc.14860

4.Arrasate, M. และ Finkbeiner, S. (2012) การรวมตัวของโปรตีนในโรคฮันติงตัน นิวรอล. 238, 1–11. ดอย: 10.1016/j.expneurol.2011.12.013

5.Bachiller, S., Jiménez-Ferrer, I., Paulus, A., Yang, Y., Swanberg, M., Deierborg, T., และคณะ (2018) Microglia ในโรคทางระบบประสาท: แผนที่ถนนสู่การตอบสนองต่อการอักเสบที่ขึ้นกับโรคสมอง ด้านหน้า. เซลล์ โรคประสาท 12:1–17. ดอย: 10.3389/fncel.2018.00488

6.Baker, DJ และ Petersen, RC (2018) ความชราภาพของเซลล์ในการแก่ชราของสมองและโรคระบบประสาทเสื่อม: หลักฐานและมุมมอง เจ.คลิน. สอบสวน 128,1208–1216. ดอย: 10.1172/JCI95145

7.Bakshi, R., Logan, R. และ Schwarzschild, MA (2015) "พิวรีนในพาร์กินสัน: ตัวรับ Adenosine A2A และยูเรตเป็นเป้าหมายในการป้องกันระบบประสาท" ใน TheAdenosinergic System: เป้าหมายที่ไม่ใช่โดปามิเนอร์จิคในโรคพาร์กินสัน, edsM มอเรลลี, เอ็น. ซิโมลา และเจ. วาร์ดาส (เบอร์ลิน: สปริงเกอร์), ดอย: 10.1007/978-3-319-20273-0_6

8.Barkholt, P., Sanchez-Guajardo, V., Kirik, D. และ Romero-Ramos, M. (2012) โพลาไรเซชันระยะยาวของ microglia เมื่อ -synuclein แสดงออกมากเกินไปในไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ ประสาทวิทยาศาสตร์ 208, 85–96 ดอย: 10.1016/j.neuroscience.2012.02.004

For more information:1950477648nn@gmail.com