บทบาทของตระกูลย่อย NEDD4 ของ HECT E3 Ubiquitin Ligases ในการพัฒนาระบบประสาทและการเสื่อมของระบบประสาทส่วนที่ 2

โดเมน HECT, C2 และ WW ที่มี E3 ubiquitin โปรตีน ligase 1 (HECW1) และ 2 (HECW2) หรือที่เรียกว่า NEDD4- เช่น ubiquitin โปรตีน ligase 1 (NEDL1) หรือ 2 (NEDL2) เป็นโดเมนที่ถูกค้นพบล่าสุด สมาชิกในวงศ์ย่อย NEDD4

ด้วยการพัฒนาเทคโนโลยีชีวภาพอย่างต่อเนื่อง ผู้คนจึงสนใจความสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนในเซลล์และความทรงจำมากขึ้น การวิจัยแสดงให้เห็นว่าโปรตีนเป็นชีวโมเลกุลขั้นพื้นฐานที่สุดในเซลล์ และมีบทบาทสำคัญในเนื้อเยื่อและอวัยวะต่างๆ ของร่างกายมนุษย์ และไม่อาจมองข้ามผลกระทบต่อความจำได้

โปรตีนมีอยู่ในรูปแบบต่างๆ ในร่างกายมนุษย์ โปรตีนที่สำคัญที่สุดคือโปรตีนในเซลล์ประสาท โปรตีนของเซลล์ประสาทเป็นโปรตีนประเภทหนึ่งที่มีอยู่ในเซลล์ประสาทจำนวนมากและเป็นองค์ประกอบสำคัญของการทำงานของเซลล์ประสาท การวิจัยแสดงให้เห็นว่ามีความเชื่อมโยงกันอย่างมากระหว่างโปรตีนในเซลล์ประสาทและความทรงจำ การสังเคราะห์และการย่อยสลายโปรตีนของเซลล์ประสาทเป็นพื้นฐานของความจำ เมื่ออัตราการสังเคราะห์โปรตีนในเซลล์เร็วกว่าอัตราการย่อยสลายในกระบวนการนี้เท่านั้นจึงจะสามารถสร้างและรักษาความทรงจำที่ดีได้ ดังนั้นการรักษาเสถียรภาพของโปรตีนในเซลล์ประสาทจึงเป็นสิ่งสำคัญสำหรับความทรงจำของผู้คน

นอกจากโปรตีนในเซลล์ประสาทแล้ว โปรตีนอื่นๆ ในร่างกายยังส่งผลต่อความจำอีกด้วย ตัวอย่างเช่น โปรตีนไคเนสที่ขึ้นกับ ATP (AMPK) ในวิถีเมแทบอลิซึมของพลังงานของเซลล์เป็นตัวควบคุมหลักของเมแทบอลิซึมของพลังงานในเซลล์ การศึกษาพบว่าการส่งเสริมกิจกรรมของ AMPK สามารถเพิ่มอัตราการสังเคราะห์โปรตีนในเนื้อเยื่อสมองได้ จึงช่วยเพิ่มความจำได้

ในเวลาเดียวกัน การบริโภคอาหารบางชนิดที่อุดมไปด้วยโปรตีนคุณภาพสูงในร่างกายมนุษย์ยังสามารถส่งเสริมอัตราการสังเคราะห์โปรตีนในเซลล์ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความจำ ตัวอย่างเช่น ปลา เนื้อสัตว์ ไข่ และอาหารอื่นๆ ที่อุดมไปด้วยโปรตีนสามารถให้โปรตีนคุณภาพสูงแก่ร่างกายมนุษย์ได้

โดยสรุป มีความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดระหว่างโปรตีนในเซลล์และความทรงจำ การรักษาเสถียรภาพของโปรตีนในเซลล์ประสาทและการส่งเสริมอัตราการสังเคราะห์โปรตีนในเซลล์เป็นสิ่งสำคัญมากในการปรับปรุงความจำของผู้คน เราควรใส่ใจเรื่องการรับประทานอาหาร กินอาหารที่อุดมไปด้วยโปรตีนคุณภาพสูง และเสริมสร้างการออกกำลังกายเพื่อเพิ่มความเร็วการเผาผลาญของเซลล์ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงระดับความจำของเรา จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก Cistanche Deserticola มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้อง สุขภาพของระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche Deserticola ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยพัฒนาความจำ การเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังอาจป้องกันการพัฒนาของความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอีกด้วย

คลิกรู้เพื่อปรับปรุงหน่วยความจำระยะสั้น

การศึกษาเชิงหน้าที่ของโปรตีนทั้งสองนี้เพิ่งเริ่มต้นเท่านั้น NEDL1 เกี่ยวข้องกับวิถีการส่งสัญญาณของ Wnt โดยการแพร่หลายและการย่อยสลายของ Dishevelled-1 (Dvl1) [5,52,53]

การค้นพบล่าสุดสนับสนุนว่า NEDL1 ยังมีส่วนเกี่ยวข้องในเส้นทางการส่งสัญญาณ TGF โดยการแพร่หลายของ Smad4 [54] โปรตีนทั้งสองชนิดนี้ HECW1 และ HECW2 ดูเหมือนจะรบกวนกลไกทางสรีรวิทยาต่างๆ เช่น ระบบประสาทในลำไส้ และการพัฒนาของไต [55,56]

ตามที่อธิบายไว้ข้างต้น ตระกูลย่อย NEDD4 E3 ligases สามารถควบคุมได้หลายวิธี เอนไซม์เหล่านี้สามารถจับกับโปรตีนต่างๆ ผ่านการโต้ตอบกับโดเมนทั้งสามของพวกมัน ซึ่งนำไปสู่การควบคุมเชิงบวกหรือเชิงลบ ตัวอย่างของการควบคุมเชิงบวกคือการออกฤทธิ์ของโปรตีนของอะแดปเตอร์ เช่น Smads ที่อำนวยความสะดวกในการจับส่วนย่อยของอัตราของวิถีทาง TGF-เบตาบนโปรตีน SMURF สองตัว ได้แก่ NED, D4-2, WWP1 และ ITCH ligase [47,57–61].

โปรตีนตระกูล NEDD4 ในโปรตีน 1 และ 2 (NDFIP1 และ NDFfacilitateacilitates การทำงานของ ITCHand NEDD4-1 [62,63] เปปไทด์ตัวเชื่อมโยง WW ลำดับเล็ก ๆ ระหว่างสองภูมิภาค WW โต้ตอบกับโดเมนตัวเร่งปฏิกิริยา HECT ใน ligase E3 เหล่านี้ ซึ่งนำไปสู่ เพื่อการควบคุมตนเองของโปรตีนอนุวงศ์ NEDD4 ปฏิกิริยาเหล่านี้ป้องกันกิจกรรมของโดเมนตัวเร่งปฏิกิริยาและบางครั้งก็ผลักดันให้เกิดการแพร่กระจายอัตโนมัติ [64]

สมาชิกอนุวงศ์ NEDD4 ยังสามารถควบคุมได้โดยการแก้ไขหลังการแปล เราได้กล่าวถึงฟอสโฟรีเลชั่นสำหรับ NEDD4-2 แล้ว เป็นต้น การศึกษายังพบ SUMOylation ของ SMURF2 และ neddylation ของ SMURF ligases, I, TCH, NEDL1 และ NEDL2 [65]

4. NEDD4 E3 Ligases ในการพัฒนาระบบประสาท

การศึกษาจำนวนมากสนับสนุนว่า E3 ubiquitin ligases มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาระบบประสาทส่วนกลาง ตั้งแต่การเพิ่มจำนวนของเซลล์ต้นกำเนิดและต้นกำเนิดไปจนถึงการสร้างความแตกต่างของเส้นประสาท การสุกแก่ และการทำงานของ [2,66]

ดูเหมือนว่าสมาชิกวงศ์ย่อย NEDD4 จะมีส่วนร่วมอย่างแข็งขันในขั้นตอนต่างๆ ของการพัฒนาระบบประสาทส่วนกลาง ระยะแรกของการพัฒนาระบบประสาทส่วนกลางคือการเพิ่มจำนวนของเซลล์สมองที่ไม่แตกต่าง เส้นทางการส่งสัญญาณของเซลล์หลายเซลล์เกี่ยวข้องอย่างมากในระยะนี้ เช่น โปรตีนที่มีรูปร่างคล้ายรูปร่างของกระดูก BMP, TGF- และเส้นทางการส่งสัญญาณที่ไม่มีซึ่งทั้งหมดได้รับการควบคุมบางส่วนโดย HECT E3 SMURF1 และ SMURF2 ตามที่อธิบายไว้ข้างต้น [48,57,67]

เป็นที่ทราบกันดีว่า NEDD4-1ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนเซลล์ [68] เช่นเดียวกับ WWP2 ซึ่งการปิดเสียงจะช่วยลดอัตราการเพิ่มจำนวนเซลล์ในหลอดทดลองได้อย่างมีนัยสำคัญ [69] NEDD4-1 ผูกโดยโดเมน WW ที่สาม ซึ่งเป็นลำดับที่ไม่เป็นที่ยอมรับ (มาตรฐานที่ไม่ใช่ PY) ของ FGFR1 ทำให้เกิดการแพร่หลาย [70]

เส้นทางการส่งสัญญาณ FGF/FGFR1 (ปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์/ตัวรับ 1) ประกอบด้วยเส้นทางที่สำคัญอีกเส้นทางหนึ่งสำหรับการพัฒนาระบบประสาทส่วนกลาง มีความจำเป็นสำหรับการเจริญเติบโตของฮิปโปแคมปัสในระบบประสาทส่วนกลาง เนื่องจากมันส่งเสริมการแพร่กระจายของต้นกำเนิดฮิปโปแคมปัสและสเต็มเซลล์ในระหว่างการพัฒนาในหนู [71] การบำรุงรักษาแหล่งรวมสเต็มเซลล์ประสาทและการฟื้นฟูตัวเองยังต้องใช้เส้นทางการส่งสัญญาณของสัตว์ชนิดหนึ่งที่มีขนแหลมคล้ายเม่นด้วย

ปัจจัยการถอดความของสัตว์ชนิดหนึ่งที่มีขนแหลมคล้ายเม่น Gli1 ตกเป็นเป้าหมายของโปรตีนชาสำหรับการแพร่หลายที่ขึ้นกับ ITCH ซึ่งยับยั้งสัญญาณของสัตว์ชนิดหนึ่งที่มีขนแหลมคล้ายเม่น [72] เป็นที่น่าสนใจที่จะทราบว่ามีการระบุการกลายพันธุ์ที่ถูกตัดทอนของ ITCH ในเด็กที่มีโรคแพ้ภูมิตัวเองหลายระบบ ลักษณะ dysmorphic mac สัมพันธ์ microcephaly และความผิดปกติของพัฒนาการทางระบบประสาท รวมถึงพัฒนาการล่าช้าและความบกพร่องทางสติปัญญา [73]

ขั้นที่สองของการพัฒนาระบบประสาทส่วนกลางประกอบด้วยการย้ายถิ่นของเซลล์ในสมองและไขสันหลัง และการแยกความแตกต่างออกไปเป็นเซลล์ประสาทและเซลล์ glial ประเภทเฉพาะ WWP1 และ WWP2 การทำให้ล้มลงส่งผลให้เกิดข้อบกพร่องของแอกซอน – ขั้วเดนไดรต์ในเซลล์ประสาทเสี้ยมและการกระจายตัวของเยื่อหุ้มสมองชั้นนอกที่ผิดปกติแสดงให้เห็นว่า NEDD4-เช่น E3ligases เหล่านี้จำเป็นต่อการแบ่งขั้วที่เหมาะสมของเซลล์ประสาทที่กำลังพัฒนา [74]

SMURF1 โดยการควบคุมของ Rho GTPase ส่งเสริมการเจริญเติบโตของเซลล์ประสาท [75] ยิ่งไปกว่านั้น ฟอสโฟรีเลชั่นบนทรีโอนีน 306 โดยโปรตีนไคเนส A ช่วยส่งเสริมการสร้างแอกซอน การป้องกันฟอสโฟรีเลชั่นนี้ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโพลาไรเซชันในเซลล์ประสาทในเยื่อหุ้มสมอง ในร่างกาย [76]

เส้นทางการส่งสัญญาณ NEDD4-1/small GTPase Rap2A ควบคุมการเจริญเติบโตของนิวไรต์และเซลล์ประสาทภายใน arborization [77] NEDD4-2 ยังส่งเสริมการเจริญเติบโตของแอกซอน [78] ความแปรปรวนทางพันธุกรรมใน NEDD4-2 ได้รับการสังเกตในคนไข้ที่มีภาวะ periventricular nodular heterotopia, polymicrogyria,macrocephaly, cleft palate และ syndactyly [79] ซึ่งบ่งบอกถึงบทบาทของ NEDD4-2 ในการย้ายถิ่นของเส้นประสาท

HECW2 ประกอบด้วย ligase NEDD4 HECT E3 ที่สำคัญอีกอย่างหนึ่งในการพัฒนาทางระบบประสาท มันทำให้ p73 เสถียร [80] ซึ่งเป็นปัจจัยสำคัญสำหรับการสร้างระบบประสาทและพัฒนาการทางระบบประสาท การแสดงออกของ Micelacking p73 แสดงให้เห็นถึงความผิดปกติทางพัฒนาการทางระบบประสาทอย่างรุนแรงด้วยการสร้าง hippocampaldysgenesis [81] เมื่อเร็ว ๆ นี้ มีการระบุการกลายพันธุ์ของ เดอโนโว ในยีน HECW2 ในผู้ป่วยที่เป็นโรคทางระบบประสาท รวมถึงโรคลมบ้าหมู สติปัญญา ประสิทธิภาพ และมาโครเซฟาลี [82–85]

ขั้นตอนที่สามของการพัฒนาระบบประสาทส่วนกลางเกี่ยวข้องกับการก่อตัวของการเชื่อมต่อนับไม่ถ้วนระหว่างเซลล์ประสาท ทั้งภายในและข้ามภูมิภาค ฟอสฟาเตสและเทนซินโฮโมล็อก (PTEN) เป็นเป้าหมายที่ทราบของ NEDD4-1 สำหรับการแพร่หลาย ตามด้วยการย่อยสลาย

ดูเหมือนว่าปฏิสัมพันธ์ระหว่าง PTEN และ NEDD4-1 จะเกี่ยวข้องในการสร้างการเชื่อมต่อแบบซินแนปติก NEDD4-1 ถูกแสดงออกในเซลล์ปมประสาทจอตาของ Xenopus โดยที่ความผิดปกติของการทำงานของ E3 ligase นำไปสู่การยับยั้งอย่างรุนแรงของการแตกแขนงส่วนปลาย การยับยั้งนี้คิดว่ามีสาเหตุมาจากการปรับลด PTEN ที่เป็นสื่อกลางโดย NEDD4-1 แท้จริงแล้ว การลดเซลล์ NEDD4-1 ที่ผิดปกติของ PTENin ช่วยรักษาข้อบกพร่องในการแตกแขนง [86]

สิ่งที่น่าสนใจคือยังแสดงให้เห็นว่า NEDD4-1 มีการแพร่กระจายของตัวรับ AMPA ซึ่งส่งเสริมการเกิดเอ็นโดไซโตซิส [87] การศึกษาของ Arecent เกี่ยวข้องกับภาวะ polymorphic hisms ในยีน NEDD4-1 ที่เป็นโรคจิตเภทและความผิดปกติของการรับรู้ [88] NEDD4-2 เรียกว่า E3 ligase ของช่องไอออนและพาหะเพราะมันแสดงให้เห็นว่าในโอโอไซต์ของ Xenopus นั้นยับยั้งการทำงานของช่อง Nav หลายๆ ช่องอย่างรุนแรง

ในเซลล์ประสาทในเยื่อหุ้มสมอง จะควบคุมความเข้มข้นในเซลล์ของโซเดียมโดยออกฤทธิ์ที่ช่องสัญญาณที่มีแรงดันไฟฟ้า สิ่งนี้แสดงให้เห็นในเซลล์ประสาทเยื่อหุ้มสมองของทารกในครรภ์จากหนูที่ขาด NEDD4-2 [89] การศึกษาในมนุษย์ชี้ให้เห็นถึงบทบาทของยีน NEDD4-2 ที่ไม่ไวแสงต่อโรคลมบ้าหมูทั่วไป แต่สิ่งนี้ยังคงต้องได้รับการพิสูจน์ [90] โดยรวมแล้ว ในปัจจุบัน ยีนสามยีนของกลุ่ม NEDD4 E3 ligases (IT, CH, HECW2, และNEDD4-2) ​​มีความเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของพัฒนาการทางระบบประสาทแบบซินโดรมิก

สิ่งที่น่าสนใจคือ นอกเหนือจากลักษณะทางพัฒนาการทางระบบประสาทแล้ว Macrocephaly ดูเหมือนจะเป็นอาการทางคลินิกอย่างต่อเนื่อง สิ่งที่น่าสังเกตคือ Macrocephaly ยังถูกพบในความผิดปกติของพัฒนาการทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับยีนที่เข้ารหัส E3 ligase อื่น ๆ เช่น HUWE1 [91]

ดังที่ได้กล่าวไว้ข้างต้น E3 ligases มีปฏิกิริยากับ PTEN และโปรตีนอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องในเส้นทางการส่งสัญญาณ PI3K-AKT-mTOR ตัวแปรที่ทำให้เกิดโรคในยีนหลายตัวของวิถีทางนี้ทำให้เกิดอาการการเจริญเติบโตมากเกินไปซึ่งมีความผิดปกติของพัฒนาการทางระบบประสาทและมาโครเซฟาลี [92]

5. NEDD4 E3 Ligases ในการเสื่อมของระบบประสาท

มีหลักฐานมากขึ้นเรื่อย ๆ บ่งชี้ว่าข้อบกพร่องของข้อบกพร่องทูบิควิติน-โปรตีเอโซโมโรทีโซมทำให้เกิดโรคหรือมีส่วนทำให้การเสื่อมของระบบประสาทแย่ลงในโรคทางระบบประสาทต่างๆ

การสำรวจบทบาทของเอ็น HECT E3 (โปรตีนที่แสดงออกอย่างมากในเซลล์ประสาทและการมีส่วนร่วมในกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับการเสื่อมของระบบประสาท เช่น การรวมตัวของโปรตีน ออกซิเดชัน การตายของเซลล์ และความผิดปกติในการถ่ายทอดกลูตามาเทอจิค) กลายเป็นเรื่องสำคัญ การสร้างการรวมตัวของโปรตีนถือว่าเกี่ยวข้องโดยตรงกับพยาธิสรีรวิทยา ของโรคทางระบบประสาทหลายชนิด

นักวิจัยได้อ้างถึงการรวมตัวของโปรตีน TDP-43 ในโรคอะไมโอโทรฟิค แลเทอรัล สเกลอโรซิส (ALS), โรคอัลไซเมอร์ของอะไมลอยอัลไซเมอร์ (AD), โรคซินพาร์กินสัน (PD) หรือโรคฮันติงตันที่ขยายด้วยโพลีกลูตามีน (HD) [93–95] , ตัวอย่างเช่น. NEDD4-1 เกี่ยวข้องกับการกำหนดเป้าหมาย -synuclein ไปยังช่องเอนโดโซมและการย่อยสลายไลโซโซมของ -synuclein [96,97]

นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าสามารถป้องกันความเป็นพิษที่เกิดจาก -synuclein ในดรอสโซฟิล่าและในแบบจำลองสัตว์ฟันแทะของ PD การแสดงออกมากเกินไปของ NEDD4-1 ในการช่วยเหลือ Drosophilabrain - ข้อบกพร่องของหัวรถจักรที่เกิดจากซินนิวคลิน [98]

ยิ่งไปกว่านั้น NEDD4-1 ยังมีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมอะไมลอยด์เปปไทด์ผ่านการแพร่หลายของ P-glycoprotein [99] บทบาทของ ITCH ยังได้รับการระบุในโรคทางระบบประสาทหลายชนิด

พบได้ในฮันติงตินที่ขยายตัวด้วยโพลีกลูตามีนของอะทาซิน-3 สารรวมตัวของนิวเคลียสและทำปฏิกิริยากับพวกมัน การแสดงออกที่มากเกินไปจะช่วยลดการรวมตัวของโปรตีนที่พับผิดในเซลล์ภายใต้สภาวะความเครียด [100] ITCH เช่น WWP1, NEDD4 E3 อีกตัวหนึ่ง, interaSpartinhSpartinn ซึ่งเป็นโปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีน SPG20 ซึ่งกลายพันธุ์ในรูปแบบ autosomal recessive ของอัมพาตครึ่งซีกที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม [15]

ITCH, WWP1 และ NEDL1 แพร่กระจายและยอมให้โปรตีน ErbB4 ย่อยสลายในรูปแบบเซลล์มะเร็งเต้านม [101] การกลายพันธุ์ในยีน ErbB4 ซึ่งเข้ารหัสสมาชิกของตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง ขัดขวางเส้นทาง Neuregulin-ErbB4 ทำให้เกิดโรคเส้นโลหิตตีบด้านข้าง Amyotrophic (ALS) เป็นโรคทางระบบประสาทที่มีลักษณะเฉพาะคือการสูญเสียเซลล์ประสาทมอเตอร์ส่วนบนและส่วนล่าง [102]

เซลล์ประสาทสั่งการเสื่อมของระบบประสาทใน ALS แสดง TDP{0}} ผลรวมเชิงบวกที่มี HECT E3 SMURF2 และซับสเตรตบางส่วน Smad2/3 [103] NEDL1 ยังเกี่ยวข้องกับ ALS ที่เกิดจากการทำงานของยีน Superoxide Dismutase 1 (SOD1)

มันถูกอธิบายว่าเป็น E3 ubiquitinligase ซึ่งสามารถแพร่กระจายและเป็นสื่อกลางในการย่อยสลายโปรตีโอโซมอลของ mutanwild-typeot wildtype โปรตีน SOD1 [53] สิ่งที่น่าสนใจคือหนูที่กดยีน HECW1 ของมนุษย์ที่เข้ารหัส NEDL1 แสดงให้เห็นการเสื่อมของเซลล์ประสาทและกล้ามเนื้อลีบ ดังที่พบใน ALS [104]

For more information:1950477648nn@gmail.com