สำหรับข้อมูลเพิ่มเติมกรุณาติดต่อ:Joanna.jia@wecistanche.com

แผง EFSA NDA (แผง EFSA ด้านโภชนาการ อาหารนวนิยายและสารก่อภูมิแพ้ในอาหาร), Dominique Turck, Jacqueline Castenmiller, Stefaan De Henauw, Karen Ildico Hirsch-Ernst, John Kearney, Alexandre Maciuk, Inge Mangelsdorf, Harry J McArdle, Androniki Naska, Carmen Pelaez , Kristina Pentieva, Alfonso Siani, Frank Thies, Sophia Tsabouri, Marco Vinceti, Francesco Cubadda, Thomas Frenzel, Marina Heinonen, Rosangela Marchelli, Monika Neuh € auser-Berthold, Morten Poulsen, Miguel Prieto Maradona, Josef Rudolf van Schlarentter, Henk Wolfgang Gelbmann และ Helle Katrine Knutsen

เชิงนามธรรม

ตามคำร้องขอจากคณะกรรมาธิการยุโรป คณะกรรมการ EFSA ด้านโภชนาการ อาหารนวนิยายและสารก่อภูมิแพ้ในอาหาร (NDA) ได้ขอให้แสดงความเห็นเกี่ยวกับสารสกัดจากน้ำของCistanche tubulosaเป็นอาหารชนิดใหม่ (NF) สำหรับใช้ในผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร (FS) และอาหารเพื่อวัตถุประสงค์ทางการแพทย์พิเศษ (FSMP) ประชากรเป้าหมายคือประชากรผู้ใหญ่ทั่วไป ไม่รวมสตรีมีครรภ์และให้นมบุตร ผู้สมัครเสนอการบริโภคสูงสุดต่อวัน 2 กรัมสำหรับ FS และระดับการใช้งานสูงสุด 10 เปอร์เซ็นต์ใน FSMP ส่วนประกอบที่เป็นลักษณะเฉพาะของสารสกัดคือ phenylethanoid glycosides (อย่างน้อย 70 เปอร์เซ็นต์ของ NF) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง echinacoside (25–45 เปอร์เซ็นต์ของ NF) NF ได้รับอนุญาตเป็นยาตามใบสั่งแพทย์ในประเทศจีนในปี 2548 สำหรับการรักษาภาวะสมองเสื่อมในหลอดเลือด คณะกรรมการตั้งข้อสังเกตว่าการวิเคราะห์แบบบูรณาการของการศึกษาสามเรื่องซึ่งครอบคลุมผู้ป่วย 1,076 ที่เป็นภาวะสมองเสื่อมจากหลอดเลือดที่รักษาด้วย NF ที่เสนอในขนาดรายวัน 1,800 มก. รายงานว่าเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ 12 เหตุการณ์ (AEs) ถูกจัดประเภทเป็น 'แน่นอน 'อาจ' หรืออาจเกี่ยวข้องกัน ต่อการสัมผัสกับ NF AE สองกลุ่มนี้จัดอยู่ในประเภทรุนแรง (ภาวะเลือดออกในสมองและโรคลมชัก) คณะกรรมการพิจารณาว่า AE ที่รายงานทำให้เกิดข้อกังวลด้านความปลอดภัย คณะกรรมการยังตั้งข้อสังเกตถึงข้อจำกัดของการศึกษาทางพิษวิทยาที่จัดให้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการไม่ปฏิบัติตามแนวทาง EFSA เกี่ยวกับกลยุทธ์การทดสอบความเป็นพิษต่อพันธุกรรม และการไม่ปฏิบัติตามแนวทางปฏิบัติในห้องปฏิบัติการที่ดี (GLP) และเอกสารแนะแนวของ OECD ตามลำดับเกี่ยวกับความเป็นพิษในขนาดยาซ้ำ การศึกษา ในมุมมองของ AE ในการศึกษาของมนุษย์ คณะกรรมการพิจารณาว่าการศึกษาทางพิษวิทยาเพิ่มเติม ตามแนวทางการทดสอบจะไม่สามารถเอาชนะข้อกังวลที่เกิดขึ้นจากการศึกษาในมนุษย์ได้ คณะผู้พิจารณาสรุปว่ายังไม่มีการจัดตั้งความปลอดภัยของ NF

Cistanche Deserticola ป้องกันโรคไต คลิกที่นี่เพื่อรับตัวอย่าง

คำสำคัญ: อาหารนวนิยาย,Cistanche tubulosa, phenylethanoid glycosides, echinacoside, อาหารเสริม, อาหารสำหรับวัตถุประสงค์ทางการแพทย์พิเศษ

1. บทนำ

1.1 ความเป็นมาและข้อกำหนดในการอ้างอิงซึ่งจัดทำโดยคณะกรรมาธิการยุโรป

เมื่อวันที่ 1 ตุลาคม 2019 บริษัท Sinphar Tian-Li Pharmaceutical Co., Ltd. ได้ยื่นคำร้องต่อคณะกรรมาธิการยุโรปตามมาตรา 10 ของระเบียบ (EU) 2015/22831 เพื่ออนุญาตให้วางในตลาดสหภาพของ Cistanche (C. ) สารสกัดทูบูโลซาเป็นอาหารใหม่ (NF)

คำขออนุญาตให้ใช้สารสกัด C. tubulosa ในอาหารเสริมและอาหารเพื่อวัตถุประสงค์ทางการแพทย์พิเศษ ผู้สมัครยังได้ร้องขอการปกป้องข้อมูลภายใต้มาตรา 26 ของระเบียบ (EU) 2015/2283

ตามมาตรา 10(3) ของระเบียบ (EU) 2015/2283 คณะกรรมาธิการยุโรปขอให้หน่วยงานความปลอดภัยด้านอาหารแห่งยุโรปให้ความเห็นทางวิทยาศาสตร์เกี่ยวกับสารสกัด C. tubulosa เป็น NF

นอกจากนี้ หน่วยงานความปลอดภัยด้านอาหารแห่งยุโรป (European Food Safety Authority) ยังได้รับการร้องขอให้ใส่ข้อความในความเห็นทางวิทยาศาสตร์ด้วยว่าข้อมูลที่เป็นกรรมสิทธิ์ซึ่งผู้ยื่นคำขอร้องขอให้คุ้มครองข้อมูลได้ถูกนำมาใช้ในการอธิบายความเห็นให้สอดคล้องกับ ข้อกำหนดของมาตรา 26(2)(c) ของระเบียบ (EU) 2015/2283

2. ข้อมูลและวิธีการ

2.1 ข้อมูล

การประเมินความปลอดภัยของ NF นี้อิงตามข้อมูลที่ให้ไว้ในแอปพลิเคชัน

ข้อกำหนดทางปกครองและทางวิทยาศาสตร์สำหรับการใช้งาน NF ที่อ้างถึงในมาตรา 10 ของระเบียบ (EU) 2015/2283 มีการระบุไว้ใน Commission Implementing Regulation (EU) 2017/24691

รูปแบบทั่วไปและมีโครงสร้างสำหรับการนำเสนอแอปพลิเคชัน NF ได้อธิบายไว้ใน EFSAGuidance เกี่ยวกับการจัดเตรียมและการนำเสนอแอปพลิเคชัน NF (EFSA NDA Panel, 2016) ตามที่ระบุไว้ในแนวทางนี้เป็นหน้าที่ของผู้สมัครที่จะต้องให้ข้อมูลทางวิทยาศาสตร์ทั้งหมดที่มีอยู่ (ที่เป็นกรรมสิทธิ์ เป็นความลับ และตีพิมพ์) (รวมทั้งข้อมูลที่เป็นประโยชน์และไม่เป็นประโยชน์) ที่เกี่ยวข้องกับความปลอดภัยของ NF

แอปพลิเคชัน NF นี้รวมถึงคำขอสำหรับการปกป้องข้อมูลที่เป็นกรรมสิทธิ์ตามมาตรา 26 ของระเบียบ (EU) 2015/2283 ข้อมูลที่ร้องขอโดยผู้สมัครที่จะได้รับการคุ้มครองประกอบด้วยการศึกษาทางพิษวิทยาและมนุษย์ทั้งหมดของใบสมัครนี้

2.2 วิธีการ

การประเมินเป็นไปตามวิธีการที่กำหนดไว้ในคำแนะนำของ EFSA เกี่ยวกับแอปพลิเคชัน NF (EFSA NDAPanel, 2016) และหลักการที่อธิบายไว้ในเอกสารแนวทางที่มีอยู่ที่เกี่ยวข้องจากคณะกรรมการวิทยาศาสตร์ EFSAS บทบัญญัติทางกฎหมายสำหรับการประเมินมีอยู่ในมาตรา 11 ของ Regulation(EU) 2015/2283 และในมาตรา 7 ของ Commission Implementing Regulation (EU) 2017/2469

การประเมินนี้เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่อาจเกี่ยวข้องกับการบริโภค N Funder ในเงื่อนไขการใช้งานที่เสนอเท่านั้น และไม่ใช่การประเมินประสิทธิภาพของ NF ในส่วนที่เกี่ยวกับผลประโยชน์ที่อ้างสิทธิ์ใดๆ

3. การประเมิน

3.1บทนำ

NF ซึ่งเป็นหัวข้อของแอปพลิเคชันคือสารสกัดจากน้ำของลำต้นของ C. tubulosa ที่ปลูกในประเทศจีน ประกอบด้วย phenylethanoid glycosides อย่างน้อย 70 เปอร์เซ็นต์ NF มีวัตถุประสงค์เพื่อใช้เป็นส่วนผสมสำหรับอาหารเสริมและอาหารเพื่อวัตถุประสงค์ทางการแพทย์พิเศษ ประชากรเป้าหมายคือประชากรผู้ใหญ่ทั่วไป ไม่รวมสตรีมีครรภ์และให้นมบุตร

3.2 เอกลักษณ์ของNF

NF เป็นสารสกัดจากน้ำที่ได้จากลำต้นแห้งของ C. tubulosa (Schenk) Wight

3.3 กระบวนการผลิต

การเพาะปลูก C. tubulosa ต้องมีการเพาะปลูกต้น Tamarix Chinensis ก่อน จากนั้นจึงเพาะเชื้อด้วยพืชกาฝาก C. tubulosa หลังจากเก็บเกี่ยว C. tubulosa ลำต้นจะถูกล้าง หั่นเป็นชิ้น แล้วตากให้แห้ง กระบวนการผลิตของ NF ประกอบด้วยการสกัดด้วยน้ำ ความเข้มข้น การตกตะกอนด้วยเอทานอล และขั้นตอนการทำแห้งแบบพ่นฝอย

3.4 ข้อมูลองค์ประกอบ

ตามการวิเคราะห์ใกล้เคียงของสองแบทช์ NF มีคาร์โบไฮเดรตประมาณ 93 กรัม ซึ่งเป็นเส้นใยประมาณ 1.3 กรัม โปรตีน 1.5 กรัม ไขมัน 1.3 กรัม ความชื้น 3.2 กรัม และเถ้า 0.2 กรัมเถ้าต่อ 100 กรัม ส่วนประกอบหลักของสารสกัดคือกลุ่มของฟีนิลทานอยด์ไกลโคไซด์ (อย่างน้อย 70 เปอร์เซ็นต์ของ NF) และโดยเฉพาะอย่างยิ่ง echinacoside (25–45 เปอร์เซ็นต์ของ NF) นอกจาก echinacoside แล้ว phenylethanoid glycosides อื่น ๆ ที่ระบุใน NF ได้แก่ 20-acetylacteoside, acteoside, campneoside I, campneoside II, cistantubuloside A, cistantubulosides B1, B2, cistantubulosides C1, C2, affereolactoside, dec , syringalide A 30-aL-rhamnopyranoside and tubuloside A.

ผู้สมัครได้ให้ผลลัพธ์ของกระบวนการเจ็ดชุดที่แสดงเนื้อหาของ phenylethanoid glycosides และ echinacoside ระหว่าง 73.5 เปอร์เซ็นต์ และ 79.8 เปอร์เซ็นต์ และ 31.9 เปอร์เซ็นต์ และ 38.9 เปอร์เซ็นต์ ตามลำดับ

ทั้งเจ็ดแบทช์นี้ยังได้รับการวิเคราะห์สำหรับตัวทำละลายตกค้าง โลหะหนัก และพารามิเตอร์ทางจุลชีววิทยา มีการทดสอบเพิ่มเติมสำหรับวัตถุดิบบางชุดและ NF สำหรับสารกำจัดศัตรูพืชและอะฟลาทอกซิน

3.4.1 ความเสถียร

ผู้สมัครทำการทดสอบความเสถียร {{0}}เดือน (25 องศา /RH 60 เปอร์เซ็นต์ ) และการทดสอบความคงตัว 6-เดือน (40 องศา /RH 75 เปอร์เซ็นต์ )แบบเร่งรัดในหกแบทช์ เมื่อสิ้นสุด 48 เดือน phenylethanoid glycosides และ echinacoside อยู่ในช่วงระหว่าง 70.1 เปอร์เซ็นต์ และ 79.1 เปอร์เซ็นต์ และ 30.1 เปอร์เซ็นต์ และ 37.1 เปอร์เซ็นต์ ตามลำดับ เมื่อสิ้นสุด 6 เดือนภายใต้สภาวะการเก็บรักษาแบบเร่ง ช่วงคือ 71.3–75.3 เปอร์เซ็นต์ และ 28.0–35.1 ตามลำดับ

3.5 ข้อมูลจำเพาะ

ข้อกำหนดของ NF ตามที่ผู้สมัครเสนอมีระบุไว้ในตารางที่ 1

คณะผู้พิจารณาบันทึกพารามิเตอร์ข้อมูลจำเพาะ 'เบนซิน' ซึ่งเป็นพิษต่อพันธุกรรมและเป็นสารก่อมะเร็ง

3.6 ประวัติการใช้ NF และ/หรือแหล่งที่มาของ NF

3.6.1 ประวัติการใช้แหล่งที่มา

ตามที่ผู้ยื่นคำขอระบุว่า พืชชนิดนี้มีประวัติการใช้มาอย่างยาวนานในเอเชีย โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการแพทย์แผนจีน ผู้สมัครยังได้ให้ข้อมูลว่ารากของ C. tubulosa ถูกใช้เป็นหนึ่งใน 'ผลิตภัณฑ์ยาและสุขภาพในแคนาดา (Health Canada, 2019)

3.6.2 ประวัติการใช้NF

ตามที่ผู้สมัครระบุว่าสารสกัดได้รับอนุญาตในไต้หวันสำหรับใช้ในอาหารโดยมีปริมาณสูงสุด 450 มก. ต่อวัน (สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาไต้หวัน, 2017) ได้รับอนุญาตทางการตลาดเป็นยาตามใบสั่งแพทย์ในประเทศจีนในปี 2548 สำหรับการรักษาภาวะสมองเสื่อมในหลอดเลือด

3.7 การใช้และระดับการใช้ที่เสนอและการบริโภคที่คาดการณ์ไว้

3.7.1 ประชากรเป้าหมาย

ประชากรเป้าหมายที่ผู้สมัครเสนอคือประชากรผู้ใหญ่ทั่วไป ไม่รวมสตรีมีครรภ์และให้นมบุตร 'ข้อมูลไม่เพียงพอ' สำหรับกลุ่มประชากรย่อยเหล่านี้มีเหตุผลสำหรับการยกเว้น

3.7.2 ระดับการใช้และการใช้ที่เสนอ

ผู้สมัครเสนอให้ใช้ NF สำหรับอาหารเสริมที่ระดับการใช้ 2 กรัม/วัน และสำหรับอาหารเพื่อวัตถุประสงค์ทางการแพทย์พิเศษ (FSMP) ที่ 100 กรัม/กก. อาหาร ไม่มีการเสนอการบริโภค NF สูงสุดต่อวันสำหรับ FSMP

3.8 การดูดซึม การกระจาย เมตาบอลิซึม และการขับถ่าย (ADME)

การค้นหาวรรณกรรมโดยผู้สมัครระบุการศึกษาเจ็ดเรื่องที่ตีพิมพ์ในบทความเจ็ดเรื่องที่เกี่ยวข้องกับสารสกัดจากต้นกำเนิด ADME และ C. tubulosa การศึกษาเหล่านี้รวมข้อมูลเกี่ยวกับแบบจำลองในหลอดทดลอง (Li et al.,2016a, 2017) เพื่อศึกษาเมแทบอไลต์ของ echinacoside, cistanoside, acteoside และ isoacteoside echinacoside และแบบจำลองหนู (Jia et al., 2006; Wang et al., 2009; Cui et al., 2016; Li et al., 2016a,b; Qi et al., 2013) เพื่อศึกษาการดูดซึม การกระจาย เมแทบอลิซึม และการกำจัดฟีนิลลิทานอยด์ไกลโคไซด์บางชนิด เช่น อีชินาโคไซด์ แอกทิโอไซด์ และไอโซแอคทีโอไซด์

3.9 ข้อมูลทางโภชนาการ

เมื่อพิจารณาจากการวิเคราะห์ใกล้เคียงที่ให้ไว้ในส่วนที่ 3.4 (ข้อมูลองค์ประกอบ) คณะกรรมการพิจารณาว่าการบริโภค NF 2 กรัมต่อวันไม่ได้เสียเปรียบทางโภชนาการ

3.10 ข้อมูลด้านพิษวิทยา

ผู้สมัครได้จัดทำการศึกษาทางพิษวิทยาหลายครั้ง ตามที่ผู้สมัครระบุว่าทั้งหมดได้ดำเนินการกับ NF แต่ข้อมูลนี้ไม่มีหลักฐานในรายงานการศึกษา

ความเป็นพิษต่อพันธุกรรมได้รับการศึกษาในการทดสอบการกลายพันธุ์แบบย้อนกลับของแบคทีเรียสี่แบบ (ศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคประจำจังหวัดหูหนาน, 2005; ศูนย์พัฒนาเทคโนโลยีชีวภาพ, 2008a; ศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคมณฑลหูเป่ย์, 2010a; Liao et al., 2018) ในหลอดทดลอง การทดสอบความผิดปกติของโครโมโซม (Liao et al., 2018) และการทดสอบไมโครนิวเคลียสในหนูทดลอง 2 ชุด (ศูนย์พัฒนาเทคโนโลยีชีวภาพ 2008b; Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010b)

เกี่ยวกับการทดสอบกับสัตว์ ผู้สมัครได้จัดให้มีการศึกษาแบบเฉียบพลันในหนูทดลอง (Hubei Provincial CenterFor Disease Control and Prevention, 2010b), การศึกษาความเป็นพิษกึ่งเฉียบพลันในหนู 2 ชิ้น (Hunan Provincial ProvincialCenter for Disease Control and Prevention, 2005; Liao et al., 2018) หนึ่ง การศึกษาความเป็นพิษกึ่งเรื้อรังในหนู (Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010b) และ 6-เดือนการศึกษาในหนูและสุนัขที่มีเป้าหมายเพื่อศึกษาความเป็นพิษเรื้อรังและการก่อมะเร็ง (Peking University School of Pharmaceutical Sciences, 1998a,b.)

คณะผู้พิจารณาตั้งข้อสังเกตว่ากลยุทธ์การทดสอบความเป็นพิษต่อยีนไม่เป็นไปตามคำแนะนำของ EFSA ซึ่งร้องขอวิธีการแบบฉัตรเพื่อจัดการกับความเป็นพิษต่อพันธุกรรมในขั้นตอนแรกด้วยการทดสอบการกลายพันธุ์แบบย้อนกลับของแบคทีเรียและการทดสอบไมโครนิวเคลียสในหลอดทดลอง (EFSA Scientific Committee, 2011) คณะกรรมการยังพิจารณาด้วยว่าการศึกษาความเป็นพิษเฉียบพลันไม่เกี่ยวข้องกับการประเมินความปลอดภัยของ NF นอกจากนี้ ไม่มีการศึกษาความเป็นพิษในขนาดยาซ้ำๆ ที่สอดคล้องกับแนวทางปฏิบัติในห้องปฏิบัติการที่ดี (GLP) และเอกสารคำแนะนำของ OECD ตามลำดับ สิ่งนี้ใช้กับการศึกษาความเป็นพิษกึ่งเรื้อรังด้วยซึ่งไม่ได้อธิบายไว้ไม่เพียงพอในแปดหน้าในรายงานที่ไม่ได้เผยแพร่โดยศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคประจำจังหวัดหูเป่ย์ (2010b)

3.10.1 ข้อมูลมนุษย์

ผู้สมัครได้นำเสนอการศึกษาของมนุษย์สี่เรื่องที่ดำเนินการกับ NF โดยสรุปในตารางที่ 2

มีบทความหนึ่งเกี่ยวกับการทดลอง open-label ที่ไม่มีการควบคุมกับผู้ป่วย 18 รายที่ป่วยด้วยโรคอัลไซเมอร์ระดับปานกลางที่รักษาด้วย NF สองแคปซูลขนาด 300 มก. สามครั้งต่อวัน (ปริมาณรวมรายวัน 1,800 มก.) เป็นเวลา 48 สัปดาห์ (Guo et al., 2013). จุดยุติที่เกี่ยวข้องกับความปลอดภัย ได้แก่ สัญญาณชีพ (ความดันโลหิต อัตราการเต้นของหัวใจ และน้ำหนักตัว) พารามิเตอร์ทางโลหิตวิทยา (จำนวนรวมของเม็ดเลือดขาวและจำนวนความแตกต่าง, ฮีโมโกลบิน, จำนวนเม็ดเลือดแดงและจำนวนเกล็ดเลือด) และเคมีในเลือด, คลื่นไฟฟ้าหัวใจ (ECG); และเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (AEs) ในสัปดาห์ที่ 24, 36 และ 48 มีรายงานว่าความดันโลหิตช่วงไดแอสโตลิกลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติที่ 6-7 มม. ปรอท เมื่อเทียบกับสัปดาห์ที่ 0 ผู้ป่วยรายหนึ่งรายงานอาการคลื่นไส้หลังจาก 8 สัปดาห์และผู้ป่วยรายหนึ่งมีอาการประสาทหลอนในช่วงเริ่มต้นของการศึกษาและ การกลับเป็นซ้ำในสัปดาห์ที่ 12 ผู้ป่วยหนึ่งและสามรายพบว่า alanine aminotransferase (ALT) เพิ่มขึ้น (ไม่ได้ระบุตัวเลข) ในสัปดาห์ที่ 24 และสัปดาห์ที่ 48 ตามลำดับ ผู้เขียนรายงานว่า AE ทั้งหมดไม่รุนแรง คณะผู้พิจารณาตั้งข้อสังเกตถึงการออกแบบการศึกษาที่ไม่มีการควบคุมและพิจารณาว่าไม่มีข้อสรุปใดที่สามารถสรุปได้ว่า AE ที่รายงานมีความเกี่ยวข้องเชิงสาเหตุกับการรักษาหรือไม่

นอกจากนี้ ผู้สมัครยังได้จัดเตรียมการวิเคราะห์แบบบูรณาการของข้อมูลด้านความปลอดภัยจากการทดลองทางคลินิกสามครั้ง (ระยะที่ II, III และ IV) ในผู้ป่วยที่เป็นโรคสมองเสื่อมจากหลอดเลือด (Sinphar, 2011) รายงานนี้วิเคราะห์ AE ที่รายงานในการทดลองทั้งสามนี้ด้วยระยะเวลา 3-เดือน โดยครอบคลุมข้อมูลด้านความปลอดภัยของผู้ป่วย 1,076 รายที่ได้รับ NF ในขนาดยา 1,800 มก. ต่อวันในการทดลองทั้ง 3 ฉบับ เมื่อเทียบกับข้อมูลด้านความปลอดภัยของผู้ป่วย 229 ราย (กลุ่มเปรียบเทียบ) ที่ได้รับ ergoloid mesylates ขนาด 6 มก. ต่อวัน (ส่วนผสมของ อัลคาลอยด์ ergot สามตัว) ในการทดลองควบคุมสองครั้ง (เช่น การทดลองในเฟส II และเฟส III)

ตลอดการศึกษาทั้งสามนี้ อาสาสมัคร 46 คนมีประสบการณ์ 49 AE อัตราการเกิดของ AE คือ 3.72 เปอร์เซ็นต์ (n=40) สำหรับกลุ่ม NF และ 3.93 เปอร์เซ็นต์ (n=9) สำหรับกลุ่มตัวเปรียบเทียบ หกในแปดทั้งหมดจัดว่า 'รุนแรง' เกิดขึ้นในกลุ่ม NF ซึ่งแสดงถึงอัตราการเกิดขึ้น คล้ายคลึงกันสำหรับทั้งสองกลุ่ม ในบรรดา 40 AEs ที่รายงานสำหรับกลุ่ม NF ผู้วิจัยหลักในการศึกษาพิจารณาว่า เหตุการณ์หนึ่งถูกพิจารณาว่า 'เกี่ยวข้องอย่างแน่นอน' กับ NF (โรคกระเพาะที่มีระดับปานกลาง) AE สามกลุ่มได้รับการพิจารณาว่า 'น่าจะเกี่ยวข้อง' กับ NF (อาการท้องผูกในระดับปานกลาง) ระดับ โรคลมบ้าหมู หรือระดับรุนแรงและอาการง่วงนอนเล็กน้อย) และ AE แปดกลุ่มถูกจัดประเภทเป็น 'อาจเกี่ยวข้องกับ NF (เลือดออกในสมองในระดับรุนแรง แผลในกระเพาะอาหารตกเลือด และความเฉื่อยในระดับปานกลาง ท้องผูกสองครั้ง แต่ละครั้งมีอาการวิงเวียนศีรษะ อ่อนเพลีย และง่วงนอนเล็กน้อย ระดับ). อัตราการเกิด AE ที่ได้รับการพิจารณาอย่างแน่นอน อาจหรืออาจเกี่ยวข้องกับการรักษาด้วย NF อยู่ที่ประมาณ 1.1 เปอร์เซ็นต์ ตามที่ผู้เขียนของการวิเคราะห์แบบบูรณาการนี้ สารสกัดจากต้นกำเนิด C. tubulosa ดูเหมือนจะ 'ปลอดภัยพอสมควร' สำหรับประชากรที่ทำการศึกษา กล่าวคือ ผู้ป่วยที่เป็นโรคสมองเสื่อมจากหลอดเลือด รายงานนี้ยังอ้างถึงรายงานการปรับปรุงความปลอดภัยตามระยะเวลา 5-ปี สำหรับรายการที่ได้รับอนุญาตให้เป็นยาตามใบสั่งแพทย์ในประเทศจีนสำหรับการรักษาภาวะสมองเสื่อมในหลอดเลือด ซึ่งบ่งชี้ว่าสำหรับผู้ป่วย 844 รายที่ได้รับการรักษาตั้งแต่การอนุมัติทางการตลาดในปี 2548 ไม่มี AE รายงาน

4. การอภิปราย

คณะกรรมการตั้งข้อสังเกตว่าการวิเคราะห์แบบบูรณาการของการศึกษาสามชิ้นในมนุษย์ครอบคลุมผู้ป่วย 1,076 ที่เป็นโรคสมองเสื่อมเกี่ยวกับหลอดเลือดที่รักษาด้วย NF ที่เสนอในขนาด 1,800 มก. ต่อวัน คณะกรรมการยังตั้งข้อสังเกตว่าแนวทางการประเมินความปลอดภัยในมนุษย์และการออกแบบการศึกษาในมนุษย์ (โดยเฉพาะอย่างยิ่งการใช้ยาที่ได้รับการอนุมัติเป็นตัวเปรียบเทียบในการศึกษาระยะที่ II และระยะที่ 3) เป็นไปตามแนวทางทั่วไปสำหรับการพัฒนาทางคลินิกของ ยามากกว่าอาหารใหม่ การใช้ยาเป็นตัวเปรียบเทียบแทนกลุ่มควบคุมยาหลอกจะจำกัดข้อสรุปที่สามารถดึงออกมาจากการศึกษาดังกล่าวสำหรับการประเมินความปลอดภัยของ NF แม้ว่าจุดประสงค์ในการประเมินความปลอดภัยของยาคือการสนับสนุนการประเมินความเสี่ยงและผลประโยชน์สำหรับกลุ่มผู้ป่วยเฉพาะ การทดลองในมนุษย์ที่มีกลุ่มควบคุมแบบสุ่มที่กล่าวถึงความปลอดภัยของ NF ควรใช้การควบคุมด้วยยาหลอกและในอุดมคติสำหรับประชากรทั่วไป

แตกต่างจากข้อพิจารณาของผู้ยื่นคำร้องในการวิเคราะห์แบบบูรณาการของสามการศึกษาวิจัยที่มีผู้ป่วยโรคสมองเสื่อมเกี่ยวกับหลอดเลือดและผู้ที่พิจารณาว่ารายการดังกล่าวปลอดภัยสำหรับผู้ป่วยดังกล่าว คณะกรรมการกำลังประเมินความปลอดภัยของ NF สำหรับประชากรผู้ใหญ่ทั่วไปโดยไม่ใช้ยา คำนึงถึงผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้น คณะกรรมการตั้งข้อสังเกตการเกิดขึ้นของ AE 12 (ร้อยละ 1.1) ในการศึกษาสามเรื่องซึ่งครอบคลุม 1,076 วิชา ซึ่งผู้วิจัยหลักตัดสินว่า 'แน่นอน 'อาจ' หรือ 'อาจเกี่ยวข้องกับการรักษาด้วย NF AE สองกลุ่มนี้จัดอยู่ในประเภทรุนแรง (เลือดออกในสมองและโรคลมชัก) คณะกรรมการพิจารณาว่า AE ที่รายงานทำให้เกิดข้อกังวลด้านความปลอดภัย

คณะกรรมการยังตั้งข้อสังเกตถึงข้อจำกัดของการศึกษาทางพิษวิทยาที่จัดให้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการไม่ปฏิบัติตามคำแนะนำของ EFSA เกี่ยวกับกลยุทธ์การทดสอบความเป็นพิษต่อพันธุกรรมและการไม่ปฏิบัติตาม GLP และเอกสารคำแนะนำของ OECD ตามลำดับของการศึกษาความเป็นพิษในขนาดยาซ้ำ ในมุมมองของ AE ในการศึกษาของมนุษย์ คณะกรรมการพิจารณาว่าการศึกษาทางพิษวิทยาเพิ่มเติม ตามแนวทางการทดสอบจะไม่สามารถเอาชนะข้อกังวลที่เกิดขึ้นจากการศึกษาในมนุษย์ได้

5. สรุปผลการวิจัย

คณะผู้พิจารณาสรุปว่ายังไม่มีการจัดตั้งความปลอดภัยของ NF

6. EFSA . ดำเนินการตามขั้นตอน

1) เมื่อวันที่ 29/05/2020 EFSA ได้รับจดหมายจากคณะกรรมาธิการยุโรปเพื่อขอความเห็นทางวิทยาศาสตร์เกี่ยวกับความปลอดภัยของสารสกัดน้ำของลำต้น Cistanche tubulosa อ้างอิง อาเรส (2020)2872765 – 03/06/2020.

2) เมื่อวันที่ 29/05/2020 แอปพลิเคชันที่ถูกต้องสำหรับสารสกัดน้ำของลำต้น Cistanche tubulosa ซึ่งส่งโดยใช้ชื่อของบริษัท ได้จัดทำขึ้นสำหรับ EFSA โดยพอร์ทัลการส่งทางอิเล็กทรอนิกส์ของคณะกรรมาธิการยุโรป (NF2019/1318) และ เริ่มขั้นตอนการประเมินทางวิทยาศาสตร์

3) ในระหว่างการประชุมเมื่อวันที่ 24 พฤศจิกายน 2020 คณะกรรมการ NDA ได้ประเมินข้อมูลแล้ว ได้นำความเห็นทางวิทยาศาสตร์เกี่ยวกับความปลอดภัยของสารสกัดน้ำ Cistanche tubulosa ที่กำเนิดเป็น aNF ตามระเบียบ (EU) 2015/2283

7. การอ้างอิง

Cui Q, Pan Y, Bai X, Zhang W, Chen L และ Liu X, 2016. การแสดงลักษณะเฉพาะอย่างเป็นระบบของเมแทบอไลต์ของ echinacoside และ acteoside จาก C. tubulosa ในพลาสมาของหนู น้ำดี ปัสสาวะ และอุจจาระตาม UPLC-ESI- Q-TOF-MS. โครมาโตกราฟีชีวการแพทย์, 30, 1406–1415. ศูนย์พัฒนาเทคโนโลยีชีวภาพ พ.ศ. 2551 AMES TEST STA-1 สารยา (สารสกัดจาก C. tubulosa) ศูนย์พัฒนาเทคโนโลยีชีวภาพ พ.ศ. 2551 การทดสอบไมโครนิวเคลียสในหนูเมาส์ - STA-1 สารยา (สารสกัดจาก C. tubulosa) คณะกรรมการ EFSA NDA (คณะกรรมการ EFSA เกี่ยวกับผลิตภัณฑ์ควบคุมอาหาร โภชนาการ และการแพ้), 2016. คำแนะนำในการเตรียมและการนำเสนอแอปพลิเคชันสำหรับการอนุญาตอาหารใหม่ในบริบทของกฎระเบียบ (EU) 2015/2283 EFSA Journal 2016;14(11):4594, 24 pp. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2016.4594 EFSA Scientific Committee, 2011. ความคิดเห็นทางวิทยาศาสตร์เกี่ยวกับกลยุทธ์การทดสอบความเป็นพิษต่อพันธุกรรมที่ใช้กับการประเมินความปลอดภัยของอาหารและอาหารสัตว์ EFSA Journal 2011;9(9):2379, 69 pp. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2011.2379 Guo Q, Zhou Y, Wang CJ, Huang YM, Lee YT, Su MH และ Lu J , 2013. การศึกษาแบบเปิดฉลากที่ไม่ได้ควบคุมด้วยยาหลอกในแคปซูล C. tubulosa glycoside (®) สำหรับการรักษาโรคอัลไซเมอร์ระดับปานกลาง Am J Alzheimers Dis Other Demen, 28, 363–370 Health Canada, 2019. Natural ฐานข้อมูลส่วนผสมของผลิตภัณฑ์เพื่อสุขภาพ: C. tubulosa 2019 พร้อมใช้งานออนไลน์: HTTP:// webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid-bdipsn/orgReq.do?id=1983&lang=eng Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010a. C. tubulosa (extract) Ames test report. Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010b. Experimental report on safety toxicology of C. tubulosa. Hunan Provincial Province for Disease Control and Prevention, 2005 รายงานผลการทดสอบการประเมินความปลอดภัยของพิษวิทยาของสารสกัด C. Jia C, Shi H, Wu X, Li Y, Chen J, and Tu P, 2006. การตรวจหา echinacoside ในซีรัมของหนูด้วยโครมเหลวประสิทธิภาพสูงแบบย้อนกลับเฟส Atography พร้อมการตรวจจับรังสีอัลตราไวโอเลตและการประยุกต์ใช้กับเภสัชจลนศาสตร์และการดูดซึม วารสารโครมาโตกราฟี. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, 844, 308–313. Li Y, Zhou G, Peng Y, Tu P และ Li X, 2016a การตรวจคัดกรองและการระบุเมแทบอไลต์ฟีนิลทานอยด์ไกลโคไซด์ทั่วไปสามชนิดจาก Cs Herba โดยแบคทีเรียในลำไส้ของมนุษย์โดยใช้ UPLC/Q-TOF-MS วารสารการวิเคราะห์ทางเภสัชกรรมและชีวการแพทย์, 118, 167–176. Li Y, Peng Y, Wang M, Zhou G, Zhang Y และ Li X, 2016b. การคัดกรองอย่างรวดเร็วและการระบุความแตกต่างระหว่างเมแทบอไลต์ของสารสกัดจากน้ำ C. deserticola และ C. tubulosa ในหนูแรทโดยการวิเคราะห์การจดจำรูปแบบรวม UPLC-Q-TOF-MS วารสารการวิเคราะห์ทางเภสัชกรรมและชีวการแพทย์, 131, 364–372 Li Y, Peng Y, Wang M, Tu P และ Li X, 2017. เมแทบอลิซึมในทางเดินอาหารของมนุษย์ของสารสกัดจากน้ำ Cs Herba ในหลอดทดลอง: การอธิบายรายละเอียดการเผาผลาญตามการระบุเมตาบอไลต์ที่ครอบคลุมในน้ำย่อย, น้ำในลำไส้, แบคทีเรียในลำไส้ของมนุษย์, และไมโครโซมในลำไส้ วารสารเกษตรและเคมีอาหาร, 65, 7447–7456. Liao PL, Li CH, Tsa LS, Kang JJ และ Chang YW, 2018. การประเมินความปลอดภัยของผลิตภัณฑ์อาหารเพื่อสุขภาพ C. tubulosa Memoregain®: genotoxicity และ 28-วันทดสอบความเป็นพิษในขนาดยาซ้ำ 28-วัน พิษวิทยาอาหารและเคมี, 118, 581–588. โรงเรียนเภสัชศาสตร์มหาวิทยาลัยปักกิ่ง 1998a ความเป็นพิษเรื้อรังในช่องปากของ STA-1 ในหนูแรท โรงเรียนเภสัชศาสตร์มหาวิทยาลัยปักกิ่ง 1998b. การศึกษาความเป็นพิษเรื้อรังในช่องปากของ STA-1 ในสุนัข Qi M, Xiong A, Li P, Yang Q, Yang L และ Wang Z, 2013. การระบุแอคทีโอไซด์และเมแทบอไลต์ที่สำคัญในปัสสาวะของหนูโดยวิธีโครมาโตกราฟีของเหลวสมรรถนะสูง รวมกับอิเล็กโตรสเปรย์ไอออไนซ์สี่เท่าเวลาบินควบคู่แมสสเปกโตรเมตรี วารสารโครมาโตกราฟี. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, 940, 77–85. Sinphar, 2011. การวิเคราะห์ข้อมูลด้านความปลอดภัยแบบบูรณาการจากการทดลองทางคลินิกสามครั้ง สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาไต้หวัน, 2017. รายการวัตถุดิบสำหรับการใช้อาหาร: C. tubulosa 2017. Wang Y, Hao H, Wang G, Tu P, Jiang Y, Liang Y, Dai L, Yang H, Lai L, Zheng C, Wang Q, Cui N และ Liu Y, 2009. วิธีการระบุเมตาโบไลต์ตามลำดับของ phenylethanoid glycoside ทั่วไป, echinacoside โดยอิงตามเวลาดักโครมาโตกราฟีของเหลวของการวิเคราะห์มวลของเที่ยวบิน ทาลันตา 80, 572–580.

8. ตัวย่อ

การดูดซึม การกระจาย เมตาบอลิซึม และการขับถ่ายของ ADME เป็นเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์

ALT อะลานีน อะมิโนทรานสเฟอเรสCFU หน่วยสร้างโคโลนี

การตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจด้วยคลื่นไฟฟ้าหัวใจFS อาหารเสริมFSMP อาหารเพื่อวัตถุประสงค์ทางการแพทย์พิเศษ

GC แก๊สโครมาโตกราฟี

GLP Good Laboratory Practice

โครมาโตกราฟีของเหลวประสิทธิภาพสูง HPLC

คณะกรรมการ NDA ด้านโภชนาการ อาหารใหม่ และสารก่อภูมิแพ้ในอาหาร

NF อาหารนวนิยาย

OECD Organization for Economic Co-Operation and DevelopmentRH ความชื้นสัมพัทธ์

SC คณะกรรมการวิทยาศาสตร์

TID สามครั้งต่อวัน

TLC โครมาโตกราฟีแบบชั้นบาง

เภสัชตำรับ USP ของสหรัฐอเมริกา