ปลาม้าลาย ปลาเมดากะ และปลาคิลลี่ฟิชเทอร์ควอยซ์ เพื่อการทำความเข้าใจความผิดปกติของระบบประสาท/พัฒนาการทางระบบประสาทของมนุษย์ ตอนที่ 4

สำหรับเซบาริช ZFIN (Zebrafish Information Network, https://zfin.org/; เข้าถึงเมื่อวันที่ 30 พฤศจิกายน 2021) มีฐานข้อมูลของยีนเซบาริช สร้างสายพันธุ์ดัดแปรพันธุกรรมและสายพันธุ์กลายพันธุ์

ด้วยการพัฒนาทางวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีอย่างต่อเนื่อง เทคโนโลยีดัดแปลงพันธุกรรมจึงกลายเป็นเครื่องมือสำคัญอย่างหนึ่งในการผลิตทางการเกษตรสมัยใหม่ ด้วยการเปลี่ยนสารพันธุกรรมของพืชหรือสัตว์ จะสามารถสร้างพันธุ์ที่เหนือกว่าที่ได้มามากขึ้นสำหรับมนุษย์ ซึ่งจะช่วยแก้ปัญหาต่างๆ เช่น การขาดแคลนอาหารและภาวะทุพโภชนาการ อย่างไรก็ตามในสังคมยังคงมีข้อโต้แย้งเกี่ยวกับเทคโนโลยีนี้อยู่ บางคนสงสัยว่าพันธุ์ดัดแปลงพันธุกรรมจะมีผลเสียต่อสุขภาพของมนุษย์ แต่ไม่มีหลักฐานทางวิทยาศาสตร์ที่สนับสนุนมุมมองนี้

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา นักวิจัยได้ค้นพบความเชื่อมโยงระหว่างสายพันธุ์ดัดแปลงพันธุกรรมและความทรงจำ ในบางกรณี การดัดแปลงพันธุกรรมสามารถปรับปรุงความจำของสัตว์ได้ ตัวอย่างเช่น นักวิทยาศาสตร์ได้ใช้เทคโนโลยีดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อปรับยีนเฉพาะในเซลล์ของสิ่งมีชีวิตบางชนิด เพื่อให้สิ่งมีชีวิตเหล่านี้ทำงานได้ดีขึ้นเมื่อทำหน้าที่เกี่ยวกับความจำ

นอกจากนี้ นักวิจัยยังพยายามแก้ไขยีนในสมองเพื่อเพิ่มความฉลาดของมนุษย์และความสามารถในการเรียนรู้อีกด้วย คิดว่ายีนบางตัวส่งผลต่อความฉลาดและความสามารถในการเรียนรู้ของบุคคล ดังนั้นการแก้ไขยีนเหล่านี้จึงสามารถสร้างระบบสมองที่ได้รับการปรับปรุงซึ่งส่งเสริมความจำและความสามารถในการเรียนรู้ที่ดีขึ้น

แน่นอนว่าแม้ว่าเทคโนโลยีดัดแปลงพันธุกรรมมีศักยภาพในการปรับปรุงความจำและความฉลาดของสิ่งมีชีวิต แต่การวิจัยยังอยู่ในขั้นตอนเบื้องต้น และจำเป็นต้องมีข้อมูลการทดลองและการตรวจสอบทางวิทยาศาสตร์เพิ่มเติม ในเวลาเดียวกัน เราต้องตระหนักด้วยว่าความฉลาดและความจำของมนุษย์ยังได้รับผลกระทบจากปัจจัยหลายประการ เช่น สิ่งแวดล้อม การศึกษา และพันธุกรรม ดังนั้นเทคโนโลยีดัดแปลงพันธุกรรมจึงไม่ใช่วิธีเดียวในการแก้ปัญหาด้านการศึกษาและความรู้ความเข้าใจ

กล่าวโดยสรุป การพัฒนาและการประยุกต์ใช้เทคโนโลยีดัดแปลงพันธุกรรมมีความสำคัญอย่างยิ่งในการปรับปรุงคุณภาพของสิ่งมีชีวิตและเพิ่มประสิทธิภาพการผลิต เราไม่ควรปฏิเสธเทคโนโลยีนี้อย่างสุ่มสี่สุ่มห้า แต่ควรพิจารณาข้อดีและข้อเสียของเทคโนโลยีนี้อย่างมีเหตุผลและเป็นกลางตามหลักฐานทางวิทยาศาสตร์ และใช้ข้อมูลดังกล่าวเพื่อส่งเสริมการพัฒนาการเกษตร การแพทย์ และการคุ้มครองสิ่งแวดล้อม จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก Cistanche Deserticola มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้อง สุขภาพของระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche Deserticola ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยพัฒนาความจำ การเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังอาจป้องกันการพัฒนาของความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอีกด้วย

คลิกรู้เพื่อปรับปรุงหน่วยความจำระยะสั้น

สายการผลิตจำนวนมาก รวมถึงผลิตภัณฑ์ก่อกลายพันธุ์ของ ENU หรือสายการผลิตนักข่าวดัดแปลงพันธุกรรม มีจำหน่ายและได้รับการจัดการโดย ZIRC (Zebrafish International Resource Center) หรือ EZRC (European Zebrafish Resource Center)

สำหรับเมดากะ โปรดไปที่เว็บไซต์ NBRP medaka (https://shigen.nig.ac.jp/medaka/top/top.jsp; เข้าถึงเมื่อวันที่ 30 พฤศจิกายน 2021) เพื่อค้นหาสายพันธุ์กลายพันธุ์และสายพันธุ์ต่างๆ

นอกจากนี้ NFIN (The Nothobranchius furzeriInformation Network, https://www.nothobranchius.info/; เข้าถึงเมื่อ 30 พฤศจิกายน 2021) ให้ข้อมูลเกี่ยวกับขั้นตอนในห้องปฏิบัติการและฐานข้อมูลยีนของปลาคิลลี่เทอร์ควอยซ์

4. ความง่ายในการจัดการห้องปฏิบัติการและการทดลองกับปลาม้าลาย เมดากะ และปลาคิลลี่เทอร์ควอยซ์

การเสื่อมของระบบประสาทเป็นปรากฏการณ์ที่มีลักษณะเฉพาะคือการสูญเสียเซลล์ประสาทและโรคอัลไซเมอร์อย่างต่อเนื่อง โรคพาร์กินสัน และเส้นโลหิตตีบด้านข้างของอะไมโอโทรฟิค เป็นโรคร้ายแรงทางระบบประสาทในมนุษย์

พวกมันเป็นโรคที่ลุกลามโดยมีการรักษาทางคลินิกค่อนข้างช้า และสมองแสดงการสะสมโปรตีนที่ผิดปกติ โรคทางระบบประสาทแต่ละโรคมีการสูญเสียเส้นประสาทที่ค่อนข้างเลือกสรร ตัวอย่างเช่น เซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคและระบบประสาทอัตโนมัติมีความเสี่ยงต่อโรคพาร์กินสัน และเซลล์ประสาทสั่งการจะหายไปอย่างเฉพาะเจาะจงในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งด้านข้างอะไมโอโทรฟิค (amyotrophic lateral sclerosis)

เมื่อเร็ว ๆ นี้ มีงานวิจัยมากมายเกี่ยวกับโรคทางระบบประสาทโดยใช้คุณสมบัติที่เป็นประโยชน์ของปลาตัวเล็ก ในการสร้างและวิเคราะห์แบบจำลองโรค การรักษาด้วยยาด้วยสารเคมีที่เป็นพิษต่อระบบประสาท การฉีดโปรตีนที่ผิดปกติแบบไมโครโดยตรง ยีนที่เกี่ยวข้องกับโรคที่น่าพิศวง และการน็อกอินของยีนที่กลายพันธุ์สามารถนำมาใช้ได้

สำหรับการศึกษาเกี่ยวกับโรคอัลไซเมอร์ ได้มีการรายงานปลาเซบีริชพันธุ์เทา [68,69] และปลาเซบีริชที่มีการฉีดไมโครโดยตรงของ A [70,71]

สำหรับการศึกษาโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งด้านข้างของอะไมโอโทรฟิก แบบจำลอง Zebrafish ที่เกี่ยวข้องกับ TDP-43-, SOD1- หรือ C9orf{3}} ได้ถูกนำมาใช้เพื่อวิเคราะห์การเกิดโรคและคัดกรองยาใหม่ [30,72–76] ที่นี่เราจะหารือเกี่ยวกับโรคพาร์กินสัน สำหรับข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับโรคทางระบบประสาทอื่น ๆ ดูบทวิจารณ์อื่น ๆ [77,78]

4.1. แบบจำลอง Zebrafish และ Medaka ของโรคพาร์กินสัน
โรคพาร์กินสันพบได้บ่อยในผู้สูงอายุ โดยมีลักษณะเฉพาะคือการเคลื่อนไหวบกพร่องอย่างต่อเนื่อง การสูญเสียเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคในซับสแตนเทีย ไนกรา และแอนอัลฟา-ซินนิวคลิน-บวก เรียกว่าลูวีร่างกาย

เราและคนอื่นๆ ได้ใช้ปลาตัวเล็กหลากหลายชนิดเพื่อศึกษาพยาธิกำเนิดของโรคพาร์กินสัน สารพิษ เช่น 1-เมทิล-4-ฟีนิล-1,2,3,6-เตตระไฮโดรไพริดีน (MPTP), 6-ไฮดรอกซีโดปามีน (6-OHDA) และ rotenone เป็นที่รู้กันว่าเป็นพิษต่อเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคในสัตว์หลายชนิด

MPTP คือสารพิษต่อระบบประสาทที่ทำให้เกิดอาการคล้ายโรคพาร์กินสันในสัตว์หลายชนิด รวมถึงมนุษย์ด้วย มันถูกเผาผลาญเป็น 1-เมทิล-4-ฟีนิลไพริดิเนียม (MPP+) ในเซลล์ glial และต่อมาถูกรวมเข้าไว้โดยเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคผ่านทางตัวขนส่งโดปามีน และยับยั้งการทำงานของระบบทางเดินหายใจของไมโตคอนเดรีย เนื่องจากเส้นทางเมแทบอลิซึมนี้ เซลล์ประสาทโดปามีนได้รับความเสียหายจากการคัดเลือก [79,80]

MPTP ยังทำให้เกิดอาการคล้ายโรคพาร์กินสันในเมดากะ การเก็บตัวอ่อนเมดากะไว้ในน้ำที่มี MPTP อย่างรวดเร็วจะทำให้การเคลื่อนไหวว่ายน้ำที่เกิดขึ้นเองลดลงและการสูญเสียเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคในไดเอนเซฟาลอน [81]

การเปิดรับ MPTP ยังดำเนินการโดยใช้ตัวอ่อนเซบีริชและตัวเต็มวัย การศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงผลของ MPTP ต่อการเคลื่อนไหวและเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิค [82–87]

6-สารขนส่งทีโดปามีนสามารถดูดซับ OHDA ได้ ส่งผลให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและความเสียหายแบบเลือกต่อเซลล์ประสาทโดปามีน 6-OHDA เมื่อฉีดเข้าไปในน้ำไขสันหลังโดยตรง จะทำให้เกิดการสูญเสียโดปามีนเซลล์ประสาทและการเคลื่อนไหวของว่ายน้ำตามธรรมชาติอินเมดากะลดลง [88]

การฉีด 6-OHDA เข้าไปใน ventral diencephalon ของปลาเซบีฟิชที่โตเต็มวัยโดยการเก็บตัวอ่อนของปลาเซบิริชไว้ใน 6-น้ำที่มี OHDA อาจทำให้เซลล์ประสาทอินโดพามิเนอร์จิคลดลงและการเคลื่อนไหวว่ายน้ำบกพร่อง [89–92]

การเก็บลูกน้ำปลาเซบีฟิชไว้ในน้ำที่มีโรทีโนนยังทำให้โดปามีนลดลงและการเคลื่อนไหวว่ายน้ำบกพร่อง [93,94] สารเคมีอื่นๆ รวมถึงสารยับยั้งโปรตีเอโซม [88] แอมโมเนียมคลอไรด์ หรือทูนิคาไมซิน [95] สามารถกระตุ้นให้เกิดฟีโนไทป์ซินที่คล้ายกับโรคพาร์กินสันในปลาตัวเล็กได้ แบบจำลองที่เกิดจากสารพิษเหล่านี้มีประโยชน์สำหรับการวิจัยโรคพาร์กินสันและการคัดกรองยา

ต่อไป เราจะแนะนำแบบจำลองทางพันธุกรรมของโรคพาร์กินสันโดยใช้เซบีริชและเมดากะ เป็นเรื่องยากอย่างน่าประหลาดใจที่จะจำลองโรคพาร์กินสันของมนุษย์โดยการจัดการทางพันธุกรรมในหนู ซึ่งเป็นสัตว์จำลองที่เป็นตัวแทนได้มากที่สุดชนิดหนึ่ง

ตัวอย่างเช่น แม้แต่ในหนู Triple Knockout ที่มี Parkin, PINK1 และ DJ-1 ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ยีนที่ทำให้เกิดโรคพาร์กินสันในตระกูลด้อยแบบออโตโซม ก็ไม่มีการสูญเสียเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิค [96]

เช่นเดียวกับหนู Parkin หรือ Pink1 medaka ที่น่าพิศวงเดี่ยวไม่แสดงการสูญเสียเซลล์ dopaminergic [97,98] เราวิเคราะห์ Parkin และ Pink1 double knockout medaka และพบว่ามีการสูญเสียเซลล์ประสาทโดปามีน ซึ่งไม่พบในปลาน็อกเอาต์ตัวเดียว [98] ในกรณีของเซบีริช การสูญเสีย Pink1 เพียงครั้งเดียวก็เพียงพอที่จะกระตุ้นการสูญเสียเซลล์ประสาทโดปามีน [99–101]

แบบจำลอง DJ-1 ที่น่าพิศวงเซบาริชและเมดากะก็ถูกสร้างขึ้นเช่นกัน ซึ่งจำเป็นต้องได้รับการประเมินทางพยาธิวิทยาเพิ่มเติม แต่มีแนวโน้มว่าจะสร้างแบบจำลองปลาชนิดใหม่ของโรคพาร์กินสันได้ [102–105]

ATP13A2 เป็นอีกหนึ่งผลิตภัณฑ์ของยีนที่รับผิดชอบต่อโรคพาร์กินสันที่เริ่มมีอาการในระยะเริ่มแรกแบบ autosomal recessive ซึ่งมีคุณลักษณะเฉพาะคือการตอบสนองของเลโวโดปา, กาเซพัลซีเหนือนิวเคลียร์, สัญญาณเสี้ยม และภาวะสมองเสื่อม [106]

เราสร้างเมดากะกลายพันธุ์ Atp13a2 ซึ่งแสดงการกลายพันธุ์ที่คล้ายคลึงกับที่พบในผู้ป่วยมนุษย์ และปลาตัวนี้แสดงการสูญเสียเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิค โดยมีกิจกรรม cathepsin D ลดลง และการสร้างร่างกายที่เหมือนลายนิ้วมือรวมอยู่ด้วย [107]

ปลาเซบีฟิชที่น่าพิศวง Atp13a2 ยังแสดงฟีโนไทป์ที่คล้ายกัน [108] GBA ซึ่งเป็นยีนเชิงสาเหตุของโรค Gaucher เป็นหนึ่งในยีนที่มีความเสี่ยงสูงสำหรับโรคพาร์กินสันที่ไม่ทราบสาเหตุ และ Gba น็อกเอาต์เมดากะและเซบาริชไม่เพียงแสดงการเสื่อมของระบบประสาทโดปามีนเท่านั้น แต่ยังรวมถึงอัลฟาซินโคลินด้วย การสะสม [109–111].

การกลายพันธุ์ของ LRRK2 เป็นสาเหตุที่พบบ่อยของโรคพาร์กินสันในครอบครัวที่มีลักษณะเด่นแบบออโตโซม และยังเกี่ยวข้องกับโรคพาร์กินสันที่ไม่ทราบสาเหตุ [112,113] มีปัญหาในการทำความเข้าใจโรคที่มีลักษณะเด่นของออโตโซม เนื่องจากอาจไม่ชัดเจนว่าการสูญเสียการทำงานปกติของยีนเป็นสาเหตุสำคัญของฟีโนไทป์ หรือไม่ว่าการทำงานที่เป็นพิษที่เพิ่มขึ้นจะสามารถอธิบายโรคได้หรือไม่

มีโมเดลม้าลายของ Lrrk2 หลายแบบ แต่เราจะรอการประเมินเพิ่มเติมและการค้นพบที่สอดคล้องกัน [114–117]

ด้วยวิธีนี้ แบบจำลองต่างๆ ของโรคพาร์กินสันสามารถเกิดขึ้นได้โดยการรักษาปลาม้าลายหรือเมดากะด้วยสารเคมี หรือโดยการดัดแปลงพันธุกรรมของจีโนมเซบราฟิชหรือเมดากะ

แบบจำลองเหล่านี้มีประโยชน์มากในการวิเคราะห์การทำงานของโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับโรคพาร์กินสัน ในร่างกาย และเพื่อทำความเข้าใจพยาธิสรีรวิทยาของโรคพาร์กินสันของมนุษย์

นอกจากนี้ยังมีการใช้อย่างแพร่หลายในด้านการค้นพบยาอีกด้วย การคัดกรองปริมาณงานสูงโดยใช้คุณลักษณะของเซบีริชได้เลือกสารประกอบหลายชนิดที่มีศักยภาพในการปรับปรุงพยาธิสภาพของโรคพาร์กินสัน

โปรดดูการทบทวนล่าสุดเกี่ยวกับการค้นคว้ายาสำหรับโรคทางระบบประสาทที่สำคัญ รวมถึงโรคพาร์กินสัน [77] แน่นอนว่า ข้อจำกัดประการหนึ่งของการใช้ปลาตัวเล็กเป็นสัตว์จำลองก็คือ อาจมีความแตกต่างระหว่างปลากับมนุษย์ได้

เช่นเดียวกับโรคในมนุษย์ส่วนใหญ่ การเริ่มเป็นโรคมีความซับซ้อนจากปัจจัยหลายประการ เช่น อายุที่มากขึ้น ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม และผลกระทบทางพันธุกรรมหลายปัจจัย

ดังนั้นเราจึงควรตรวจสอบแบบจำลองต่างๆ อย่างรอบคอบ รวมถึงเส้นเซลล์ ปลาตัวเล็ก หรือสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และการตรวจสอบตัวอย่างของมนุษย์ก็มีความสำคัญเช่นกัน การกลับไปกลับมาระหว่างแบบจำลองต่างๆ เช่น ปลาและตัวอย่างของมนุษย์ ทำให้เราสามารถเข้าใจพยาธิวิทยาของมนุษย์ได้อย่างน่าเชื่อถือมากขึ้น

4.2. ฟีโนไทป์ของโรคพาร์กินสันไม่ทราบสาเหตุที่พบในปลาคิลลี่เทอร์ควอยซ์

ต่อไป เรามุ่งเน้นไปที่ปลาคิลลี่เทอร์ควอยซ์เพื่อทำความเข้าใจโรคพาร์กินสันที่ไม่ทราบสาเหตุ ซึ่งไม่ได้เกิดจากกรรมพันธุ์และคิดเป็น 90–95% ของผู้ป่วยโรคพาร์กินสันทั้งหมด Turquoisekillifish เป็นปลาขนาดเล็กที่อาศัยอยู่ในสระน้ำ หนองน้ำ และแอ่งน้ำในประเทศโมซัมบิกและประเทศอื่นๆ [7]

ถิ่นที่อยู่อาศัยของมันมีฤดูแล้งที่ยาวนานและฤดูฝนสั้น และในช่วงฤดูแล้ง น้ำที่ปลาคิลลี่เทอร์คอยส์อาศัยอยู่จะแห้งเหือดและปลาที่โตเต็มวัยไม่สามารถอยู่รอดได้

อย่างไรก็ตาม มันสามารถดำรงชีวิตอยู่ได้เป็นสายพันธุ์โดยนำเอาประวัติชีวิตมาใช้ โดยมันจะวางไข่ทนแล้งในดินซึ่งจะฟักออกมาในฤดูฝนหน้าหรือหน้า

ในวงจรชีวิตดังกล่าว แรงกดดันในการเลือกเชิงบวกสำหรับการต่อต้านวัยไม่ได้ผล [118] เป็นไปได้มากว่าปลาคิลลี่เทอร์ควอยซ์มีอายุขัยสั้นและมีฟีโนไทป์ที่แก่ชราในระยะเวลาอันสั้นมาก

โดยเฉพาะอย่างยิ่งอายุขัยของปลาเทอร์คอยส์คิลลี่ฟิชอยู่ที่ประมาณ 4-6 เดือน และเมื่ออายุประมาณ 3 เดือน พวกมันจะแสดงอาการต่างๆ ของความชรา รวมถึงอวัยวะฝ่อ ความโค้งของกระดูกสันหลัง และระดับเบต้า-กาแลคโตซิเดสที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพที่เพิ่มขึ้น [119–121]

แม้ว่าโรคพาร์กินสันมีความเกี่ยวข้องอย่างมากกับการแก่ชราในมนุษย์ แต่สัตว์ทดลองส่วนใหญ่อาจมีฟีโนไทป์ของโรคไม่เพียงพอในช่วงอายุ เราพบว่าเทอร์ควอยซ์คิลลี่ฟิชแสดงให้เห็นถึงความเสื่อมของเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคและนอร์อะดรีเนอร์จิคและการลุกลามของพยาธิสภาพของอัลฟา - ซินนิวคลินเมื่ออายุมากขึ้น [122] ฟีโนไทป์ทางพยาธิวิทยาเหล่านี้คล้ายคลึงกับฟีโนไทป์ที่พบในโรคพาร์กินสันของมนุษย์

การพร่องทางพันธุกรรมของ alpha-synuclein โดยระบบ CRISPR-Cas9 ช่วยชะลอความเสื่อมของระบบประสาท โดยบอกว่า alpha-synuclein ไม่ใช่ผู้ยืนดูในการเกิดโรคของโรคพาร์กินสัน แต่เป็นโปรตีนเชิงสาเหตุของการเสื่อมของระบบประสาท

ปลาคิลลี่เทอร์ควอยซ์มีศักยภาพที่จะเปิดเผยกลไกของโรคพาร์กินสัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีส่วนใหญ่ของโรคพาร์กินสันที่ไม่ทราบสาเหตุ ปลาที่เป็นเอกลักษณ์นี้ยังมีประโยชน์สำหรับความผิดปกติอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับอายุในสมองและอวัยวะอื่นๆ

For more information:1950477648nn@gmail.com