วิตามินดี การชราภาพของเซลล์ และโรคไตเรื้อรัง: สิ่งที่ขาดหายไปในสมการ? Ⅱ

3. CKD และ Cellular Senescence

การวิจัยพรีคลินิกเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นถึงบทบาทที่สำคัญของกลไกที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพของเซลล์และโมเลกุลในการแก่ชราตามธรรมชาติอากิและในการเปลี่ยน AKI-to-CKD [2,38–41] ในหนู C57BL/6 การแก่ชราตามธรรมชาติมีลักษณะเฉพาะโดยการแสดงออกของยีน Klotho ที่ลดลงและการกระตุ้นของดีดีอาร์ในไตทันที 12 เดือน นอกจากนี้ DDR ที่ยืดเยื้อและการหยุดวัฏจักรเซลล์ถาวรที่เกี่ยวข้องกับการแทรกซึมของเซลล์ที่มีการอักเสบและการลดระดับของโคลโทเพิ่มเติมถูกสังเกตพบในไตของหนูอายุ 18- เดือน การค้นพบนี้แสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพเร็วในไตก่อนความผิดปกติของไต ซึ่งพบในหนูอายุ 18- เดือน [39] การควบคุมสมดุลรีดอกซ์ได้รับการเสนอให้เป็นกลไกสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นการชราภาพของเซลล์ตั้งแต่เนิ่นๆ ในการบาดเจ็บที่ไต การผลิต ROS และการแทรกซึมของเซลล์ไตอักเสบถูกกระตุ้นโดยความเสียหายเฉียบพลันของท่อที่เกิดจากยาที่เป็นพิษต่อไตหรือการบาดเจ็บจากการขาดเลือดกลับคืนสู่ปกติ (IRI) เนื่องจากชิ้นส่วนของเซลล์เยื่อบุผิว tubular ที่เสียหายไม่สามารถซ่อมแซม DNA หรือการตายของเซลล์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ เซลล์เหล่านี้จะแก่ก่อนวัยอันควร (3 เดือน) คล้ายกับการสังเกตในหนูที่แก่ตามธรรมชาติ [40,41] อย่างไรก็ตาม เมื่อหนูอายุมากอยู่ภายใต้ AKI กระบวนการและกลไกทั้งหมดเหล่านี้จะถูกขยาย [41] ยิ่งไปกว่านั้น ในหนูที่มีอายุตามธรรมชาติ การกระตุ้นการชราภาพเร็วที่สังเกตได้ที่ 12 เดือนมีความสัมพันธ์กับความไม่สมดุลของรีดอกซ์ การลดการควบคุมปัจจัยทางนิวเคลียร์ (ที่ได้มาจากเม็ดเลือดแดง 2) เหมือน 2 (Nrf2) การเกิดออกซิเดชันของไขมันที่เพิ่มขึ้น และการอักเสบของไต [39] Nrf2 เป็นตัวควบคุมหลักของการตอบสนองของสารต้านอนุมูลอิสระที่ไม่สามารถเหนี่ยวนำได้ซึ่งสามารถลดการบาดเจ็บของเซลล์จากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นได้ [42] การศึกษาพรีคลินิกในแบบจำลอง AKI ที่แตกต่างกันได้อธิบายการกระตุ้นการชราภาพของเซลล์ในระยะเริ่มแรก รวมถึงการควบคุมการแสดงออกของ p21 นอกจากนี้ การรักษาด้วยสารยับยั้ง p53 ใน IRI ได้แสดงให้เห็นถึงความสำคัญของการจับกุมวัฏจักรของเซลล์ G1 ในการเปลี่ยน AKI-to-CKD และการลุกลามของโรคพังผืด [38–41] การศึกษาในอนาคตยังจำเป็นต้องมีเพื่อคลี่คลายกลไกระดับเซลล์และโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บและการซ่อมแซมไต รวมถึงความล้มเหลวของกระบวนการซ่อมแซม

คลิกที่นี่เพื่อรับ ECHINACOSIDE CISTANCHE 25% คุณภาพสูงรักษาการทำงานของไต 

สิ่งที่น่าสนใจคือการควบคุมการกำจัดเซลล์ชรา ("การบำบัดด้วยความร้อน") จะช่วยยืดอายุขัยที่มีสุขภาพดีและเกี่ยวข้องกับการทำงานของไตที่เก็บรักษาไว้[43]. กลไกที่เป็นไปได้อีกประการหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับความเสียหายของไตอาจเกิดจากการชราภาพทุติยภูมิที่เกิดจากการเหนี่ยวนำของ SASP โดยเซลล์ท่อที่ได้รับบาดเจ็บ การศึกษาล่าสุดที่กำหนดเป้าหมายไปที่ส่วนประกอบ SASP ได้แสดงให้เห็นผลในการป้องกันไต ในแง่นี้ การศึกษา IRI ใน CCN2- หนูที่ถูกลบออกไปแสดงให้เห็นว่า CCN2 เป็นส่วนหนึ่งของสารคัดหลั่ง SASP ที่สามารถกระตุ้นให้เกิดการชราภาพได้ด้วยตัวเอง ในเซลล์เยื่อบุผิวท่อของหนูที่เพาะเลี้ยง การกระตุ้นด้วย CCN2 ทำให้เกิดฟีโนไทป์ของเซลล์ที่แก่ลง [38] นอกจากนี้ การปลูกถ่ายไตของมนุษย์ยังแสดงให้เห็นการเพิ่มขึ้นของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ CCA ซึ่งสัมพันธ์กับการควบคุมโปรตีน CCN2 ซึ่งเป็นการยืนยันความเกี่ยวข้องทางคลินิกของการศึกษาในหนู [38] อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการศึกษาพรีคลินิกเพิ่มเติมเพื่อประเมินขอบเขตที่การกำหนดเป้าหมายการชราภาพใน CKD หรือการปลูกถ่ายไตช่วยลดการเกิดพังผืด และปรับปรุงการทำงานของไตและความอยู่รอดของการปลูกถ่ายไต

4. วิตามินดี ความชรา และโรคไตวายเรื้อรัง

ข้อบกพร่องทางเดินวิตามินดีสามารถทำได้รบกวนความสามารถของไตเพื่อกระตุ้นฮอร์โมนนี้ [44] นอกจากนี้ มีการสังเกตระดับวิตามินดีในระดับต่ำในสภาวะต่างๆ เช่น การแก่ก่อนวัยและโรคไตวายเรื้อรัง ซึ่งอาจมีผลกระทบต่อการลุกลามของโรคและผลลัพธ์ของผู้ป่วย แม้จะมีหลักฐานนี้ แต่คำถามที่ยังไม่มีคำตอบจำนวนมากในสาขานี้ยังคงต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติมเพื่อทำความเข้าใจผลกระทบของการขาดวิตามินดีและข้อบกพร่องในวิถีทางวิตามินดีที่มีต่อสุขภาพของมนุษย์อย่างถ่องแท้ ในที่นี้ เราจะทบทวนกลไกหลักของการออกฤทธิ์ของวิตามินดีโดยสรุป และความสัมพันธ์กับความชรา การควบคุมระบบภูมิคุ้มกัน และการบาดเจ็บของไต

4.1. การสังเคราะห์วิตามินดีและกลไกการออกฤทธิ์

รูปแบบการหมุนเวียนหลักของวิตามินดี 25-ไดไฮดรอกซีวิตามิน D3 (25(OH)VD3) ถูกสังเคราะห์ในตับจากวิตามิน D3 (VD3) ซึ่งเป็นผลมาจากการแปลงของ 7-ดีไฮโดรโคเลสเตอรอล ในผิวหนัง VD3 สามารถได้รับจากอาหารได้เช่นกัน เอนไซม์ 25-ไดไฮดรอกซีวิทามิน D3–1 -ไฮดรอกซีเลสเร่งปฏิกิริยาการเปลี่ยนแปลงเป็น 1,25(OH)2VD3 หรือที่เรียกว่าแคลซิไตรออลหรือ 1,25D ซึ่งเป็นเมตาบอไลต์ของวิตามินดีตามธรรมชาติที่ออกฤทธิ์มากที่สุดและฮอร์โมนสเตียรอยด์ที่มีศักยภาพ [45 ] เอนไซม์นี้แสดงออกในปริมาณมากโดยไมโตคอนเดรียเซลล์ท่อไตใกล้เคียงแต่ยังสามารถพบได้ในเนื้อเยื่อต่าง ๆ รวมถึงระบบภูมิคุ้มกันด้วย ดังนั้นเซลล์หลายประเภทสามารถผลิต 1,25D ในพื้นที่ได้ และสามารถแสดงฟังก์ชัน autocrine หรือ paracrine ได้ ซึ่งอธิบายคุณสมบัติของ pleiotropic [46] ในทางกลับกัน 1,25D จะถูกปิดใช้งานเป็นหลักในไตและลำไส้โดยเอนไซม์วิตามินดี 24-ไฮดรอกซีเลส [47] การขาดวิตามินดีเกี่ยวข้องกับการได้รับแสงแดดไม่เพียงพอ และเกิดขึ้นบ่อยในฤดูหนาวและในผู้สูงอายุ รวมถึงในโรคต่างๆ [14-20] สิ่งที่น่าสนใจคือ ควรพิจารณาการเสริมวิตามินดีเมื่อใดก็ตามที่มีวิตามินดีไม่เพียงพอหรือขาด กล่าวคือ เมื่อระดับ 25-OH-วิตามินดีในซีรั่มต่ำกว่า 30 ng/mL [48]

วิตามินดีออกฤทธิ์ผ่านตัวรับวิตามินดี (VDR) [44] VDR เป็นสมาชิกของ superfamily ของตัวรับนิวเคลียร์ และเมื่อจับกับ 1,25D มันจะทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัสของยีนเฉพาะที่จัดเป็นยีนเป้าหมายหลักและรอง [49,50] ยีนเป้าหมายหลักส่วนใหญ่ประกอบด้วยปัจจัยการถอดรหัสซึ่งควบคุมโดยตรงโดย VDR ที่กระตุ้น 1,25(OH)2VD3- พวกเขาควบคุมการแสดงออกของยีนเป้าหมายรองซึ่งส่วนใหญ่ถูกลดระดับลง: ฤทธิ์ต้านการอักเสบของวิตามินดีบางส่วนได้รับการปรับในลักษณะนี้ [51] ดังนั้น การจับ 1,25D กับ VDR จะควบคุมการถอดรหัสของยีนที่ควบคุมสภาวะสมดุลของแร่ธาตุและสุขภาพของโครงกระดูก แต่ยังรวมถึงยีนที่ควบคุมภูมิคุ้มกัน ไต และฟังก์ชั่นหัวใจและหลอดเลือด[43]. VDR แสดงออกในเซลล์หลายประเภท ดังนั้นการแสดงออกที่แพร่หลายของ VDR จึงสามารถอธิบายการกระทำที่หลากหลายของวิตามินดี นอกเหนือจากการกระทำแบบดั้งเดิมต่อการเผาผลาญแคลเซียม [52] รวมถึงการผลิตเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด การควบคุมระบบภูมิคุ้มกัน การหมุนเวียนของเซลล์ และการเผาผลาญที่แตกต่างกัน ฟังก์ชั่น [53–55]

วิตามินดียังสามารถกระตุ้นตัวรับเมมเบรนอื่นๆ ได้ เช่น โปรตีนที่จับกับสเตียรอยด์ 1,25D(3)-MARS หรือที่ชื่อว่า ERp57/GRp58 [56,57] ตัวรับนี้เป็นสื่อกลางในการดำเนินการที่ไม่ใช่จีโนมที่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณที่เริ่มต้นโดยเมมเบรนอย่างรวดเร็ว [57] ในเซลล์ลำไส้ การดูดซึมแคลเซียม [58,59] และฟอสเฟต [60] จะเป็นสื่อกลางของ MARRS 1,25D3- โดยการกระตุ้นการขนส่งอย่างรวดเร็ว บทบาทของ 1,25D3-MARRS ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางที่สุดในมะเร็ง [61–63] ซึ่งเกี่ยวข้องกับกิจกรรมรีดอกซ์นอกเซลล์และในเซลล์ และการแยกตัวของ STAT3 [64] สำหรับไตนั้นข้อมูลยังไม่เพียงพอ ระดับปัสสาวะของ ERp57 ที่เพิ่มขึ้นถูกสังเกตในระยะเริ่มแรกของผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังของมนุษย์ และมีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของการเกิดพังผืดของไต [65] ดังที่สังเกตได้ในการเกิดพังผืดของไตในการทดลอง [65] อย่างไรก็ตาม การศึกษาในหลอดทดลองที่ดำเนินการในเซลล์เยื่อบุผิวท่อเพาะเลี้ยงแสดงให้เห็นว่าฤทธิ์ต้านการอักเสบของ VDR agonist paricalcitol รวมถึงการกระตุ้น NF-κB2 ไม่ได้ถูกสื่อกลางโดย MARRS/ERp57 [66] การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อกำหนดบทบาทของมาร์ส 1,25D3-ต่อการทำงานของวิตามินดีในไต

4.2. วิตามินดีเป็นปัจจัยต่อต้านวัย

การกระทำที่ไม่ใช่แบบคลาสสิกของวิตามินดีอาจต่อต้านลักษณะเด่นของความชรา [6,7] (รูปที่ 1) การทดลองในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่า 1,25D ลดผลที่เป็นอันตรายของโปรเจอรินต่อความเสถียรของจีโนม Progerin เป็นรูปแบบกลายพันธุ์ของยีน LMNA ที่แสดงออกในกลุ่มอาการ progeria ซึ่งยับยั้ง RAD51 ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นการทำงานของ cGAS/STING/IFN cascade และความไม่เสถียรของ DNA วิตามินดีป้องกันการสูญเสีย RAD51 ซึ่งจำกัดผลเสียของโปรเจอริน [67] นอกจากนี้ อายุขัยที่สั้นลงที่เกี่ยวข้องกับระดับวิตามินดีที่ลดลงอาจสัมพันธ์กับความยาวของเทโลเมียร์ การศึกษาทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าระดับวิตามินดีหรือการบริโภคมีความสัมพันธ์กับความยาวของเม็ดเลือดขาวหรือกิจกรรมเทโลเมียร์ของเม็ดเลือดขาวที่ยาวขึ้น [68] ในบริบทนี้ DNA methylation ที่ CpG dinucleotides จำเพาะได้รับการเสนอให้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการแก่ชราทางชีวภาพ [69] การศึกษาในมนุษย์สองชิ้นแสดงให้เห็นว่าระดับวิตามินดีหรือการเสริมวิตามินดีสัมพันธ์กับอายุของอีพีเจเนติกส์ที่ลดลงและความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตที่ลดลง [70,71]

รูปที่ 1 การกระทำของ Pleiotropic ของวิตามินดีที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพของเซลล์ 1,25D ต่อต้านผลกระทบของโปรเจอรินต่อความคงตัวของ DNA ช่วยควบคุมอายุของอีพีเจเนติกส์ รักษาสมดุลของโปรตีน รักษาความยาวของเทโลเมียร์ ควบคุมการถอดรหัสยีน และลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันโดยควบคุมยีนโปรออกซิแดนท์และสารต้านอนุมูลอิสระ

การสูญเสียโปรตีโอสเตซิสเป็นอีกคุณลักษณะหนึ่งของความชรา [7] การเสริมวิตามินดีส่งเสริมภาวะสมดุลของโปรตีนและยืดอายุของ C. elegans โดยการกระตุ้นการแสดงออกของยีนของยีนเป้าหมาย Nrf2- เช่น ยีนเป้าหมายที่เป็นปัจจัยตอบสนองต่อความเครียดแบบซีโนไบโอติกและออกซิเดชัน (SKN{3}}) (72การควบคุมของวิถีนี้คือ ยังได้รับการยืนยันในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม: ใน 10(OH)ase-/-mice, 1,25Dupreg Nrf2, ลด ROS, ลดความเสียหายของ DNA, p16 /Rb และ p53/p21 ส่งสัญญาณการชราภาพของเซลล์และ SASP และเพิ่มจำนวนเซลล์และอายุขัย (73) .

นอกจากนี้ ข้อบกพร่องทางพันธุกรรมในยีนวิถีวิตามินดียังสัมพันธ์กับการแก่ก่อนวัยอีกด้วย ตัวอย่างเช่น หนู VDR น็อคเอาท์ (KO) มีฟีโนไทป์ที่มีอายุมากขึ้น [74] หนู VDR KO ที่ได้รับแคลเซียมสูง ฟอสเฟตสูง และแลคโตสสูง อายุขัยลดลง ขนาดที่เล็กลง ผมร่วง และการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของผิวหนัง [74] หนู VDR KO อาจแสดงการหลั่งอินซูลินที่เปลี่ยนแปลงไป [75] ความผิดปกติของหัวใจ [76] พฤติกรรมการเคลื่อนไหวผิดปกติ [77] และคุณสมบัติอื่น ๆ ที่คล้ายกับริ้วรอยก่อนวัย หนู 1 (OH)ase KO แสดงอายุขัยที่ลดลง ซึ่งสามารถย้อนกลับได้ด้วย 1,25D จากภายนอก [73] สิ่งที่น่าสนใจคือข้อบกพร่องของยีนในวิตามินดีสัมพันธ์กับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นที่เพิ่มขึ้น ในหนู 1 (OH)ase KO ระดับ ROS เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในเนื้อเยื่อหลายชนิด และการแสดงออกของ Superoxide dismutase 2 และ Peroxiredoxin I ลดลงในผิวหนังและตับ [73.

4.3. วิตามินดีและระบบภูมิคุ้มกัน

ในบรรดาการออกฤทธิ์ที่ไม่ใช่แบบคลาสสิกของวิตามินดี ผลต้านการอักเสบอาจเกี่ยวข้องกับการปรับความชรา เนื่องจากการอักเสบทั่วร่างกายเป็นตัวพยากรณ์การเสียชีวิตในผู้สูงอายุ [78,79] 1,25D สามารถควบคุมระบบภูมิคุ้มกัน ลดการอักเสบและกระตุ้นความทนทาน ตามที่ได้มีการทบทวนเมื่อเร็วๆ นี้ [10,11] โมโนไซต์และมาโครฟาจสามารถสร้าง 1,25D ซึ่งเพิ่มฤทธิ์ต้านจุลชีพของพวกมันผ่านการกระตุ้น cathelicidin LL-37 [80– 83]. ในทางกลับกัน การให้วิตามินดียับยั้งการผลิตไซโตไคน์ที่เกิดจาก LPS ในโมโนไซต์และมาโครฟาจผ่านกลไกที่อาศัยการควบคุม MAPK ฟอสฟาเตส-1 และการยับยั้ง p38 และ JNK ในเวลาต่อมา [84] นอกจากนี้ 1,25D ยังยับยั้งการส่งสัญญาณ NF-κB ผ่านการควบคุมยีนเป้าหมาย VDR เช่น THBD [85] และ LILRB4 [86] น่าสังเกตที่ 1,25D ที่กระตุ้นเฉพาะที่ยังสามารถมีอิทธิพลต่อการเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ในเซลล์ภูมิคุ้มกันประเภทต่างๆ 1,25D ยับยั้งการเพิ่มจำนวนทีลิมโฟไซต์, ปรับการผลิตไซโตไคน์ [87,88] และชักนำทีเซลล์ควบคุมโดยการปรับวิถี VDR/PLC- 1/TGF- 1 [89] (รูปที่ 2) อะนาล็อก VDR ระงับการสร้างความแตกต่างของ Th17 ในหลอดทดลอง โดยการควบคุม STAT3 และ RORgt ซึ่งเป็นปัจจัยการถอดรหัสหลักสองประการที่ควบคุมกระบวนการนี้ [90] นอกจากนี้วิตามินดียังปรับการเจริญเติบโตและการทำงานของเซลล์เดนไดรต์ [91] 1,25D ยังกระตุ้นไซโตไคน์อินเตอร์ลิวคินที่ต้านการอักเสบ-10 ในผู้ป่วยที่อ่อนแอ ก่อนอ่อนแอ และแข็งแรง [92]

รูปที่ 2 วิตามินดีและทีเซลล์ 1,25(OH)2VD3 นำไปสู่การเพิ่มการแสดงออกของ PLC- 1 และ TGF- 1 ซึ่งท้ายที่สุดทำให้เกิดการเหนี่ยวนำการแสดงออกของ FOXP3 และการสร้างความแตกต่างของทีเซลล์ไร้เดียงสาให้เป็นทีเซลล์ควบคุม (Treg

4.4. เป้าหมายอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพของวิตามินดี

Klotho เป็นโปรตีนต่อต้านวัยซึ่งส่วนใหญ่ผลิตในท่อไต [93] ข้อมูลพรีคลินิกแสดงให้เห็นว่า 1,25D เพิ่มการถอดรหัสยีน Klotho ในไต [94] ในโมโนไซต์ Klotho ป้องกันการกระตุ้นการทำงานของอุปกรณ์ Golgi และการตอบสนองต่อความเครียดของตาข่ายเอนโดพลาสมิกโดยการควบคุม CREB34L, TFE3, ATF6 และ IRE1 ซึ่งยับยั้งการแสดงออกของยีนของส่วนประกอบ SASP [95] ในเรื่องนี้ Klotho ยังมีฤทธิ์ต้านการอักเสบผ่านการควบคุมปัจจัยโปรและต้านการอักเสบ ซึ่งบางส่วนเป็นส่วนประกอบของ SASP ในเซลล์เพาะเลี้ยงและในร่างกาย [96,97] Klotho ได้รับการแสดงเพื่อลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นในระบบหัวใจและหลอดเลือดและความชราของหลอดเลือด [98,99] และเพื่อปรับเส้นทางการส่งสัญญาณการอักเสบในเบต้าเซลล์ตับอ่อนและในคาร์ดิโอไมโอแพทีที่เป็นเบาหวาน [100–103] ข้อมูลทั้งหมดนี้สนับสนุนว่าการควบคุมของ Klotho อาจเป็นกลไกที่เป็นไปได้อีกกลไกหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับผลการต่อต้านวัยของวิตามินดี

Sirtuins (SIRT) เป็นกลุ่มของเอนไซม์ที่แสดงเพื่อปรับกระบวนการชราภาพ [104,105] โปรตีนเหล่านี้อาศัยนิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ (NAD+) ซึ่งสามารถปรับเปลี่ยนโปรตีนหลังการแปลได้ [106] Sirtuin-1 (SIRT1) ส่วนใหญ่อยู่ในนิวเคลียส ซึ่งควบคุมการแสดงออกของยีนและโปรตีนส่งสัญญาณภายในเซลล์ที่ deacetylating รวมถึงฮิสโตน [107] โปรตีนนี้มีความเกี่ยวข้องกับการมีอายุยืนยาวและมีผลเสียต่อกฎระเบียบต่อการส่งสัญญาณ NF-κB [108,109] นอกจากนี้ การเปิดใช้งาน SIRT1 ยังป้องกันการชราภาพของเซลล์บุผนังหลอดเลือดด้วย deacetylating PGC-1 การเปิดใช้งาน PPAR และการลดการควบคุมการผลิต ROS ที่ใช้สื่อกลางของ NADPH oxidase และการปิดใช้งาน NO [110] นอกจากนี้ SIRT1 ยังชะลอการกลายเป็นปูนของหลอดเลือดโดยการปรับการดูดซึม NO และการชราภาพของเซลล์บุผนังหลอดเลือด กระบวนการฟื้นฟูด้วยการรักษาด้วยวิตามินดี [111]ในไตที่แก่ชรา, การแสดงออกของ SIRT1 ลดลงและเชื่อมโยงกับการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของโมเลกุลเป้าหมายอื่นๆ รวมถึง PGC-1 /ตัวรับที่เกี่ยวข้องกับเอสโตรเจน-1 (ERR-1 ), PPAR , Klotho และ HIF{{ 5}} [112,113]. อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการศึกษาในอนาคตเพื่อแสดงให้เห็นเพิ่มเติมถึงผลประโยชน์ของการกำหนดเป้าหมายสารเซอร์ทูอินต่อการชราภาพของมนุษย์

4.5. วิตามินดีและโรคไตวายเรื้อรัง

ต่อมไร้ท่อ 1,25(OH)2VD3 ส่วนใหญ่ผลิตในไมโตคอนเดรียของเซลล์ท่อใกล้เคียง ในโรคไตวายเรื้อรัง ความเสียหายของเซลล์ท่อส่วนต้นจะจำกัดการดูดซึมของ 1,25D เนื่องจากการลดลงอย่างค่อยเป็นค่อยไปในความสามารถของไตเพื่อผลิต 1 -ไฮดรอกซีเลสตามที่กล่าวมาข้างต้น ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดอาการทางคลินิกของโรคนี้ (รูปที่ 3) การสูญเสียการผลิต 1,25D เป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้เกิดความผิดปกติของแร่ธาตุและกระดูก CKD (CKD MBD) ที่ทำให้เกิดภาวะพาราไธรอยด์เกินระดับทุติยภูมิ การเติมวิตามินดี แคลซิไตรออล และตัวกระตุ้น VDR เช่น พาริคัลซิทอล มีการใช้กันมานานแล้วในการป้องกันหรือรักษาภาวะพาราไธรอยด์เกินระดับทุติยภูมิ นอกจากนี้ ข้อมูลล่าสุดยังได้เปิดเผยฟังก์ชันการเปิดใช้งาน VDR อีกด้วยสุขภาพไตและหลอดเลือดหัวใจ[44,45]. ระดับ 25-ไฮดรอกซี-วิตามินดี ในซีรั่ม [25(OH) D] ระหว่าง 20 ถึง 30 นาโนกรัม/มล. ถือว่าไม่เพียงพอ และ<20 ng/mL deficient [114]. Recent guidelines recommend measuring and treating vitamin D insufficiency in patients with CKD categories G3–G5 [115]. However, the active molecule and the dose to be used are still debated. 

รูปที่ 3 วิตามินดีและไต ในการตอบสนองต่อการบาดเจ็บ ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในเซลล์เยื่อบุผิวท่อจะลดลง 1 25D เนื่องจากการกระตุ้นการทำงานลดลง นอกจากนี้ การขาดวิตามินดียังส่งผลต่อการลุกลามของความเสียหายที่ไต

4.5.1. การเปิดใช้งานตัวรับวิตามินดีและไตทดลอง

ความเสียหายในการศึกษาพรีคลินิก การรักษาด้วยตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับวิตามินดี (VDRAs) มีฤทธิ์ในการปกป้องผิว รวมถึงผลต้านการอักเสบ (116,117) หนึ่งใน VDRA ที่มีการศึกษามากที่สุดคือวิตามินดีสังเคราะห์แบบอะนาล็อกพาราซิทอล (19-หรือ-1,25-hydroxyvitaminD(2)) ในโรคไตที่เกิดจาก cyclosporine A, paricalcitol ช่วยแก้ไขความผิดปกติของไตและลดการแทรกซึมของ monocyte/macrophage, การแสดงออกของไซโตไคน์อักเสบที่มากเกินไปภายในไตผ่านการยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นด้วยไมโทเจน (118,119) บน IRI ของไตในหนู paricalcitol ลดการแทรกซึมของเซลล์อักเสบและการผลิตไซโตไคน์ผ่านการควบคุม COX-2 และ PGE2 (120) ในแบบจำลองนี้ การยับยั้งการกระตุ้นการทำงานของ Toll-like receptor 4 (TLR4) ยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับผลต้านการอักเสบของ paricalcitol [121 ] ในรูปแบบการอุดตันของท่อไตข้างเดียว (UUO) ในหนูทดลอง ยาพาราซิทอลลดการแทรกซึมของทีเซลล์และมาโครฟาจและการแสดงออกของ RANTES และ TNF-alpha ในไตที่อุดตัน [122] นอกจากนี้ ในการทดลองโรคไตจากเบาหวานที่เกิดจากการทดลองที่เกิดจากสเตรปโตโซโตซินใน หนูแรท การรักษาด้วยแคลซิไตรออลหรือพาราซิทอลทำให้การแสดงออกของ mRNA ของไตโดยรวมของ IL-6 โปรตีน monocyte chemoattractant (MCP)-1 และ IL-18 ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ โดยไม่ทำให้การทำงานของไตหรือภาวะอัลบูมินูเรียลดลงอย่างมีนัยสำคัญ [123] . ในรูปแบบเมาส์ glomerulosclerosis ส่วนโฟกัสที่เกิดจาก adriamycin นั้น VDRAs ลดการบาดเจ็บของ podocyte และโปรตีนในปัสสาวะผ่านการปิดกั้นการส่งสัญญาณ Wnt / -catenin [124] 22-oxa-calcitriol ลดการบาดเจ็บของพอโดไซต์ ซึ่งจำกัดการสูญเสียกระบวนการที่เท้า และเพิ่มการแสดงออกของเนฟริน, CD2AP และโพโดซิน [125] Calcitriol ลดการแสดงออกของช่องไอออนบวกของตัวรับชั่วคราวของพอดไซท์ C6 (TRPC6) [126] นอกจากนี้ การรวมกันของ VDRAs บวกกับการปิดล้อมของระบบ renin – angiotensin ช่วยลดความเสียหายของ albuminuria และ podocyte [127] ในโรคไตจากโรคเบาหวานที่เกิดจากสเตรปโตโซโตซินในหนู การให้วิตามินด็อกเซอร์แคลซิเฟอรอลร่วมกับยาโลซาร์แทน AT1 ร่วมกันเป็นวิธีการรักษาที่มีประสิทธิผลมากที่สุดในการลดภาวะอัลบูมินในปัสสาวะ รักษาโครงสร้างของอุปสรรคในการกรองไต และลดภาวะไตวายเรื้อรัง [128] ผลลัพธ์ที่คล้ายกันนี้พบในหนูที่เป็นเบาหวาน Lprdb/db ที่ได้รับยาโลซาร์แทนและพารานิคอลซิทอล [129] ข้อมูลพรีคลินิกทั้งหมดนี้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนถึงฤทธิ์ต้านการอักเสบของ VDRA ในความเสียหายของไต

วิถีทาง NF-κBเป็นหนึ่งในวิถีการส่งสัญญาณที่สำคัญที่สุดที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการอักเสบและการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน [130] การศึกษาบางชิ้นเสนอว่า paricalcitol สามารถยับยั้งการกระตุ้น NF-κBได้ (รูปที่ 4) [123] สิ่งที่น่าสนใจในแบบจำลอง UUO นั้น paricalcitol ยับยั้งการแทรกซึมของการอักเสบของไตและการแสดงออกของ RANTES โดยการส่งเสริมการแยกตัวของสัญญาณ NF-κBที่ใช้สื่อกลาง VDR [122] การเปิดใช้งานวิถีทาง NF- κ B1 ที่เป็นที่ยอมรับนั้นเชื่อมโยงกับการควบคุมยีนที่ทำให้เกิดการอักเสบ [122] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง p65 phosphorylation บน Ser536 การโยกย้ายของ p65 – NF-κBที่ซับซ้อนในภายหลังไปยังนิวเคลียสและจากนั้นเชื่อมโยงกับโปรโมเตอร์เฉพาะ ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าควบคุมการถอดรหัสยีนของยีนที่ทำให้เกิดการอักเสบรวมถึง MCP -1 และ RANTES [121]. การเปิดใช้งานทางเดิน NF-κB2 แบบ noncanonical ยังเกี่ยวข้องกับความเสียหายของไตเมื่อเร็ว ๆ นี้ [66] วิถีทางนี้ควบคุมโดยปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับตัวรับ TNF (TRAFs) และไคเนสที่กระตุ้นให้เกิด NF-κB (NIK) ในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง การรักษาด้วย paricalcitol ช่วยฟื้นฟูระดับ TRAF3 ที่หมุนเวียน ซึ่งยับยั้งทางเดิน NF-κB2 แบบ noncanonical และลดการอักเสบของไต [66] ใน AKI ที่เกิดจาก IRI พาราคัลซิทอลลดการตอบสนองต่อการอักเสบโดยการยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณ TLR4- NF-κB และลดการแสดงออกของไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ เช่น IL-6 และ MCP-1 [ 131]. ตามที่แสดงความคิดเห็นไว้ก่อนหน้านี้ ใน CKD นั้น Klotho ถูกลดระดับลง ในรูปแบบหนูรวมของโรคไตวายเรื้อรังที่มีภาวะขาดวิตามินดี การรักษาด้วยยา paricalcitol ไม่ได้เปลี่ยนซีรั่ม -Klotho แต่ช่วยบรรเทาความเสียหายของไตและหลอดเลือด [132] ในแบบจำลองการทดลองของโรคไตวายเรื้อรัง การรับประทานอาหารที่ขาดวิตามินดีจะกระตุ้นให้เกิดพังผืดในไตที่เกี่ยวข้องกับ TGF- /Smad2/3-EMT ที่เป็นสื่อกลาง [133] มีการศึกษาในหนูที่ขาดยีน VDR เพื่อประเมินบทบาทของ VDR ในการกระทำของ VDRA ใน UUO รอยโรคของไตจะรุนแรงขึ้นในหนูที่ขาด VDR [137] ในแบบจำลองนี้ paricalcitol ระงับเครื่องหมายไฟโบรติกของไต เช่น TGF-beta1 [138] นอกจากนี้ การให้อัลฟา-1-กรดไกลโคโปรตีน (AGP) ซึ่งเป็นโมเลกุลปลายน้ำของแคลซิไตรออล พังผืดที่ถูกทำให้อ่อนฤทธิ์ และการอักเสบในแบบจำลอง UUO [139] Nrf2 เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่สำคัญที่เกี่ยวข้องกับการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระโดยการควบคุมการแสดงออกของยีนขั้นปลายของเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระ เช่น heme oxygenase-1 (HO-1) ในแบบจำลองของ AKI ที่เกิดจากซิสพลาติน พาราคัลซิทอลออกฤทธิ์ปกป้องผิวใหม่โดยการลดการบาดเจ็บและการอักเสบของไตจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ผ่านการส่งสัญญาณ Nrf2/HO-1 [140] ในแง่นี้ SIRT1 แสดงให้เห็นว่าสามารถลดการบาดเจ็บของไตที่เกิดจาก IR ได้โดยการเปิดใช้งานวิถีของสารต้านอนุมูลอิสระ เช่น การส่งสัญญาณ Nrf2/HO-1 [141] SIRT1 ยังอาจให้ผลในการป้องกันความเสียหายของ tubulointerstitial ผ่านการดีอะซิติเลชันของ HIF-1 [113] นอกจากนี้การลดลงของ podocyte SIRT1 ยังช่วยเร่งการบาดเจ็บของไต [142] สิ่งที่น่าสนใจคือมีงานวิจัยเพียงไม่กี่ชิ้นที่ประเมินว่า VDRA สามารถปรับความเสียหายของไตที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพได้หรือไม่ ในแง่นี้ ในรูปแบบของ AKI ที่เกิดจากความแตกต่างในหนู paricalcitol ช่วยบรรเทาความเสียหายของไตโดยการลดการตายของเซลล์ apoptotic, mitophagy และการลดลงของเครื่องหมายการชราภาพ p16 และ -galactosidase [143] การไม่มี VDR ใน podocytes จะช่วยเพิ่มการแสดงออกของ p53 ซึ่งนำไปสู่การถอดรหัส Agt และ AT1R ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งจะกระตุ้นวิถีทาง RAS โดยการลดระดับ SIRT1 [144] ตามที่แสดงความคิดเห็นไว้ก่อนหน้านี้ ส่วนประกอบหลายอย่างของ SASP ได้รับการควบคุมโดยปัจจัยการถอดรหัส NF-κB [33–35] ดังนั้นผลการยับยั้งต่อการกระตุ้นการทำงานของทางเดิน NF-κBที่อธิบายไว้เพื่อตอบสนองต่อ paricalcitol ในการศึกษาบางชิ้นชี้ให้เห็นว่า paricalcitol สามารถยับยั้งการชราภาพทุติยภูมิได้ แม้ว่าจะจำเป็นต้องมีการศึกษาในอนาคตก็ตาม

รูปที่ 4 วิตามินดีและความชราภาพของเซลล์ในไต กลไกที่เสนอเพื่อตอบสนองต่อการบาดเจ็บ ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในเซลล์เยื่อบุผิวท่อลดลง 1 25D เนื่องจากการกระตุ้นที่ลดลง นอกจากนี้ การขาดวิตามินดียังส่งผลต่อการลุกลามของความเสียหายที่ไต

4.5.2. การเปิดใช้งานตัวรับวิตามินดีและโรคไตของมนุษย์

การศึกษาเชิงสังเกตจำนวนมากเน้นความสัมพันธ์ระหว่างระดับ 25(OH) D กับโรคหลอดเลือดหัวใจ หลอดเลือด ความดันโลหิตสูง และโรคหัวใจในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังและผู้สูงอายุ (145) การขาดวิตามินดีเป็นตัวพยากรณ์อิสระของการเสียชีวิตในผู้ป่วยที่มีหรือไม่มีภาวะหัวใจล้มเหลว ([146-149] มีข้อเสนอแนะว่าความผันผวนตามฤดูกาลของการเสียชีวิต (เช่น การเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับ CVD ที่ลดลงในฤดูร้อน และการเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้นในฤดูหนาว) อาจเกี่ยวข้องกับระดับวิตามินดีในเลือดที่ลดลงในช่วงฤดูหนาว [ 150] ในการศึกษาเชิงสังเกตและทางคลินิก VDRA มีความสัมพันธ์กับอัตราการเสียชีวิตจากโรคหลอดเลือดหัวใจและทุกสาเหตุที่ลดลง โดยไม่ขึ้นกับระดับ PTH (20,151,152]

ผลกระทบทางคลินิกของการเสริมวิตามินดีต่อโรคไตหรือโรคหลอดเลือดหัวใจนอกเหนือจากโรค CKD-MBD ถือเป็นหัวข้อถกเถียงในหมู่นักวิจัย การทบทวนโดย Chun Hu และคณะ (153) พบว่าหลักฐานไม่เพียงพอที่จะสนับสนุนแนวคิดที่ว่าวิตามินดีช่วยเพิ่มการทำงานของหลอดเลือดและลดการอักเสบในผู้ป่วยดังกล่าว ในทางกลับกัน Ding Dou และคณะ [154] เชื่อว่า ประโยชน์ของการเสริมวิตามินดีอาจแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับขนาดยาและการลุกลามของโรค ขณะเดียวกัน และคณะ (155] รายงานผลลัพธ์ที่เป็นบวกจากการให้วิตามินดีในระยะสั้นในแง่ของการปรับปรุงการทำงานของเซลล์บุผนังหลอดเลือด อย่างไรก็ตาม มีบทวิจารณ์ 2 รายการ ( 156,157] ตกลงกันว่าการเสริมวิตามินดีไม่ส่งผลเชิงบวกต่อการทำงานของหัวใจและโครงสร้างของหัวใจ การวิเคราะห์เมตต้าเมื่อเร็ว ๆ นี้ยังเผยให้เห็นว่า paricalcitol ช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ แต่ไม่ได้ป้องกันการทำงานของไต (157.

ลักษณะเฉพาะของผู้ป่วยที่แตกต่างกัน รวมถึงตัวแปร เช่น การมีอยู่ของการขาดวิตามินดีก่อนหน้านี้ ปริมาณเกลือในอาหาร หรือลักษณะอื่นๆ สามารถอธิบายความไม่สอดคล้องกันของข้อมูลบางอย่าง [158-160] นอกเหนือจากผลกระทบต่อไตหรือโรคหลอดเลือดหัวใจแล้ว การเสริมวิตามินดีอาจช่วยปรับปรุงโรคบางอย่างที่เกี่ยวข้องกับโรคไตวายเรื้อรังได้ ตัวอย่างเช่น การทบทวนอย่างเป็นระบบในปี 2019 แสดงให้เห็นว่าระดับ 25(OH)D ปกติหรือระดับสูง และการใช้ผลิตภัณฑ์เสริมอาหารมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่ลดลงของการติดเชื้อคอมโพสิตในผู้ป่วยที่ได้รับการฟอกไตในระยะยาว [161] การศึกษาอื่นที่ตีพิมพ์ในปีเดียวกันนั้นแสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วยวิตามินดีช่วยเพิ่มระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหาร HOMA-IR ไตรกลีเซอไรด์และคอเลสเตอรอลในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง [162] การค้นพบนี้อาจส่งผลต่อความสัมพันธ์ที่เป็นไปได้ระหว่างระดับวิตามินดีกับการเสียชีวิตในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง ในเรื่องนี้ มีหลักฐานว่าระดับวิตามินดีสูงมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังที่ลดลง [163] แม้ว่าผู้เขียนคนอื่นๆ อ้างว่าหลักฐานไม่เพียงพอที่จะสนับสนุนเรื่องนี้ [164]

บริการสนับสนุนของ Wecistanche - ผู้ส่งออก cistanche ที่ใหญ่ที่สุดในประเทศจีน:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์:+86 15292862950

ร้านค้า:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-ร้านค้า