การทบทวนการทดสอบทางพันธุกรรมในผู้ป่วยโรคไต: ผลการวินิจฉัยของตัวแปรนิวคลีโอไทด์เดี่ยวและการแปรผันของจำนวนสำเนาที่ประเมินทั่วทั้งและภายในกลุ่มฟีโนไทป์ของไต

เชิงนามธรรมโรคไตทางพันธุกรรมประกอบด้วยกลุ่มอาการผิดปกติต่างๆ สิ่งเหล่านี้สามารถแบ่งคร่าวๆ ได้เป็นกลุ่มฟีโนไทป์ที่มีความผิดปกติแต่กำเนิดของไตและทางเดินปัสสาวะ, โรคซิลิโอพาธี, โกลเมอรูโลพาธี, ความผิดปกติของนิ่ว, โรคไตในท่อทูบูโลอินเตอร์สติเชียล และโรคทูบูโลพาธี สาเหตุหลายประการสามารถนำไปสู่โรคไตเรื้อรังที่อาจลุกลามไปสู่โรคไตระยะสุดท้ายได้ แม้ว่าโรคแต่ละโรคจะพบได้ยาก แต่ความผิดปกติทางพันธุกรรมเหล่านี้เป็นสาเหตุของโรคไตในสัดส่วนที่สูง เมื่อมีการเปิดตัวการจัดลำดับแบบขนานจำนวนมาก การทดสอบทางพันธุกรรมจึงเข้าถึงได้ง่ายขึ้น แต่ยังขาดการวิเคราะห์ที่ครอบคลุมเกี่ยวกับผลการวินิจฉัย การทบทวนนี้ให้ภาพรวมของผลการวินิจฉัยของการทดสอบทางพันธุกรรมทั่วทั้งและภายในฟีโนไทป์ของโรคไตอย่างเต็มรูปแบบผ่านการค้นหาวรรณกรรมอย่างเป็นระบบซึ่งส่งผลให้มีบทความที่รวมไว้ 115 บทความ มีการเน้นคุณลักษณะของผู้ป่วย การทดสอบ และกลุ่มประชากรตามรุ่นที่สามารถมีอิทธิพลต่อผลการวินิจฉัย การตรวจหาความแปรผันของจำนวนสำเนาและการมีส่วนร่วมในผลการวินิจฉัยนั้นมีการอธิบายไว้สำหรับกลุ่มฟีโนไทป์ทั้งหมด นอกจากนี้ ผลกระทบของการวินิจฉัยทางพันธุกรรมต่อผู้ป่วยและสมาชิกในครอบครัวซึ่งสามารถวินิจฉัยได้การบำบัดและการพยากรณ์โรคจะแสดงผ่านทางรวมบทความ. การทบทวนนี้จะช่วยให้แพทย์สามารถประเมินความน่าจะเป็นเบื้องต้นในการค้นหาสาเหตุทางพันธุกรรมของโรคไตในผู้ป่วยของตน

คำสำคัญ:โรคไตวายเรื้อรัง,ซีเอ็นวี,ผลผลิตการวินิจฉัย, การทดสอบทางพันธุกรรม, MPS, การสร้างไต, การทบทวน

คลิกที่นี่เพื่อรู้จัก CISTANCHE สำหรับการรักษา CKD

1|การแนะนำ

โรคไตทางพันธุกรรมก่อให้เกิดกลุ่มความผิดปกติที่ต่างกัน ซึ่งแม้ว่าจะพบได้เป็นรายบุคคล แต่ก็เกิดขึ้นบ่อยครั้งและมีความสำคัญที่ต้องสร้าง (Groopman et al., 2019) การระบุสาเหตุทางพันธุกรรมในผู้ป่วยโรคไตถือเป็นสิ่งสำคัญสำหรับผู้ป่วยและสมาชิกในครอบครัว สำหรับผู้ป่วย การวินิจฉัยทางพันธุกรรมสามารถนำไปสู่ความรู้เกี่ยวกับสาเหตุ การรักษาเฉพาะบุคคล และความเป็นไปได้ที่จะได้รับคำปรึกษาเกี่ยวกับการพยากรณ์โรคและทางเลือกในการวางแผนครอบครัว สมาชิกในครอบครัวสามารถรับคำปรึกษาเกี่ยวกับทางเลือกในการตรวจและคัดกรองก่อนแสดงอาการได้ การวินิจฉัยทางพันธุกรรมยังมีความสำคัญต่อการบริจาคไตที่เกี่ยวข้องกับการใช้ชีวิตอีกด้วย โรคไตทางพันธุกรรมประเภทต่างๆ สามารถแยกแยะได้ (Hildebrandt, 2010) การนำเสนอทางคลินิกที่สำคัญคือโรคไตเรื้อรัง (CKD) ซึ่งสามารถลุกลามไปสู่โรคไตระยะสุดท้าย (ESKD) ซึ่งมีภาระโรคสูง (Coresh, 2017) สาเหตุหลายประการสามารถนำไปสู่จุดสิ้นสุดร่วมสุดท้ายนี้ได้ (Groopman et al., 2019) โดยรวมแล้วในโรคไตทางพันธุกรรม ความแปรปรวนที่ทำให้เกิดโรคในยีนหลายตัวสามารถทำให้เกิดฟีโนไทป์เดียว (ความแตกต่างทางพันธุกรรม) และตัวแปรที่ทำให้เกิดโรคในยีนเฉพาะสามารถมีการนำเสนอทางคลินิกได้หลายอย่าง (pleiotropy) (Stokman et al., 2016)

การแนะนำการใช้ Massly Parallel Sequencing (MPS) ซึ่งก่อนหน้านี้เรียกว่า Next-Generation Sequencing ทำให้การตรวจหาโรคไตที่เกิดจากเชื้อ monogenic (MKD) เข้าถึงได้ง่ายขึ้น และทำให้การวินิจฉัย MKD ง่ายขึ้น สิ่งนี้นำไปสู่ข้อมูลเชิงลึกใหม่ ๆ มากมาย แต่ยังขาดการวิเคราะห์ที่ครอบคลุมของผลการวินิจฉัยทั่วทั้งและภายในฟีโนไทป์ การประมาณผลการวินิจฉัยที่เป็นไปได้ของการทดสอบทางพันธุกรรมในผู้ป่วยรายใดรายหนึ่งเป็นสิ่งสำคัญในการพิจารณาโอกาสในการวินิจฉัยโรคที่เกิดจากเชื้อ monogenic เมื่อทำการทดสอบทางพันธุกรรม อัตราผลตอบแทนโดยประมาณนี้ ร่วมกับปัจจัยต่างๆ เช่น ต้นทุน ความพร้อม รวมถึงความต้องการเฉพาะของผู้ป่วยและ/หรือผู้ปกครอง เช่น การวางแผนครอบครัว หรือการบริจาคไตที่เกี่ยวข้องกับการใช้ชีวิต แจ้งการตัดสินใจร่วมกันเกี่ยวกับการทดสอบทางพันธุกรรม การศึกษาหลายชิ้นรายงานผลการวินิจฉัยที่แตกต่างกันของการทดสอบทางพันธุกรรมสำหรับฟีโนไทป์ของโรคไตทางพันธุกรรมที่อาจเกิดขึ้น รายงานผลการวินิจฉัยที่แตกต่างกันอาจเป็นผลมาจากความแตกต่างใน (ก) ลักษณะผู้ป่วย (ข) ลักษณะการทดสอบทางพันธุกรรม และ/หรือ (ค) ลักษณะเฉพาะตามรุ่น ปัจจัยผู้ป่วยที่สามารถมีอิทธิพลต่อผลการวินิจฉัย ได้แก่ ประวัติครอบครัวที่เป็นบวก ลักษณะภายนอกของไต การแสดงอาการและโรคที่รุนแรง รวมถึงการโจมตีในระยะเริ่มแรกและการมีอยู่ของ ESKD (Knoers et al., 2022) คุณลักษณะการทดสอบที่สามารถมีอิทธิพลต่อผลผลิตที่รายงานได้คือจำนวนยีนที่วิเคราะห์ (ขยายไปถึงยีนทั้งหมด [ภายนอก] หรือทั่วทั้งจีโนมเป็นจำนวนสูงสุด) ไม่ว่าจะประเมินความแปรผันของจำนวนสำเนา (CNV) หรือไม่ มีการดำเนินการทดสอบเพิ่มเติมสำหรับบริเวณจีโนมที่ยากลำบากหรือไม่ ( เช่น MUC1 และ exon 1 ของ PKD1) แต่ยังรวมถึงการวิเคราะห์ทั้งสามแบบ (ทดสอบเด็กและผู้ปกครองทั้งคู่) และการแยกส่วนสำหรับการจำแนกประเภทตัวแปรเพิ่มเติม นอกจากนี้ ข้อมูลเฉพาะของกลุ่มประชากรตามรุ่นก็มีความสำคัญเช่นกัน ในกลุ่มประชากรตามรุ่นทางคลินิก (ของกรณีต่อเนื่องกัน) ฟีโนไทป์มักจะมีความเป็นเนื้อเดียวกันน้อยกว่า และประชากรอาจเป็นตัวแทนของผู้ป่วยที่พบในคลินิกของตนเองมากกว่า ในกลุ่มวิจัยที่ใช้เกณฑ์การคัดเลือกและเกณฑ์การคัดเลือกที่แตกต่างกัน ผู้ป่วยมักจะถูกเลือกเป็นกรณีที่น่าสงสัยมากที่สุดสำหรับการวินิจฉัยทางพันธุกรรม จากหลายศูนย์ และผลลัพธ์ของผลการวินิจฉัยไม่สามารถสรุปได้ทั่วไปในการตั้งค่าการวินิจฉัยเสมอไป ตัวแปรที่เกี่ยวข้องอีกตัวหนึ่งอาจเป็นขนาดกลุ่มประชากรตามรุ่น

ในการทบทวนนี้ เรามุ่งหวังที่จะพิจารณาผลการวินิจฉัยของการทดสอบทางพันธุกรรมภายในและทั่วทั้งฟีโนไทป์ของโรคไตทางพันธุกรรมที่อาจเกิดขึ้นทั้งหมด มีการเน้นคุณลักษณะของผู้ป่วย การทดสอบ และหมู่คนที่มีอิทธิพลต่อผลตอบแทนต่างๆ เราให้ภาพรวมโดยละเอียดและเหมาะสมซึ่งสามารถช่วยชั่งน้ำหนักความหมายของสิ่งพิมพ์ต่างๆ พร้อมด้วยข้อมูลที่อาจเป็นประโยชน์สำหรับการปฏิบัติงานทางคลินิก นอกจากนี้เรายังเน้นถึงผลกระทบทางคลินิกของการวินิจฉัยทางพันธุกรรมจากการศึกษาที่รวบรวมไว้ และเราแสดงให้เห็นว่าวิธีการทดสอบทางพันธุกรรมมีการพัฒนาอย่างไรในช่วงหลายปีที่ผ่านมา

ตารางที่ 1 ชุดคำศัพท์ที่ใช้ในการดำเนินการค้นหา PubMed j ชุด (1) และ (2) ถูกรวมเป็นการค้นหาเดียวโดยใช้ตัวดำเนินการบูลีน "AND" เช่นเดียวกับที่ทำกับชุด (1) และ (3) ตั้งเงื่อนไขใน ชื่อเรื่อง/บทคัดย่อ

(1) ไต หรือไต หรือ Alport หรือ ADPKD หรือ ARPKD หรือ CAKUT หรือโรคซิลิโอพาที หรือโรคไต หรือไต* หรือไต* หรือไตหรือโกลเมอรูลี* หรือยูรอล* หรือทางเดินปัสสาวะ หรือทูบูโลพาที* หรือไต

(2) ผลการวินิจฉัย หรือผลผลิต หรือการทดสอบทางพันธุกรรม หรือ WES หรือ WGS หรือการหาลำดับเอ็กโซมทั้งหมด หรือการหาลำดับทั้งเอ็กโซม หรือเอ็กโซมทั้งหมด หรือจีโนมทั้งหมด หรือทั้งเอ็กโซม หรือทั้งจีโนม หรือแผงยีน หรือแผงยีน หรือแผงมัลติยีน หรือแผงมัลติยีน หรือ การจัดลำดับจีโนมทั้งหมด หรือ MPS หรือการจัดลำดับคู่ขนานขนาดใหญ่ หรือการจัดลำดับคู่ขนานขนาดใหญ่ หรือ NGS หรือการจัดลำดับรุ่นต่อไป หรือการจัดลำดับรุ่นถัดไป หรือการจัดลำดับแบบเอ็กโซมิก หรือการจัดลำดับจีโนม หรือลำดับยีนเป้าหมาย* หรือลำดับเป้าหมาย* หรือแผงเป้าหมาย*

(3) CNV หรือสำเนาชุดหมายเลข หรือสำเนาชุดหมายเลข หรือคัดลอกชุดหมายเลข หรืออาร์เรย์ SNP หรือ SNP-อาร์เรย์ หรืออาร์เรย์-CGH หรืออาร์เรย์ CGH

2|วิธีการ

2.1|การเลือกศึกษา

การค้นหาวรรณกรรมอย่างเป็นระบบได้ดำเนินการเพื่อตอบคำถามทบทวน: "ผลการวินิจฉัยของการทดสอบทางพันธุกรรมในโรคไตชนิดใด ๆ เป็นเท่าใด และลักษณะผู้ป่วย กลุ่มประชากรตามรุ่น และการทดสอบใดที่ส่งผลต่อผลการวินิจฉัย" รีวิวนี้ไม่ได้ลงทะเบียนในฐานข้อมูลรีวิว ค้นหาฐานข้อมูล PubMed เมื่อวันที่ 2 เมษายน 2021 โดยใช้คำที่แสดงในตารางที่ 1 ผู้ตรวจสอบสองคนเลือกบทความอย่างอิสระตามเกณฑ์การรวมที่กำหนดไว้ล่วงหน้าโดยใช้ Rayyan (Ouzzani, Hammady, Fedorowicz และ Elmagarmid, 2016) ความขัดแย้งได้รับการแก้ไขโดยฉันทามติหรือด้วยความช่วยเหลือของผู้ตรวจสอบคนที่สาม

เกณฑ์การคัดเลือกทั้งหมดนี้เป็นข้อบังคับ: (a) บทความต้นฉบับที่ตีพิมพ์ในช่วง 10 ปีที่ผ่านมา (b) ผู้เข้าร่วมที่เป็นมนุษย์ (c) ผลการวินิจฉัยของการทดสอบทางพันธุกรรมที่รายงานหรือสรุปได้ (d) ผู้ป่วยเป็นโรคไตบางประเภท และ (e ) กลุ่มผู้ป่วยที่ไม่เกี่ยวข้องอย่างน้อย 30 ราย ไม่รวม Arti cles ที่เน้นไปที่มะเร็งไต มีการระบุบทความเพิ่มเติมและรวมไว้ในสโนว์บอล

2.2|การสกัดข้อมูล

การแยกข้อมูลดำเนินการโดยใช้เขตข้อมูลที่กำหนดไว้ล่วงหน้า การศึกษาถูกจัดกลุ่มในกลุ่มฟีโนไทป์ของโรคไตต่อไปนี้: โรคไต tubulointerstitial ที่โดดเด่นแบบออโตโซม (ADTKD), ความผิดปกติแต่กำเนิดของไตและทางเดินปัสสาวะ (CAKUT), โรคซิลิโอพาธี (แบ่งออกเป็นโรคไตที่มีถุงน้ำหลายใบที่โดดเด่นแบบออโตโซม [ADPKD] และโรคซิลิโอพาธีแบบอื่น/แบบผสม) , ไตอักเสบ (กลุ่มอาการไต [NS] และอื่นๆ/ผสม), ไตอักเสบ/นิโรลิไธอาซิส, โรคเทาโอพาธี, ESKD และฟีโนไทป์ของโรคไตแบบผสม สำหรับการศึกษารายละเอียดทั้งหมด

สกัดจากคุณลักษณะของผู้ป่วย คุณลักษณะตามรุ่น และการทดสอบทางพันธุกรรมที่ดำเนินการ รายละเอียดของรุ่นที่ถูกสกัดคือจำนวนผู้ป่วยที่รวม ฟีโนไทป์ และประเภทของรุ่น (รุ่นทางคลินิกหรือรุ่นวิจัย) กลุ่มร่วมรุ่นจะถือเป็นกลุ่มร่วมรุ่นทางคลินิกหากกลุ่มร่วมรุ่นได้มาจากการตั้งค่าทางคลินิกที่กำหนดไว้อย่างชัดเจน (เช่น ผู้ป่วยต่อเนื่องทั้งหมดที่ได้รับการปลูกถ่ายไต) และ/หรือการรายงานผลการทดสอบทางพันธุกรรมจากการตั้งค่าการวินิจฉัย (เช่น ผู้ป่วยทั้งหมดที่ได้รับการอ้างถึงยีน การทดสอบแผง) ลักษณะเฉพาะของผู้ป่วยที่ดึงออกมา ได้แก่ เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยในครอบครัว เปอร์เซ็นต์ของญาติพี่น้อง เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่มีลักษณะภายนอกไต อายุที่เริ่มมีอาการ และร้อยละของผู้ที่มี ESKD สำหรับการทดสอบทางพันธุกรรม รายละเอียดที่แยกออกมาได้แก่ จำนวนยีนที่คัดกรอง และหากมีการดำเนินการวิเคราะห์ตัวแปรนิวคลีโอไทด์เดี่ยว (SNV) และ/หรือ CNV การวิเคราะห์ CNV ได้รับการพิจารณาว่าจะดำเนินการ รวมถึงหากมีการประเมินยีนเพียงยีนเดียวเท่านั้น CNV ถูกกำหนดไว้ที่นี่ว่าเป็นการลบหรือการทำซ้ำที่มีขนาดใหญ่เกินกว่าจะรับได้ด้วยการจัดลำดับแบบเดิม ประเภทของการทดสอบทางพันธุกรรม (เช่น แผงหลายยีนที่ใช้ MPS, อาร์เรย์นิวคลีโอไทด์โพลีมอร์ฟิซึม [SNP] เดี่ยว, การหาลำดับเอ็กโซมทั้งหมด [WES], การหาลำดับจีโนมทั้งหมด [WGS] เป็นต้น) รวมถึงประเภทของการวิเคราะห์ CNV ที่ถูกสกัด ผลลัพธ์ของการวินิจฉัยถูกนำมาใช้จากกระดาษหรือคำนวณจากข้อมูล ตัวแปรที่ทำให้เกิดโรคและตัวแปรที่ทำให้เกิดโรคน่าจะรวมอยู่ในผลการวินิจฉัย เว้นแต่ผู้เขียนไม่ได้ระบุรายละเอียดเกี่ยวกับการจำแนกประเภทตัวแปร ในกรณีนั้น ผลผลิตที่รายงานโดยผู้เขียนจะถูกดึงออกมา หากผู้เขียนใช้คำที่ผิดปกติเพื่ออธิบายตัวแปรต่างๆ (กล่าวคือ คำอื่นที่ไม่ใช่ [น่าจะ] ทำให้เกิดโรค เช่น "อาจก่อให้เกิดโรค" หรือ "อาจก่อให้เกิดโรค") คำนี้และผลผลิตที่เกี่ยวข้องจะถูกดึงออกมา เกณฑ์ที่ใช้ในการประเมินตัวแปรในแต่ละบทความก็ถูกบันทึกไว้ด้วย ยีนของผู้สมัครไม่รวมอยู่ในผลการวินิจฉัย แต่เน้นภายใต้ "น่าสังเกต" ผลการวินิจฉัยได้รับการคำนวณและจดบันทึกไว้ต่อฟีโนไทป์ในกลุ่มที่มีฟีโนไทป์ผสม เมื่อมีรายละเอียดเกี่ยวกับกลุ่มที่ได้รับประชากรที่ทดสอบ จะมีการคำนวณผลการวินิจฉัยที่คาดการณ์ไปยังกลุ่มที่ใหญ่กว่าด้วย (เช่น เมื่อกลุ่มย่อยเฉพาะของผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายได้รับการทดสอบทางพันธุกรรม ผลการวินิจฉัยจะถูกคาดการณ์ไปยังทั้งหมด กลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่าย) หากมีการรายงาน เปอร์เซ็นต์ของกรณีและปัญหาที่มีความแปรผันที่มีนัยสำคัญที่ไม่รู้จักจะถูกแยกออกมา นอกจากนี้เรายังคำนวณผลตอบแทนตาม CNV เพียงอย่างเดียว และกำหนดว่าเปอร์เซ็นต์ของผลลัพธ์การวินิจฉัยที่รายงานสามารถอธิบายได้ด้วย CNV เมื่อการศึกษารายงานลักษณะคนไข้ที่ส่งผลเชิงบวกต่อผลการวินิจฉัย ก็มีข้อสังเกตว่า รายละเอียดที่เกี่ยวข้องเพิ่มเติมก็ถูกดึงออกมาเช่นกัน ในที่สุด เราได้กำหนดจำนวนยีนที่รับผิดชอบต่อ 50% แรกของผลการวินิจฉัย ยีนที่รับผิดชอบได้รับการบันทึกไว้ เว้นแต่ยีนจะรับผิดชอบต่อกรณีที่เป็นบวกเพียงกรณีเดียว และ/หรือ ยีนหลายตัวที่ประกอบขึ้นเป็นเปอร์เซ็นต์สุดท้าย

2.3|การแสดงภาพข้อมูล

ข้อมูลถูกสรุปโดยการรวมกลุ่มตามรุ่น ผู้ป่วย และลักษณะการทดสอบ และผลลัพธ์ของผลการวินิจฉัยต่อกลุ่มฟีโนไทป์ในตารางสรุป ภาพรวมโดยละเอียดเพิ่มเติมของการศึกษาทั้งหมดได้สรุปไว้ในตารางแยกตามกลุ่มโรค อันดับแรก เราพิจารณาคุณลักษณะของผู้ป่วยที่ส่งผลเชิงบวกต่อผลลัพธ์ของการวินิจฉัยภายในการศึกษาเดียว และอธิบายสิ่งนี้ไว้ในตารางสรุป ต่อไป เราประเมินผลกระทบของลักษณะผู้ป่วย กลุ่มตามรุ่น และการทดสอบระหว่างการศึกษาต่างๆ เพื่อให้เห็นภาพอิทธิพลของลักษณะเหล่านี้ แผนภูมิกระจาย แผนภูมิกล่อง และแผนภูมิวงกลมถูกสร้างขึ้นโดยใช้ SPSS (เวอร์ชัน 26, IBM, New York, NY) เพื่อดูความสัมพันธ์ระหว่างตัวแปรเชิงปริมาณสองตัวภายในการศึกษาเดียวจากการศึกษาทั้งหมด เพื่อหลีกเลี่ยงการตีความข้อมูลที่ได้จากการศึกษาที่มีความผันแปรสูงมากเกินไป เราจึงตัดสินใจแสดงเฉพาะการแสดงข้อมูลด้วยภาพเท่านั้น และจะไม่ทำการทดสอบทางสถิติ

3|ผลลัพธ์

การค้นหา PubMed ได้ผลงานวิจัย 5,361 ฉบับ หลังจากการคัดกรองชื่อเรื่อง บทคัดย่อ และข้อความฉบับเต็มแล้ว ยังมีบทความที่เข้าเกณฑ์การคัดเลือกอีก 98 เรื่อง มีการระบุและรวมบทความจำนวน 17 บทความเพิ่มเติมผ่านการสโนว์บอล

ตารางที่ 2 แสดงภาพรวมของผลผลิตที่รายงานต่อกลุ่มโรค ต่อกลุ่มโรค มีบทความ 4 ถึง 25 บทความที่รวมลักษณะผู้ป่วย การทดสอบ และกลุ่มประชากรตามรุ่นที่แตกต่างกันต่อการศึกษา ผลการวินิจฉัยแตกต่างกันอย่างกว้างขวางภายในแต่ละกลุ่มโรคและระหว่างกลุ่มโรคที่แตกต่างกัน (ตารางที่ 2; รูปที่ 1a) เราพบว่าผลผลิตจากการวินิจฉัยต่ำที่สุดในกลุ่มโรค CAKUT และผลผลิตจากการวินิจฉัยสูงสุดในกลุ่มโรคซิลิโอที และภายในกลุ่มนี้ ผลผลิตจะสูงกว่าสำหรับกลุ่ม ADPKD อย่างไรก็ตาม ในกลุ่มโรค CAKUT เราพบผลการวินิจฉัยสูงสุดโดยพิจารณาจาก CNV เพียงอย่างเดียว (รูปที่ 1b) เมื่อเราดูอัตราผลตอบแทนที่คาดการณ์ไปยังกลุ่มประชากรตามรุ่นที่ใหญ่กว่า เรามักจะพบอัตราผลตอบแทนที่ต่ำกว่าที่รายงานในตอนแรก ตามที่เราคาดหวัง (ตารางที่ 2) ค่าเหล่านี้แสดงถึงผลการวินิจฉัยขั้นต่ำสำหรับประชากรต้นทาง

ในตารางเสริม 1 กลุ่มโรคจะถูกนำเสนอในรายละเอียดเพิ่มเติม ลักษณะผู้ป่วย กลุ่มตามรุ่น และการทดสอบ รวมถึงรายละเอียดที่ควรค่าแก่การอธิบายไว้ในแต่ละการศึกษา เมื่อรวมผลการวินิจฉัยที่มีอยู่ต่อฟีโนไทป์ (โดยเฉพาะในตารางที่ 1 ชม. เสริมซึ่งครอบคลุมฟีโนไทป์ของโรคไตแบบผสม) และผลการวินิจฉัยที่คาดการณ์ไปยังประชากรที่มีต้นกำเนิดจำนวนมากจะรวมอยู่ด้วย

การศึกษาห้ารายการรายงานเกี่ยวกับประชากร ESKD ที่อยู่ในรายชื่อรอการผ่าตัดปลูกถ่ายหรือได้รับการปลูกถ่ายไต (ตารางเสริม 1 กรัม) ผลการวินิจฉัยในการศึกษาเหล่านี้อยู่ในช่วงตั้งแต่ 0.5% (เฉพาะการลบยีนทั้งหมดใน 20 ยีนที่ประเมิน) ถึง 50.9% ในผู้ป่วยที่ได้รับการทดสอบทางพันธุกรรมในขณะที่ทำการศึกษา เมื่อคาดการณ์สิ่งนี้กับกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายไต (อยู่ในรายชื่อรอ) ที่คาดการณ์ไว้แต่ละกลุ่ม อัตราผลตอบแทนจะอยู่ระหว่าง 12.5 ถึง 24.6%

การศึกษา 10 เรื่องจากกลุ่มโรคที่แตกต่างกันรายงานเกี่ยวกับโรคไตที่ไม่ทราบสาเหตุ (ผู้ป่วยที่ฟีโนไทป์ทางคลินิกไม่ได้ชี้ไปที่การวินิจฉัยที่เฉพาะเจาะจง) กลุ่มฟีโนไทป์ประกอบด้วย ADTKD (1), ESKD (3) และฟีโนไทป์ของโรคไตแบบผสม (6) ผลการวินิจฉัยในประชากรของผู้ป่วยโรคไตในครอบครัวโดยไม่ทราบสาเหตุ ซึ่งตรวจหา ADTKD อยู่ที่ 29.5% ในการศึกษาที่ตรวจสอบ ESKD ของสาเหตุที่ไม่สามารถแก้ไขได้ ผลการวินิจฉัยอยู่ระหว่าง 11.6 ถึง 44.4% ในการศึกษาทั้ง 6 เรื่องที่มีฟีโนไทป์ของโรคไตแบบผสม ผลลัพธ์ในผู้ป่วยโรคไตที่ไม่ทราบสาเหตุอยู่ระหว่าง 17.1 ถึง 56.3% ในการศึกษา 5 เรื่อง และการศึกษา 1 เรื่องรายงานว่าให้ผลตอบแทน 0% (ผู้ป่วยเพียง 5 รายเท่านั้นที่มีโรคไตที่ไม่ทราบสาเหตุใน จำนวนผู้ป่วย 204 ราย) ตารางที่ 3 ให้ภาพรวมของผลกระทบทางคลินิกของการวินิจฉัยทางพันธุกรรม เน้นโดยการศึกษาต่างๆ แบ่งออกเป็น ผลกระทบจากการวินิจฉัย ผลการรักษา และผลกระทบจากการพยากรณ์โรค

รูปที่ 1 ผลการวินิจฉัยโรคตามประเภทโรค (ก) ผลการวินิจฉัยตามประเภทโรค การแบ่งย่อยของฟีโนไทป์เฉพาะภายในกลุ่ม "ฟีโนไทป์ของโรคไตแบบผสม" จะไม่ถูกรวมเข้ากับกลุ่มโรคที่แยกจากกันที่เกี่ยวข้อง เนื่องจากไม่มีลักษณะเฉพาะของผู้ป่วย/การทดสอบ/ตามรุ่นต่อฟีโนไทป์ภายในการศึกษาในกลุ่มนี้ ระหว่างวงเล็บคือจำนวนการศึกษาที่รวมไว้ (b) ผลการวินิจฉัยขึ้นอยู่กับการตรวจจับการเปลี่ยนแปลงหมายเลขสำเนา (CNV) เท่านั้น ในวงเล็บคือจำนวนการศึกษาที่ทำการวิเคราะห์ CNV (c) เปอร์เซ็นต์ของผลการวินิจฉัยโดยรวม (a) อธิบายโดย CNVs (b) ระหว่างวงเล็บคือจำนวนการศึกษาทั้งหมด นี่คืออัตราส่วนระหว่างแผงย่อย (b) และ (a) ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการทดสอบ CNV มีส่วนทำให้เกิดผลการวินิจฉัยต่อการศึกษามากน้อยเพียงใด

3.1|ลักษณะที่มีอิทธิพลต่อผลการวินิจฉัย

3.1.1|ลักษณะผู้ป่วย

เมื่อพิจารณาคุณลักษณะของผู้ป่วยที่มีอิทธิพลต่อผลการวินิจฉัยภายในการศึกษาบางเรื่อง เราพบว่าการศึกษาหลายฉบับรายงานผลกระทบเชิงบวกต่อผลการวินิจฉัยโดยพิจารณาจากประวัติครอบครัวที่เป็นบวก (การศึกษา n=18 เรื่อง ความสัมพันธ์ทางสายโลหิต (n=12) ภายนอกไต คุณสมบัติ (n=16) การโจมตีในระยะเริ่มแรกของโรค (n=14) และ ESKD (n=8) ตามที่อธิบายไว้ในตารางที่ 2 และตารางเสริม 1 มีการกล่าวถึงคุณสมบัติเพิ่มเติมบางอย่างเช่นกัน เช่น ฟีโนไทป์จำเพาะ การกลับเป็นซ้ำหลังการปลูกถ่ายลดลง และการขาดการตอบสนองต่อยากดภูมิคุ้มกันสำหรับฟีโนไทป์ NS (SRNS) ที่ดื้อต่อสเตียรอยด์ (ตารางที่ 2)

เมื่อเราประเมินตัวแปรเดียวกันเหล่านี้ (ประวัติครอบครัว ลักษณะภายนอกไต การเริ่มเป็นโรคในระยะแรก และ ESKD) ระหว่างการศึกษา เราจะเห็นได้อย่างชัดเจนว่าในกลุ่มร่วมรุ่นที่มีเปอร์เซ็นต์ผู้ป่วยนอกไตสูง และในกลุ่มร่วมรุ่นที่มีเปอร์เซ็นต์ผู้ป่วยนอกไตสูง การวินิจฉัย ผลผลิตจะสูงขึ้น (รูปที่ 2a,b) อย่างไรก็ตาม เราไม่เห็นรูปแบบที่ชัดเจนแบบเดียวกันในกลุ่มประชากรตามรุ่นที่มีเปอร์เซ็นต์ความสัมพันธ์ทางสายเลือดสูง หรือมีเปอร์เซ็นต์สูงของ ESKD (รูปที่ 2c, d) เมื่อเราดูกลุ่มที่มีเปอร์เซ็นต์ผู้ป่วยที่เริ่มมีอาการในผู้ใหญ่สูง เราจะพบว่าเปอร์เซ็นต์ของผลการวินิจฉัยทั้งต่ำและสูง (รูปที่ 2e) ในกลุ่มประชากรตามรุ่นที่ไม่มีกรณีผู้ใหญ่เริ่มมีอาการ (0%) เราเห็นเช่นเดียวกัน โดยกลุ่ม CAKUT อธิบายการศึกษาที่ให้ผลตอบแทนต่ำเป็นสัดส่วนขนาดใหญ่ ความสำคัญของการวิเคราะห์ CNV ได้รับการเน้นในรูปที่ 2f ซึ่งสังเกตเห็นผลการวินิจฉัยที่สูงในโรคที่เริ่มมีอาการในวัยเด็ก เมื่อเปรียบเทียบกับโรคที่เริ่มมีอาการในผู้ใหญ่

3.1.2|ลักษณะเฉพาะกลุ่ม

ในรูปที่ 3a เราแสดงจำนวนผู้ป่วยที่ทดสอบในกลุ่มที่สัมพันธ์กับผลการวินิจฉัย เราพบว่าผลการวินิจฉัยลดลงในกลุ่มประชากรตามรุ่นที่ใหญ่กว่า เมื่อเราเปรียบเทียบ boxplots ที่แสดงถึงผลการวินิจฉัยในกลุ่มทางคลินิกกับกลุ่มวิจัยดูเหมือนว่าจะไม่มีความแตกต่างที่ชัดเจน (รูปที่ 3b) เราใช้ผลลัพธ์ของการวินิจฉัยในกลุ่มประชากรตามรุ่นทางคลินิกที่ได้รับการทดสอบ ไม่ใช่กลุ่มที่คาดการณ์ไว้ เนื่องจากไม่มีข้อมูลสำหรับกลุ่มประชากรตามรุ่นที่มีการประมาณค่าไว้เสมอไป

3.1.3|ลักษณะการทดสอบ รูปที่ 4 แสดงถึงลักษณะการทดสอบระหว่างการศึกษา ปรากฏว่ายิ่งจำนวนยีนที่วิเคราะห์มีจำนวนมากขึ้น อัตราการวินิจฉัยก็จะยิ่งต่ำลง (รูปที่ 4ก) เมื่อเชื่อมโยงแนวทางการจัดลำดับกับผลการวินิจฉัย เราพบว่าการทดสอบยีนเดี่ยวให้ผลการวินิจฉัยต่ำกว่าเมื่อมีการทดสอบยีนหลายยีน (2–10) และเราพบสิ่งเดียวกันกับแผงยีนขนาดเล็ก (<100) versus large gene panels (Supplementary Figure 1). However, the categories WES/WGS and SNP-array had a lower yield than the previously mentioned categories. 47/115 studies assessed SNVs, 12/115 assessed only CNVs and 55/115 assessed both (Figure 4b). As shown in Figure 4c, we found that the diagnostic yield was highest in cohorts where both SNVs and CNVs were assessed, and lowest in cohorts that only assessed CNVs. We saw that over the years there has been a shift from focusing either on SNVs or CNVs to including both in genetic testing (Supplementary Figure 2). There has also been a shift from enrichment-based panels to an exome-based approach. Noticeably in CNV testing, there is a shift toward the use of MPS-based CNV-calling.

3.1.4|การวิเคราะห์ซีเอ็นวี

CNV ส่วนใหญ่มักได้รับการประเมินในกลุ่มโรค CAKUT, โรคซิลิโอพาที, เทาโอพาธี, ESKD และฟีโนไทป์ของโรคไตแบบผสม ในภาวะไตอักเสบ/นิ่วในโพรงมดลูก จะไม่มีการประเมิน CNVs ผลการวินิจฉัยจากการทดสอบ CNV เพียงอย่างเดียวนั้นสูงที่สุดในผู้ป่วย CAKUT รองลงมาคือกลุ่มโรคที่มีฟีโนไทป์ผสมและโรคกระดูกพรุน การมีส่วนร่วมของ CNV ต่อผลการวินิจฉัยก็สูงที่สุดในกลุ่ม CAKUT และกลุ่มโรคซิลิโอที เมื่อการศึกษาประเมินทั้ง CNV และ SNV เราพบเปอร์เซ็นต์สูงสุดของ CNV ใน CAKUT และ tauopathies (รูปที่ 1c) การลบ HNF1B ทำให้ Gitelman (ชอบ) tubulopathy อธิบายเปอร์เซ็นต์ที่สูงของ CNV ในช่วงหลัง ใช้วิธีการทดสอบ CNV หลายวิธี โดยให้ผลตอบแทนสูงสุดจากการทดสอบยีนเดี่ยวและการทดสอบ CNV แบบอาเรย์ (รูปที่ 3 เพิ่มเติม)

3.2|ยีนหลัก

ในการศึกษาที่รวมไว้ทั้งหมด มียีนจำนวนจำกัดที่รับผิดชอบต่อกรณีที่อธิบายไว้เป็นส่วนใหญ่ดังแสดงในรูปที่ 5 เราพบว่ายีนสูงสุด 10 ยีนที่รับผิดชอบอย่างน้อย 50% ของกรณีที่ได้รับการแก้ไข โดยมักจะมีเพียง 1-4 เท่านั้น ยีนที่รับผิดชอบ ในกลุ่มฟีโนไทป์ ADTKD และ APDKD มีเพียงยีนเดียว (UMOD หรือ MUC1 และ PKD1 ตามลำดับ) ที่รับผิดชอบ 50% ของผลผลิตที่รายงานในการศึกษาครั้งเดียว แต่ในกลุ่มฟีโนไทป์ที่มีฟีโนไทป์ของโรคไตที่หลากหลาย เราพบว่าการแปรผันในยีนสูงสุด 10 ยีนคิดเป็น 50% ของผลการวินิจฉัย ยีนที่รับผิดชอบต่อผลผลิตสูงสุด 50% จะแสดงในแผง (b) รายละเอียดต่อการศึกษาสามารถดูได้ในตารางเสริม 3

รูปที่ 2 แผนภาพกระจายแสดงความสัมพันธ์ระหว่างผลการวินิจฉัยและคุณลักษณะของผู้ป่วย ตำนานอธิบายการศึกษาจำนวนหนึ่งซึ่งมีข้อมูลเกี่ยวกับลักษณะเฉพาะของผู้ป่วยนี้ สีบ่งบอกถึงกลุ่มโรคที่มาจากการศึกษา แต่ละจุดแสดงถึงการศึกษาหนึ่งเรื่องเปอร์เซ็นต์ของคุณลักษณะเฉพาะในกลุ่มนั้นและผลการวินิจฉัยที่ได้รับจากการศึกษาเดียวกันนั้น (ก) เปอร์เซ็นต์ของกรณีที่มีประวัติครอบครัวเป็นบวกซึ่งสัมพันธ์กับผลการวินิจฉัย (b) เปอร์เซ็นต์ของกรณีที่มีลักษณะภายนอกไตสัมพันธ์กับผลการวินิจฉัย (ค) ร้อยละของคดีจากครอบครัวที่ร่วมสายเลือดสัมพันธ์กับผลการวินิจฉัย ( d ) ร้อยละของผู้ป่วยโรคไตระยะสุดท้าย (ESKD) สัมพันธ์กับผลการวินิจฉัย (จ) ร้อยละของกรณีที่เริ่มมีอาการในผู้ใหญ่สัมพันธ์กับผลการวินิจฉัย (f) เปอร์เซ็นต์ของกรณีที่เริ่มมีอาการในผู้ใหญ่โดยสัมพันธ์กับผลผลิตของการวินิจฉัยโดยพิจารณาจากการเปลี่ยนแปลงหมายเลขสำเนา (CNV) เท่านั้น

บริการสนับสนุน:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์:+86 15292862950

ร้านค้า:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop