PART Ⅱ: บทบาทสำคัญของตัวรับ EphB2 ในการเกิดพังผืดของไต

ติดต่อ:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Zhimin Huang, Simeng Liu, Anna Tang, Laith Al-Rabadi, Mark Henkemeyer, Patrice N. Mimche และ Yufeng Huang

Erythropoietin ซึ่งสร้าง hepatocellular (Eph) -Eph receptor-interacting (Ephrin) receptor-ligand signaling มีส่วนเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของพังผืดของเนื้อเยื่อแม้ว่าจะไม่ได้กำหนดไว้อย่างชัดเจนในไตก็ตาม เราตรวจพบการควบคุมการแสดงออกและฟอสโฟรีเลชันของEphB2ไทโรซีนไคเนสรีเซพเตอร์ในเนื้อเยื่อไตที่เป็นพังผืดที่ได้รับทั้งจากหนูที่ได้รับแบบจำลองภาวะขาดเลือดขาดเลือดของไตข้างเดียว (IR) ที่ 14 วันและในผู้ป่วยที่เป็นโรคไตเรื้อรัง (CKD) น็อคเอาท์ (KO) หนูขาดEphB2การแสดงออกแสดงโครงสร้างและการทำงานของไตตามปกติ ซึ่งบ่งชี้ว่าไม่มีบทบาทสำคัญสำหรับตัวรับนี้ในการพัฒนาหรือการทำงานของไต แม้ว่าการบาดเจ็บของ IR เป็นที่ทราบกันดีว่าก่อให้เกิดความเสียหายต่อเนื้อเยื่อพังผืดและความผิดปกติของไตเราพบว่าไตจากEphB2หนู KO มีอาการบาดเจ็บที่ท่อไตน้อยกว่ามากและรักษาการทำงานของไตไว้ได้ดีกว่า ไตที่ได้รับบาดเจ็บจาก IR จากEphB2KO ลดลงอย่างมากพังผืดและการอักเสบเมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่ได้รับบาดเจ็บ (WT) และสิ่งนี้สัมพันธ์กับการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในการแสดงออกของไตของโมเลกุล profibrotic, cytokines อักเสบ, NADPH oxidases และเครื่องหมายสำหรับการเพิ่มจำนวนเซลล์, การเปลี่ยนเยื่อบุผิวเป็น mesenchymal ของท่อ (EMT), การกระตุ้น myofibroblast และการตายของเซลล์ แผง 760พังผืด- ยีนที่เกี่ยวข้องได้รับการประเมินเพิ่มเติม โดยเปิดเผยว่า 506 ยีนในไตของหนูเมาส์ WT หลังจากได้รับบาดเจ็บจาก IR เปลี่ยนการแสดงออกของพวกเขา อย่างไรก็ตาม 70.9 เปอร์เซ็นต์ของยีนเหล่านั้นกลับมาหรือใกล้เคียงกับปกติในการแสดงออกเมื่อEphB2ถูกลบ ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่าภายในร่างกายEphB2การแสดงออกและการส่งสัญญาณจะทำงานอย่างผิดปกติหลังจากได้รับบาดเจ็บที่ไตและต่อมามีส่วนในการพัฒนาไตพังผืดผ่านกฎระเบียบของเส้นทาง profibrotic หลายทาง

ซิสทานเช ทูบูโลซาสำหรับไต

คลิกที่นี่เพื่อเป็นส่วนหนึ่ง Ⅰ

การอภิปราย

ในการศึกษานี้ เราใช้แบบจำลองเมาส์ IR ไตข้างเดียวที่ได้รับการพิสูจน์อย่างดีสำหรับการศึกษาการเปลี่ยนแปลงของโรคไตที่เกิดขึ้นจริงของไต (AKI) เป็น CKD [31,32] คุณสมบัติของการตอบสนองต่อการอักเสบอย่างกว้างขวาง การตายของเซลล์เยื่อบุผิวในท่อไต และพังผืดถูกสังเกตในขณะที่EphB2ได้รับการควบคุมและเปิดใช้งานที่บริเวณที่เกิดอาการบาดเจ็บ IR ในไตของหนูเมาส์ ที่สำคัญ การขึ้นระเบียบและการเปิดใช้งานของEphB2พบได้อย่างสม่ำเสมอในโมเดลเมาส์ CKD ที่เกิดจากโรคเบาหวานหรือความดันโลหิตสูง และเนื้อเยื่อชิ้นเนื้อของมนุษย์ซึ่งแสดงภาวะเกล็ดเลือดต่ำและเนื้อเยื่อคั่นระหว่างหน้าพังผืด. การสังเกตเหล่านี้สอดคล้องกับข้อมูล ERCB ในฐานข้อมูลการถอดรหัสไตที่เปิดเผยต่อสาธารณะ Nephroseg ระดับการแสดงออกของ mRNA ของEphB2ในไตที่จัดหาจากผู้ป่วย FSGS นั้นสูงกว่าผู้บริจาคที่มีสุขภาพสมบูรณ์ (www.nephroseg.org) อย่างมีนัยสำคัญ โดยรวมแล้ว ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าEphB2การปรับขึ้น/การเปิดใช้งานอาจเป็นการตอบสนองขั้นพื้นฐานต่อการบาดเจ็บเรื้อรังที่เกิดจากการบาดเจ็บไตพังผืดโดยไม่คำนึงถึงตัวแทนเริ่มต้นหรือความผิดปกติ นอกจากนี้,EphB2KO ช่วยลดการอักเสบของไตและพังผืดเกิดจากการบาดเจ็บของอินฟราเรดในหนู การเยียวยานี้มีความสัมพันธ์กับการลดลงของเครื่องหมายโปรไฟโบรติกและไซโตไคน์ที่อักเสบ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และการตายของเซลล์ในท่อ ผลลัพธ์ของเราระบุว่าEphB2การส่งสัญญาณมีความสำคัญต่อการบาดเจ็บของไตและอาจมีส่วนช่วยในการพัฒนาพังผืดของไต. การสังเกตของเราโดยใช้การแสดงออกของยีน NanoString แสดงให้เห็นว่าโมเลกุลส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับไตพังผืดถูกควบคุมโดยหรือเกี่ยวข้องกับEphB2ยังสนับสนุนบทบาทของตนในฐานะตัวขับเคลื่อนที่สำคัญของความเสียหายของไตหลังการบาดเจ็บของอินฟราเรด

เส้นทางกลไกที่เกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บที่ก่อให้เกิดEphB2การส่งสัญญาณและการเปิดใช้งานยังไม่ได้รับการตรวจสอบอย่างละเอียด เราตั้งสมมติฐานว่าลิแกนด์ที่เพิ่มขึ้นที่เกิดจากการบาดเจ็บ เช่น EphrinB1 และ EphrinB2 ตามที่เราสังเกตเห็นในไตของเมาส์ที่ได้รับบาดเจ็บด้วย IR และโรคเบาหวานหรือโมเดลเมาส์ CKD ที่เกิดจากความดันโลหิตสูงอาจกระตุ้นEphB2ตัวรับผ่านปฏิสัมพันธ์ที่เพิ่มขึ้นของ Eph-Ephrin นอกจากนี้ การศึกษาบางส่วนได้แสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณของ Notch ควบคุมEphB2ผ่านไกลโคเจนซินเทสไคเนส 1(GSK)3 - การปราบปรามที่เป็นสื่อกลางของการส่งสัญญาณ Wnt-/ -catenin ในเซลล์เยื่อบุผิวในลำไส้ทั้ง ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย ในแบบจำลองเมาส์ที่ควบคุมยีนต่างๆ [33,34] ไม่ว่าเส้นทางนี้จะควบคุมหรือไม่EphB2ในไตระหว่างการบาดเจ็บยังไม่ได้รับการตรวจสอบ ที่น่าสนใจคือ GSK-3 เพิ่งมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของอาการบาดเจ็บที่ไต [35] ในทางกลับกัน มีแนวโน้มว่าการขึ้นระเบียบ/การเปิดใช้งานของEphB2เมื่อบาดเจ็บที่ไตอาจทำให้เซลล์ไตบาดเจ็บ เสียชีวิต และ EMT รุนแรงขึ้นจึงทำให้เกิดไตพังผืดผ่านหลายวิถีทาง รวมทั้งศักยภาพของการตอบสนองต่อการอักเสบที่เป็นสื่อกลาง NF-kB การกระตุ้น EMT ที่เป็นสื่อกลางของ TGF 1/Smad3- และวิถีทางอื่นๆ ตามที่ระบุโดยการแสดงออกของยีน NanoString และยืนยันโดยการประเมินการส่งสัญญาณในการศึกษานี้ .

เนื่องจากไตเป็นอวัยวะที่มีการเผาผลาญอาหารสูง และใช้อะดีโนซีนไตรฟอสเฟต (ATP) ในระดับสูงเพื่อรักษาสมดุลของอิเล็กโทรไลต์และกรดเบสและดูดซับสารอาหารกลับคืนมา การสูญเสียพลังงานจึงเป็นปัจจัยสำคัญในการเปลี่ยน AKI ของไตเป็น CKD แม้กระทั่ง CKD เป็น ESRD [ 36. แม้ว่าเราไม่ได้วัดระดับ ATP ของไตหลังจากการบาดเจ็บของ IR ใน WT และEphB2หนู KO การสังเกตสั้นๆ ของเราโดยใช้การแสดงออกของยีน NanoString ในแบบจำลองนี้เป็นหลักฐานแรกที่แสดงว่าEphB2การส่งสัญญาณอาจเกี่ยวข้อง/หรือเป็นสื่อกลางในการเผาผลาญพลังงานของไมโตคอนเดรียของเซลล์ท่อไต การลบEphB2การส่งสัญญาณดูเหมือนจะป้องกันความเสียหายของพลังงานในเซลล์เป็นส่วนใหญ่ ซึ่งจะทำให้การตายของเซลล์และไตดีขึ้นพังผืด. ข้อสังเกตสั้น ๆ เหล่านี้อาจแนะนำกระบวนทัศน์ใหม่ที่เป็นไปได้ของEphB2สัญญาณในการเกิดโรคของไตพังผืดโดยการเหนี่ยวนำให้เกิดความผิดปกติของการเผาผลาญพลังงานของเซลล์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ความผิดปกติของการเผาผลาญพลังงานของเซลล์ท่อ นอกเหนือไปจากผลกระทบที่เป็นอันตรายต่อEphB2ส่งสัญญาณการอักเสบและ EMT เส้นทางการเผาผลาญก็มีความสำคัญและจำเป็นต้องกำหนด

ประโยชน์ของก้านซิสแทนเช่

ในไต,EphB2ปกติจะแสดงเป็นท่อไต [19] เมื่อได้รับบาดเจ็บเพิ่มขึ้นEphB2สังเกตได้ไม่เพียงแต่ในท่อไตส่วนต้นเท่านั้น แต่ยังพบในเซลล์ไตด้วย ตามที่เราสังเกตในเนื้อเยื่อไตจากผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง ในไตของเมาส์ที่ได้รับบาดเจ็บด้วย IR เป็นที่เข้าใจได้ว่าเพิ่มขึ้นEphB2ส่วนใหญ่จะพบในท่อไตเนื่องจากการบาดเจ็บนี้ส่วนใหญ่ทำให้เกิด tubulointerstitial ของไตพังผืด. สังเกตกระบวนการของไตพังผืดเกี่ยวข้องกับเซลล์ไตหลายเซลล์ รวมถึงเซลล์เยื่อบุผิวท่อไต เซลล์ไฟโบรบลาสต์คั่นระหว่างหน้า EC ของหลอดเลือด และเซลล์อักเสบ ที่จริงแล้ว นอกจากจะแสดงออกที่เซลล์ท่อไตและไฟโบรบลาสต์แล้วEphB2ยังแสดงออกในผู้เล่นระดับเซลล์ส่วนใหญ่ของระบบภูมิคุ้มกันรวมถึงโมโนไซต์/มาโครฟาจ เซลล์เดนไดรต์ และเซลล์บี [37] กำลังมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่ออธิบายและทำความเข้าใจการทำงานเฉพาะเซลล์ของแกนส่งสัญญาณ Eph-Ephrin อย่างชัดเจนระหว่างการอักเสบของไตและพังผืด.

ปฏิกิริยาของ Eph-Ephrin แตกต่างจากสมาชิกอื่นๆ ของตัวรับ tyrosine kinase จะกระตุ้นการส่งสัญญาณแบบสองทิศทางที่กระจายไปยังเซลล์ที่แสดงออกถึงตัวรับ (การส่งสัญญาณไปข้างหน้า) และเซลล์ที่แสดงออกลิแกนด์ (การส่งสัญญาณย้อนกลับ)[3-5] เมื่อเร็ว ๆ นี้ การส่งสัญญาณย้อนกลับของ Ephrin-B2 ในหลอดเลือด/เส้นเลือดฝอยแสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์ต้านไฟโบรติกในไตหลังจากได้รับบาดเจ็บที่เกิดจาก UUO หรือ IR เนื่องจากหนูที่ไม่มีโดเมนการส่งสัญญาณภายในเซลล์ PDZ ของ Ephrin-B2exhibit เพิ่มไตพังผืด[21]. อย่างไรก็ตาม การศึกษานี้ไม่สามารถแยกแยะได้ว่าการเพิ่มขึ้นพังผืดเกิดจากโปรตีน Ephrin-B2 ที่ตายแล้วของ PDZ ซึ่งทำหน้าที่เป็นแกนด์ที่แข็งแรงกว่าเพื่อกระตุ้นการส่งสัญญาณไปข้างหน้าของตัวรับ EphB ในทำนองเดียวกันEphB2ข้อมูลความบกพร่องในการศึกษานี้จะไม่สามารถวิเคราะห์ได้ว่าการแก้ไขของพังผืดของไตเกี่ยวข้องกับการยกเลิกการส่งสัญญาณย้อนกลับผ่านแกนด์ของเอฟริน แม้จะมีความสำคัญของการส่งสัญญาณ EphB ในพังผืดของไตพบในงานของเรา ความเข้าใจอย่างถ่องแท้ว่าEphB2/แกนส่งสัญญาณเอฟรินส่งเสริมพังผืดของไตจะได้รับการรับประกันอย่างชัดเจนในอนาคต

โดยสรุป การศึกษานี้แสดงให้เห็นการมีส่วนร่วมโดยตรงของEphB2ส่งสัญญาณในการเกิดโรคของพังผืดของไตโดยใช้ IR ที่เหนี่ยวนำให้เกิดไตพังผืดแบบจำลองในหนู นอกจากนี้เรายังมีข้อสังเกตเบื้องต้นว่าEphB2เพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัดในเนื้อเยื่อไตในผู้ป่วย CKD ซึ่งบ่งชี้ถึงความสำคัญทางคลินิกที่อาจเกิดขึ้น การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นความเชื่อมโยงที่แปลกใหม่และสำคัญระหว่างการควบคุมของEphB2การส่งสัญญาณและพังผืดของไตและอาจเปิดช่องทางใหม่สำหรับการกำหนดเป้าหมายไทโรซีนไคเนสตัวรับนี้สำหรับการรักษาพังผืดของไตs.

ประโยชน์ของซิสแทนเช่บนการทำงานของไต

อ้างอิง

1 Mihai, S., Codrici, E., Popescu, ID, Enciu, AM, Albulescu, L, Necula, LGet al. (2018) กลไกที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบในการทำนาย ความก้าวหน้า และผลลัพธ์ของโรคไตเรื้อรัง เจ. อิมมูนอล. ความละเอียด 2018,2180373, https://doi.org/10.1155/2018/2180373

2 Pasquale, EB (2008) Eph-ephrin การส่งสัญญาณแบบสองทิศทางในสรีรวิทยาและโรค เซล/ 133, 38-52, https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.03.011

3 Henkemeyer, M. , Orioli, D. , Henderson, JT, Saxton, IM., Roder J. , Pawson, T.et al. (2539) นุกควบคุมการค้นหาเส้นทางของแอกซอนร่วมในระบบประสาทส่วนกลางของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม เซล/86,35-46,https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80075-6

4, ฮอลแลนด์ S. , Gale, NW, Mbamalu, G. Yancopoulos, GDHenkemever M. และ Pawson T.(1996) การส่งสัญญาณแบบสองทิศทางผ่านตัวรับตระกูล EPH นุกและลิแกนด์ของเมมเบรน ธรรมชาติ 383, 722-725, htts://oi.org/10.1038/383722a0

5 หิมาเนน.JPRaiashankar, KR.,Lackmann. M.Cowan.CAHenkemever. เอ็ม และนิโคเลย์ DB(2001) โครงสร้างผลึกของสารเชิงซ้อน Eph รีเซพเตอร์-ephrin Nature414, 933-938, https://doi.org/10.1038/414933a

6 Hafner, C., Schmitz, G., Meyer, S., Batalle, F, Hau, P, Langmann, T.et al. (2004) การแสดงออกของยีนที่แตกต่างกันของตัวรับ Eph และ ephrins ในเนื้อเยื่อและมะเร็งของมนุษย์ที่ไม่เป็นพิษเป็นภัย คลินิก เคมี.50, 490-499, htts://doi.org/10.1373/clinchem.2003.026849

7 Park, I. และ Lee, HS (2015) การส่งสัญญาณ EphB/ephrin-B ในการยึดเกาะและการย้ายถิ่นของเซลล์ Ce/ls 38, 14-19, hts://doi.org/10.14348/molcells.2015.2116

8 Salvucci, 0.และ Tosato,G. (2012) บทบาทสำคัญของตัวรับ EphB และลิแกนด์ ephrin-B ในการทำงานของเซลล์บุผนังหลอดเลือดและการสร้างเส้นเลือดใหม่ โฆษณา มะเร็ง Res. 114,21-57,htts://doi.org/10.1016/B978-0-12-386503-8.00002-8

9 Yang, JS, Wei, HX, Chen, PP และ Wu,G. (2018) บทบาทของการส่งสัญญาณแบบสองทิศทางของ Eph/ephrin ในการบาดเจ็บและการฟื้นตัวของระบบประสาทส่วนกลาง ประสบการณ์ เมดิ. 15,2219-2227, https://oi.org/10.3892/etm.2018.5702

10 ว.บ., ร็อคเคล เจเอสแอล. D.and Kapoor, M.(2019) การส่งสัญญาณของตัวรับ Ephrin และ Eph ในการซ่อมแซมเนื้อเยื่อและพังผืด. ฉัน, รูมาทอล, Rep.21.23. htts://doi.org/10.1007/s11926-019-0825-x

11 Finney, AC, Funk, SD, Green, JM Yurdaqul, Jr, A., Rana, MA, Pistorius, R.et al. (2017) การแสดงออกของ EphA2 ควบคุมการอักเสบและการเปลี่ยนแปลงรูปแบบ fibroproliferative ในหลอดเลือด การไหลเวียน 136,566 582,

12 Su, SA, Yang, D. , Wu, Y, Xie, Y, Zhu, W, Cai, Z.et al. (2017) EphrinB2 ควบคุมการเต้นของหัวใจพังผืดผ่านการปรับการโต้ตอบของการส่งสัญญาณ Stat3 และ TGF-beta/Smad3 เซอร์ ความละเอียด 121,617-627

ประโยชน์ของ cistanche deserticolaสำหรับโรคไต