การพัฒนาการบำบัดสำหรับกล้ามเนื้อกระดูกสันหลังลีบ: มุมมองสำหรับกล้ามเนื้อเสื่อมและความผิดปกติของระบบประสาท ตอนที่ 2
Mar 20, 2024
การทำงานของเซลล์และโมเลกุลของ SMN
โปรตีน SMN มีการแสดงออกอย่างแพร่หลายและไม่เพียงพบในระบบประสาทเท่านั้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเซลล์ประสาทสั่งการ SMN ทำหน้าที่ในโปรตีนคอมเพล็กซ์ที่เป็นสื่อกลางในการประกอบ snRNP [91, 176, 194, 233]
ระบบประสาทเป็นระบบทางชีวภาพที่ซับซ้อนซึ่งควบคุมกิจกรรมต่างๆ ของร่างกายมนุษย์ รวมทั้งการคิด การกระทำ และความทรงจำ สำหรับความจำที่ดีขึ้น สุขภาพของระบบประสาทเป็นสิ่งสำคัญ
การเชื่อมต่อระหว่างระบบประสาทและความทรงจำแสดงโดยเซลล์ประสาทในสมอง ซึ่งมีหน้าที่ในการส่งข้อมูลและสร้างการเชื่อมต่อในสมอง เมื่อเราเรียนรู้หรือสัมผัสบางสิ่งบางอย่าง เซลล์ประสาทในสมองจะก่อให้เกิดการเชื่อมต่อใหม่ๆ ซึ่งช่วยให้เราจดจำข้อมูลได้มากขึ้น
ในขณะเดียวกัน ระบบประสาทก็มีบทบาทสำคัญในกระบวนการความจำของเราด้วย ความทรงจำในใจประกอบด้วยการเชื่อมต่อและกิจกรรมที่ประสานกันของเซลล์ประสาทจำนวนมาก ระบบประสาทช่วยให้เราเสริมสร้างและรวบรวมความทรงจำเหล่านี้ให้แข็งแกร่งและยาวนานยิ่งขึ้น
อย่างไรก็ตามความผิดปกติทางระบบประสาทบางอย่างอาจส่งผลต่อความจำของเราได้เช่นกัน ตัวอย่างเช่น ความเครียดเรื้อรังหรือการอดนอนอาจขัดขวางการทำงานปกติของระบบประสาท และทำให้ความจำของเราลดลง ดังนั้นเราจึงจำเป็นต้องดำเนินการเชิงรุกเพื่อรักษาระบบประสาทของเราให้แข็งแรง
นิสัยการใช้ชีวิตที่ดีต่อสุขภาพบางอย่าง เช่น การนอนหลับที่เพียงพอ การออกกำลังกายที่เหมาะสม และการรับประทานอาหารที่สมดุล มีประโยชน์อย่างมากต่อสุขภาพของระบบประสาท นอกจากนี้ การอ่านมากขึ้น การเรียนรู้ความรู้ใหม่ ๆ และการท้าทายตัวเองให้มากขึ้น ยังช่วยกระตุ้นการทำงานของระบบประสาทและช่วยให้เราพัฒนาความจำได้อีกด้วย
กล่าวโดยสรุป การเชื่อมต่อระหว่างระบบประสาทและความทรงจำนั้นอยู่ใกล้กันมาก และการรักษาระบบประสาทให้แข็งแรงเป็นสิ่งสำคัญมากสำหรับความทรงจำของเรา ตราบใดที่เราใช้มาตรการที่เหมาะสมและรักษาสุขภาพที่ดีและชีวิตที่สมบูรณ์ เราก็จะมีความทรงจำที่ดีขึ้นอย่างแน่นอน จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche Deserticola เป็นยาจีนโบราณที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ประสิทธิภาพของ Cistanche Deserticola มาจากส่วนผสมออกฤทธิ์หลายชนิดใน Cistanche Deserticola รวมถึงกรดแทนนิก โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ไกลโคไซด์ ฯลฯ ส่วนผสมเหล่านี้สามารถส่งเสริมสุขภาพสมองผ่านวิถีทางที่หลากหลาย
การน็อคของยีน Smn แบบคลาสสิกในหนูทำให้เกิดตัวอ่อนระยะแรกเริ่ม (264) ซึ่งสอดคล้องกับบทบาทพื้นฐานของ Smn ในเซลล์ทุกประเภทในฐานะโปรตีนของเซลล์ที่จำเป็นสำหรับการประมวลผล pre-mRNA
หนูที่มีการทำให้ล้มลงของยีน homozygousgene ของ Smn ภายนอกพร้อมกับสำเนาดัดแปลงพันธุกรรมของมนุษย์อีก 2 ชุดจะพัฒนา SMA ที่รุนแรง จึงเลียนแบบ SMA ประเภท 1 ในมนุษย์ [208]
อย่างไรก็ตาม ระดับ mRNA ในอวัยวะส่วนใหญ่ของหนูเหล่านี้ รวมถึงสมอง ปรากฏเป็นปกติ และการต่อรอยต่อของการถอดเสียงที่กำหนดไม่ได้รับผลกระทบ [140] สิ่งนี้บ่งชี้ว่าการประมวลผล pre-mRNA รวมถึงการประกบโดยทั่วไปไม่ได้รับผลกระทบใน SMA
อย่างไรก็ตาม ไม่สามารถแยกออกได้ว่าการถอดเสียงบางส่วนต้องการโปรตีน SMN และ SMN ที่ซับซ้อนในระดับสูง ดังนั้นระดับของ SMN ที่สามารถผลิตได้จาก SMN2 มากถึงสี่ชุดจึงไม่เพียงพอในเซลล์ดังกล่าว
การศึกษาในดรอสโซฟิล่าได้ให้หลักฐานว่าหลักฐานการถอดเสียงเฉพาะที่ต้องใช้ U11/12 minor splice complex ดูเหมือนจะเสี่ยงต่อการสูญเสีย Smn [132, 177,181] มากกว่าการถอดเสียงส่วนใหญ่ที่ประมวลผลผ่าน U1, 2, 4, 5, 6- คอมเพล็กซ์ spliceosome หลักที่ขึ้นอยู่กับ อย่างไรก็ตาม การค้นพบนี้ถูกท้าทายจากการสังเกตว่าการพัฒนาของทอดที่ขาด Smn โดยทั่วไปนั้นมีความล่าช้า และการต่อ pre-mRNA ที่ขึ้นกับ U11/12- ในระหว่างการพัฒนาตามปกติจะเกิดขึ้นเฉพาะในระยะหลังของตัวอ่อนเท่านั้น [98]
ดังนั้นระดับที่ต่ำกว่าของการแก้ไข mRNA ที่ซับซ้อนขึ้นอยู่กับประกบ U11 / 12 รองอาจสะท้อนถึงความล่าช้าของการพัฒนาตัวอ่อนในไฟที่ขาด Smn แม้ว่า U11/12 เช่นเดียวกับการกักเก็บ U2- ขึ้นอยู่กับการตรวจพบในสำเนาของแมลงวันและหนูที่ขาด Smn แต่มีเพียงไม่กี่ชนิดเท่านั้นที่ได้รับการยืนยันซ้ำ เช่น TMEM41B/Stasimon และ Mdm2/4[66, 181, 275 , 300].
แม้จะสังเกตว่าการฟื้นฟูการแสดงออกของ Mdm2/4 ช่วยปรับปรุงการทำงานของมอเตอร์ในระดับหนึ่ง แต่การฟื้นฟู Mdm2/4 นี้ไม่ส่งผลเสียต่อการอยู่รอดของหนู SMA [300]
นอกเหนือจากองค์ประกอบของคอมเพล็กซ์ SMN แบบคลาสสิกแล้ว ยังมีการระบุพันธมิตรการโต้ตอบ SMN เพิ่มเติมอีกด้วย ในหมู่พวกเขา hnRNP R [256], TDP -43 [296], FUS [323] และ HuD [82] ซึ่งเกี่ยวข้องกับการทำงานของเซลล์ประสาทหลายอย่าง รวมถึงการควบคุมการถอดรหัส การประมวลผลก่อน mRNA ของนิวเคลียร์ การส่งออกนิวเคลียร์ และการขนส่งใต้เซลล์ของ mRNA จำนวนมาก [4, 18, 81, 82, 102, 104, 110, 218, 255, 325,326].
โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การโยกย้ายแอกซอนของ -actinmRNA ถูกรบกวนอย่างรุนแรงในเซลล์ประสาทที่บกพร่อง Smn- [255], hnRNP R- [102] และ TDP -43- [33] คู่ปฏิสัมพันธ์ HnRNP R asan ของ SMN พบได้ในนิวเคลียสและไซโตโซล รวมถึงแอกซอนของ motoneurons [68,256] เกี่ยวข้องกับการขนส่ง mRNA และ RNA ประเภทอื่นในแอกซอนใต้เซลล์ [32, 34, 261]
การควบคุมการแสดงออกของ SMN ในระหว่างการพัฒนา
การแสดงออกทางพัฒนาการของ SMN ในหนูและมนุษย์แสดงให้เห็นลักษณะไดนามิกที่เป็นเอกลักษณ์ ระดับโปรตีน SMN สูงในระหว่างการพัฒนาก่อนคลอดและการลดลงในระยะปริกำเนิดระยะแรก [20, 38, 97, 140, 144, 240,241]
ในเลือดพบระดับการแสดงออกของ SMN ที่สูงขึ้นในเด็กเล็กเมื่อเทียบกับผู้ใหญ่ [309, 330] ค่ามัธยฐานของระดับโปรตีน SMN ในการศึกษาคือ 2.3- สูงกว่าในบุคคลที่มีสุขภาพดีก่อนคลอดเมื่อเปรียบเทียบกับเด็กหลังคลอดระยะเริ่มต้นที่อายุน้อยกว่า 3 เดือน
ความแตกต่างนี้เพิ่มขึ้นในระหว่างการพัฒนา ระดับโปรตีน SMN อยู่ที่ประมาณ 6.5- ลดลงในตัวอย่างเนื้อเยื่อการชันสูตรพลิกศพของมนุษย์ (ไขสันหลังส่วนเอวหรือทรวงอก) ในบุคคลที่มีอายุ 3 เดือนถึง 14 ปี [240, 241] เมื่อเปรียบเทียบกับตัวอย่างจากระยะของทารกในครรภ์ ระดับ SMN จะลดลงสี่เท่าในตัวอย่างไขสันหลังของมนุษย์จากผู้ป่วย SMA ในระยะหลังคลอด (อายุไม่เกิน 3 เดือน) เมื่อเปรียบเทียบกับอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี
การลดลงของระดับโปรตีน SMN ก่อนคลอดที่สูงในระยะหลังคลอดระยะแรกยังถูกสังเกตในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า กะบังลม และกล้ามเนื้อโครงร่าง [240, 241] ระดับโปรตีน SMN มีความสัมพันธ์เพียงเล็กน้อยกับระดับการถอดเสียง mRNA ทั้งหมด SMN1 และ SMN2 ในตัวอย่างเนื้อเยื่อก่อนคลอด
การลดลงของค่ามัธยฐานของระดับ SMN2 mRNA แบบเต็มความยาวหรือ SMN2 ของ SMN1 ในระยะหลังคลอดในเนื้อเยื่อจากการควบคุมที่ดีต่อสุขภาพนั้นไม่รุนแรงเมื่อเปรียบเทียบกับระดับโปรตีน [240, 241] สิ่งนี้บ่งชี้ว่าระดับโปรตีนของ SMN ลดลงในระยะหลังคลอดระยะแรกโดยไม่ขึ้นอยู่กับกิจกรรมของโปรโมเตอร์ SMN [71, 206, 207, 257] ผ่านกลไกหลังการถอดความ [53, 149] ในหนู ระดับโปรตีน Smn ลดลงในไขสันหลังระหว่างวันที่ตัวอ่อน (E) 14 และ 19
ตามด้วยการลดลงอีกระหว่างวันที่หลังคลอด (P) 5 และ 15 [140] ในขณะนี้ กลไกที่ควบคุมการแสดงออกของ SMN ในระดับหลังการถอดความและหลังการแปลยังไม่ได้รับการแก้ไขอย่างสมบูรณ์ ทั้งการควบคุมการแปลและการควบคุมการย่อยสลายโปรตีน Smn อาจมีบทบาทได้
ความไม่เสถียรของโปรตีน SMNΔ7 ถูกสื่อกลางโดย degron ที่เรียกว่าสัญญาณการย่อยสลาย (SMNΔ7-DEG) ซึ่งถูกสร้างขึ้นโดยปลาย C ใหม่ในโปรตีนที่ถูกตัดทอนจากยีน SMN2 [45] การปิดใช้งาน SMNΔ7-DEG โดยการกลายพันธุ์แบบจุดจะทำให้ SMNΔ7 มีความเสถียร ซึ่งสามารถชดเชยการสูญเสีย SMN ในเซลล์ได้
SMA: motoneuron และพยาธิวิทยาของประสาทและกล้ามเนื้อ
ตามที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้ ระดับโปรตีน SMN สัมพัทธ์จะสูงที่สุดในระยะก่อนคลอดในมนุษย์และในหนู (1 สัปดาห์ก่อนคลอด) [140, 240, 241] ซึ่งบ่งบอกถึงบทบาทที่สำคัญของการสร้างความแตกต่างในเซลล์ของ SMN ในโมโตนิวรอน ระดับโปรตีน SMN สูงในช่วงนี้เกิดขึ้นพร้อมกับระยะพัฒนาการเมื่อเซลล์ประสาทเหล่านี้งอกออกมาจากแอกซอนและรูปแบบไซแนปติกสัมผัสกับเส้นใยกล้ามเนื้อโครงร่าง/โครงร่าง เพื่อสร้างแผ่นปลายประสาทและกล้ามเนื้อ
การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าโปรตีน SMN ในปริมาณมากมีความจำเป็นต่อการพัฒนาระบบประสาทและกล้ามเนื้ออย่างเหมาะสม [38,140, 141] ในระหว่างการพัฒนาก่อนคลอดระยะแรก ประมาณครึ่งหนึ่งของเซลล์ประสาทสั่งการหลังไมโทซิสซึ่งเดิมสร้างขึ้นในไขสันหลังจะเกิดการตายของเซลล์ทางสรีรวิทยา การตายของเซลล์พัฒนาการถูกควบคุมโดยปัจจัยทางระบบประสาท [11, 116, 129, 234, 265, 266, 268]
ในมนุษย์และในหนู การขาด SMN ไม่ได้ขยายการสูญเสียเซลล์ประสาทสั่งการในระหว่างช่วงพัฒนาการที่สำคัญนี้ ระยะพัฒนาการของการตายของเซลล์ประสาทสั่งการทางสรีรวิทยาจะตามมาด้วยไซแนปส์ที่ถูกกำจัดออกไปเมื่อไซแนปส์ส่วนเกินถูกกำจัดออกไป [173] เพื่อให้เส้นใยกล้ามเนื้อหนึ่งเส้นได้รับซินแนปติซินพุตจากเซลล์ประสาทสั่งการเพียงอันเดียวเท่านั้น
กรอบเวลาของการกำจัดโพลีไซแนปติกนี้เกิดขึ้นพร้อมกับการเสื่อมสภาพของการทำงานของมอเตอร์และความเสื่อมของเซลล์ประสาทมอเตอร์อย่างน้อยในเมาส์รุ่น SMA ประเภท 1 และ 2 [103, 126, 166] ในระหว่างระยะนี้ ประมาณ 17–29% ของเซลล์ประสาทสั่งการจะหายไปในเมาส์รุ่น SMA ประเภท 1 เมื่อเปรียบเทียบกับเพื่อนร่วมครอกที่มีสุขภาพดี [208] การสูญเสีย Motoneuron จะดำเนินต่อไปหลังจากช่วงหลังคลอดช่วงแรกๆ ในหนู Smn แบบเฮเทอโรไซกัส ซึ่งมีอัลลีลของ Smn เพียงตัวเดียวเท่านั้นที่ถูกลบ ส่งผลให้ระดับโปรตีน Smn ลดลง 50% และ motoneurons ประมาณ 50% จะสูญเสียไปในระยะ 12 เดือน [140, 274]
ในทำนองเดียวกันในเด็กที่มี SMA ประเภท 1 พบว่ามีการสูญเสียมอเตอร์นิวรอนอย่างรุนแรงที่ระยะสุดท้ายของโรค เมื่ออายุ 5-22 เดือน การสูญเสียเซลล์ประสาทสั่งการในผู้ป่วยประเภท 1SMA จะเพิ่มขึ้นเป็นมากกว่า 70% [272] เมื่อเซลล์ประสาทสั่งการถูกแยกออกจากเอ็มบริโอ Smn−/−; หนู SMN2 และเพาะเลี้ยงเป็นระยะเวลาสูงสุด 7 วัน การตายของเซลล์จะไม่เพิ่มขึ้น แต่ส่วนขยายของแอกซอนมีการเปลี่ยนแปลงอย่างเห็นได้ชัด
ข้อบกพร่องของแอกซอนนี้ [139, 156, 255] ปรากฏเป็นลักษณะเด่นและยังพบได้ในแบบจำลองสัตว์ที่ขาด Smn อื่นๆ เช่น ปลาเซบีฟิช[192, 317] การเติบโตของแอกซอนที่มีข้อบกพร่องสัมพันธ์กับไดนามิกของแอกตินที่ลดลง [211, 255] และการเปลี่ยนแปลงความตื่นเต้นง่ายผ่านช่อง Ca 2+ ที่ควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้า [139]
การรักษา SMA และหนูควบคุมด้วยแคลเซียมแชนเนลโมดูเลเตอร์ R-Roscovitine ส่งผลให้มีจำนวนรอยต่อประสาทและกล้ามเนื้อ (NMJs) ที่เก็บรักษาไว้และงอกใหม่ได้มากขึ้น [291] ดังนั้นกิจกรรมพรีไซแนปติกที่มีข้อบกพร่องและการปล่อยตัวส่งสัญญาณที่ลดลงมีส่วนทำให้เกิดโทพยาธิวิทยาและความเสื่อมของรอยต่อประสาทและกล้ามเนื้อและแอกซอนใน SMA
ลักษณะทางพยาธิวิทยาที่พบบ่อยและมีลักษณะเฉพาะของ SMA คือกลุ่มกล้ามเนื้อใกล้เคียงดูอ่อนแอกว่ากล้ามเนื้อส่วนปลาย ตัวอย่างเช่น การเคลื่อนไหวของกลุ่มกล้ามเนื้อโดยใช้นิ้วชี้จะได้รับผลกระทบน้อยกว่ากล้ามเนื้อสี่เหลี่ยมคางหมู กล้ามเนื้อเดลทอยด์ กล้ามเนื้อควอดริเซ็ป หรือกล้ามเนื้อน่อง [69] สิ่งนี้ดูเหมือนเป็นมุมมองแรกที่ไม่เป็นไปตามสัญชาตญาณ เพราะโดยทั่วไปแล้ว motoneuron ที่มีแอกซอนยาวจะถือว่ามีความเสี่ยงมากกว่าที่มีแอกซอนสั้นกว่า อย่างไรก็ตาม เซลล์ประสาทสั่งการที่ส่งกระแสประสาทไปยังกลุ่มกล้ามเนื้อเพื่อควบคุมตำแหน่ง มักจะสร้างหน่วยมอเตอร์ขนาดใหญ่ที่มีแอกซอนมอเตอร์ที่มีกิ่งก้านสาขาสูงจนถึงขั้วหลายพันขั้ว
ในทางตรงกันข้าม ชุดมอเตอร์สำหรับการเคลื่อนไหวนิ้วมือหรือท่าทางอย่างละเอียดมักจะมีขนาดเล็ก ตัวอย่างเช่น กล้ามเนื้อนิ้วส่วนการเคลื่อนไหว เช่น กล้ามเนื้อเอวส่วนแรก อยู่ในช่วง 100 [84, 115] ในทางตรงกันข้าม กล้ามเนื้อน่องมีอัตราส่วนการปกคลุมด้วยเส้นอยู่ที่ 1,000–2,000 เส้นใยกล้ามเนื้อต่อเซลล์ประสาทสั่งการ [84] ดังนั้นช่องโหว่ของ motoneurons ใน SMA จึงมีความสัมพันธ์กับขนาดของมอเตอร์ยูนิต Axons ของ motoneurons มี mRNA ค่อนข้างสูงซึ่งถูกขนส่งไปยังส่วนปลายของเส้นประสาทเหล่านี้ ซึ่งมีการแปลเป็นภาษาท้องถิ่น [34, 220, 261]
การถอดเสียงที่เข้ารหัสแอกติน โปรตีนไมโตคอนเดรีย หรือส่วนประกอบของพรีไซแนปติกแอคทีฟโซนนั้นอุดมไปด้วยแอกซอนของมอเตอร์อย่างมาก การขนส่งการถอดเสียงเหล่านี้ดูเหมือนจะถูกรบกวนอย่างมากใน motoneurons ที่บกพร่องทางการเคลื่อนไหว [34, 211, 261]
ในระดับหนึ่ง การย้ายที่บกพร่องของการถอดเสียงสำหรับโปรตีนเหล่านี้ ดูเหมือนจะได้รับการชดเชยในเซลล์ประสาทสั่งการที่มีกิ่งก้านของแอกซอนจำนวนน้อยและมีจุดเชื่อมต่อประสาทและกล้ามเนื้อจำนวนน้อยที่สอดคล้องกันซึ่งทำหน้าที่โดยกิ่งก้านเหล่านี้
อย่างไรก็ตาม ในเซลล์ประสาทสั่งการของหน่วยมอเตอร์ขนาดใหญ่ กระบวนการชดเชยดังกล่าวอาจมีจำกัด และอาจนำไปสู่การเสื่อมของช่องพรีไซแนปติก และการเสื่อมถอยของแอกซอนถอยหลังเข้าคลอง
For more information:1950477648nn@gmail.com
