thภาษา
หน้าหลัก / ความรู้ / เนื้อหา

ความรู้

วัคซีนเซลล์เดนไดรต์ WT1 Pulsed Human CD141+ มีศักยภาพสูงในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบกำหนดเป้าหมายที่เป็นเนื้องอกแข็ง

Feb 20, 2024

เชิงนามธรรม:

เซลล์เดนไดรต์ (DC) เป็นเซลล์ทรงพลังที่มีบทบาทสำคัญในภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอก และการใช้เซลล์เดนไดรต์ในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันต่อมะเร็งจะปลดล็อคความสามารถที่ซ่อนอยู่ในฐานะการรักษาที่มีประสิทธิผล เพื่อเพิ่มศักยภาพของ DC อย่างเต็มที่ เราได้พัฒนาวัคซีน DC ชื่อ CellgramDC-WT1 (CDW) CDW ถูกกระตุ้นด้วย WT1 ซึ่งเป็นแอนติเจนที่แสดงออกโดยทั่วไปในเนื้องอกที่เป็นของแข็ง และชักนำด้วย zoledronate เพื่อช่วยให้ DC เจริญเติบโตเต็มที่ แม้ว่าการศึกษาก่อนหน้าของเราจะมุ่งเน้นไปที่การใช้ Rg3 เป็นตัวกระตุ้นการเจริญเติบโตของ DC แต่ปัญหาเกี่ยวกับการควบคุมคุณภาพและการเข้าถึงทำให้เราเลือก zoledronate เป็นทางเลือกที่ดีกว่า นอกจากนี้ CDW ยังหลั่ง IL-12 และ IFN- ซึ่งกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของ naïve T เซลล์กับ CD8+ T เซลล์ที่ทำงานอยู่ และกระตุ้นการตอบสนองของ cytotoxic T lymphocyte (CTL) ต่อเซลล์มะเร็งด้วยแอนติเจน WT1 ด้วยการยืนยันตัวตนและหน้าที่ของ CDW เราเชื่อว่า CDW เป็นวัคซีน DC ที่ได้รับการปรับปรุง และมีศักยภาพที่น่าหวังในด้านการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันโรคมะเร็ง

Desert ginseng-Improve immunity (2)

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

คำสำคัญ:

วัคซีนดีซี; ซีดี141; เซลล์เดนไดรติก โซลโดรเนต; การเปิดใช้งานทีเซลล์; ภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็ง เนื้องอกที่เป็นของแข็ง แอนติเจนของมะเร็ง เนื้องอกของวิล์มส์1 (WT1); แอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก

1. บทนำ

มะเร็งเป็นสาเหตุการเสียชีวิตอันดับต้นๆ ทั่วโลก และแม้ว่าการรักษาแบบดั้งเดิมจะรวมถึงการผ่าตัด เคมีบำบัด และการฉายรังสี แต่ก็มักจะก่อให้เกิดผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ เนื่องจากไม่สามารถแยกความแตกต่างระหว่างเซลล์มะเร็งและเซลล์ปกติได้ [1] อย่างไรก็ตาม ความก้าวหน้าล่าสุดในด้านการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันทำให้สามารถพัฒนาวัคซีนป้องกันมะเร็งได้ ซึ่งมีจุดมุ่งหมายเพื่อกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายเพื่อกำหนดเป้าหมายเซลล์มะเร็งโดยเฉพาะ และลดผลข้างเคียงให้เหลือน้อยที่สุด [2] วัคซีนป้องกันมะเร็งใช้แอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกหรือแอนติเจนที่จำเพาะต่อเนื้องอกเป็นหลักเพื่อกระตุ้นเซลล์เม็ดเลือดขาวที่จำเพาะต่อแอนติเจนของระบบภูมิคุ้มกัน [3] ลิมโฟไซต์ที่ถูกกระตุ้น ซึ่งส่วนใหญ่เป็นทีเซลล์ ทำหน้าที่ของเอฟเฟกต์ เช่น ความเป็นพิษต่อเซลล์และการผลิตไซโตไคน์ เพื่อควบคุมการลุกลามของมะเร็ง [4] วัคซีนมะเร็งประเภทต่างๆ ใช้ชุดเซลล์ภูมิคุ้มกันเฉพาะ เช่น เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) [5] และเซลล์เดนไดรต์ (DC) [6] ในจำนวนนี้ DC เป็นเซลล์ที่สร้างแอนติเจน (APC) และมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันผ่านทางทีเซลล์ ลักษณะสำคัญของ DC เกี่ยวข้องกับความสามารถในการจับแอนติเจนและแปรรูปโปรตีนให้เป็นเปปไทด์เพื่อนำเสนอต่อทีเซลล์โดยโมเลกุลเชิงซ้อนเชิงซ้อน (MHC) ที่สำคัญ อย่างไรก็ตาม DC ประกอบด้วยประชากรที่แตกต่างกันโดยแต่ละชุดย่อยที่มีฟีโนไทป์และการทำงานที่แตกต่างกัน [7]

Desert ginseng-Improve immunity (15)

cistanche พืชเพิ่มระบบภูมิคุ้มกัน

DC ถูกแบ่งส่วนใหญ่ออกเป็น DC แบบคลาสสิก/ทั่วไป (cDC), พลาสมาไซตอยด์ DC (pDC) และ DC ที่ได้มาจากโมโนไซต์ (mo-DC) cDC มีกลุ่มกว้างๆ สองกลุ่ม: ประเภท 1 DC (cDC1) ซึ่งนำเสนอแอนติเจนเป็นหลักโดยใช้ MHC คลาส I เพื่อกระตุ้นการตอบสนอง CTL จาก CD8+ ทีเซลล์ (CTL) และประเภท 2 DC (cDC2) ซึ่งใช้ MHC คลาส II เพื่อส่งเสริมการตอบสนองจาก CD4+ ทีเซลล์ (เฮลเปอร์ทีเซลล์) [8] Plasmacytoid DCs เป็นกลุ่มย่อยเฉพาะของ DC ซึ่งมีความเชี่ยวชาญในการหลั่งอินเตอร์เฟอรอน (IFN) ชนิดที่ 1 [9] Mo-DC เกี่ยวข้องกับการอักเสบเป็นหลักและส่งเสริมการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน TH17 [10] (รูปที่ 1A) ปัจจุบัน mo-DC ถูกใช้มากที่สุดในด้านการวิจัยภูมิคุ้มกันบำบัดต้านมะเร็ง DC [11–13] แม้ว่า mo-DC จะได้รับการยอมรับอย่างดีและปลอดภัย แต่ประสิทธิภาพการรักษาต่ำได้ขัดขวางการใช้อย่างแพร่หลาย ข้อจำกัดของ mo-DC แสดงให้เห็น ในหลอดทดลอง ซึ่งพวกมันแสดงความสามารถที่จำกัดในการย้ายไปยังต่อมน้ำเหลืองเพื่อกระตุ้นการตอบสนองของ cytotoxic T lymphocyte (CTL) ที่รุนแรง [14] เพื่อเอาชนะข้อจำกัดของรูปแบบวัคซีน DC ในปัจจุบัน จึงเลือก cDC1 ในการศึกษานี้ เนื่องจากมีความสามารถในการนำเสนอแอนติเจนที่เหนือกว่ามากที่สุด และแสดงให้เห็นถึงการตอบสนองของ CTL สูง แม้ว่าการศึกษาเกี่ยวกับวัคซีน cDC1 จะเพิ่มขึ้น แต่ cDC1 ยังไม่ได้รับการสำรวจในการทดลองทางคลินิก [15]

image

เราได้รับเซลล์โมโนนิวเคลียร์ (MNC) จากไขกระดูก จากนั้นจึงแยกเซลล์ CD34+ (เซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด) โดยใช้เทคนิคการแยกเซลล์ MACS® เซลล์ถูกเพิ่มจำนวนโดยใช้ปัจจัยกระตุ้นอาณานิคมของแกรนูโลไซต์–มาโครฟาจ (GM-CSF), ปัจจัยเซลล์ต้นกำเนิด (SCF) และลิแกนด์ที่คล้ายไทโรซีนไคเนสรีเซพเตอร์ 3 (FLT3) ที่คล้าย Fms ซึ่งชักนำให้เกิดความแตกต่างโดยตรงเป็น DC [16] และการสร้างความแตกต่าง เข้าสู่ DC ถูกชักนำด้วย GM-CSF และอินเตอร์ลิวคิน 4 (IL-4) Immature DC รับรู้โปรตีน WT1 เป็นแอนติเจนและโตเต็มที่โดยใช้ zoledronate แอนติเจน WT1 (Wilms' Tumor1) แสดงออกอย่างสูงในมะเร็งหลายชนิดและเนื้องอกชนิดแข็งหลายชนิด ดังนั้น WT1 จึงถูกใช้เป็นหนึ่งในเป้าหมายของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันสำหรับมะเร็ง [17] Zoledronate เป็นยาในกลุ่ม bisphosphonate ซึ่งใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาโรคกระดูกพรุนและการแพร่กระจายของโครงกระดูก นอกจากนี้ zoledronate ยังยับยั้งเอนไซม์ฟาร์เนซิล ไดฟอสเฟต ซินเทส ซึ่งมีบทบาทในวิถีเมวาโลเนต และในการพรีนิเลชันของโปรตีน GTPase ขนาดเล็กในเวลาต่อมา เช่น Ras [18] จากนั้น DC ที่สุกแล้วจะถูกสรุปเป็นวัคซีน DC (รูปที่ 1A) โดยทั่วไป DC ที่โตเต็มที่จะหลั่งไซโตไคน์ต่างๆ เพื่อกระตุ้นการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกัน [19] และจับกับทีเซลล์โดยตรงสำหรับการนำเสนอแอนติเจน [20] ทีเซลล์ทำปฏิกิริยากับ DC เพื่อกลายเป็นทีเซลล์ตัวช่วย (CD4+) เพื่อช่วยตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันหรือทีเซลล์ที่เป็นพิษต่อเซลล์ (CD8+) เพื่อเริ่มผลต้านมะเร็งโดยตรง [21] (รูปที่ 1B) องค์ประกอบของวัคซีน DC ได้รับการยืนยันโดยโฟลไซโตเมทรี และการทำงานของวัคซีนได้รับการวิเคราะห์โดยการทดสอบการหลั่งของไซโตไคน์ การเปลี่ยนแปลงทีเซลล์ และการทดสอบไซโตทอกซิกทีลิมโฟไซต์ (CTL)

Desert ginseng-Improve immunity (23)

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

คลิกที่นี่เพื่อดูผลิตภัณฑ์ Cistanche Enhance Immunity

【สอบถามเพิ่มเติม】 อีเมล:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. ผลลัพธ์

2.1. โปรไฟล์โฟลว์ไซโตเมทรีซึ่งแสดงภาพวัคซีน DC ด้วยการแสดงออกของซีดี141+ สูง

เพื่อยืนยันตัวตนของ DC จึงมีการวิเคราะห์เครื่องหมายต่างๆ รวมถึง CD141 (เครื่องหมาย cDC1 ที่ใช้กันอย่างแพร่หลาย), CD1c (เครื่องหมายของ cDC2) และ CD303a (เครื่องหมายของ pDC) นอกจากนี้ HLA-DR, CD80 และ CD86 ซึ่งเป็นเครื่องหมายกระตุ้นยังถูกวิเคราะห์อีกด้วย ตรงกันข้ามกับ 70% ของ cDC2 ที่พบใน DC ของเลือดของมนุษย์ DC ที่เกิดขึ้นส่วนใหญ่ประกอบด้วย cDC1 (เซลล์ CD141+) และการเกิดผลบวกสองเท่าของ CD141+CD1c+ ใน DC ที่กระตุ้นคือ ยืนยันแล้ว [22,23] นอกจากนี้ ผลลัพธ์แสดงกิจกรรมในระดับที่สูงอย่างมีนัยสำคัญสำหรับ DC (รูปที่ 2A, B) การเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของเซลล์ยังถูกติดตามโดยใช้การตรวจนับเม็ดเลือดโดยสมบูรณ์ (CBC) สำหรับจุดเวลาที่ต่างกันในการผลิต DC ในขณะที่เซลล์ส่วนใหญ่เพิ่มจำนวนเป็นโมโนไซต์ในระยะการเพิ่มจำนวน (ตารางที่ 1) ระยะการเปลี่ยนสภาพส่งผลให้เกิดการลดลงทีละน้อยในโมโนไซต์จนถึงระดับของการหายไปในช่วงสิ้นสุดกระบวนการผลิต

Figure 2. Identification of CDW subsets. Phenotypic characteristics of DC. During the differentiation process, the DC were pulsed with WT1 protein and treated with 1 µM zoledronate for 3 h. The data show the expression of stimulatory marker and subtype of DC representative of human DC (n = 5) (A). Results are shown as dot plots (B).

รูปที่ 2. การระบุชุดย่อย CDW ลักษณะฟีโนไทป์ของ DC ในระหว่างกระบวนการสร้างความแตกต่าง DC ถูกพัลส์ด้วยโปรตีน WT1 และบำบัดด้วยโซเลโดรเนต 1 µM เป็นเวลา 3 ชั่วโมง ข้อมูลแสดงการแสดงออกของเครื่องหมายกระตุ้นและชนิดย่อยของตัวแทน DC ของ DC ของมนุษย์ (n=5) (A) ผลลัพธ์จะแสดงเป็นจุดพล็อต (B)

ตารางที่ 1 ในระหว่างกระบวนการเพิ่มจำนวนและการแยกความแตกต่างจากเซลล์ CD34+ ไปเป็น DC การเปลี่ยนแปลงทางฟีโนไทป์ถูกวิเคราะห์โดยใช้ CBC

Table 1. During the process of proliferation and differentiation from CD34+ cells to DC, phenotypic changes were analyzed using CBC.

2.2. ระดับพลาสมาติกของ IL-12 และ IFN-ไซโตไคน์ที่กำหนดโดย ELISA

ในบรรดาไซโตไคน์จำนวนมากที่ถูกหลั่งโดย DC ตัวแทนส่วนใหญ่คือ IL-12 และ IFN- IL-12 ควบคุมการอักเสบโดยการเชื่อมโยงการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและแบบปรับตัว ผลกระทบที่เกิดจาก IL-12- ส่วนใหญ่ถูกสื่อกลางโดยการหลั่ง IFN- และกลายเป็นว่ามีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการเหนี่ยวนำเซลล์ Th1 IFN- มีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นภูมิคุ้มกันของเซลล์ และต่อมาคือการกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอก [24–26] เพื่อที่จะตรวจสอบประสิทธิภาพของ CDW, IL-12 และระดับการหลั่งของ IFN ถูกวิเคราะห์ผ่านการโต้ตอบกับทีเซลล์ ในขณะที่ทีเซลล์เท่านั้นและทีเซลล์ที่บำบัดด้วยสภาวะ DC ที่ไม่พัลซิ่งส่งผลให้เกิดระดับการคัดหลั่งที่คล้ายกันซึ่งกันและกัน เมื่อกลุ่มถูกเปรียบเทียบกับกลุ่มของทีเซลล์ + CDW การเหนี่ยวนำ CDW บนทีเซลล์ให้ผลสองเท่าของระดับ IL -12(รูปที่ 3A) และเพิ่มระดับ IFN- อย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ 3B)


Figure 3. Induction comparison of CDW on T cells via cytokine analysis. The secretion of IL-12 (A) and IFN-γ (B) was measured in T cell only (activated IL-2 and Trans ACT), T cell + unpulsed DC and T cell + CDW co-culture supernatant using ELISA assay (n = 3). ELISA was performed using the supernatant at the time of completion. Analysis was performed through SigmaPlot. *** p < 0.001.

รูปที่ 3 การเปรียบเทียบการเหนี่ยวนำของ CDW บนทีเซลล์ผ่านการวิเคราะห์ไซโตไคน์ การคัดหลั่งของ IL-12 (A) และ IFN- (B) ถูกวัดในทีเซลล์เท่านั้น (IL ที่กระตุ้นการทำงาน-2 และทรานส์ ACT), ทีเซลล์ + DC และทีเซลล์ที่ไม่ถูกพัลส์ + การเพาะเลี้ยงร่วม CDW ส่วนลอยเหนือตะกอนโดยใช้การทดสอบ ELISA (n=3) ELISA ดำเนินการโดยใช้ส่วนลอยเหนือตะกอน ณ เวลาที่เสร็จสิ้น การวิเคราะห์ดำเนินการผ่าน SigmaPlot *** พี < 0.001.

2.3. ผลของ Zoledronate ต่อความแตกต่างและการสุกของ cDC1 ใน CDW

ในการศึกษาก่อนหน้านี้ Rg3 [27] ซึ่งเป็น ginsenoside ที่พบในโสม Panax ถูกนำมาใช้เพื่อกระตุ้นการเจริญเติบโตของ DC; อย่างไรก็ตามผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายประกอบด้วยชั้นของสิ่งเจือปน ทำให้เกิดปัญหาในการควบคุมคุณภาพ Zoledronate ถูกใช้แทน Rg3 เพื่อแก้ไขปัญหานี้ และวิเคราะห์ผลกระทบต่อการเหนี่ยวนำการทำให้ DC สุกเต็มที่ ความแตกต่างที่สำคัญที่สุดระหว่างผลกระทบของสารทั้งสองคือความสามารถของโซเลโดรเนตในการให้การแสดงออกที่สูงเป็นพิเศษของเครื่องหมายบนพื้นผิว cDC1 (CD{4}} เซลล์ (รูปที่ 4A) ดังนั้น เนื่องจาก cDC1 เป็นที่รู้กันว่าเป็นชนิดย่อย DC ที่เหนือกว่าที่สุดในการนำเสนอแอนติเจน จึงเลือก zoledronate สำหรับการเหนี่ยวนำการทำให้ DC สุกเต็มที่ [18] ประเมินเวลาที่เหมาะสมในการรักษาของ zoledronate ในการกระตุ้นให้ DC สุกเต็มที่ด้วย แม้ว่าการบำบัด 24 ชั่วโมงจะให้สัดส่วนเซลล์ CD141+ ที่เพียงพอ แต่สัดส่วนเซลล์ CD141+ ในผลการบำบัด 3 ชั่วโมงนั้นมากกว่าประมาณ 20% และ CD86 (ร่วม- สัดส่วนเครื่องหมายกระตุ้น) ในการรักษา 3 ชั่วโมงก็เพิ่มขึ้น 30% เช่นกัน นอกจากนี้ เมื่อคำนึงถึงกลไกการออกฤทธิ์ของ zoledronate แล้ว เวลาในการรักษาที่สั้นกว่า 3 ชั่วโมงเมื่อเทียบกับ 24 ชั่วโมงถือว่ามีประสิทธิภาพในการผลิต DC คุณภาพสูงขึ้น (ตารางที่ 2)

Figure 4. Effect of zoledronate on the differentiation and maturation of cDC1 in DC vaccine production. Effects of zoledronate in DC vaccine. In the process of DC vaccine production, 3 hr treatment with zoledronate induces differentiation and maturation of DC to cDC1 and yields a higher level of CD141 marker. Phenotype markers were analyzed by flow cytometry to compare Rg3 (n = 4) and zoledronate (n = 5), which were used for the induction of DC maturation. *** p < 0.001.

รูปที่ 4 ผลของ zoledronate ต่อความแตกต่างและการสุกของ cDC1 ในการผลิตวัคซีน DC ผลของ zoledronate ในวัคซีน DC ในกระบวนการผลิตวัคซีน DC การรักษาด้วย zoledronate เป็นเวลา 3 ชั่วโมงจะทำให้เกิดความแตกต่างและการสุกของ DC ไปเป็น cDC1 และให้ระดับ CD141 marker ที่สูงขึ้น เครื่องหมายฟีโนไทป์ได้รับการวิเคราะห์โดยโฟลไซโตเมทรีเพื่อเปรียบเทียบ Rg3 (n=4) และโซเลโดรเนต (n=5) ซึ่งใช้สำหรับการเหนี่ยวนำการทำให้ DC สุกเต็มที่ *** พี < 0.001.

ตารางที่ 2 ผลของเวลาการรักษา zoledronate (3 ชั่วโมง และ 24 ชั่วโมง) บนเครื่องหมายพื้นผิว

Table 2. Effect of zoledronate treatment times (3 h and 24 h) on surface markers.

2.4. การตอบสนองของทีเซลล์จำเพาะต่อแอนติเจน WT1 ที่เกิดจากการฉีดวัคซีน CDW

Figure 5. CDW increases CD8+ T cells to promote cytotoxicity against cancer cells. Effect of CDW on T cell response assessed via CTL. IL-2 and Trans-Act are T cell stimulators and were used to stimulate T cells. The activated T cells were co-cultured with DC for the first induction, which lasts for seven days, and the second induction which extends to 10 days. The changes in the T cell subtype were analyzed via flow cytometry (A). The T cells cultured for 10–14 days were co-cultured with cancer cells expressing WT1 according to appropriate ratios in a 96-well plate. Post-72 h, the survival rate of cancer cells was analyzed using CCK8 (B–D). T cells induced by CDW group (B). T cell only group (activated IL-2 and Trans ACT) (C). T cells induced by unpulsed DC group (D). * p < 0.05, *** p < 0.001.

รูปที่ 5 CDW เพิ่ม CD8+ ทีเซลล์เพื่อส่งเสริมความเป็นพิษต่อเซลล์ต่อเซลล์มะเร็ง ผลของ CDW ต่อการตอบสนองของทีเซลล์ที่ประเมินผ่านทาง CTL IL-2 และ Trans-Act คือตัวกระตุ้นทีเซลล์และถูกใช้เพื่อกระตุ้นทีเซลล์ ทีเซลล์ที่ถูกกระตุ้นถูกเพาะเลี้ยงร่วมกับ DC สำหรับการเหนี่ยวนำครั้งแรก ซึ่งคงอยู่เป็นเวลาเจ็ดวัน และการเหนี่ยวนำครั้งที่สองซึ่งขยายไปจนถึง 10 วัน การเปลี่ยนแปลงในชนิดย่อยของทีเซลล์ถูกวิเคราะห์ผ่านทางโฟลว์ไซโตเมทรี (A) ทีเซลล์ที่เพาะเลี้ยงเป็นเวลา 10–14 วันถูกเพาะเลี้ยงร่วมกับเซลล์มะเร็งที่แสดง WT1 ตามอัตราส่วนที่เหมาะสมในจานหลุม 96- หลัง-72 ชม. วิเคราะห์อัตราการรอดชีวิตของเซลล์มะเร็งโดยใช้ CCK8 (B–D) ทีเซลล์ถูกกระตุ้นโดยกลุ่ม CDW (B) กลุ่มทีเซลล์เท่านั้น (IL ที่กระตุ้น-2 และทรานส์ ACT) (C) ทีเซลล์ถูกเหนี่ยวนำโดยกลุ่ม DC ที่ไม่ได้พัลซ์ (D) * p < 0.05, *** p < 0.001

2.5. การยืนยันความปลอดภัยของวัคซีน CellgramDC

ในทั้งสองกลุ่มการบริหารให้ (3.4 × 104 เซลล์/สัตว์ หรือ 1.7 × 105 เซลล์/สัตว์) ไม่พบความผิดปกติเกี่ยวกับการเสียชีวิตหรืออาการทั่วไปอันเป็นผลมาจากสารที่ถูกบริหาร

ในระหว่างระยะเวลาการสังเกต ไม่มีการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญทางพิษวิทยาถูกสังเกตพบในกลุ่มการบริหารให้ (3.4 × 104 เซลล์/สัตว์ หรือ 1.7 × 105 เซลล์/สัตว์) อันเป็นผลมาจากสารที่ถูกบริหารให้ การสังเกตรวมถึงน้ำหนักตัว (รูปที่ 6A) การวิเคราะห์ปัสสาวะ (รูปที่ 6B) การกินอาหาร การตรวจจักษุวิทยา การตรวจทางโลหิตวิทยา การตรวจทางชีวเคมีในเลือด น้ำหนักอวัยวะ การชันสูตรพลิกศพ และการทดสอบความทนทานเฉพาะที่ (ภาคผนวก 1 ตาราง S1–S9) การทดสอบต่างๆ ได้รับการยืนยันโดยการเปรียบเทียบ DC ที่ได้มาจากต้นกำเนิด (CellgramDC) และ DC ที่ได้มาจากโมโนไซต์ (mo-DC) ทดสอบความอยู่รอดและขนาดเนื้องอกของหนูด้วย ขนาดเนื้องอกในกลุ่ม Stem-DC ลดลงมากกว่า 50% เมื่อเทียบกับกลุ่ม mo-DC และอัตราการรอดชีวิตก็เพิ่มขึ้นเช่นกัน ซึ่งยืนยันผลต้านมะเร็งที่แข็งแกร่ง (ภาคผนวก 2)

Figure 6. Subcutaneous dose toxicity study of CellgramDC in C57BL/6 mice. To test the safety and toxic response of the CellgramDC, female and male mice of the C57BL/6 strain were subcutaneously injected with CellgramDC for a total of six weeks (one injection per week). The safety of Cell gramDC was tested by subcutaneous injection into female and male mice for a total of six weeks (one injection per week). Administration groups consisted of two groups: 10 mice injected with 3.4 × 104 cells/animal and 15 mice injected with 1.7 × 105 cells/animal. A negative control group was comprised of 15 mice and was injected intravenously with a solution composed of excipient, plasma solution-A/human serum albumin (HSA) 90% + DMSO 10%, and saline for six weeks (one injection per week). In order to test for a reversible toxic response, five mice from each comparison group, negative control group, and 1.7 × 105 cells/animal administration group were given two weeks of the recovery period. During the recovery period, weight check (A), urinalysis (B), general symptoms, feed intake measurement, and ophthalmological examination were observed. Following the observation period, hematological tests, blood biochemical tests, and organ weight measurements were performed, as well as visual and histopathological examinations at necropsy.

รูปที่ 6 การศึกษาความเป็นพิษจากขนาดยาใต้ผิวหนังของ CellgramDC ในหนูเมาส์ C57BL/6 เพื่อทดสอบการตอบสนองด้านความปลอดภัยและพิษของ CellgramDC หนูเมาส์ตัวเมียและตัวผู้ของสายพันธุ์ C57BL/6 ถูกฉีดใต้ผิวหนังด้วย CellgramDC เป็นเวลาทั้งหมดหกสัปดาห์ (การฉีดหนึ่งครั้งต่อสัปดาห์) ความปลอดภัยของ Cell gramDC ได้รับการทดสอบโดยการฉีดใต้ผิวหนังเข้าไปในหนูตัวเมียและตัวผู้เป็นเวลารวมหกสัปดาห์ (ฉีดหนึ่งครั้งต่อสัปดาห์) กลุ่มการบริหารให้ประกอบด้วยสองกลุ่ม: หนู 10 ตัวที่ถูกฉีดด้วย 3.4 × 104 เซลล์/สัตว์ และหนู 15 ตัวที่ถูกฉีดด้วย 1.7 × 105 เซลล์/สัตว์ กลุ่มควบคุมเชิงลบประกอบด้วยหนูเมาส์ 15 ตัวและถูกฉีดในหลอดเลือดดำด้วยสารละลายที่ประกอบด้วยส่วนเติมเนื้อยา, สารละลายพลาสมา-A/อัลบูมินในซีรัมของมนุษย์ (HSA) 90% + DMSO 10% และน้ำเกลือเป็นเวลาหกสัปดาห์ (หนึ่งการฉีดต่อสัปดาห์) เพื่อทดสอบการตอบสนองที่เป็นพิษแบบผันกลับได้ หนูเมาส์ห้าตัวจากแต่ละกลุ่มเปรียบเทียบ กลุ่มควบคุมเชิงลบ และเซลล์ 1.7 × 105 เซลล์/กลุ่มการบริหารให้ในสัตว์ได้รับช่วงพักฟื้นสองสัปดาห์ ในระยะพักฟื้น ตรวจน้ำหนัก (A) ตรวจปัสสาวะ (B) อาการทั่วไป ตรวจปริมาณการให้อาหาร และตรวจจักษุวิทยา หลังจากระยะเวลาสังเกต จะทำการทดสอบทางโลหิตวิทยา การทดสอบทางชีวเคมีในเลือด และการวัดน้ำหนักอวัยวะ รวมถึงการตรวจทางสายตาและทางจุลพยาธิวิทยาในการชันสูตรพลิกศพ

เรายืนยันความเสถียรและประสิทธิผลของ CellgramDC CDW ที่กระตุ้นด้วย WT1 และรักษาด้วย zoledronate จะได้รับการทดสอบความเป็นพิษและประสิทธิภาพด้วย และคาดว่าจะได้รับผลลัพธ์ที่ดีขึ้น

3. การอภิปราย

ในวัคซีน CDW ที่ผลิต cDC1 มีสัดส่วนสูงที่สุดและมีการออกฤทธิ์ในระดับสูง cDC1 เป็นเซลล์ที่มีความสามารถในการนำเสนอแอนติเจนที่เหนือกว่ามากที่สุด และมีหน้าที่รับผิดชอบในการทำงานหลักของ DC เมื่อพิจารณาว่า cDC1 สร้างเซตย่อยที่หายากของ DC [~0.03% ของ PBMC] [28] ความเด่นของประชากร CD141+ ใน CDW ถือเป็นข้อได้เปรียบที่ชัดเจนในการเพิ่มประสิทธิภาพของ วัคซีน. นอกจากนี้ cDC1 ใน CDW หลั่งไซโตไคน์ (IL-12 และ IFN-) ในระดับสูงและสามารถกระตุ้นความแตกต่างของทีเซลล์ไร้เดียงสาไปยังทีเซลล์ CD8+ ที่ทำงานอยู่ได้ ในการศึกษาก่อนหน้าของเรา Rg3 ถูกใช้เป็นปัจจัยการเจริญเติบโต แต่เมื่อพิจารณาถึงความยากลำบากในการได้รับอุปทานและการควบคุมคุณภาพของผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้าย จึงใช้ zoledronate แทนเพื่อเอาชนะความท้าทายเหล่านี้ มีการศึกษา DC ที่เกิดจาก zoledronate เพื่อวิเคราะห์บทบาทของมันในฐานะตัวกระตุ้นการกระตุ้นเซลล์ V 9 δ T [29] Zoledronate เป็นคลาสของ bisphosphonates และ bisphosphonates กระตุ้นการทำงานของเซลล์ δ T เพื่อสร้างไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบอย่างรวดเร็วและอุดมสมบูรณ์ โดยคำนึงถึงสิ่งนี้ เราได้ออกแบบการทดลองของเราเพื่อทดสอบผลของการรักษาระยะสั้น ในการศึกษาของเรา zoledronate (เทียบกับ Rg3) กระตุ้นการกระตุ้นของ CD8+ T เซลล์ใน CDW และยังเพิ่มระดับ cDC1 อีกด้วย การทดลองทางคลินิกครั้งแรกดำเนินการสำหรับ DC ที่เกิดจาก Rg3 (NCT 046158-45) จากการศึกษาครั้งก่อนของเรา แต่ยังไม่มีการรายงานผลลัพธ์ อย่างไรก็ตาม เราคาดหวังผลลัพธ์ที่ดีขึ้นในการทดลองทางคลินิกในอนาคตโดยใช้ DC ที่เกิดจาก zoledronate จากการค้นพบในปัจจุบัน

Cistanche deserticola-improve immunity (6)

cistanche พืชเพิ่มระบบภูมิคุ้มกัน

เมื่อเร็ว ๆ นี้ มีการศึกษามากมายเกี่ยวกับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันต่อโรคมะเร็ง และการรักษาที่ได้รับการวิจัยมากที่สุดคือ CAR-T [31,32] และ CAR-NK [33,34] การรักษาเหล่านี้ได้ยืนยันประสิทธิภาพและเป็นที่คาดหวังอย่างมากสำหรับการรักษาโรคมะเร็ง อย่างไรก็ตาม CAR-T จำกัดอยู่เพียงการรักษามะเร็งเม็ดเลือดซึ่งประกอบด้วยสัดส่วนที่น้อยมากของมะเร็งทุกประเภท [35] นอกจากนี้ ผู้ป่วยอาจได้รับผลข้างเคียงจากการรักษา เช่น กลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์ (CRS) [36] เพื่อที่จะเอาชนะข้อบกพร่องเหล่านี้ จึงมีการวิจัยการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันโดยใช้เซลล์ NK เซลล์ NK คือลิมโฟไซต์ที่มีศักยภาพสูงและมุ่งเป้าไปที่มะเร็งผ่านลิแกนด์ที่กระตุ้นการแสดงออกในวงกว้างหลายตัว เป็นผลให้เซลล์ NK อาจจัดการกับข้อจำกัดของการบำบัดด้วยเซลล์ CAR T แบบอัตโนมัติ อย่างไรก็ตาม มีข้อเสียหลายประการที่อาจเกิดขึ้นกับการใช้เซลล์ NK เช่น ความยากในการเพาะเลี้ยงเซลล์ ความฉับไวในกิจกรรมสูงสุดของจลนศาสตร์ของเซลล์ และอายุขัยที่แท้จริงที่สั้นลง รวมถึงฟีโนไทป์ของหน่วยความจำที่จำกัดในช่วงชีวิตและการตอบสนอง [34,37 ,38]. งานวิจัยอื่นๆ เกี่ยวข้องกับการบำบัดแบบผสมผสานโดยใช้ DC หรือ T เซลล์และสารยับยั้งจุดตรวจสอบภูมิคุ้มกัน เช่น anti-PD1 (โปรตีนการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้1) [39] หรือ anti-PD-L1 (ลิแกนด์ความตายที่ตั้งโปรแกรมไว้1) [40] การบริหารยาร่วมกันเหล่านี้ช่วยให้สามารถกำหนดเป้าหมายสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกที่กดภูมิคุ้มกันได้ และกำลังมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพของการรักษาเหล่านี้

Cistanche deserticola-improve immunity (7)

ประโยชน์ของ Cistanche Tubulosa-เสริมสร้างระบบภูมิคุ้มกัน

การวิจัยเพื่อพัฒนาวัคซีน DC สำหรับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมีเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง และมีความก้าวหน้ามากมายในสาขานี้ DC มีบทบาทสำคัญในระบบภูมิคุ้มกันขั้นสูง และวัคซีน DC อาจมีข้อได้เปรียบเมื่อเทียบกับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันสำหรับโรคมะเร็งในรูปแบบอื่นๆ เนื่องจาก DC ไม่ได้ฆ่าเซลล์มะเร็งโดยตรง เซลล์ปกติจึงไม่ได้รับผลกระทบ จึงช่วยขจัดผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ นอกจากนี้ ด้วยการพ่น DC ด้วย WT1 ซึ่งเป็นแอนติเจนที่แสดงออกโดยทั่วไปในเนื้องอกที่เป็นของแข็งจำนวนมาก [17] วัคซีน DC สามารถกำหนดเป้าหมายแบบจำลองเนื้องอกที่เป็นของแข็งได้ ก่อนที่จะตัดสินใจเลือกแอนติเจนโปรตีน WT1 เราได้ทดลองกับแอนติเจนหลายประเภท ด้วยการใช้ผลิตภัณฑ์ที่รับประกันคุณภาพ รวมถึงแอนติเจนต่างๆ เช่น เปปไทด์ แคปติเวเตอร์ หรือป๊อปมิกซ์ แอนติเจนที่มีผลมากที่สุดจึงถูกนำมาใช้เป็นโปรตีน ดังนั้นเราจึงใช้โปรตีน WT1 สำหรับการเต้นของแอนติเจน แนวทางที่มีการศึกษาอย่างกว้างขวางที่สุดในการบำบัดด้วย DC ใช้ mo-DC พัลส์กับ WT1 ร่วมกับเคมีบำบัด [12] ความปลอดภัยและภูมิคุ้มกันของ mo-DC ได้รับการยืนยันจากการทดลองทางคลินิก [13] ในขณะที่การวิจัยวัคซีน DC อื่นๆ พัฒนาวัคซีนโดยใช้ DC ที่ได้มาจากโมโนไซต์จากเลือด เราคาดการณ์ว่า DC ที่ได้มาจากเซลล์ต้นกำเนิดจะมีศักยภาพเพิ่มขึ้น นอกจากนี้ เป็นที่ทราบกันว่า cDC มีพลังมากกว่า mo-DC ซึ่งผลักดันเราไปสู่การวิจัยนี้ ดังนั้น CDW อาจเป็นทางเลือกที่ดีกว่าสำหรับ mo-DC เนื่องจากองค์ประกอบหลักของมันคือ cDC1 ซึ่งเป็นชนิดย่อย DC ที่มีความสามารถในการนำเสนอข้ามที่มีประสิทธิภาพมากที่สุด แม้ว่ากิจกรรมของพิษต่อเซลล์จะคล้ายกันในทีเซลล์+กลุ่ม DC แบบไร้พัลส์ และกลุ่ม CDW แต่เราตั้งสมมติฐานว่านี่เป็นเพราะ DC แบบไร้พัลส์ก็เป็นเซลล์ cDC1 ประเภทหนึ่งเช่นกัน ไม่ว่า CDW อาจกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกที่แข็งแกร่งอย่างมีประสิทธิภาพโดยการเพิ่มประชากร cDC1 จากการศึกษาพรีคลินิก เราได้ทดสอบความเป็นพิษเมื่อรับวัคซีน DC ซ้ำหลายครั้ง กระบวนการพัฒนาและการผลิตของ CDW ได้รับการยืนยันแล้ว และเราหวังว่าจะทำการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อทดสอบผลลัพธ์ที่ได้รับการปรับปรุงของ CDW ในขณะที่ประสิทธิภาพได้รับการยืนยัน ในหลอดทดลอง มีการศึกษาความเป็นพิษของขนาดยาเพื่อยืนยันประสิทธิภาพ ในสิ่งมีชีวิต เมื่อมีการรายงานผลการทดลองทางคลินิกโดยใช้ CDW แล้ว เราตั้งใจที่จะชี้แนะการวิจัยของเราไปในทิศทางที่จะปรับปรุงการวิจัยในปัจจุบัน

อ้างอิง

1. Padma, VV ภาพรวมของการรักษามะเร็งแบบกำหนดเป้าหมาย ไบโอเมดิซีน 2015, 5, 19. [CrossRef] [PubMed]

2. วัคซีนป้องกันมะเร็ง Schirmacher, V. และไวรัสที่ทำลายเซลล์มะเร็งมีผลข้างเคียงในผู้ป่วยโรคมะเร็งน้อยกว่าการรักษาแบบทั่วๆ ไป: การวิเคราะห์เชิงเปรียบเทียบ ชีวเวชศาสตร์ 2020, 8, 61. [CrossRef] [PubMed]

3. สมิธ ซีซี; เซลิตสกี้ อาร์อาร์; ชัย ส.; อาร์มิสเตด PM; วินเซนต์ บีจี; Serody, JS Alternative แอนติเจนเฉพาะเนื้องอก แนท. รายได้ มะเร็ง 2019, 19, 465–478. [CrossRef] [PubMed]

4. ลู ฮ.; จ้าวเอ็กซ์.; หลี่ ซ.; หูย.; Wang, H. จากเซลล์ CAR-T ไปจนถึงเซลล์ CAR-NK: วิธีการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันที่กำลังพัฒนาสำหรับมะเร็งทางโลหิตวิทยา ด้านหน้า. อองคอล. 2021, 11, 720501. [CrossRef]

5. ชู เจ.; เกา ฟ.; ยัน ม.; จ้าว ส.; ยัน ซ.; ชิ, บ.; Liu, Y. เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ: การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันที่มีแนวโน้มสำหรับโรคมะเร็ง เจ. แปล. ยา 2022, 20, 240. [CrossRef] [PubMed]

6. ซาบาโด, RL; บาลัน ส.; Bhardwaj, N. Dendritic การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันโดยใช้เซลล์ ความละเอียดของเซลล์ 2017, 27, 74–95. [CrossRef] [PubMed]

7. สิทธิบัตร TA; ปินโฮ ส.ส. ; โอลิเวียรา, AA; ผู้เผยแพร่ศาสนา GCM; เบอร์กามี-ซานโตส, พีซี; Barbuto, JAM เซลล์เดนไดรต์ของมนุษย์: ความแตกต่างและศักยภาพในการประยุกต์ทางคลินิกในการรักษาโรคมะเร็ง ด้านหน้า. อิมมูนอล. 2019, 9, 3176. [CrossRef]

8. คอลลิน ม.; Bigley, V. ชุดย่อยเซลล์ dendritic ของมนุษย์: การอัปเดต วิทยาภูมิคุ้มกัน 2018, 154, 3–20 [ครอสอ้างอิง]

9. ฟิตซ์เจอรัลด์-โบคาร์สลี, พี.; ได เจ.; Singh, S. Plasmacytoid เซลล์ dendritic และประเภท I IFN: 50 ปีแห่งประวัติศาสตร์มาบรรจบกัน ปัจจัยการเจริญเติบโตของไซโตไคน์ รายได้ 2008, 19, 3–19. [ครอสอ้างอิง]

10. เซกูรา อี.; ทูซ็อต ม.; โบฮินีอุสต์, A.; คาปูชิโอ, อ.; ชิโอคเคีย ก.; ฮอสมาลิน, อ.; ดาโลด ม.; โซเมลิส, วี.; Amigorena, S. เซลล์ dendritic การอักเสบของมนุษย์ทำให้เกิดความแตกต่างของเซลล์ Th17 ภูมิคุ้มกัน 2013, 38, 336–348 [ครอสอ้างอิง]

11. เกสกิน แอลเจ; ดามิอาโน เจเจ; ผู้มีพระคุณ ซีซี; บัตเตอร์ฟิลด์, แอล.; เคิร์กวูด เจเอ็ม; Falo, LD วิธีการโหลดแอนติเจนสามวิธีในวัคซีนเซลล์เดนไดรต์สำหรับมะเร็งผิวหนังระยะลุกลาม เมลาโนมาเรส 2018, 28, 211. [CrossRef] [PubMed]

12. กัว ซ.; หยวน ย.; เฉิน ค.; ลิน เจ.; แม่คิว.; หลิว ก.; เกาย.; หวาง ย.; เฉิน, ล.; เฉิน แอล.-ซี.; และคณะ การตอบสนองที่สมบูรณ์อย่างทนทานต่อวัคซีนเซลล์เดนไดรต์ที่เติมนีโอแอนติเจนหลังการรักษาด้วยยาต้าน PD-1 ในมะเร็งกระเพาะอาหารระยะลุกลาม เอ็นพีเจ พรีซิส อองคอล. 2022, 6, 34. [CrossRef] [PubMed]

13. โบล เคเอฟ; ชไรเบลท์, ก.; ราโบลด์, เค.; วคูเล็ก, SK; ชวาร์ซ เจเค; ซิโอเน็ค, อ.; เทเจรา, อ.; คันดาลาฟท์, เลอ; โรเมโร พี.; คูคอส ก.; และคณะ การประยุกต์ใช้ทางคลินิกของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันโรคมะเร็งโดยใช้เซลล์เดนไดรต์ที่หมุนเวียนตามธรรมชาติ เจ. ภูมิคุ้มกัน. มะเร็ง 2019, 7, 109. [CrossRef] [PubMed]

14. โคยะ ต.; เดท ฉัน.; คาวากุจิ เอช.; วาตานาเบะ, อ.; ซากาโมโตะ ต.; โทกิ ม.; คาโต้ เจที; โยชิดะ เค.; โคจิมะ ส.; ยานางิซาวะ ร.; และคณะ เซลล์ Dendritic ถูกกระตุ้นล่วงหน้าด้วย Wilms 'Tumor 1 ในการเพาะเลี้ยงที่ปรับให้เหมาะสมสำหรับการฉีดวัคซีนมะเร็ง เภสัชศาสตร์ 2020, 12, 305. [CrossRef] [PubMed]

15. โจว ย.; สโลน น.; คริสคอส, TT; คีริซึค โอ.; แบ็บค็อก, RL; เมดิก, YB; หลี่ HS; ไคลเนอร์แมน, อีเอส; Watowich ประสิทธิภาพของวัคซีน SS ต่อมะเร็งปฐมภูมิและมะเร็งระยะลุกลามด้วยเซลล์เดนไดรต์ทั่วไปที่สร้างจาก CD103+ ในหลอดทดลอง เจ. ภูมิคุ้มกัน. มะเร็ง 2020, 8, e000474. [ครอสอ้างอิง]

16. คูเอโต ฟ.; Sancho, D. แกน Flt3L/Flt3 ในชีววิทยาเซลล์ dendritic และการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็ง มะเร็ง 2021, 13, 1525. [CrossRef]

17. ร.ยานางิซาวะ; โคอิซึมิ ต.; โคยะ ต.; ซาโนะ, ก.; โคอิโด ส.; นากาอิ, ก.; โคบายาชิ ม.; โอคาโมโตะ ม.; สุกิยามะ, H.; Shimodaira, S. WT1-วัคซีนเซลล์เดนไดรต์แบบพัลส์ร่วมกับเคมีบำบัดสำหรับมะเร็งตับอ่อนที่ผ่าตัดออกในระยะที่ฉันศึกษา ต้านมะเร็ง ความละเอียด 2018, 38, 2217–2225. 18. ออร์ซินี ก.; ฟอลลี, อ.; กฎหมาย, A.; อดินอลฟี บ.; โรมานีนี อ.; Consolini, R. Zoledronic acid ปรับการเจริญเติบโตของเซลล์เดนไดรต์ที่ได้มาจากโมโนไซต์ของมนุษย์ ประสบการณ์ ไบโอล ยา 2011, 236, 1420–1426. [CrossRef] [PubMed]

19. ชมิดต์ เอสวี; นิโน-คาสโตร เอซี; Schultze, JL เซลล์เดนไดรติกตามข้อบังคับ: มีมากกว่าการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน ด้านหน้า. อิมมูนอล. 2012, 3, 274. [CrossRef]

20. ไทย.; วังคิว.; คอร์เนอร์, เอช.; จาง ล.; Wei, W. กลไกระดับโมเลกุลของการกระตุ้นเซลล์ T โดยเซลล์ dendritic ในโรคภูมิต้านตนเอง ด้านหน้า. เภสัช 2018, 9, 642. [CrossRef]

21. อัลเฟย ฟ.; โฮ ป.-ค.; แท้จริง W.-L. การสร้าง DCision ในเนื้องอกจะควบคุมภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกของทีเซลล์ อองโคยีน 2021, 40, 5253–5261 [CrossRef] [PubMed]

22. กราโนต์ ต.; เซนดะ ต.; ช่างไม้ ดีเจ; มัตสึโอกะ น.; ไวเนอร์ เจ.; กอร์ดอน ซีแอล; มิรอน ม.; คูมาร์ บีวี; กรีเซเมอร์ อ.; โฮ ส.-ช.; และคณะ เซลล์เดนไดรติกแสดงการเปลี่ยนแปลงของการเจริญเติบโตของเซตย่อยและเนื้อเยื่อจำเพาะต่อชีวิตมนุษย์ ภูมิคุ้มกัน 2017, 46, 504–515 [CrossRef] [PubMed]

23. เบรอตง ก.; ลีเจ.; โจว วายเจ; ชไรเบอร์ เจเจ; เคเลอร์ ต.; พัวร์ ส.; นพ.อนันทสพพาที.; ชเลซิงเกอร์ ส.; แคสกี้ ม.; หลิวเค; และคณะ สารตั้งต้นการหมุนเวียนของเซลล์เดนไดรต์ CD1c+ ของมนุษย์และ CD141+ เจ.ประสบการณ์ ยา 2015, 212, 401–413. [CrossRef] [PubMed]

24. ทูเกส ส.; เบิร์กฮาร์ด, เซาท์แคโรไลนา; โอ้ ฉัน.; โวห์ลิงส์ ม.; นุสบัม, เค.; วอม เบิร์ก, เจ.; คูลิก ป.; Becher, B. ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับการปราบปรามเนื้องอกที่เป็นสื่อกลางของ IL-12- การตายของเซลล์แตกต่างกัน 2015, 22, 237–246. [ครอสอ้างอิง]

25. อัสชูร์ ด.; อรัมปัทซี่ ป.; พาฟโลวิช, วี.; ฟอร์สต์เนอร์ มก.; ไคโช ต.; ไบล์แฮค, อ.; เออร์ฮาร์ด เอฟ.; Lutz, MB IL-12 จาก cDC1 ภายนอก และไม่ใช่ DC ของวัคซีน เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการชักนำ Th1 เจซีไอ อินไซท์. 2020, 5, e135143. [ครอสอ้างอิง]

26. ยอร์โกวาโนวิช ด.; ซอง ม.; วัง, ล.; Zhang, Y. บทบาทของ IFN- ในการลุกลามและการถดถอยของเนื้องอก: การทบทวน ไบโอมาร์ค. ความละเอียด 2020, 8, 49. [CrossRef]

27. ลูกชาย ก.-จ.; ชอย KR; ลี เอสเจ; Lee, H. การตายของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เกิดจาก ginsenoside Rg3: ความสำคัญในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดด้วยเซลล์ dendritic ภูมิคุ้มกันเครือข่าย 2016, 16, 75–84. [ครอสอ้างอิง]

28. จงโบลด, SL; คาสเซียโนส, เอเจ; แมคโดนัลด์ เคเจ; คลาร์ก เจเจ; จูเอ็กซ์.; แองเจิล, ซีอี; เฉิน ซี.-เจเจ; ดันบาร์ ประชาสัมพันธ์; วัดลีย์, RB; เจต, ว.; และคณะ CD141+ (BDCA-3)+ เซลล์เดนไดรต์ (DC) ของมนุษย์แสดงแทนชุดย่อย DC ที่เป็นไมอีลอยด์เฉพาะที่นำเสนอข้ามแอนติเจนของเซลล์เนื้อตาย เจ.ประสบการณ์ ยา 2010, 207, 1247–1260. [ครอสอ้างอิง]

29. โนกุจิ อ.; คาเนโกะ ต.; คามิกากิ ต.; ฟูจิโมโตะ, เค.; โอซาวะ ม.; ไซโตะ ม.; อาริโยชิ น.; Goto, S. Zoledronate-activated V 9 δ T เซลล์ที่ใช้ภูมิคุ้มกันบำบัดเป็นไปได้และฟื้นฟูความบกพร่องของเซลล์ δ T ในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกที่เป็นของแข็ง การบำบัดด้วยไซโตบำบัด 2011, 13, 92–97 [ครอสอ้างอิง]

30. ฮิววิตต์ RE; ลิสซินา อ.; กรีน, AE; สเลย์, อีเอส; ราคา DA; Sewell, AK การตอบสนองระยะเฉียบพลันของ bisphosphonate: การผลิตไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบอย่างรวดเร็วและมากมายโดยเซลล์ gd T ในเลือดส่วนปลายเพื่อตอบสนองต่ออะมิโน bisphosphonates ถูกยับยั้งโดยสแตติน คลินิก. ประสบการณ์ อิมมูนอล. 2005, 139, 101–111. [ครอสอ้างอิง]

31. มิถุนายน CH; โอคอนเนอร์ อาร์เอส; คาวาเลการ์, OU; กัสเซมิ ส.; Milone, MC CAR T เซลล์ภูมิคุ้มกันบำบัดสำหรับมะเร็งของมนุษย์ วิทยาศาสตร์ 2018, 359, 1361–1365 [CrossRef] [PubMed]

32. สเติร์นเนอร์, RC; การบำบัดด้วยเซลล์ Sterner, RM CAR-T: ข้อ จำกัด ในปัจจุบันและกลยุทธ์ที่เป็นไปได้ มะเร็งเลือด J. 2021, 11, 69. [CrossRef] [PubMed]

33. เซีย ก.; ดงฮ.; เหลียง ย.; แฮม เจดี; ริซวาน ร.; เซลล์ Chen, J. CAR-NK: การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันระดับเซลล์ที่มีแนวโน้มสำหรับโรคมะเร็ง EBioMedicine 2020, 59, 102975 [CrossRef] [PubMed]

34. จาง ล.; เม้ง ย.; เฟิง เอ็กซ์.; Han, Z. เซลล์ CAR-NK สำหรับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันโรคมะเร็ง: จากม้านั่งไปจนถึงข้างเตียง ไบโอมาร์ค. ความละเอียด 10, 12. 2022. [CrossRef] [PubMed]

35. มาโรฟี่ ฟ.; โมทาวาลี, ร.; ซาโฟนอฟ, เวอร์จิเนีย; ทังกาเวลู, ล.; ยูมาเชฟ, AV; อเล็กซานเดอร์ ม.; โชมาลี น.; ชาร์ตรานด์, มิซซิสซิปปี้; ปฏัก ย.; จาราเฮียน ม.; และคณะ เซลล์ CAR T ในเนื้องอกที่เป็นของแข็ง: ความท้าทายและโอกาส เซลล์ต้นกำเนิด Res เธอ. 2021, 12, 81. [CrossRef]

36. ซานโตมาสโซ บ.; บาเชียร์, ค.; เวสทิน เจ.; เรซวานี, เค.; Shpall, EJ อีกด้านหนึ่งของการบำบัดด้วย T-cell ของ CAR: กลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์ ความเป็นพิษต่อระบบประสาท และภาระทางการเงิน เช้า. สังคมสงเคราะห์ คลินิก. อองคอล. การศึกษา หนังสือ 2019, 39, 433–444. [ครอสอ้างอิง]

37. หลิว ส.; กาลาต, วี.; กาลาต, ย.; ลี วายเคเอ; เวนไรท์ ดี.; การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็งโดยใช้เซลล์ Wu, J. NK: จากชีววิทยาขั้นพื้นฐานไปจนถึงการพัฒนาทางคลินิก เจ. ฮีมาทอล. อองคอล. 14, 7 กันยายน 2021 [CrossRef]

38. สเตรลต์โซวา ม.; อุสติอูซานินา, ม.; บาร์ซอฟ อี.; คัสต์ ส.; เวลิชินสกี้ ร.; Kovalenko, E. Telomerase Reverse transcriptase เพิ่มการแพร่กระจายและอายุขัยของเซลล์ NK ของมนุษย์โดยไม่ทำให้เป็นอมตะ ชีวเวชศาสตร์ 2021, 9, 662. [CrossRef]

39. การ์ริส ซีเอส; อาร์ลอคคาส, SP; โคห์เลอร์ RH; เทรฟนี ส.ส.; การ์เรน ส.; ไพโอต์, ค.; เองบลอม ค.; ไฟร์ชเก ค.; ซิวิกิ ม.; กันกาบีสุน เจ.; และคณะ การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็งด้วยยาต้าน PD-1 ที่ประสบความสำเร็จต้องใช้ครอสทอล์คเซลล์ของที เซลล์-เดนไดรต์ที่เกี่ยวข้องกับไซโตไคน์ IFN- และ IL-12 ภูมิคุ้มกัน 2018, 49, 1148–1161.e7 [ครอสอ้างอิง]

40. ส.ธงโชติ.; นพ.จิรพงศ์วัฒนา.; ป.ล. หลวงวัฒนานันท์; ว.ว. จิรภาพไพบูลย์.; น.ส.ช่วงโชติ.; นพ. สงวนรักษา.; โอ เจริญรัตน์ ป.; ป.ล. ธวจิตร.; เยนชิตโซมานัส, P.-T.; Thuwajit, C. การถ่ายโอนแบบยอมรับของเซลล์ anti-nucleolin T รวมกับการยับยั้ง PD-L1 กับมะเร็งเต้านมแบบลบสามเท่า โมล มะเร็งเธอ 2022, 21, 727–739. [ครอสอ้างอิง]

คุณอาจชอบ