การลดลงของอายุตามพลวัตของตัวแปรเดียวทำให้แบบจำลองเชิงปริมาณของอายุอยู่ในรูปของสมการสุ่ม (1) จากการอ้างอิง และการศึกษานี้แตกต่างจากข้อเสนอก่อนหน้านี้เพื่อให้ได้มาซึ่งการตายจากพลวัตของสภาวะทางสรีรวิทยา แบบจำลองดังกล่าวเป็นอุปลักษณ์ทางคณิตศาสตร์ของการเดินแบบสุ่มในพื้นที่มิติที่สูงมาก และอาจตีความหรืออนุมานจากสัญญาณทางชีววิทยาได้ยากโดยไม่มีสมมติฐานเพิ่มเติม เราเชื่อว่าการวิพากษ์วิจารณ์เป็นการสังเกตเชิงทฤษฎีที่เป็นประโยชน์ และการเรียนรู้เชิงลึกเป็นเครื่องมือที่ใช้งานได้จริงที่ยอดเยี่ยม ซึ่งอาจใช้ร่วมกันเพื่อลดความซับซ้อนในการระบุพารามิเตอร์แบบจำลองและความสัมพันธ์กับคุณสมบัติของสิ่งมีชีวิต เราทราบว่าคำอธิบายของกฎแห่งความตายของ Gompertz นั้นไม่เพียงพอต่อการพิสูจน์ทฤษฎีความชรา การจับคู่ไดนามิกตามยาวสุ่มของดัชนีทางสรีรวิทยากับการทำนายแบบจำลองเป็นความท้าทายที่ยากกว่ามากและควรใช้เป็นเครื่องมือที่มีประสิทธิภาพสำหรับการตรวจสอบความถูกต้องของแบบจำลอง

Glycoside ของ cistanche ยังสามารถเพิ่มกิจกรรมของ SOD ในเนื้อเยื่อหัวใจและตับ และลดปริมาณของ lipofuscin และ MDA ในแต่ละเนื้อเยื่อได้อย่างมีประสิทธิภาพ กำจัดอนุมูลออกซิเจนที่ทำปฏิกิริยาต่างๆ (OH-, H₂O₂ ฯลฯ) ได้อย่างมีประสิทธิภาพ และป้องกันความเสียหายของ DNA ที่เกิดขึ้น โดย OH-อนุมูล Cistanche phenylethanoid glycosides มีความสามารถในการกำจัดอนุมูลอิสระที่แข็งแกร่ง ความสามารถในการลดที่สูงกว่าวิตามินซี ปรับปรุงกิจกรรมของ SOD ในการระงับสเปิร์ม ลดปริมาณของ MDA และมีผลป้องกันบางอย่างต่อการทำงานของเยื่อหุ้มสเปิร์ม โพลีแซคคาไรด์ของ Cistanche สามารถเสริมการทำงานของ SOD และ GSH-Px ในเม็ดเลือดแดงและเนื้อเยื่อปอดของหนูทดลองที่ชราภาพซึ่งเกิดจาก D-galactose รวมทั้งลดปริมาณ MDA และคอลลาเจนในปอดและพลาสมา และเพิ่มเนื้อหาของอีลาสติน ส่งผลดีต่อ DPPH, ยืดเวลาการขาดออกซิเจนในหนูชรา, ปรับปรุงกิจกรรมของ SOD ในซีรั่ม, และชะลอการเสื่อมทางสรีรวิทยาของปอดในหนูชราทดลองที่มีความเสื่อมทางสัณฐานวิทยาของเซลล์, การทดลองแสดงให้เห็นว่า Cistanche มีความสามารถในการต้านอนุมูลอิสระที่ดี และมีศักยภาพในการเป็นยาป้องกันและรักษาโรคชราทางผิวหนัง ในขณะเดียวกัน echinacoside ใน Cistanche มีความสามารถที่สำคัญในการกำจัดอนุมูลอิสระ DPPH และมีความสามารถในการกำจัดชนิดของออกซิเจนที่ทำปฏิกิริยาและป้องกันการเสื่อมสลายของคอลลาเจนที่เกิดจากอนุมูลอิสระ และยังมีผลการซ่อมแซมที่ดีต่อความเสียหายของแอนไอออนจากอนุมูลอิสระของไทมีน

คลิกที่ Cistanche Powder Bulk

【สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

dFI เพิ่มขึ้นอย่างทวีคูณตามอายุในอัตราสองเท่าที่ {{0}}.02 ต่อสัปดาห์ ค่าประมาณนี้ค่อนข้างเล็กกว่า (แต่ยังคงเป็นลำดับเดียวกับ) อัตราการเร่งการตายของ Gompertz ที่คาดไว้ที่ 0.037 ต่อสัปดาห์22 สำหรับสายพันธุ์ SWR/J เมื่อพิจารณาจากอัตราการเพิ่ม dFI สองเท่าที่สังเกตได้ในหนู t ~ 3 และด้วยเหตุนี้การเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ที่กำหนดขึ้นจึงครอบงำผลกระทบแบบสุ่มด้วยปัจจัย 3 (ดูสมการ (2) และรูปที่ 3)

ที่น่าสนใจกว่านั้น ในชุดข้อมูลภาคตัดขวาง ค่า dFI อิ่มตัวที่ค่าจำกัด ซึ่งถึงอายุที่สอดคล้องกับอายุขัยเฉลี่ยในกลุ่ม อย่างไรก็ตาม เราสังเกตเห็นว่าเพดาน dFI สอดคล้องกับระดับ dFI ในสัตว์กลุ่มต่างๆ ที่กำหนดไว้สำหรับการการุณยฆาตเนื่องจากการเจ็บป่วยที่มากเกินไปภายใต้โปรโตคอลของห้องปฏิบัติการปัจจุบัน ซึ่งใกล้เคียงกับการตายจากสาเหตุธรรมชาติพอๆ กับที่สัตว์อาจอยู่ในห้องทดลองที่ทันสมัย

คุณลักษณะทั้งสองของวิถีการแก่ตัวใน MPD เข้ากันได้กับโซลูชันการวิเคราะห์ของสมการ (1) สำหรับไดนามิกของพารามิเตอร์การสั่งซื้อ ในการอ้างอิง 18 เราอธิบายว่า dFI ในวัยเด็กเพิ่มขึ้นแบบทวีคูณ (ดูสมการ (2)) เมื่ออายุโดยประมาณที่สอดคล้องกับอายุขัยเฉลี่ยของประชากร ผลกระทบที่ไม่ใช่เชิงเส้นจะเข้าควบคุมไดนามิกของ dFI และสถานะของสิ่งมีชีวิตจะเบี่ยงเบนจากสถานะอ่อนเยาว์เร็วกว่าแบบทวีคูณ สถานการณ์ดังกล่าวไม่สอดคล้องกับการอยู่รอดและด้วยเหตุนี้จึงไม่สามารถสังเกตได้ในข้อมูล ในแบบจำลองและการทดลองของเรา การตายจะเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วเมื่อถึงระดับ dFI สูงสุดในช่วงใดช่วงหนึ่งของประวัติชีวิตของสัตว์

สมการสุ่ม (1) กำหนด "กฎการเคลื่อนที่" สำหรับสถานะทางสรีรวิทยาของสิ่งมีชีวิต และทำนายการชะลอตัวของการตายในช่วงปลายชีวิตในรูปแบบของการอิ่มตัวของการตายที่ระดับที่ราบสูง Mðt ≫ tÞ ≈ ความสัมพันธ์ที่คาดการณ์ไว้ระหว่างการจำกัดการตายกับอัตราการตายที่เพิ่มขึ้นเป็นสองเท่าในช่วงเวลาต่างๆ ของสปีชีส์ต่างๆ60 และการทดลองในหลายสภาวะในสปีชีส์เดียวกัน เช่น ไส้เดือนฝอย42 ที่นี่เรารายงานการตรวจสอบความถูกต้องของการทำนายการตายแบบจำกัดในกลุ่มหนูขนาดใหญ่มากจากผู้อ้างอิง 25.

ข้อตกลงกึ่งเชิงปริมาณที่ดีระหว่างเส้นโค้งการตายเชิงประจักษ์ในการทดลองขนาดใหญ่และการทำนายเชิงทฤษฎีทำให้การทดสอบอิสระและมีความละเอียดอ่อนของแบบจำลองการแก่ตัวที่วิกฤตเป็นกรอบทฤษฎีที่เสนอในที่นี้สำหรับการวิเคราะห์ข้อมูลในการทดลองที่เกี่ยวข้องกับสัตว์สูงวัย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การยืนยันการทดลองสำหรับการทำนายการชะลอการตายในช่วงปลายชีวิตจะตรวจสอบสมการสุ่มพื้นฐาน (1) และความสัมพันธ์ระหว่างวิธีแก้ปัญหาในรูปของ dFI กับการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ นอกจากนี้เรายังทราบด้วยว่าอัตราการตายที่ลดลงในแบบจำลองเกิดขึ้นจากลักษณะสุ่มของพลวัตของพารามิเตอร์ลำดับ และควรคาดหวังได้แม้ในกลุ่มสัตว์ที่เหมือนกันทางพันธุกรรม (ดูการอภิปรายในการอ้างอิง 61)

การเบี่ยงเบนจากกฎของ Gompertz ในมนุษย์ก็เกิดขึ้นเช่นกัน แต่เมื่ออายุเกินอายุขัยเฉลี่ย เมื่ออัตราการตายนั้นเกินขีดจำกัดทางทฤษฎีแล้ว ซึ่งสอดคล้องกับอัตราการตายที่เพิ่มขึ้นเป็นสองเท่าเกือบเป็นลำดับความสำคัญ60 ซึ่งหมายความว่าลักษณะของการเปลี่ยนแปลงสถานะของสิ่งมีชีวิตในช่วงอายุของมนุษย์นั้นแตกต่างในเชิงคุณภาพมากกว่าในหนูหรือไส้เดือนฝอย ในการอ้างอิง 5 เราสังเกตเห็นว่าความผันผวนของดัชนีทางสรีรวิทยาในมนุษย์ยังถูกควบคุมโดยตัวแปรรวมที่มีลักษณะเป็นเวลาความสัมพันธ์อัตโนมัติที่ค่อนข้างยาวแต่จำกัด (ในช่วงสองสามสัปดาห์) และสัมพันธ์กับอายุและการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ จำนวนของบุคคลที่แสดงสัญญาณของการสูญเสียความเสถียรแบบไดนามิก (วัดจากเวลาความสัมพันธ์อัตโนมัติที่ยาวนานมาก) เพิ่มขึ้นแบบทวีคูณตามอายุในอัตราที่ตรงกับอัตราการตายที่เพิ่มขึ้นเป็นสองเท่าจากกฎหมายการตายของ Gompertz61

ความสัมพันธ์ที่ใกล้ชิดระหว่างคุณสมบัติความสัมพันธ์อัตโนมัติของตัวแปรสถานะทางสรีรวิทยาและจุดเด่นของอายุ บ่งชี้ว่าการวิเคราะห์ AR ที่ได้รับการปรับปรุงโดยการเรียนรู้เชิงลึกอาจช่วยค้นพบลายเซ็นของความชราของมนุษย์และความก้าวหน้าของโรคเรื้อรัง ประโยชน์ที่ได้รับอาจมีมากโดยเฉพาะอย่างยิ่งในการศึกษาที่เกี่ยวข้องกับชุดการวัดตามยาวจำนวนมาก แต่มักจะขาดข้อมูลการตายและการเจ็บป่วยที่ติดตามผล แม้ว่าลักษณะเฉพาะของความแก่ในหนูจะสัมพันธ์กันและส่วนใหญ่กลับคืนสภาพเดิมได้ แต่ส่วนใหญ่ของการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาที่เกี่ยวข้องกับความชราในมนุษย์นั้นสุ่มเสี่ยงและอาจเปลี่ยนแปลงทางอุณหพลศาสตร์ไม่ได้62 ดังนั้นเราจึงคาดว่าการประยุกต์ใช้หลักการของทฤษฎีระบบไดนามิกอย่างเป็นระบบกับการวิเคราะห์ข้อมูลทางชีวการแพทย์จะช่วยระบุฟีโนไทป์ของความชราที่สามารถดำเนินการได้ และด้วยเหตุนี้จึงช่วยอำนวยความสะดวกในการค้นพบและพัฒนาวิธีการบำบัดเพื่อการต่อต้านความชราที่ก่อให้เกิดผลการฟื้นฟูที่ยั่งยืน

วิธีการ

ชุดข้อมูล

ชุดข้อมูลการฝึกอบรมจัดทำขึ้นจากแหล่งข้อมูล 9 แหล่งที่มีอยู่ใน MPD19 รายการของแหล่งที่มาที่รวมอยู่จะแสดงอยู่ในข้อมูลเสริม 1 พร้อมการอ้างอิงถึงบันทึกที่รวมอยู่และขาดหายไปซึ่งจัดกลุ่มตามเพศและอายุ เราใช้การทดสอบที่ให้ข้อมูล CBC เท่านั้น การทดสอบด้วยตัวบ่งชี้ทางชีวภาพอื่น ๆ ไม่ได้รับการพิจารณาเนื่องจากจำนวนตัวอย่างไม่เพียงพอ แบบจำลองของเราได้รับการฝึกฝนโดยใช้คุณสมบัติ CBC ที่ทับซ้อนกันที่ดีที่สุดจากทุกแหล่ง รายการสุดท้ายมีคุณสมบัติ 12 CBC: แกรนูโลไซต์ดิฟเฟอเรนเชียล (เปอร์เซ็นต์ GR), จำนวนแกรนูโลไซต์ (GR), ฮีโมโกลบิน (HB), ฮีมาโตคริต (เปอร์เซ็นต์ HCT), ลิฟโฟไซต์ดิฟเฟอเรนเชียล (เปอร์เซ็นต์ LY), จำนวนลิมโฟไซต์ (LY) เนื้อหาฮีโมโกลบินในร่างกายเฉลี่ย ( MCHC), ความเข้มข้นของฮีโมโกลบินเฉลี่ย (MCH), ปริมาตรร่างกายเฉลี่ย (MCV), จำนวนเกล็ดเลือด (PLT), จำนวนเม็ดเลือดแดง (RBC) และจำนวนเซลล์เม็ดเลือดขาว (WBC) ดูข้อมูลเพิ่มเติม 2 สำหรับรายการตัวย่อทั้งหมด หากแหล่งข้อมูลขาดการวัดแกรนูโลไซต์ แหล่งข้อมูลจะถูกเรียกข้อมูลโดยใช้สูตร:

สัตว์ทั้งหมดที่มีพารามิเตอร์ขาดหายไปตั้งแต่หนึ่งตัวขึ้นไปไม่รวมอยู่ในการฝึก เปอร์เซ็นต์ของบันทึกที่แยกออกคือ<2% and should not have affected the results.

สัตว์

การทดลองในสัตว์ทั้งหมดได้รับการอนุมัติโดย Institutional Animal Care and Use Committee of Roswell Park Cancer Institute หรือ Explora BioLabs, Inc Animal Use Committee

เราได้รับหนู NIH Swiss ตัวผู้และตัวเมียอายุ 4–5-สัปดาห์จาก Charles River Laboratories (วิลมิงตัน รัฐแมสซาชูเซตส์) พวกเขาได้รับอนุญาตให้อยู่ในศูนย์มะเร็งครบวงจร Roswell Park (RPCCC) ในช่วงเวลานี้หนูถูกเลี้ยง 1-3 ตัวต่อกรงและให้อาหาร ad-lib ด้วยอาหารมาตรฐาน (Tekland Global 18 เปอร์เซ็นต์โปรตีนสำหรับหนู) ได้รับตัวอย่างเลือดในช่วงอายุต่างๆ ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการสร้าง PFI3 ตัวอย่างเลือดถูกเก็บจากหลอดเลือดดำใต้ขากรรไกรเส้นเดียวที่มีเลือดออกในหลอด Vacutainer ที่บำบัดด้วย EDTA (ปริมาตรรวม 20 ul) และใช้สำหรับการนับจำนวนเซลล์เม็ดเลือดและการวัดระดับน้ำตาลโดยใช้เครื่องวิเคราะห์ Hemavet 950 (Drew Scientific) เก็บเลือดอีก 75 ul เข้าไปในหลอดแยกพลาสมาที่ผ่านการบำบัดด้วย Li-Heparin; พลาสมาถูกทำให้บริสุทธิ์โดยการปั่นแยกที่ 5,000 × g เป็นเวลา 5 นาที และใช้สำหรับวัดความเข้มข้นของไซโตไคน์ที่กระตุ้นการอักเสบและไตรกลีเซอไรด์ที่หมุนเวียน

ชุดข้อมูล MA0071 สร้างขึ้นในการทดลองภาคตัดขวางโดยใช้หนู NIH Swiss ตัวผู้และตัวเมีย เก็บเลือดจากหนูตัวผู้ที่อายุ 26 (n=20), 64 (n=18), 78 (n=17), 92 (n=14), และ 132 (n=6) สัปดาห์ กลุ่มอายุหญิงแสดงด้วยอายุ 30 (n=20), 56 (n=20), 68 (n=19), 82 (n=19), 95 (n=18), 108 (n=20) และ 136 (n=7) สัปดาห์ ชุดข้อมูล MA0072 ได้มาจากการทดลองตามยาว เก็บตัวอย่างเลือดที่อายุ 66 (n=27), 81 (n=22), 94 (n=21), 109 (n=16) และ 130 (n=7) สัปดาห์ ชุดข้อมูล MA0073 ประกอบด้วยตัวอย่างเลือดที่รวบรวมจากหนูตัวผู้ 97 ตัวและหนูตัวเมีย 127 ตัวที่มีอายุต่างกัน เมื่อสัตว์ถึงจุดสิ้นสุดการทดลองที่ได้รับอนุมัติและจำเป็นต้องมีการุณยฆาตอย่างมีมนุษยธรรม ขั้นตอนสัตว์ทั้งหมดดำเนินการตามโปรโตคอลของ Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) ที่ได้รับอนุมัติ หนูถูกตรวจสอบทุกวันสำหรับการพัฒนาของโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ เมื่อใดก็ตามที่มีรายงานปัญหาสุขภาพ เจ้าหน้าที่วิจัยจะติดต่อเจ้าหน้าที่สัตวแพทย์และปฏิบัติตามคำแนะนำสำหรับการรักษาหรือการุณยฆาต หนูได้รับการรักษาจนกว่าอาการจะดีขึ้นหรือทำการุณยฆาตเมื่อถึงจุดสิ้นสุดสำหรับสภาวะสุขภาพแต่ละอย่างที่อธิบายไว้ในโปรโตคอล ทำการการุณยฆาตโดยการหายใจไม่ออกด้วย CO2 ตามด้วยการเคลื่อนของปากมดลูก ดูข้อมูลเสริม 3 สำหรับจำนวนสัตว์ทั้งหมดในชุดข้อมูลเหล่านี้

หนูเพศเมีย p16/INK4a-LUC (p16-Luc) ที่อายุ 44 ถึง 106 สัปดาห์ได้รับมาจากห้องปฏิบัติการ N. Sharpless ที่มหาวิทยาลัยนอร์ทแคโรไลนา (Chapel Hill, NC) สัตว์ทุกตัวถูกเลี้ยงภายใต้สภาวะแสง: มืด 12:12 (แสงสว่าง 12 ชั่วโมงตามด้วยความมืด 12 ชั่วโมง) ที่ Laboratory Animal Shared Resource ที่ RPCCC การทดลองในสัตว์ทั้งหมดได้รับการอนุมัติจาก IACUC แห่งสถาบันมะเร็ง Roswell Park การถ่ายภาพเรืองแสงได้ดำเนินการโดยใช้ระบบการถ่ายภาพ IVIS Spectrum (Caliper LifeSciences, Inc, Waltham, MA) p16/Ink4a-Luc บวก /- หนูถูกฉีดเข้าทางช่องท้องด้วย D-Luciferin (150 มก./กก., เทคโนโลยีชีวภาพทองคำ) 3 นาทีต่อมาทำให้สลบด้วยไอโซฟลูเรนและถ่ายภาพโดยใช้ 20-เวลาผสานเป็นวินาทีและสื่อผสม ภาพได้รับการประมวลผลและหาปริมาณเป็นผลรวมของโฟตอนฟลักซ์ที่บันทึกจากทั้งสองด้านของเมาส์แต่ละตัวโดยใช้ซอฟต์แวร์ Living Image (Perkin Elmer, Waltham, MA.)

สำหรับการทดลองการรักษาด้วยราปามัยซิน 60-หนูเพศผู้อายุหนึ่งสัปดาห์ C57BL/6J ได้มาจาก Jackson Laboratories (สหรัฐอเมริกา) กลุ่มของหนูเพศผู้อายุ 60 60-C57BL/6 ตัวอายุหนึ่งสัปดาห์ถูกแบ่งออกเป็นกลุ่มการรักษา (n=12) ​​และกลุ่มควบคุม (n=48) โดยใช้เทคนิคการสุ่มแบบแบ่งชั้นเพื่อสร้างการกระจายที่แยกไม่ออกของ dFI ค่าก่อนการทดลอง เก็บตัวอย่างเลือด (ปริมาตรรวม 120 ไมโครลิตร) ลงในท่อ EDTA ผ่านหลอดเลือดดำใต้ขากรรไกรล่างหรือหลอดเลือดดำบนใบหน้าโดยใช้มีดหมอ ขั้นตอนในสัตว์ทั้งหมดได้รับการอนุมัติโดยคณะกรรมการการใช้สัตว์ Explora BioLabs, Inc (IACUC SP17-004-035B) และเป็นไปตามนโยบายของ Explora BioLabs, Inc เกี่ยวกับการดูแล สวัสดิภาพ และการปฏิบัติต่อสัตว์ทดลอง ซื้อราปามัยซินจาก LC Laboratories (MA, USA) ราปามัยซินถูกบริหารทุกวันที่ขนาด 12 มก./กก. ผ่านทางสายยางปากเป็นเวลา 8 สัปดาห์ กลุ่มควบคุมถูกบำบัดด้วยกระสายยา (5 เปอร์เซ็นต์ Tween-80, 5 เปอร์เซ็นต์ PEG-400, 3 เปอร์เซ็นต์ DMSO)

การลดขนาดด้วย PCA

เราทำ PCA โดยใช้ Python และ Scikit-learn package63 ขั้นแรก เราใช้การแปลง PCA กับชุดข้อมูลการฝึกอบรมทั้งหมด อย่างไรก็ตาม ส่วนประกอบหลักถูกครอบงำโดยความแตกต่างของสายพันธุ์หนู เราลบความแตกต่างของสายพันธุ์โดยการลบค่าเฉลี่ยของคุณสมบัติ CBC ที่คำนวณสำหรับอายุแรกสุดที่มีอยู่สำหรับสายพันธุ์ที่เลือกออกจากค่าของคุณสมบัติ CBC ของสัตว์ทั้งหมดสำหรับสายพันธุ์นี้:

โดยที่ดัชนี i และ j ระบุลักษณะและสายพันธุ์ของ CBC ตามลำดับ และเป็นอายุของสัตว์ เพื่อความง่าย เราได้กรองสายพันธุ์ของเมาส์ออก ซึ่งไม่ได้แสดงอยู่ในชุดข้อมูล Peters464

ความแปรปรวนส่วนใหญ่ในข้อมูลที่แสดงถึงชุดข้อมูลทั้งหมดมีความสัมพันธ์กับการเจริญเติบโตและการสุกของสัตว์ คะแนน PC แรกเพิ่มขึ้นตามอายุของสัตว์โดยเฉพาะอย่างยิ่งหลังจาก 25 สัปดาห์ (รูปที่ 1 เพิ่มเติม) ในทางตรงกันข้าม คะแนน PC ที่สองและสามได้รับค่าเฉลี่ยที่ไม่ใช่ศูนย์เมื่ออายุ 25 สัปดาห์เท่ากัน สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการแก่ชราและการพัฒนาในระยะเริ่มต้นของหนูนั้นมีฟีโนไทป์ที่แตกต่างกัน ต่อจากนั้น เราทำการคำนวณทั้งหมดโดยใช้ข้อมูลจากสัตว์ที่มีอายุมากกว่า 25 สัปดาห์

การวิเคราะห์ทางสถิติของข้อมูลการตาย

บันทึกการตายของสัตว์ที่เชื่อมโยงกับชุดข้อมูล MPD Peters4 ยังมีอยู่ใน MPD เป็นชุดข้อมูลแยกต่างหากชื่อ Yuan223 ชุดข้อมูลเหล่านี้ประกอบด้วยกลุ่มสัตว์ต่างๆ ที่ทับซ้อนกันมากมาย เราพบบันทึกการตายของสัตว์ 487 ตัวในชุดข้อมูล Peters4 ในขณะที่สัตว์หายไป 393 ตัว ไม่ทราบสาเหตุของการหายไป เพื่อสร้างบันทึกการเซ็นเซอร์ เราได้รวมสัตว์ทั้งหมดที่มีการวัด CBC ตามลำดับอย่างน้อยสองครั้ง เราสันนิษฐานว่าสัตว์ที่ได้รับการตรวจวัด CBC เพียงครั้งเดียวอาจถูกสังเวยหลังจากการเจาะเลือด ดังนั้น หากสัตว์มีค่าการวัด CBC มากกว่าหนึ่งครั้ง เราจะถือว่าค่า CBC นั้นหายไปในการตรวจวัดครั้งล่าสุด เราพบสัตว์ทั้งหมด 79 ตัวที่เป็นไปตามเงื่อนไขนี้ สัตว์ที่เหลือ 314 ตัวที่ไม่ทราบวันตายไม่รวมอยู่ในการวิเคราะห์

การทดสอบความสัมพันธ์อันดับของสเปียร์แมนดำเนินการแยกกันสำหรับหนูสองกลุ่ม กลุ่มแรกรวมสัตว์ทั้งหมดจากชุดข้อมูล Peters4 พร้อมบันทึกการตายที่ไม่เซ็นเซอร์ กลุ่มที่สองรวมสัตว์จากชุดข้อมูล Peters4 ด้วยการวัดค่า BW และระดับซีรั่ม IGF1 ที่นำมาจากชุดข้อมูล MPD ชื่อ Yuan1 24

เราทำการวิเคราะห์การถดถอย Cox PH ด้วยความช่วยเหลือของ Python และแพ็คเกจ Lifelines 65 ขั้นแรก เราสร้างแบบจำลอง Cox-PH หลายตัวแปรภายใต้การดูแลโดยใช้คุณสมบัติอายุ เพศ และ CBC เป็นตัวแปรร่วมและใช้ข้อมูลจากสัตว์ทั้งหมดจาก Peters4 ชุดข้อมูล รวมทั้งเหตุการณ์การตายทั้งแบบเซ็นเซอร์และไม่เซ็นเซอร์ ผลลัพธ์ของแบบจำลอง อัตราส่วนล็อกอันตราย (HRCBC) เป็นผลิตภัณฑ์ดอทของเวกเตอร์ที่ประกอบด้วยคุณลักษณะ CBC และค่าสัมประสิทธิ์ตามลำดับจากแบบจำลอง Cox-PH ต่อไป เราทดสอบการเชื่อมโยงของคุณสมบัติ HRCBC ในแบบจำลอง Cox-PH ที่ไม่แปรผันควบคู่ไปกับคะแนน dFI ในกลุ่มสัตว์ที่มีอายุและเพศเดียวกัน (ดูข้อมูลเสริม 6) เพื่อเป็นทางเลือกสำหรับการทดสอบความสัมพันธ์อันดับของ Spearman การทดสอบทั้งสองมีข้อตกลงที่ดีซึ่งกันและกัน

การฝึกอบรมโครงข่ายประสาทเทียม AE/AR

เราใช้การรวมกันของ AE แบบลึกและแบบจำลอง AR อย่างง่ายสำหรับการวิเคราะห์แบบโมดอล (แบบจำลอง AE-AR) ที่คอขวด แขนเข้ารหัสของ AE สร้าง 4-การแสดงมิติ y ที่บีบอัดของอินพุต ซึ่งเป็น 12-มิติเวกเตอร์สถานะทางสรีรวิทยา x ที่สร้างขึ้นจากการวัด CBC ที่มี แขนถอดรหัสสร้างสถานะมิติเดิม 12- ~ x ใหม่จากคุณลักษณะคอขวด

พร้อมกันกับ AE เราได้ฝึกเครือข่ายให้พอดีกับส่วนตามยาวของ MPD (รวมถึงสัตว์ที่โตเต็มที่ที่อายุตั้งแต่ 26 ถึง 104 สัปดาห์โดยมีช่วงเวลาสุ่มตัวอย่าง Δt=26 สัปดาห์) กับวิธีแก้ปัญหาเชิงเส้น (g=0) เวอร์ชันของสมการ (1),

โดยที่ z คือค่าผสมเชิงเส้นที่ดีที่สุดของคุณลักษณะคอขวดของ AE ที่เป็นไปได้ r=expð ΔtÞ ≈ 1 และ z0 คือค่าที่เหมาะสมที่สุดของสัมประสิทธิ์การถดถอยอัตโนมัติและการเลื่อนคงที่ ตามลำดับ ในที่นี้ ξ คือข้อผิดพลาดของการพอดี (การรวมกันของสัญญาณรบกวนของระบบและข้อผิดพลาดในการวัด)

เราใช้สถาปัตยกรรมโครงข่ายประสาทเทียมที่เสนอในการอ้างอิง 45. การดำเนินการของเราจัดการการวัดภาคตัดขวางและแนวยาวพร้อมกันโดยไม่สมดุลกับข้อมูลภาคตัดขวาง ซึ่งเป็นเรื่องปกติสำหรับข้อมูลทางคลินิกในโลกแห่งความเป็นจริง ในฐานะอินพุต เครือข่ายมี12-เวกเตอร์เชิงมิติสามตัวที่แสดงโดยพารามิเตอร์ CBC: หนึ่งชุดสำหรับชุดข้อมูลภาคตัดขวาง (x) และอีกสองชุดสำหรับชุดข้อมูลตามยาวที่สอดคล้องกับปัจจุบัน (xn) และอนาคต (xn บวก 1 ) สถานะของตัวอย่าง (รูปที่ 7a)

ตัวอย่างภาคตัดขวางทำหน้าที่เป็นอินพุตใน AE ตัวอย่างตามยาวในการแทนค่าแบบบีบอัด (yn, yn บวก 1) ก็เข้าร่วมในส่วนการฝึกการถดถอยอัตโนมัติด้วย ข้อได้เปรียบหลักของการรวม AE ไว้ในโครงข่ายประสาทเทียมคือความสามารถในการลดขนาดแบบไม่เชิงเส้นอย่างมีประสิทธิภาพ ซึ่งจำเป็นสำหรับปริมาณที่สัมพันธ์กัน เช่น ส่วนประกอบ CBC (รูปที่ 1a) ขนาดแฝงที่ลดลงทำงานเหมือนการปรับให้เป็นมาตรฐานและช่วยในการฝึกโดยไม่ทำให้ชุดข้อมูลขนาดเล็กตามยาวมากเกินไปโดยใช้ตัวอย่างเพิ่มเติมจากชุดข้อมูลภาคตัดขวางขนาดใหญ่

บล็อก AE เข้ารหัสอินพุต (x) เป็น 4-เวกเตอร์เชิงมิติ y=ϕ(x) แล้วสร้างกลับสัญญาณเดิม e x=ϕ 1 ðyÞ AE ถูกนำมาใช้เป็นสแต็กของเลเยอร์ความหนาแน่นที่เชื่อมต่ออย่างสมบูรณ์และบล็อกเครือข่ายที่เหลือ (ResNet)67 เลเยอร์ที่หนาแน่นมีเมทริกซ์น้ำหนักที่ฝึกได้ W, ไบอัสเวกเตอร์ b และฟังก์ชันการเปิดใช้งานเชิงเส้นตามค่าเริ่มต้น บล็อก ResNet ที่แสดงในรูปที่ 7b เป็นสแต็กของเลเยอร์หนาแน่นสองชั้นพร้อมฟังก์ชันการเปิดใช้งานของหน่วยเชิงเส้นตรงที่มีการรั่วไหล (Leaky ReLU) อินพุตและเอาต์พุตเชื่อมโยงกันโดยใช้การเพิ่มองค์ประกอบที่ชาญฉลาด บล็อก ResNet เพิ่มการแปลงการแก้ไขแบบไม่เชิงเส้นให้กับอินพุตดั้งเดิม ช่วยในการเรียนรู้การแปลงแบบไม่เชิงเส้น AE ได้รับการฝึกอบรมพร้อมกันในชุดข้อมูลภาคตัดขวางและตามยาว

บล็อกโปรเจ็กเตอร์ใช้เวกเตอร์เชิงมิติ 4- เป็นอินพุตและแปลงเป็นสเกลาร์ z=A ⋅ y ซึ่งเราเรียกว่า dFI ในระหว่างการฝึกฝน เวกเตอร์คู่หนึ่งจะถูกป้อนเข้าสู่อินพุต: หนึ่งตัวสำหรับสถานะปัจจุบันของระบบ และหนึ่งตัว yn บวก 1 สำหรับสถานะในอนาคต บล็อกไดนามิกเชิงเส้นแก้ปัญหาการถดถอยอัตโนมัติ (7) และทำนายสถานะในอนาคต Zn บวก 1=ξ(rZn)=rzn บวก b บล็อกตัวถอดรหัสเสริมสร้างเวกเตอร์ CBC ขนาด 12- เดิมจากเอาต์พุตของบล็อกไดนามิกเชิงเส้น ezn บวก 1 โดยใช้ตัวถอดรหัส ϕ−1 จากบล็อก AE: e xn บวก 1=ϕ 1 ðB ezn บวก 1Þ.

เพื่อบังคับให้เมทริกซ์ของ A และ B ในโปรเจ็กเตอร์และบล็อกไดนามิกเชิงเส้นเป็นเวกเตอร์ลักษณะเฉพาะด้านซ้ายและขวาในคำตอบของสมการ (7) เราได้เพิ่มข้อจำกัดต่อไปนี้:

ที่นี่ LAE คือการสูญเสียการสร้างใหม่ AE, Lpred คือการสูญเสียการสร้างใหม่ในอนาคต, LAR คือการสูญเสียการถดถอยอัตโนมัติ, LC คือการสูญเสียเพื่อบังคับข้อจำกัดจากสมการ (8) และคำว่า k Wk2 2 คือการทำให้น้ำหนัก NN เป็นมาตรฐาน L2 เพื่อหลีกเลี่ยงปัญหาการใส่มากเกินไป

น้ำหนัก 1, 3 และ 4 ถูกกำหนดให้กับค่า 1, 100 และ 0.01 ตามลำดับ น้ำหนัก 2 ค่อยๆเพิ่มขึ้นจาก 0 เป็น 1 ระหว่างการฝึก โมเดลได้รับการฝึกอบรมสำหรับ 600 ยุคด้วยอัตราการเรียนรู้ 0.001 และ Adam Optimizer 68 ยุค 200 ล่าสุดได้รับการฝึกฝนด้วยอัตราการเรียนรู้ 0.0001 สถาปัตยกรรม AE/AR NN ถูกนำไปใช้กับ Python และ TensorFlow framework69

ไดนามิกที่ไม่ใช่เชิงเส้นของพารามิเตอร์ลำดับมีความสำคัญต่อการอธิบายการตาย ในเวลาเดียวกัน ผลกระทบของความไม่เชิงเส้นสามารถถูกละเลยได้เกือบตลอดเวลาในช่วงชีวิตของสัตว์ หากพารามิเตอร์ไร้มิติที่แสดงอายุขัยของสัตว์ t ในหน่วยของอัตราการตายสองเท่าของเวลามีขนาดใหญ่ t ≫ {{1} }. เมื่อพิจารณาอัตราการเพิ่ม dFI สองเท่าที่สังเกตได้ในหนู t ~ 3 และด้วยเหตุนี้โมเดล AR เชิงเส้นจึงเป็นเพียงการประมาณที่สมเหตุสมผลเท่านั้น เราควรจะได้รับตัวแปร dFI ที่ดีขึ้นในอนาคตโดยการเพิ่มอันดับในโมเดล AR ซึ่งอาจรวมถึงผลกระทบของโหมดการมีเพศสัมพันธ์กับ dFI

การประเมินแบบจำลอง

โมเดลได้รับการตรวจสอบความถูกต้องในชุดข้อมูลทดสอบ (ดูข้อมูลเสริม 3) ซึ่งไม่รวมอยู่ในการฝึกโมเดล AE-AR โดยสิ้นเชิง ชุดข้อมูลทดสอบได้มาจากการทดลองอิสระโดยรวบรวมตัวอย่าง CBC จากกลุ่มของหนู NIH Swiss ที่มีอายุและเพศต่างกัน (ชุดข้อมูล MA0071) กลุ่มของหนูตัวผู้ NIH Swiss สังเกตเป็นเวลา 15 เดือน (ชุดข้อมูล MA0072) และกลุ่มของตัวผู้ไร้เดียงสาและ หนู NIH สวิสเพศเมียที่ถูกการุณยฆาตอย่างมนุษย์หลังจากถึงจุดสิ้นสุดการทดลองที่ได้รับอนุมัติ (ชุดข้อมูล MA0073)

เราประเมินข้อผิดพลาดในการสร้างใหม่ของ AE โดยการคำนวณข้อผิดพลาดค่าเฉลี่ยกำลังสอง (RMSE) และค่าสัมประสิทธิ์ของการกำหนด R2 สำหรับคุณลักษณะ CBC แต่ละรายการในการฝึกอบรมและชุดทดสอบ (ข้อมูลเสริม 4 และข้อมูลเสริม 5) RMSE เฉลี่ยในชุดทดสอบคือ 229.6 กับ R2=0.55; ในชุดการฝึก RMSE คือ 106.4 และ R2=0.77 การสร้างใหม่ที่ดีที่สุดประสบความสำเร็จสำหรับฮีมาโตคริต (R2=0.95), เซลล์เม็ดเลือดแดง (R2=0.92) และลิมโฟไซต์ (R2=0.87); ผลลัพธ์ที่แย่ที่สุดคือค่าเฉลี่ยความเข้มข้นของฮีโมโกลบินในร่างกาย (R2=- 0.82) และเกล็ดเลือด (R2=- 0.14) ในชุดทดสอบ เราทราบว่าตามคำจำกัดความ −1 < R2 < 1 (ดู เช่น 70) ปริมาณอาจเป็นค่าลบในชุดรถไฟหรือชุดการตรวจสอบความถูกต้อง ซึ่งบ่งชี้กรณีที่เหมาะสมอย่างยิ่ง

การพิจารณาผลกระทบของยาต่อ dFI

เราดำเนินการตรวจสอบผลกระทบของราปาไมซินต่อวิถี dFI ในสัตว์แต่ละตัว ในทางเทคนิค เราเปรียบเทียบการเพิ่มขึ้นของระดับ dFI ตามประวัติชีวิตของแต่ละบุคคลในช่วงเวลาต่างๆ โดยขึ้นอยู่กับปริมาณการรักษาระหว่างจุดเวลาที่ตามมา การวิเคราะห์ดังกล่าวอาศัยสมการการเคลื่อนที่อย่างชัดเจน (7) สำหรับพารามิเตอร์ลำดับ ซึ่งประมาณโดย dFI ผลของยาแสดงออกโดยเป็นคำ "บังคับ" ซึ่งลดการเพิ่ม dFI ระหว่างการวัดเมื่อให้ยาและไม่มีผล (ไม่มีแรง) เมื่อใดก็ตามที่ยาไม่ถูกบริหาร ทั้งในกลุ่มการรักษาและกลุ่มควบคุม

การกำหนดผลของยาต่อกระบวนการชราจึงเทียบเท่ากับการกำหนดคำว่า "แรง" ในปัญหาการถดถอยอัตโนมัติในสมการ (4). เนื่องจากความผันแปรตามธรรมชาติของระดับ dFI ระหว่างสัตว์มักสูง การศึกษาระยะยาวจึงควรมีพลังทางสถิติมากกว่าการเปรียบเทียบกลุ่มมาตรฐาน dFI ได้รับการฝึกด้วยโมเดล AR (7) ดังนั้น จึงเหมาะสมอย่างยิ่งที่จะเพิ่มอัตราส่วนสัญญาณต่อสัญญาณรบกวนสูงสุดในการวิเคราะห์ระยะยาวของผลกระทบของการแทรกแซงการต่อต้านริ้วรอย หากจำเป็น แบบจำลองการถดถอยอัตโนมัติสามารถรองรับปัจจัยรบกวนจำนวนเท่าใดก็ได้ เช่น กลุ่มทดลองหรือเพศของสัตว์ ในทางเทคนิค เราสามารถบรรลุเป้าหมายได้โดยการเพิ่มค่าตัวแปรที่เกี่ยวข้องทางด้านขวามือของ Eq (4)

การวิเคราะห์การตายและการอยู่รอดในช่วงปลายชีวิต

ข้อมูลการตายของหนูนำมาจากการอ้างอิง 25. เลือกเฉพาะกลุ่มควบคุมสำหรับการวิเคราะห์ หนูที่ถูกนำออกจากการศึกษาก็ถูกลบออกจากการวิเคราะห์การอยู่รอดในปัจจุบันเช่นกัน หนูถูกรวมเข้าด้วยกันจากศูนย์การศึกษาทั้งสามและกลุ่มและแยกออกเป็นสองกลุ่มตามเพศ โดยรวมแล้ว มีหนูตัวผู้ 3249 ตัว และหนูตัวเมีย 2978 ตัว

การวิเคราะห์การตายทำได้โดยความช่วยเหลือของช่างฟิต Nelson-Aalen จากแพ็คเกจงูหลามสายใยชีวิต 65 สำหรับความพอดีของ Gompertz ของการรอดชีวิตและการวิเคราะห์การอยู่รอดอื่นๆ เราใช้โค้ดแบบกำหนดเองที่เผยแพร่บน GitHub

สรุปการรายงาน

ข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับการออกแบบการวิจัยมีอยู่ในสรุปรายงานการวิจัยธรรมชาติที่เชื่อมโยงกับบทความนี้

ความพร้อมใช้งานของข้อมูล

ข้อมูลที่สนับสนุนข้อค้นพบของการศึกษานี้มีอยู่ที่ MPD (RRID: SCR_003212) ไฟล์ข้อมูลดิบและสคริปต์เพื่อทำซ้ำการค้นพบทั้งหมดมีอยู่ในเว็บไซต์ GitHub มีข้อมูลเพิ่มเติมจากผู้เขียนที่เกี่ยวข้องตามคำขอที่สมเหตุสมผล แหล่งข้อมูลมีอยู่ในบทความนี้

ความพร้อมใช้งานของรหัส

รหัสจะพร้อมใช้งานบนเว็บไซต์ GitHub

อ้างอิง

1. Horvath, S. DNA methylation อายุของเนื้อเยื่อและเซลล์ของมนุษย์ จีโนมไบโอล 14, R115 (2556).

2. เลอวีน, ME และคณะ ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของ epigenetic ของความชราสำหรับอายุขัยและอายุขัย อายุ 10, 573 (2018)

3. อันโตช ส.ส. และคณะ ดัชนีความเปราะบางทางสรีรวิทยา (pdf): ค่าประมาณในชีวิตเชิงปริมาณของอายุทางชีวภาพในหนู อายุ 9, 615 (2017)

4. ปูติน อี. และคณะ ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเชิงลึกของความชราของมนุษย์: การประยุกต์ใช้โครงข่ายใยประสาทเชิงลึกกับการพัฒนาตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ อายุ 8, 1021 (2559)

5. Pyrkov, TV และคณะ การวิเคราะห์ตามยาวของเครื่องหมายเลือดเผยให้เห็นการสูญเสียความยืดหยุ่นที่เพิ่มขึ้นและคาดการณ์ถึงขีดจำกัดสุดท้ายของอายุขัยของมนุษย์ ณัฐ. ชุมชน 12, 2765 (2562).

6. ชูลทซ์, MB และคณะ นาฬิกาอายุและอายุขัยขึ้นอยู่กับการวิเคราะห์การเรียนรู้ของเครื่องเกี่ยวกับความเปราะบางของหนู ณัฐ. ชุมชน 11, 1 (2020).

7. โคเฮน AA และคณะ วิธีการทางสถิติแบบใหม่แสดงหลักฐานเกี่ยวกับความผิดปกติทางสรีรวิทยาหลายระบบระหว่างอายุ กลไก Aging Dev. 134, 110 (2556).

8. Mitnitski, AB, Mogilner, AJ & Rockwood, K. การสะสมของการขาดดุลเป็นตัววัดความชรา วารสารวิทยาศาสตร์โลก 1, 323–336 (2544)

9. Mitnitski, A. et al. ความเปราะบางที่เกี่ยวข้องกับอายุและความสัมพันธ์กับเครื่องหมายทางชีวภาพของความชรา บีเอ็มซี เมด 13, 161 (2558).

10. Blodgett, JM, Theou, O., Mitnitski, A., Howlett, SE & Rockwood, K. ความสัมพันธ์ระหว่างดัชนีความเปราะบางในห้องปฏิบัติการกับผลลัพธ์ด้านสุขภาพที่ไม่พึงประสงค์ตามอายุและเพศ เวชศาสตร์ชะลอวัย 2, 11 (2019).

11. ความยุติธรรม, J. et al. Senolytics ในพังผืดในปอดที่ไม่ทราบสาเหตุ: ผลลัพธ์จากการศึกษานำร่องแบบ open-label ครั้งแรกในมนุษย์ อีไบโอเมดิซีน 40, 554–563 (2019)

12. Fahy, GM และคณะ การย้อนกลับของอายุที่มากขึ้นของ epigenetic และแนวโน้มของภูมิคุ้มกันในมนุษย์ อายุเซลล์ 18, e13028 (2019)

13. แฮร์มันน์ ฮาเกน ฟิสิกส์ แอสตรอน ห้องสมุดออนไลน์

14. เชฟเฟอร์ เอ็ม และคณะ สัญญาณเตือนล่วงหน้าสำหรับการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญ ธรรมชาติ 461, 53 (2552).

15. เชฟเฟอร์ เอ็ม และคณะ การวัดความยืดหยุ่นของมนุษย์และสัตว์อื่น ๆ โพรซี ณัฐพล อคาเดมี วิทย์ สหรัฐอเมริกา 115, 11883 (2018)

16. Krotov, D. , Dubuis, JO, Gregor, T. & Bialek, W. Morphogenesis ที่วิกฤต โพรซี ณัฐพล อคาเดมี วิทย์ 111, 3683 (2557).

17. Kogan, V., Molodtsov, I., Menshikov, LI, Reis, RJS & Fedichev, P. การวิเคราะห์ความเสถียรของเครือข่ายยีนแบบจำลองเชื่อมโยงการต่อต้านความเครียดตามวัยและความชราภาพเล็กน้อย วิทย์ ตัวแทน 5, 13589 (2558).

18. Podolskiy, D. พลวัตที่สำคัญของเครือข่ายยีนเป็นกลไกเบื้องหลังความชราและกฎของ Gompertz

19. Bogue, MA และคณะ การเข้าถึงทรัพยากรข้อมูลในฐานข้อมูลปรากฏการณ์ของเมาส์สำหรับการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมของช่วงอายุขัยของหนูและช่วงสุขภาพ J. ผู้สูงอายุ. เซอร์ ก 71, 170 (2559).

20. Fiedler, BE Handbook of Dynamical Systems, ฉบับที่ 2 (สำนักพิมพ์ Gulf Professional, 2545).

21. Seydel, R. การวิเคราะห์การแยกทางภาคปฏิบัติและเสถียรภาพ ฉบับที่ 1 หน้า 477 (Springer Science & Business Media, 2009)

22. Hughes, BG & Hekimi, S. กลไกต่างๆ ของการมีอายุยืนยาวของหนูอายุยืนและการกลายพันธุ์ของ Caenorhabditis elegans เปิดเผยโดยการวิเคราะห์ทางสถิติของอัตราการตาย พันธุศาสตร์ 204, 905 (2016)

23. หยวน อาร์. และคณะ การควบคุมทางพันธุกรรมของอายุการเจริญเต็มที่ของเพศหญิงและอายุขัยผ่านการหมุนเวียน igf1 ท่ามกลางหนูสายพันธุ์แท้ โพรซี ณัฐพล อคาเดมี วิทย์ 109, 8224 (2555).

24. หยวน อาร์. และคณะ หนูสายพันธุ์แท้ที่มีอายุมาก: ศึกษาการออกแบบและรายงานระหว่างกาลเกี่ยวกับอายุขัยเฉลี่ยและระดับ igf1 ที่หมุนเวียน เซลล์สูงวัย 8, 277 (2552).

25. Harrison, DE และคณะ ราปามัยซินที่เลี้ยงในช่วงปลายชีวิตช่วยยืดอายุขัยในหนูที่ต่างกันทางพันธุกรรม ธรรมชาติ 460, 392 (2552).

26. O'Connell, KE และคณะ โลหิตวิทยาของหนูในทางปฏิบัติ: การทบทวนเปรียบเทียบและนัยสำหรับการวิจัย คอมพ์ ยา 65, 96 (2558).

27. พาเทล เควี และคณะ ความกว้างและอัตราการตายของเซลล์เม็ดเลือดแดงในผู้สูงอายุ: การวิเคราะห์อภิมาน เจ. เกรอนทอล. 65 ก, 258 (2553).

28. Baggiolini, M. Chemokines และปริมาณเม็ดเลือดขาว

29. Harris, TB และคณะ ความสัมพันธ์ของระดับ interleukin-6 ที่เพิ่มขึ้นและโปรตีน C-reactive กับการเสียชีวิตในผู้สูงอายุ เช้า. เจ เมด 106, 506 (2542).

30. Mahmoudi, S., Xu, L. & Brunet, A. ย้อนเวลากลับไปด้วยกลยุทธ์การฟื้นฟูที่เกิดขึ้นใหม่ ณัฐ. เซลล์ไบโอล 21, 32 (2019).

31. Kuilman, T., Michaloglou, C., Mooi, WJ & Peeper, DS สาระสำคัญของการชราภาพ ยีนเดฟ 24, 2463 (2553).

32. van Deursen, JM บทบาทของเซลล์ชราภาพในการแก่ชรา ธรรมชาติ 509, 439 (2014).

33. ฮอลล์, BM และคณะ การแก่ตัวของหนูมีความสัมพันธ์กับ p16(Ink4a)- และ -galactosidase บวกมาโครฟาจสะสมที่สามารถเหนี่ยวนำให้หนูอายุน้อยโดยเซลล์ชราภาพ อายุ 8 ปี 1294 (2559)

34. Kim, WY & Sharpless, NE กฎระเบียบของ INK4/ARF ในโรคมะเร็งและความชรา เซลล์ 127, 265 (2549)

35. เบิด CE และคณะ การตรวจสอบการเกิดเนื้องอกและการชราภาพในร่างกายด้วยโมเดล p16 INK4a-luciferase เซลล์ 152, 340 (2013)

36. วิลคินสัน, JE และคณะ ราปาไมซินชะลอความชราในหนู เอจจิ้ง เซลล์ 11, 675 (2012).

37. บิตโต เอ. และคณะ การรักษาด้วยราปาไมซินแบบชั่วคราวสามารถเพิ่มอายุขัยและอายุขัยของหนูวัยกลางคนได้ อีไลฟ์ 5, e16351 (2016).

38. มิลเลอร์ RA และคณะ อายุขัยที่เพิ่มขึ้นของราปามัยซินในหนูนั้นขึ้นอยู่กับขนาดยาและเพศและแตกต่างทางเมแทบอลิซึมจากการจำกัดอาหาร เอจจิ้ง เซลล์ 13, 468 (2014).

39. Balleza, E. et al. พลวัตที่สำคัญในเครือข่ายการกำกับดูแลทางพันธุกรรม: ตัวอย่างจากสี่อาณาจักร กรุณาหนึ่ง 3, e2456 (2008)

40. Nakamura, E., Miyao, K. & Ozeki, T. การประเมินอายุทางชีวภาพโดยการวิเคราะห์องค์ประกอบหลัก เมค นักพัฒนาผู้สูงอายุ 46, 1 (2531).

41. Park, J., Cho, B., Kwon, H. & Lee, C. การพัฒนาสมการการประเมินอายุทางชีวภาพโดยใช้การวิเคราะห์องค์ประกอบหลักและตัวบ่งชี้ทางชีวภาพทางคลินิกของอายุในผู้ชายเกาหลี โค้ง. เจอรอนตอล. ผู้สูงอายุ 49, 7 (2552).

42. Tarkhov, AE และคณะ ลายเซ็นสากลของอายุเผยให้เห็นการปรับขนาดชั่วคราวของ Caenorhabditis elegans aging trajectories วิทย์ ตัวแทน 9, 1 (2019)

43. Johnstone, IM & Lu, AY เกี่ยวกับความสม่ำเสมอและความกระจัดกระจายสำหรับการวิเคราะห์องค์ประกอบหลักในมิติสูง แยม. สถานะ รศ. 104, 682 (2552).

44. Mardt, A., Pasquali, L., Wu, H. & Noé, F. VAMPnets สำหรับการเรียนรู้เชิงลึกเกี่ยวกับจลนพลศาสตร์ของโมเลกุล ณัฐ. ชุมชน 9, 5 (2018).

45. Lusch, B., Kutz, JN & Brunton, SL การเรียนรู้เชิงลึกสำหรับการฝังเชิงเส้นสากลของไดนามิกแบบไม่เชิงเส้น ณัฐ. ชุมชน 9, 4950 (2018).

46. ​​Wu, T. & Tegmark, M. การมุ่งสู่นักฟิสิกส์ปัญญาประดิษฐ์สำหรับการเรียนรู้แบบไม่มีผู้ดูแล ฟิสิกส์ รายได้ E 100, 033311 (2019)

47. Liu, Z. & Tegmark, M. Ai poincar\'e: กฎการอนุรักษ์แมชชีนเลิร์นนิงจากวิถี ฟิสิกส์ รายได้ Lett 126, 180604 (2563).

48. Hofmann, B. Youngblood ฟื้นฟูร่างกายเก่า: การเรียกร้องให้มีการไตร่ตรองเมื่อย้ายจากหนูไปหาผู้ชาย คาร์เกอร์ 1, 45 (2018)

49. เบียร์แมน, I. et al. การเปลี่ยนแปลงขึ้นอยู่กับการเพิ่มจำนวนของภูมิทัศน์ DNA methylation ภายใต้การแก่ของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด เซลล์สเต็มเซลล์ 12, 413 (2556).

50. Franceschi, C. และคณะ Inflamm-aging: มุมมองวิวัฒนาการเกี่ยวกับภูมิคุ้มกัน แอน นิวยอร์กอคาเดมี วิทย์ 908, 244 (2549).

51. Pawelec, G. ภูมิคุ้มกันและมะเร็ง Biogerontology 18, 717 (2017)

52. Crooke, SN, Ovsyannikova, IG, Poland, GA & Kennedy, RB Immunosenescence และการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของวัคซีนของมนุษย์ ภูมิคุ้มกัน อายุ 16, 25 ปี (2019)

53. แป้ง, WW และคณะ เซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากไขกระดูกของมนุษย์มีความถี่เพิ่มขึ้นและมี myeloid-bias ตามอายุ โพรซี ณัฐพล อคาเดมี วิทย์ สหรัฐอเมริกา 108, 20012 (2011).

54. López-Otín, C., Blasco, MA, Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. จุดเด่นของวัย เซลล์ 153, 1194 (2013)

55. Partridge, L., Fuentealba, M. & Kennedy, BK ภารกิจในการชะลอความชราด้วยการค้นพบยา ณัฐ. ศว.บช.น. 19, 513–532 (2020).

56. วัง วาย และคณะ การทำนายอาการไม่พึงประสงค์จากเคมีบำบัดและการเสียชีวิตในผู้ป่วยสูงอายุที่เป็นมะเร็งปอดระยะแรกผ่านดัชนีความเปราะบางตามข้อมูลห้องปฏิบัติการที่ทำเป็นประจำ คลิน. Interv. อายุ 14 ปี 1187 (2019)

57. Kane, AE, Keller, KM, Heinze-Milne, S., Grandy, SA & Howlett, SE ดัชนีความเปราะบางของหนูจากการวัดทางคลินิกและห้องปฏิบัติการ: การเชื่อมโยงระหว่างความเปราะบางและไซโตไคน์ที่มีการอักเสบแตกต่างกันในลักษณะเฉพาะทางเพศ . เจ. เกรอนทอล. เซอร์ ก 74, 275 (2562).

58. Sacher, G. & Trucco, E. ทฤษฎีสุ่มของการตาย แอน นิวยอร์กอคาเดมี วิทย์ 96, 985 (2505).

59. Yashin, AI, Manton, KG & Vaupel, JW การเสียชีวิตและการแก่ชราในประชากรที่แตกต่างกัน: แบบจำลองกระบวนการสุ่มที่มีตัวแปรที่สังเกตได้และไม่ได้สังเกต ทฤษฎี ป๊อปปูล ไบโอล 27, 154 (2528).

60. Vaupel, JW และคณะ เส้นทางชีวประชากรของการมีอายุยืนยาว วิทยาศาสตร์ 280, 855 (2541).

61. Pyrkov, TV, Sokolov, IS & Fedichev, PO ฟีโนไทป์ตามยาวเชิงลึกของข้อมูลเซ็นเซอร์ที่สวมใส่ได้เผยให้เห็นเครื่องหมายอิสระของการมีอายุยืนยาว ความเครียด และความยืดหยุ่น อายุ 13 ปี 7900 (2021)

62. Tarkhov, AE, Denisov, KA, & Fedichev, PO Aging clocks, entropy, and the limit of age-reversal. bioRxiv (แมคกรอว์-ฮิลล์ 2022)

63. Pedregosa, F. และคณะ Scikit-learn: การเรียนรู้ของเครื่องใน {P}ython เจ มัค เรียนรู้. ความละเอียด 12, 2825 (2554).

64. Peterset, LL อัล การตรวจคัดกรองขนาดใหญ่ปริมาณงานสูงสำหรับการแข็งตัวของเลือดและฟีโนไทป์ทางโลหิตวิทยาในหนู ฟิสิโอล Genomics.11, 185–193 (2545).

65. Davidson-Pilon, C. Lifelines

66. Hinton, GE & Salakhutdinov, RR การลดมิติของข้อมูลด้วยโครงข่ายประสาทเทียม วิทยาศาสตร์ 313, 504 (2549).

67. He, K., Zhang, X., Ren, S. & Sun, J. การเรียนรู้ที่เหลืออย่างลึกซึ้งสำหรับการจดจำภาพ ในปี 2016 IEEE Conference on Computer Vision and Pattern Recognition (CVPR), 2016, หน้า 770–778 (IEEE Computer Society, 2016)

68. Kingma, DP & Ba, JL Adam: วิธีการเพิ่มประสิทธิภาพแบบสุ่ม

69. Abadi, M. TensorFlow: แมชชีนเลิร์นนิงขนาดใหญ่บนระบบที่แตกต่างกัน

70. Steel, RGD & Torrie, JH หลักการและขั้นตอนของสถิติ: โดยอ้างอิงเป็นพิเศษเกี่ยวกับวิทยาศาสตร์ชีวภาพ (แมคกรอว์ฮิลล์ 2503) 71. Avchaciov, K. AI สำหรับการเรียนรู้หลักอายุจากข้อมูลระยะยาวแบบไม่มีผู้ดูแล

กิตติกรรมประกาศ

เราขอขอบคุณ Norman Sharpless ที่มอบ p16-เมาส์นักข่าว Luc อย่างไม่เห็นแก่ตัว งานนี้ได้รับการสนับสนุนบางส่วนโดยสถาบันมะเร็งแห่งชาติ (NCI) ให้สิทธิ์ P30 CA016056 สำหรับการใช้งานสัตว์ทดลองในห้องปฏิบัติการของ Roswell Park Comprehensive Animal และ Translational Imaging Shared Resources (MPA และ AVG) และโดยสัญญาจาก Genome Protection, Inc. (MPA และ เอวีจี). ผู้เขียนรู้สึกขอบคุณ M. Kholin จาก Gero สำหรับความคิดเห็นและการสนทนาที่เป็นประโยชน์

ผลงานของผู้เขียน

MPA และ EIA ออกแบบและดำเนินการทดลอง วิเคราะห์ ตีความข้อมูล และตรวจทานต้นฉบับ KA และ AET ทำการคำนวณและวิเคราะห์ข้อมูลและเขียนต้นฉบับ OG, LIM, AVG และ POF อภิปรายผลลัพธ์และเขียนและตรวจสอบต้นฉบับ

การแข่งขันความสนใจ

POF เป็นผู้ถือหุ้นของ Gero PTE บจก. AVG เป็นสมาชิกของ Gero PTE บจก. คณะที่ปรึกษา. KA, AET, LIM, OB และ POF เป็นพนักงานของ Gero PTE บจก. AVG เป็นผู้ร่วมก่อตั้งและผู้ถือหุ้นของ Genome Protection EIA เป็นพนักงานของ Genome Protection MPA ไม่มีส่วนได้ส่วนเสียในการแข่งขัน การศึกษาได้รับทุนจาก Gero PTE บจก.

ข้อมูลเพิ่มเติม

ข้อมูลเพิ่มเติมเวอร์ชันออนไลน์ประกอบด้วยเนื้อหาเสริมที่มีอยู่

การติดต่อและการร้องขอสำหรับวัสดุควรส่งถึง Peter O. Fedichev

ข้อมูลการตรวจสอบโดยเพื่อนNature Communications ขอขอบคุณ Konstantin Arbeev, Arnold Mitnitski และผู้วิจารณ์ที่ไม่ระบุตัวตนสำหรับการมีส่วนร่วมในการตรวจสอบโดยเพื่อนของงานนี้

หมายเหตุของสำนักพิมพ์Springer Nature ยังคงเป็นกลางเกี่ยวกับการอ้างสิทธิ์ในเขตอำนาจศาลในแผนที่ที่เผยแพร่และความเกี่ยวข้องของสถาบัน

เปิดการเข้าถึงบทความนี้ได้รับอนุญาตภายใต้ Creative Commons Attribution 4.0 International License ซึ่งอนุญาตให้ใช้ แบ่งปัน ดัดแปลง แจกจ่าย และทำซ้ำในสื่อหรือรูปแบบใดๆ ตราบใดที่คุณให้เครดิตที่เหมาะสมแก่ผู้เขียนต้นฉบับ ) และแหล่งที่มา ระบุลิงก์ไปยังสัญญาอนุญาตครีเอทีฟคอมมอนส์ และระบุว่ามีการเปลี่ยนแปลงหรือไม่ รูปภาพหรือเนื้อหาของบุคคลที่สามอื่นๆ ในบทความนี้รวมอยู่ในสัญญาอนุญาตครีเอทีฟคอมมอนส์ของบทความ เว้นแต่จะระบุไว้เป็นอย่างอื่นในบรรทัดเครดิตของเนื้อหา หากเนื้อหาไม่รวมอยู่ในสัญญาอนุญาตครีเอทีฟคอมมอนส์ของบทความ และการใช้งานตามวัตถุประสงค์ของคุณไม่ได้รับอนุญาตตามข้อบังคับทางกฎหมายหรือใช้เกินกว่าที่อนุญาต คุณจะต้องได้รับอนุญาตโดยตรงจากเจ้าของลิขสิทธิ์

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501