UMOD และสถาปัตยกรรมของโรคไต Ⅱ

GWAS สำหรับระดับปัสสาวะของ uromodulin

ความพร้อมใช้งานของการตรวจวิเคราะห์และโปรโตคอลที่เชื่อถือได้ในการวัดระดับ uromodulin ทำให้สามารถวิเคราะห์ปัจจัยทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับการขับถ่ายของมันได้ [71] วิธี meta-GWAS ครั้งแรกดำเนินการกับบุคคลเชื้อสายยุโรป 10,884 รายจากหกกลุ่มที่ระบุตัวแปรทั่วไปภายในโปรโมเตอร์ของ UMOD เป็นตำแหน่งที่มีนัยสำคัญทั่วทั้งจีโนมเดียวที่เกี่ยวข้องกับระดับของ uromodulin ในปัสสาวะ [40] ตัวแปรโปรโมเตอร์ UMOD อันดับต้นๆ คือ rs12917707 มีความสัมพันธ์กับระดับยาในปัสสาวะของ uromodulin และใน LD ที่แข็งแกร่งกับตัวแปร CKD [40]

การวิเคราะห์เมตาที่ออกแบบมาเพื่อเพิ่มความสามารถในการตรวจจับตำแหน่งใหม่ได้ดำเนินการเมื่อเร็ว ๆ นี้ในบุคคลที่มีเชื้อสายยุโรป 29,315 รายจาก 13 รุ่นรวมทั้ง CoLaus [29] สัญญาณที่มีนัยสำคัญทั่วทั้งจีโนมสองสัญญาณถูกระบุสำหรับระดับยูโรโมดูลินในปัสสาวะ: ตำแหน่งใหม่เหนือยีน KRT40 ที่เข้ารหัสสำหรับเคราติน-40 (KRT40), เคราตินประเภท 1 แสดงออกในไต และตำแหน่ง UMOD-PDILT ด้วยความหลากหลายของนิวคลีโอไทด์เดี่ยวสองชุดที่เป็นอิสระกระจายไปทั่ว UMOD และ PDILT ที่อยู่ติดกัน ในการทดลองติดตามผล KRT40 แสดงให้เห็นว่า colocalize กับ uromodulin ในเซลล์ TAL ในขณะที่การล้มลงของการแสดงออกของ KRT40 ในเซลล์ mTAL หลักส่งผลต่อการประมวลผลและการขับถ่ายของ uromodulin ซึ่งเป็นคู่ทางชีววิทยาสำหรับการเชื่อมโยง GWAS [29] เคราตินเป็นเส้นใยระดับกลางที่สร้างโครงร่างโครงร่างของเซลล์ในเซลล์เยื่อบุผิว ในฐานะที่เป็นโปรตีนในโครงร่างของเซลล์ เคราตินมีส่วนเกี่ยวข้องในการรักษาความสมบูรณ์ทางกายภาพ ความเสถียรทางกล และการจัดระเบียบภายในเซลล์ภายในเซลล์ ตัวอย่างเช่น การค้าโปรตีนไปยังพลาสมาเมมเบรน [8, 28] การแสดงออกที่เปลี่ยนแปลงไปของ KRT40 ส่งผลต่อการประมวลผลของ uromodulin (และ ROMK) ในเซลล์ TAL แสดงให้เห็นบทบาทของ cytokeratins ที่จำเพาะต่อการเรียงลำดับโปรตีนในเซลล์ท่อไต [29]

คลิกที่นี่เพื่อรับ CISTANCHE เพื่อปรับปรุงการทำงานของไต

Uromodulin เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของมวลการทำงานของไต

เนื่องจากผลิตขึ้นในเซลล์แบบท่อโดยเฉพาะ uromodulin จึงอาจมีค่าตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เฉพาะเจาะจงการทำงานของไต. วิเคราะห์ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการขับถ่ายของ uromodulin ในกลุ่ม SKIPOGH และ CoLaus [50] ในการศึกษาทั้งสอง พบความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่าง uromodulin กับโซเดียมในปัสสาวะ คลอไรด์ และการขับถ่ายโพแทสเซียมและออสโมลาลิตี ใน SKIPOGH การขับถ่ายของ uromodulin 24- ชั่วโมงมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับความยาวและปริมาตรของไต และการขับถ่ายของครีเอตินีนและปริมาตรปัสสาวะ มันมีความสัมพันธ์เชิงลบกับอายุและโรคเบาหวาน ทั้งความเข้มข้นของยูโรโมดูลินแบบเฉพาะจุดและการขับถ่ายของยูโรโมดูลิน 24- ชั่วโมงมีความเกี่ยวข้องเชิงเส้นและเชิงบวก (การวิเคราะห์หลายตัวแปร) กับ eGFR<90 ml/min per 1.73 m2. Age, creatinine excretion, diabetes, and urinary volume are independent clinical correlates of urinary uromodulin excretion. The associations of uromodulin excretion with markers of tubular functions and kidney dimensions suggest that it may reflect the distal tubular transport activity (e.g., reabsorption of NaCl and/or divalent cations) in the general population [50].

การวิเคราะห์เพิ่มเติมในกลุ่ม SKIPOGH ให้หลักฐานว่าในการวิเคราะห์การถดถอยเชิงเส้นพหุคูณ การขับถ่ายของยูโรโมดูลินในปัสสาวะ 24- ชั่วโมง มีความสัมพันธ์กับตัวทำนายมวลเนฟรอนแบบเดียวกันกับที่ระบุโดยเดนิก และคณะ [9]. อายุ เพศหญิง และกรดยูริกเป็นตัวทำนายเชิงลบ ในขณะที่ส่วนสูงและน้ำหนักแรกเกิดเป็นตัวทำนายเชิงบวกของการขับถ่ายของยูโรโมดูลิน 24- ชั่วโมงในปัสสาวะ [45] ข้อมูลเหล่านี้ยืนยันการวัดระดับยูโรโมดูลินในปัสสาวะในฐานะเครื่องหมายตัวแทนที่มีประโยชน์สำหรับมวลเนฟรอน ด้วยเหตุนี้ ระดับ uromodulin ที่สูงขึ้นอาจบ่งชี้ถึงการสำรองการทำงานของไตที่สูงขึ้นโดยมีความเสี่ยงต่อการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน (AKI) ที่ลดลง): ยิ่งคุณมี uromodulin มากเท่าใด การสำรองการทำงานของไตก็จะสูงขึ้นเท่านั้น ในกรณีของ AKI หลังการผ่าตัด เป็นต้น [11 , 53]. สถานการณ์นี้ไม่ควรสับสนกับผลลัพธ์ของการศึกษา GWAS ที่ระบุว่าตัวแปรความเสี่ยงที่ UMOD locus ซึ่งผลักดันให้เกิดการผลิต uromodulin ที่สูงขึ้นซึ่งสะท้อนจากระดับปัสสาวะและเลือดที่สูงขึ้น มีความสัมพันธ์อย่างต่อเนื่องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรค CKD

การสุ่ม Mendelian เพื่อประเมินสาเหตุของ uromodulin และ CKD และความดันโลหิตสูง

หลังจากการตรวจสอบ GWAS และการติดตามผลที่ชี้ไปที่ตัวแปร UMOD ที่ทำให้เกิดการแสดงออกของ uromodulin ที่สูงขึ้น (และการขับถ่ายในปัสสาวะที่สูงขึ้น) เนื่องจากเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรค CKD ปัญหาของสาเหตุจึงถูกหยิบยกขึ้นมา กล่าวอีกนัยหนึ่ง: การผลิต uromodulin ที่สูงขึ้นทำให้เกิดความเสี่ยงต่อความเสียหายของไตมากขึ้นหรือไม่?

เนื่องจาก uromodulin ผลิตโดยเซลล์ท่อไตโดยเฉพาะ ระดับ uromodulin ในปัสสาวะจึงมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับ eGFR (<90 ml/min/1.73 m2 ) and with kidney length and volume, whereas 24-h urinary uromodulin excretion is considered as a proxy of nephron mass [45, 50]. In line, higher urinary uromodulin levels, reflecting a higher functional reserve, are inversely correlated with the risk of kidney function decline in at-risk cohorts [20, 57]. The fact that lower urinary levels of uromodulin reflect decreased kidney functional mass is typical of reverse causation, i.e., when the disease affects the investigated risk factor. These elements constitute a bias when evaluating the causality of the urinary uromodulin levels, and thus of the UMOD variants, on the risk of CKD [13]. The facts that uromodulin also regulates blood pressure and that blood pressure and kidney function are interconnected further complicate the analysis [44, 47]

การใช้การสุ่ม Mendelian (MR) เป็นวิธีประเมินว่าการผลิต uromodulin ซึ่งสะท้อนจากระดับปัสสาวะนั้นเป็นปัจจัยเสี่ยงที่แท้จริงสำหรับโรคไตวายเรื้อรังหรือไม่ และความสัมพันธ์ที่อาจเกิดขึ้นนี้เกี่ยวข้องกับความดันโลหิตหรือไม่ (รูปที่ 4) วิธี MR ใช้ตัวแปรทางพันธุกรรมทั่วไปที่เกี่ยวข้องกับการสัมผัส (เช่น ผ่าน GWAS) เพื่อทดสอบว่าปัจจัยเสี่ยงที่กำหนดเป็นสาเหตุหรือทำให้โรครุนแรงขึ้นหรือไม่ [55] เมื่อเร็วๆ นี้ MR ถูกนำมาใช้เพื่อชี้แจงสาเหตุระหว่างระดับ uromodulin ในปัสสาวะ การทำงานของไต และความดันโลหิตในบุคคลเชื้อสายยุโรป [48] ความเชื่อมโยงระหว่างระดับยูโรโมดูลินในปัสสาวะและ eGFR ได้รับการตรวจสอบครั้งแรกใน CoLaus (ข้อมูลที่มีอยู่ =3851 รายการ) ในข้อมูลเชิงสังเกต uromodulin ในปัสสาวะที่สูงขึ้นสัมพันธ์กับ eGFR ที่สูงขึ้น ในทางกลับกัน เมื่อใช้ UMOD rs12917707 เป็นตัวแปรเครื่องมือในการสุ่ม Mendelian ตัวอย่างเดียว ระดับ uromodulin ที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์อย่างมากกับการลดลงของ eGFR

รูปที่ 4 การวิเคราะห์แบบสุ่มของ Mendelian สนับสนุนการเชื่อมโยงของระดับ uromodulin ในปัสสาวะที่สูงขึ้นกับการทำงานของไตที่ลดลงและความดันโลหิตสูงขึ้น MR สองตัวอย่างเพื่อประเมินผลกระทบเชิงสาเหตุแบบสองทิศทางระหว่าง uromodulin ของปัสสาวะ (uUMOD) และ eGFR และระหว่าง CKD และความดันโลหิต (BP) การวิเคราะห์ดำเนินการใน meta – GWAS สำหรับ uUMOD ที่เกี่ยวข้องกับบุคคล 10, 884 คน กลุ่ม CKD Genetics (CKDGen) ซึ่งเป็นการวิเคราะห์เมตาของ 121 GWAS รวมถึงบุคคลที่มีเชื้อสายยุโรป 567,460 คน และการวิเคราะห์แบบรวมของ UK Biobank (UKB) และ International Consortium of Blood Pressure (ICBP) GWAS ซึ่งมีจำนวน 757,601 คน b MR หลายตัวแปรเพื่อประเมินผลกระทบโดยตรงและโดยอ้อมของ uUMOD ต่อ BP ผ่าน eGFR และของ uUMOD ต่อ eGFR ผ่าน BP โดยอิงตามผลกระทบเชิงสาเหตุ MR ระหว่างการสัมผัส ตัวกลางไกล่เกลี่ย และผลลัพธ์ใน 2-ตัวอย่างการวิเคราะห์ MR การวิเคราะห์ชี้ให้เห็นว่าการเชื่อมโยงระหว่าง uUMOD กับความดันโลหิตที่สูงขึ้นนั้นส่วนหนึ่งเกิดจากการทำงานของไตที่ลดลง ในขณะที่ความดันโลหิตดูเหมือนจะไม่เป็นสื่อกลางในความสัมพันธ์ของ uUMOD กับการทำงานของไตต่ำ ดัดแปลงจาก Ponte และคณะ (48) และเทิร์นเนอร์และสตาปลิน (66)

การตีความการศึกษา MR ควรบูรณาการว่าความแปรปรวนทางพันธุกรรมอาจมีผลกระทบอื่นนอกเหนือจากตัวชี้วัดทางชีวภาพที่ศึกษา—สถานการณ์ที่เรียกว่าภาวะเยื่อหุ้มปอดอักเสบทางพันธุกรรม เนื่องจาก uromodulin ปรับการขนส่งโซเดียมและมีอิทธิพลต่อความไวของเกลือ [47] การวิเคราะห์ MR ของเราจึงยืนยันความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมระหว่างตัวแปร UMOD หลักและความดันโลหิต นอกเหนือจาก CKD และ eGFR [48] ดังนั้นเราจึงใช้การสุ่ม Mendelian สองตัวอย่างกับกลุ่ม GWAS สี่กลุ่มเพื่อสำรวจการเชื่อมโยงเชิงสาเหตุระหว่างระดับ uromodulin ในปัสสาวะและ eGFR ความเสี่ยง CKD (567,460 คน) และความดันโลหิต (757,461 คน) ระดับ uro modulin ที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับ eGFR ที่ลดลง อัตราต่อรองที่สูงขึ้นสำหรับการลดลงของ eGFR หรือ CKD และความดันโลหิตซิสโตลิกหรือไดแอสโตลิกที่สูงขึ้น แม้ว่าผลกระทบเชิงสาเหตุของระดับ uromodulin ในปัสสาวะต่อความเสี่ยงของโรคไตวายเรื้อรังจะไม่ขึ้นอยู่กับความดันโลหิต แต่ eGFR จะเป็นสื่อกลางในการไกล่เกลี่ยผลกระทบต่อความดันโลหิต ข้อมูลเหล่านี้สนับสนุนว่าระดับของยูโรโมดูลินที่ขับเคลื่อนด้วยพันธุกรรมมีผลโดยตรง ที่เป็นเหตุ และเป็นผลเสียต่อผลลัพธ์การทำงานของไตในประชากรทั่วไป โดยไม่ได้ขึ้นอยู่กับความดันโลหิต (รูปที่ 4) พวกเขาให้เหตุผลที่ชัดเจนในการตรวจสอบกลไกที่ uromodulin ในปัสสาวะที่เพิ่มขึ้นอาจส่งผลต่อ CKD และไม่ว่าจะสามารถระบุ modulator ที่เหมาะสมของการผลิต/การหลั่งของ uromodulin ได้หรือไม่ [48, 66]

UMOD locus และการปรับตัวต่อ uropathogens

ตามที่กล่าวไว้ข้างต้น ตัวแปร UMOD ที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของความดันโลหิตสูงและโรคไตวายเรื้อรังในประชากรทั่วไปจะเพิ่มการแสดงออกและการขับถ่ายปัสสาวะของ uromodulin [11, 13, 53] อย่างไรก็ตาม การตรวจสอบทางพันธุศาสตร์ประชากรระบุว่า T allele ของตัวแปร UMOD GWAS อันดับต้น ๆ rs4293393 ซึ่งเกี่ยวข้องกับความเสี่ยง CKD เป็นอัลลีลของบรรพบุรุษและถูกเก็บไว้ที่ความถี่สูงในประชากรสมัยใหม่ส่วนใหญ่ [22, 65] ในความเป็นจริง การกระจายตัวของอัลลีลของบรรพบุรุษ UMOD ไม่เป็นไปตามแบบจำลองความไวของบรรพบุรุษที่สังเกตได้สำหรับตัวแปรที่เกี่ยวข้องกับความดันโลหิตสูงที่ไวต่อเกลือ กล่าวคือ ความชุกที่สูงกว่าของอัลลีลที่กักเก็บเกลือในแอฟริกาสามารถเปรียบเทียบได้กับประชากรที่ไม่ใช่ชาวแอฟริกัน สะท้อนถึงการทำให้บริสุทธิ์ การเลือกนอกทวีปแอฟริกา [52] ตัวแปรความเสี่ยงแสดงให้เห็นความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญกับความหลากหลายของเชื้อโรค (แบคทีเรีย หนอนพยาธิ) และความชุกของโรคติดเชื้อทางเดินปัสสาวะที่ดื้อยาปฏิชีวนะ ตรวจพบความสัมพันธ์แบบผกผันระหว่างระดับปัสสาวะของ uro modulin และเครื่องหมายของ UTIs ใน CoLaus [22] การศึกษาแบบไปข้างหน้าในผู้สูงอายุในชุมชนพบว่าผู้ที่มีความเข้มข้นของ uromodulin ในปัสสาวะในควอไทล์สูงสุดมีความเสี่ยงต่อเหตุการณ์ UTI ต่ำกว่าผู้ที่อยู่ในควอร์ไทล์ต่ำสุด โดยไม่ขึ้นอยู่กับปัจจัยเสี่ยง UTI แบบคลาสสิก [19]

เป็นที่ทราบกันว่า Uromodulin แสดงคุณสมบัติต้านจุลชีพในปัสสาวะ และหนู Umod-knockout มีแนวโน้มที่จะเป็นโรคติดเชื้อทางเดินปัสสาวะที่เกิดจากเชื้อ E. coli (FimH adhesin) ชนิด-1 มากกว่าเพื่อนร่วมครอกชนิดป่า [2, 35] โรคอุจจาระร่วงเป็นหนึ่งในการติดเชื้อแบคทีเรียที่พบบ่อยที่สุด โดยมีอุบัติการณ์และความเสี่ยงที่จะเกิดขึ้นซ้ำในหญิงสาวสูง และมีภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นซึ่งอาจลดสมรรถภาพทางกาย เชื้อโรคและโรคติดเชื้อได้สร้างแรงกดดันต่อการคัดเลือกอย่างมากตลอดประวัติศาสตร์ของมนุษย์ [18] ดังนั้นอัลลีลของบรรพบุรุษ UMOD ซึ่งผลักดันการขับถ่ายของ uromodulin ในปัสสาวะที่สูงขึ้น อาจถูกรักษาไว้ที่ความถี่สูง เนื่องจากมีผลในการป้องกันการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ [22] สมมติฐานนี้ได้รับการสนับสนุนจากการศึกษาเชิงโครงสร้างและชีวเคมีแสดงให้เห็นว่าจมูกมนุษย์สูง N-glycans ที่ตกค้าง Asn275 ในโดเมน D8C ที่อุดมด้วยซิสเทอีนของ uromodulin มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการจับกับ FimH และป้องกันการตั้งอาณานิคมของเยื่อบุผิวกระเพาะปัสสาวะโดย UPEC ความสามารถของยูโรโมดูลินในการจับและรวมตัวของแบคทีเรียถูกป้องกันโดยการกำจัด N-glycan ที่มีแมนโนสสูง หรือโดยผลการแข่งขันของ d-mannose ที่มากเกินไป [68] สิ่งที่น่าสังเกตก็คือ uromodulin ยังสามารถรวมตัวของแบคทีเรียอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับระบบทางเดินปัสสาวะของมนุษย์ได้ เช่น Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa และ Streptococcus mitis [68] ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงบทบาทของ uromodulin ในการป้องกันโรค UTI ผ่านความสามารถในการรวมตัวของ uropathogen และป้องกันการเกาะติดกับ urothelium

การกลายพันธุ์ที่หายากใน UMOD ทำให้เกิดโรคไต tubulointerstitial ที่โดดเด่นแบบออโตโซม

นอกจากตัวแปรทางพันธุกรรมทั่วไปที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของโรคไตวายเรื้อรังและความดันโลหิตสูงใน GWAS การกลายพันธุ์ที่สืบทอดมาอย่างเด่นชัดใน UMOD ทำให้เกิดรูปแบบที่หายากความผิดปกติของไตนำไปสู่ไตล้มเหลว.

โรคไต tubulointerstitial ที่โดดเด่นของ autosomal (ADTKD, MIM #16,200) เป็นสาเหตุของโรคไตระยะสุดท้ายที่ได้รับการยอมรับมากขึ้น โดยมีลักษณะเฉพาะคือความเสียหายของท่อและพังผืดในไตในกรณีที่ไม่มีรอยโรคไต บุคคลที่ได้รับผลกระทบจะมีอาการปัสสาวะเล็ดผิดปกติ โรคไตเรื้อรังแบบลุกลาม (CKD) ภาวะโปรตีนในปัสสาวะจากปกติถึงเล็กน้อย และไตที่มีขนาดปกติ มักมีประวัติครอบครัวเป็นบวก [12, 14] ความรู้สึกที่ค่อนข้างเฉพาะเจาะจงคือภาวะกรดยูริกในเลือดสูงเนื่องจากการขับกรดยูริกออกมาเป็นเศษส่วนต่ำ ทำให้เกิดโรคเกาต์ โดยปกติก่อนเริ่มมีอาการ CKD [41] โรคนี้ดำเนินไปอย่างต่อเนื่องโรคไตระยะสุดท้าย(ESKD) ในวัยผู้ใหญ่ โดยมีค่าทะลุทะลวงได้ 100% หายาก (MAF<10–4), dominant mutations in UMOD represent the most frequent cause of ADTKD (ADTKDUMOD). More than 95% of the UMOD mutations associated with ADTKD are missense, often targeting cysteine residues and leading to the formation of uromodulin aggregates within the endoplasmic reticulum (gain-of-toxic function) with a sharp decrease of its excretion in urine. Over 100 mutations in UMOD have been associated with ADTKDUMOD, with an overall prevalence of ~2% in patients with ไตล้มเหลวซึ่งเป็นหนึ่งในโรคไตที่เกิดจากยีนเดี่ยวที่พบบ่อยที่สุด [21, 24]

กลไกการทำให้เกิดโรคของ ADTKD-UMOD เกิดจากการสะสมสารพิษของ uromodulin กลายพันธุ์ในเซลล์ TAL โดยมีการขยายตัวของ ER และระดับโปรตีนในปัสสาวะลดลงแบบขนาน [12] การศึกษาแบบจำลองเมาส์ที่มีการกลายพันธุ์ของ uromodulin ยืนยันว่าการสะสมของ uromodulin กลายพันธุ์ภายในเซลล์ทำให้เกิดความเครียดของ ER การเหนี่ยวนำการตอบสนองของโปรตีนที่กางออก และความเสียหายที่ตามมาของ tubular และการเกิดพังผืดคั่นระหว่างหน้า ซึ่งพิสูจน์ให้เห็นถึงการได้รับกลไกการทำงานของพิษใน ADTKD-UMOD [53] กลไกนี้ชี้ให้เห็นว่าการลดการผลิตโปรตีนกลายพันธุ์ เช่น โดยการใช้แอนติเซนส์โอลิโกนิวคลีโอไทด์ อาจเป็นกลยุทธ์ในการชะลอการเกิดโรคได้ ที่การแสดงออกเฉพาะของไตของ UMOD และฟีโนไทป์ที่ไม่รุนแรงในหนูที่น่าพิศวง Umod สนับสนุนมูลค่าที่เป็นไปได้ของแนวทางดังกล่าว [12]

UMOD จึงเกี่ยวข้องกับสเปกตรัมของโรคทางพันธุกรรมทั้งสองแบบสุดขั้ว: ตัวแปรที่หายากมากซึ่งมีขนาดเอฟเฟกต์ขนาดใหญ่ (ADTKD-UMOD) และตัวแปร GWAS ทั่วไปที่เกี่ยวข้องกับ eGFR ที่ลดลงและความเสี่ยงของโรคไตวายเรื้อรังในประชากรทั่วไป ดังนั้นความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับการผลิต uromodulin และ/หรือการขับถ่ายจึงมีความเกี่ยวข้องอย่างกว้างขวาง

ข้อสรุปและมุมมอง

สามสิบปีหลังจากการระบุยีนตัวแรกที่เกี่ยวข้องโรคไตที่สืบทอดมาการใช้เครื่องมือทางพันธุกรรมที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นและราคาไม่แพงได้ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการวินิจฉัยโรคได้ยากความผิดปกติของไตเพื่อชี้แจงความแตกต่างทางพันธุกรรมและภววิทยาของโรค และเพื่อค้นหายีนดัดแปลงที่เกี่ยวข้องกับความแปรปรวนภายในครอบครัว [10, 60, 67, 69] การใช้จีโนมทั้งหมด ข้อมูลจีโนไทป์ SNP และข้อมูลฟีโนไทป์ยังช่วยอธิบายบทบาทของการแปรผันทางพันธุกรรมที่ซับซ้อนในการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่หายไปซึ่งสังเกตได้จากโรคไตวายเรื้อรังและลักษณะที่เกี่ยวข้องกับไต ตัวอย่างเช่น การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นถึงอิทธิพลของนิวคลีโอไทด์แบบแปรผันตามกันซ้ำ (VNTRs) ใน MUC1 ที่มีฟีโนไทป์ของไตหลายแบบ [38]

การค้นพบยีนใหม่จะขับเคลื่อนการศึกษาหลายระดับเพื่อยืนยันกลไกของเซลล์และเป้าหมายของยาที่เป็นไปได้ การวิเคราะห์เหล่านี้ควรถอดรหัสความต่อเนื่องของพันธุกรรมเพิ่มเติมความเสี่ยงต่อโรคไตโดยมียีนที่เกี่ยวข้องตั้งแต่ความผิดปกติของ Mendelian ที่หายากไปจนถึงความแปรปรวนทั่วไปในประชากรทั่วไป ตัวอย่าง ได้แก่ ยีนที่เกี่ยวข้องกับการจัดการ NaCl ในระดับท่อไต (เช่น SLC12A3, KCNJ1, SLC12A1, UMOD) และเกี่ยวข้องกับการควบคุมความดันโลหิตในประชากรด้วย ยีนที่เกี่ยวข้องกับ endocytosis ที่เป็นสื่อกลางของตัวรับใน tubule ใกล้เคียง (เช่น LRP2, CUBN, DAB2) ที่แสดงโดย GWAS เพื่อส่งผลต่อการทำงานของไตและความเสี่ยงของโรคไตวายเรื้อรัง ยีนที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติที่หายากของการจัดการ Ca2+ และ Mg2+ (เช่น CASR, TRPM6, CLDN14, CNNM2) ยังเกี่ยวข้องกับสภาวะสมดุลของแร่ธาตุและลักษณะการเผาผลาญในประชากรทั่วไป [67] กลไกที่สนับสนุนผลกระทบของตัวแปรที่หายากและพบได้ทั่วไปในยีนเหล่านี้หรือในยีนเพิ่มเติมที่ระบุโดย GWAS จะให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับแง่มุมต่างๆ ของการทำงานของไต

การวิเคราะห์ชุดข้อมูลจีโนมขนาดใหญ่ชี้ให้เห็นว่าตัวแปรทางพันธุกรรมที่มีขนาดเอฟเฟกต์ปานกลางจะต้องเชื่อมช่องว่างระหว่างตัวแปรที่หายากและมีผลกระทบสูงที่ทำให้เกิดความผิดปกติของ Mendelian และตัวแปรที่มีผลกระทบต่ำบ่อยครั้งที่เกี่ยวข้องกับโรคที่ซับซ้อน (รูปที่ 1) ตัวแปรที่มีผลกระทบระดับกลางเหล่านี้สามารถนำไปสู่โรค Mendelian ที่แทรกซึมไม่เต็มที่หรือแบบจำลอง oligo/polygenic ที่ปรับเปลี่ยนการแสดงออกของโรค [30] ความแปรปรวนที่มีผลกระทบระดับกลางดังกล่าวอาจเป็นส่วนหนึ่งของความต่อเนื่องทางพันธุกรรมที่เป็นสาเหตุของโรคไตวายเรื้อรัง โดยขึ้นอยู่กับการขาดความแปรปรวนที่ทำให้เกิดโรคที่หายากในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังส่วนใหญ่ [24] และความสามารถในการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่ขาดหายไปใน GWAS [70] เมื่อเร็ว ๆ นี้ เราได้ระบุและระบุลักษณะตัวแปรที่มีผลกระทบระดับกลางใน UMOD ที่เอื้อต่อ CKD โดยการข้ามชุดข้อมูลประชากรทั่วไปด้วยตัวแปรที่รวบรวมไว้ซึ่งรายงานใน ADTKD; การวิเคราะห์ขนาดผลกระทบทางชีววิทยาและฟีโนไทป์โดยใช้แบบจำลองซิลิโก ระบบเซลล์ ฐานข้อมูล และธนาคารชีวภาพ และตรวจสอบผลกระทบต่อไตวายในโครงการจีโนม 100,000 และ UK Biobank [43]

การได้รับข้อมูลทางพันธุกรรมในผู้ป่วยที่หายากโรคไตเป็นยารักษาโรคที่มีความแม่นยำอยู่แล้วและอาจจะเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว [10, 17, 36] ด้วย GWAS ที่ใหญ่ขึ้นและวิธีการทางสถิติขั้นสูง คะแนนความเสี่ยงที่เกิดจากความหลากหลายทางชีวภาพ (PRS) จะพัฒนาขึ้น โดยมีมุมมองของการระบุผู้ป่วยตั้งแต่เนิ่นๆ ที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคไตที่ซับซ้อน ก่อนที่ eGFR จะแสดงออก ทำให้มีความเป็นไปได้ในการแทรกแซงตั้งแต่เนิ่นๆ [27, 70 , 72].

อ้างอิง

1. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J et al (1990) การจำแนกการกลายพันธุ์ในยีนคอลลาเจน COL4A5 ในกลุ่มอาการ Alport วิทยาศาสตร์ 248:1224–1227

2. Bates JM, Raf HM, Prasadan K et al (2004) หนูที่น่าพิศวงโปรตีน Tamm-Horsfall มีแนวโน้มที่จะติดเชื้อทางเดินปัสสาวะมากกว่า ไต Int 65:791–797

3. Böger CA, Gorski M, McMahon GM และคณะ (2017) ตำแหน่ง NFAT5 และ SLC4A10 เชื่อมโยงกับออสโมลาลิตีในพลาสมา เจ แอม ซอค เนโฟล 28:2311–2321

4. Brunati M, Perucca S, Han L et al (2015) ซีรีนโปรตีเอสเปปซินเป็นสื่อกลางในการหลั่งปัสสาวะและการเกิดพอลิเมอไรเซชันของ Zona

5. โปรตีนโดเมน Pellucida uromodulin Elife 4:e08887 Buf R, Korstanje R. (2022) ผลกระทบของภูมิหลังทางพันธุกรรมต่อแบบจำลองเมาส์ของโรคไต Kidney Int (ในสื่อ)

6. Corre T, Arjona FJ, Hayward C และคณะ (2018) การวิเคราะห์เมตาดาต้าทั่วทั้งจีโนมคลี่คลายปฏิสัมพันธ์ระหว่างสภาวะสมดุลของแมกนีเซียมและฟีโนไทป์ของการเผาผลาญ เจ แอม ซอค เนโฟล 29:335–348

7. Corre T, Olinger E, Harris SE และคณะ (2017) ตัวแปรทั่วไปใน CLDN14 เกี่ยวข้องกับการขับถ่ายแมกนีเซียมที่แตกต่างกันมากกว่าแคลเซียมในปัสสาวะ Pfugers Arch 469:91–103

8. Davezac N, Tondelier D, Lipecka J และคณะ (2004) วิธีการโปรตีโอมิกระดับโลกเผยให้เห็นการมีส่วนร่วมของเคราติน 8 และ 18 ในการส่งมอบตัวควบคุมการนำไฟฟ้าผ่านเมมเบรนของ cystic fibrosis (CFTR)/deltaF508- ไปยังพลาสมาเมมเบรน โปรตีโอมิกส์ 4:3833–3844

9. Denic A, Mathew J, Lerman LO และคณะ (2017) อัตราการกรองไตไตแบบ Single-Nephron ในผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดี N Engl J Med 376:2349–2357

10 Devuyst O, Knoers NV, Remuzzi G, Schaefer F (2014) โรคไตที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่หายาก: ความท้าทาย โอกาส และมุมมอง มีดหมอ 383:1844–1859

บริการสนับสนุน:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์:+86 15292862950

ร้านค้า:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-ร้านค้า