การสำรวจความแตกต่างทางเพศใน Microglia อาจเป็นตัวเปลี่ยนเกมในการแพทย์แม่นยำตอนที่ 1

ชีววิทยาด้านจุลชีพด้านหนึ่งที่ถูกละเลยค่อนข้างจนกระทั่งเมื่อไม่นานมานี้คือความแตกต่างทางเพศ แม้ว่าเพศจะเป็นปัจจัยเสี่ยงของโรคหลายชนิดที่มีลักษณะเฉพาะคือการอักเสบของระบบประสาท และโดยการขยายออกไป การกระตุ้นของจุลชีพ

Microglia เป็นเซลล์ประสาทชนิดสำคัญในสมอง และมีบทบาทสำคัญในกระบวนการจดจำ ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีงานวิจัยจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ ที่แสดงให้เห็นว่าไมโครเกลียเชื่อมโยงกับความสามารถทางปัญญาและความจำของมนุษย์อย่างแยกไม่ออก Microglia มีหน้าที่ที่สำคัญมาก พวกเขาไม่เพียงแต่สามารถหลั่งปัจจัยการเจริญเติบโตและสารต่างๆ ที่รักษาความอยู่รอดของเซลล์ประสาท แต่ยังควบคุมการส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ประสาทและความเสถียรของไซแนปส์ การทำงานเหล่านี้ไม่เพียงแต่ช่วยให้สมองรักษาการทำงานทางสรีรวิทยาให้เป็นปกติ แต่ยังส่งเสริมปฏิสัมพันธ์และการส่งข้อมูลระหว่างเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความสามารถทางปัญญาและความจำของผู้คน

การวิจัยแสดงให้เห็นว่า microglia มีบทบาทสำคัญในทั้งกระบวนการเรียนรู้และความจำ พวกเขาสามารถปล่อยโมเลกุลการส่งสัญญาณที่หลากหลายเพื่อส่งเสริมปฏิสัมพันธ์และการส่งข้อมูลระหว่างเซลล์ประสาท ในเวลาเดียวกัน ยังสามารถควบคุมความเสถียรของการเชื่อมต่อซินแนปติกระหว่างเซลล์ประสาท ซึ่งช่วยให้ผู้คนจดจำข้อมูลได้ดีขึ้น

นอกจากนี้ ไมโครเกลียยังสามารถมีส่วนร่วมในกิจกรรมการคิดและความสนใจของมนุษย์อีกด้วย การวิจัยแสดงให้เห็นว่า microglia มีผลด้านกฎระเบียบบางประการ สิ่งเหล่านี้อาจส่งผลต่อการส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ประสาท ซึ่งส่งผลต่อความสามารถในการรับรู้และการตัดสินใจของผู้คน และส่งผลต่อกิจกรรมการคิดที่ซับซ้อนของผู้คน

เมื่อนำมารวมกัน microglia มีบทบาทสำคัญในสมองและมีผลกระทบสำคัญต่อความสามารถในการรับรู้และความจำของมนุษย์ ดังนั้นเราจึงควรใส่ใจกับการปกป้องและรักษาสุขภาพสมองของเรา การรักษาทัศนคติเชิงบวกต่อชีวิต และวิถีชีวิตที่มีสุขภาพดีเพื่อปรับปรุงความสามารถด้านความรู้ความเข้าใจและความจำของเรา จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche Deserticola เป็นยาแผนโบราณของจีนที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ประสิทธิภาพของ Cistanche Deserticola มาจากส่วนผสมออกฤทธิ์หลายชนิดที่มีอยู่ในนั้น รวมถึงกรดแทนนิก โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ไกลโคไซด์ ฯลฯ ส่วนผสมเหล่านี้สามารถส่งเสริมสุขภาพสมองได้ผ่านวิถีทางที่หลากหลาย

คลิกรู้ 10 วิธีปรับปรุงความจำ

เหตุใดจึงไม่ทราบความแตกต่างทางเพศเหล่านี้ แต่ความแตกต่างมากมายขยายไปถึงจำนวนจุลชีพ จีโนไทป์ และฟีโนไทป์ อย่างมีนัยสำคัญ ความแตกต่างที่เกี่ยวข้องกับเพศหลายประการยังปรากฏชัดในเรื่องสุขภาพและการเปลี่ยนแปลงในช่วงชีวิต โดยเน้นถึงความมีชีวิตชีวาและธรรมชาติของพลาสติกของไมโครเกลีย

การทบทวนนี้จะพิจารณาว่าอายุส่งผลกระทบต่อความแตกต่างทางเพศใน microglia อย่างไร และถามว่าความก้าวหน้าของการแพทย์เฉพาะบุคคลนั้นเรียกร้องให้ให้ความสำคัญกับการศึกษาความแตกต่างทางเพศใน microglia ในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ โรคพาร์กินสัน และแบบจำลองของความเครียดอักเสบและบาดแผลทางจิตใจ เพื่อสร้างความก้าวหน้าอย่างแท้จริงหรือไม่ ในการจัดการกับเงื่อนไขเหล่านี้

คำสำคัญ: ความแตกต่างทางเพศ อายุ โรคอัลไซเมอร์ ไมโครเกลีย การอักเสบ

การแนะนำ

โรคหลายชนิดมีลักษณะที่แตกต่างกันในด้านอุบัติการณ์ อาการ และการลุกลามระหว่างชายและหญิง และเพศเป็นปัจจัยเสี่ยงที่ได้รับการยอมรับในโรคที่มีลักษณะเฉพาะคือการอักเสบของระบบประสาท รวมถึงโรคออทิสติกสเปกตรัม (ASD) โรคอัลไซเมอร์ (AD) โรคพาร์กินสัน (PD) โรคหลายชนิด โรคเส้นโลหิตตีบและไมเกรน (Morgan et al., 2010; Hanamsagarand Bilbo, 2016; Airas et al., 2018; Lecours et al., 2018; Navarro et al., 2018)

ความแตกต่างที่เกี่ยวข้องกับเพศนี้ไม่สามารถอธิบายได้ ณ จุดนี้ แม้ว่าการศึกษาได้ให้คำอธิบายโดยละเอียดของความแตกต่างในจำนวน microglial และสัณฐานวิทยา ลายเซ็นของยีน microglial ฟีโนไทป์ของ microglial รวมถึงคุณสมบัติทางไฟฟ้าสรีรวิทยา และการทำงานของ microglial รวมถึง phagocytosis และการนำเสนอแอนติเจน ซึ่งเปลี่ยนแปลงไปในวัยเด็ก ตามอายุ และในรูปแบบที่แตกต่างกัน โรค (Guneykayaet al., 2018; Crespo-Castrillo และ Arevalo, 2020)

ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับการพัฒนาเทคนิคใหม่ๆ เป็นที่ชัดเจนว่ามุมมองที่เรียบง่ายของไมโครเกลียถูก "กระตุ้น" หรือไม่ ไม่ได้สะท้อนถึงหลายสถานะที่เซลล์สามารถนำมาใช้ได้ แต่ต้องให้ความสนใจกับสิ่งเร้าที่กระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงระดับจุลภาคและคำอธิบายที่แม่นยำยิ่งขึ้นของการเปลี่ยนแปลง ซึ่งไม่เพียงแต่รวมถึงเครื่องหมายการเปิดใช้งานแบบดั้งเดิมเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการทำงานของเซลล์ด้วย

ในขณะที่มีความตระหนักมากขึ้นถึงความจำเป็นในการจัดการกับความซับซ้อนเหล่านี้ในการศึกษาในปัจจุบันและในอนาคต วรรณกรรมจำนวนมากจนถึงจุดนี้ ซึ่งรวมถึงที่อ้างถึงในการทบทวนนี้ อธิบายว่าไมโครเกลียถูกกระตุ้นเมื่อพวกมันใช้สัณฐานวิทยาที่แตกต่างกัน และ/หรือแสดงออก เครื่องหมายของการเปิดใช้งาน และ/หรือ แสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงในฟังก์ชัน ดังนั้นจึงมีการใช้คำว่า "การกระตุ้นด้วยจุลินทรีย์" ในที่นี้ แต่เท่าที่เป็นไปได้ จะต้องมีคุณสมบัติพร้อมคำอธิบายการเปลี่ยนแปลงที่ผู้เขียนอธิบายไว้

ความแตกต่างทางเพศในจุลชีพตลอดชีวิต

ชีวิตตัวอ่อนและหลังคลอดตอนต้น

หลายกลุ่มได้เน้นถึงความแตกต่างที่เกี่ยวข้องกับเพศในจำนวนจุลินทรีย์ในช่วงหลังคลอดตอนต้น ซึ่งมีมากกว่าในหลายพื้นที่ของสมองชาย รวมถึงเยื่อหุ้มสมองและฮิบโปที่ P4 (Schwarz et al., 2012) ที่ความแตกต่างที่เกี่ยวข้องกับ P20 จมูกใน Iba1+ จำนวนเซลล์ถูกระบุ (Thion et al., 2018) ในขณะที่ P30 จำนวนจุลชีพเพิ่มขึ้นในสมองของหนูตัวเมีย (Schwarz et al., 2012)

การวิเคราะห์เครื่องหมายของการกระตุ้นการทำงานของจุลชีพชี้ให้เห็นว่าโดยทั่วไปแล้วหนูแรทตัวเมียมีฟีโนไทป์ที่ถูกกระตุ้นมากกว่า P0 และฟีโนไทป์ที่ถูกกระตุ้นที่ P4 น้อยกว่าตัวผู้ ByP30 และ P60 นั้น microglia ได้พัฒนากระบวนการต่างๆ แต่ความแตกต่างที่เกี่ยวข้องกับเพศในด้านสัณฐานวิทยายังคงมีอยู่ โดยที่เซลล์จากตัวเมียมีกระบวนการที่หนาขึ้นนานกว่า (Schwarz et al.,2012)

มีการเสนอว่าการเพิ่มขึ้นของฮอร์โมนเทสโทสเทอโรนซึ่งเกิดขึ้นในช่วงต้นของวันแรกหลังคลอด รับผิดชอบต่อความแตกต่างในจำนวนและสถานะการกระตุ้นของไมโครเกลียในเพศชายและเอสตราไดออลได้ขจัดความแตกต่างที่เกี่ยวข้องกับเพศนี้ อย่างน้อยก็ในบริเวณก่อนการมองเห็นใน P2 หนูตัวผู้(Lenz et al., 2013) หลักฐานยังบ่งชี้ถึงการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับเวลาและความจำเพาะทางเพศในการทำงานของ phagocytic

จำนวนเซลล์ฟาโกไซติกมีมากกว่าในเพศหญิง P2 (Nelson et al., 2017) และ P8 (Weinhard et al., 2018) เมื่อเปรียบเทียบกับเพศชาย และกำจัดได้ด้วยการรักษาด้วย estradiol (Nelson et al., 2017) แต่มีหลักฐาน ชี้ให้เห็นว่าโดย p28 การทำงานของ phagocytic จะมีมากขึ้นใน microglia จากเพศชาย (Weinhard et al., 2018) อย่างไรก็ตามใน microglia ของทารกแรกเกิดขั้นต้น กิจกรรม phagocytic พื้นฐานมีมากกว่าในเพศหญิงเมื่อเทียบกับเพศชาย (Yanguas-Casas et al., 2018)

ความแตกต่างที่เกี่ยวข้องกับเพศใน phagocytosis นั้นมาพร้อมกับการแสดงออกของยีน phagocytic ที่เพิ่มขึ้นโดยเฉพาะอย่างยิ่ง Cd68 และตัวรับการกระตุ้นที่แสดงออกบนเซลล์ Myeloid (Trem)2 ไมโครเกลียเซลล์ต้นกำเนิดจากเซลล์ประสาทที่ถูกฟาโกไซโตสโดยเฉพาะ และมีการเสนอว่าท้ายที่สุดแล้ว สิ่งนี้อาจหมายถึงการเพิ่มจำนวนเซลล์ในเพศหญิงที่ลดลง การศึกษาล่าสุดที่ใช้ RNAseq เพื่ออธิบายการพัฒนาของตัวอ่อนในไมโครเกลียและชีวิตในวัยเด็กได้รายงานการค้นพบที่ขัดแย้งกัน

ในแง่หนึ่ง การวิเคราะห์ RNAseq เป็นกลุ่มระบุจำนวนยีนที่แสดงออกแตกต่างกันในหนู E18.5 ตัวผู้และตัวเมียจำนวนน้อย แต่แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์และการตอบสนองต่อการอักเสบ โดยเฉพาะยีนที่กระตุ้นด้วยอินเตอร์เฟอรอน นั้นสูงกว่าใน microglia จากหนูตัวเมีย E18.5 เปรียบเทียบกับเพศชาย (Thion et al., 2018)

เมื่ออายุน้อยกว่าเล็กน้อย E14.5 RNAseq เซลล์เดียวเผยให้เห็นว่าไม่มีการเปลี่ยนแปลงในยีนไมโครเกลียระหว่างหนูตัวผู้และตัวเมีย และพบความแตกต่างที่ P4/5 ด้วย (Hammond et al., 2019)

การวิเคราะห์ GeneOntology (GO) ที่ P20 เผยให้เห็นว่ายีนที่อธิบายด้วยคำศัพท์ เช่น "การตอบสนองต่อการอักเสบ" "การตอบสนองต่อระบบภูมิคุ้มกัน" "กระบวนการของระบบภูมิคุ้มกัน" และ "การตอบสนองต่อไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ (LPS)" ได้รับการควบคุมใน microglia จากเพศหญิงเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ชาย และนี่คือ ตีความได้ว่าเป็นการบ่งชี้ว่า microglia อยู่ในสถานะเตรียมพร้อมมากกว่าในผู้หญิงในวัยนี้ (Thionet al., 2018); นี่อาจสะท้อนให้เห็นในการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาที่ได้รับการอธิบายไว้ในวัยนี้ด้วย (Schwarz et al.,2012)

แม้ว่าความแตกต่างที่เกี่ยวข้องกับเพศและลักษณะพลาสติกของไมโครเกลียในตัวอ่อนและชีวิตในวัยเด็กนั้นลึกซึ้ง แต่ความเข้าใจอย่างถ่องแท้เกี่ยวกับผลกระทบของการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ในวัยเด็ก วัยผู้ใหญ่ และต่อจากนี้ยังคงเป็นความท้าทาย สิ่งนี้มีความซับซ้อนเนื่องจากความรู้ที่ว่า microglia ในพื้นที่สมองที่แตกต่างกันมีลายเซ็นที่แตกต่างกัน (Bordt et al., 2020) โดยเน้นย้ำถึงความจำเป็นในความระมัดระวังในการตีความผลการวิจัยที่ได้มาจากการวิเคราะห์จำนวนมากของ microglia

อย่างไรก็ตาม มีหลักฐานมากมายที่บ่งชี้ว่าการรบกวนของไมโครเกลียไดนามิกส์ ที่เกิดจากความเครียดรวมถึงการติดเชื้อ ในช่วงเวลานี้มีความสัมพันธ์กับความแตกต่างทางเพศในความผิดปกติ เช่น ASD และโรคจิตเภท บทวิจารณ์ที่ยอดเยี่ยมหลายรายการได้พิจารณาเรื่องนี้ (Ellman and Susser, 2009; Mccarthy and Wright, 2017; Bilbo et al., 2018; Ardalan et al., 2019; Bergdolt และDunaevsky, 2019)

อย่างไรก็ตามการกระตุ้นของ microglial ยังคงมีอยู่ในวัยผู้ใหญ่ (Suzuki et al., 2013) และการเปลี่ยนแปลงการอักเสบได้รับการยืนยันในสมองหลังการชันสูตรศพของบุคคลที่มี ASD (Li et al., 2009; Tsilioni et al., 2019) แนะนำว่าการเปลี่ยนแปลงที่กำลังดำเนินอยู่เหล่านี้อาจนำไปสู่ ASD เป็นปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม ความผิดปกติของออทิสติกสเปกตรัมเป็นสิ่งที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมและการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมได้ระบุการหยุดชะงักในยีนที่ควบคุมการสังเคราะห์โปรตีน (De La Torre-Ubieta et al., 2016)

การศึกษาล่าสุดรายงานว่าการเพิ่มการสังเคราะห์โปรตีนโดยการแสดงออกมากเกินไปของปัจจัยการเริ่มต้นการแปล eIF4E ใน microglia ส่งผลให้เกิดพฤติกรรมคล้าย ASD ในหนูตัวผู้ แต่ไม่ใช่ตัวเมีย (Xu et al.,2020) การสังเคราะห์โปรตีนที่เพิ่มขึ้นทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงจากสภาวะสมดุล การเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของไมโครเกลีย และลดการเคลื่อนไหว ซึ่งผู้เขียนแนะนำว่าเป็นผู้รับผิดชอบต่อความหนาแน่นของกระดูกสันหลังที่สูงขึ้น ลดขนาดของไซแนปส์ และการเปลี่ยนแปลงการทำงานของซินแนปติก

บทบาทที่สำคัญของไมโครเกลียในการแกะสลักระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) และเซลล์ประสาทโดยเฉพาะชี้ให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงในการทำงานของพวกมันเช่นนี้อาจมีส่วนสำคัญต่อความแตกต่างทางกายวิภาคศาสตร์ตามที่อธิบายไว้ใน ASD

การระบุสาเหตุของ ASD ไม่ใช่เรื่องง่าย แต่การแสวงหาความเข้าใจที่มากขึ้นเกี่ยวกับความแตกต่างทางเพศในพลวัตของจุลชีพ ด้วยความหวังว่ากลยุทธ์ในการลดผลกระทบของความผิดปกติอาจถูกระบุได้ ควรมุ่งเน้น

ความแตกต่างทางเพศใน Microgliaยังคงมีอยู่ในสัตว์ที่โตเต็มวัย

ความแตกต่างที่เกี่ยวข้องกับเพศในฟีโนไทป์ของจุลินทรีย์จะคงอยู่ในวัยผู้ใหญ่ Guneykaya และคณะ (2018) รายงานว่าความหนาแน่นระดับจุลภาคและปริมาตรของเซลล์เพิ่มขึ้นในฮิบโปแคมปัสของหนูตัวผู้อายุ 13- สัปดาห์ เมื่อเปรียบเทียบกับตัวเมีย ในขณะที่สิ่งที่ตรงกันข้ามนั้นเกิดขึ้นกับหนูอายุ 3- สัปดาห์

กลุ่มนี้ยังรายงานด้วยว่า microglia จากหนูตัวผู้มีคุณสมบัติในการนำเสนอแอนติเจนที่สูงกว่า ตามที่ระบุโดยการแสดงออกของ MHCII ที่เพิ่มขึ้น ในขณะที่กิจกรรม phagocytic ของ microglia มีความคล้ายคลึงกันในเพศชายและเพศหญิง

ความแตกต่างที่เกี่ยวข้องกับเพศอย่างชัดเจนในการแสดงออกของยีนถูกระบุในไมโครเกลียที่เตรียมจากเยื่อหุ้มสมองฮิบโปและการวิเคราะห์ GO แสดงให้เห็นว่าในฮิบโปแคมปัส การแสดงออกมากเกินไปของยีนในเพศชายมีความเชื่อมโยงกับคำว่า "การตอบสนองต่อการป้องกันแบคทีเรีย" "วิถีทางของตัวรับอินซูลิน" และ "การสร้างความแตกต่างของเซลล์ glia" ในขณะที่ยีนที่เกี่ยวข้องกับคำว่า "กิจกรรมของตัวรับ GABA และกลูตาเมต" "การแสดงออกของโปรตีน ubiquitin" และ "การขนส่งเหล็กแมกนีเซียม" มีการแสดงออกมากเกินไปในตัวเมีย (Guneykaya et al., 2018)

ในทางตรงกันข้าม การวิเคราะห์เชิงโปรตีโอโอมิแคนอะไลซิสระบุว่าปัจจัยควบคุมอินเตอร์เฟอรอน (Irf) 3 ได้รับการเสริมสมรรถนะใน microglia จากหนูตัวเมีย (Guneykaya et al.,2018) สอดคล้องกับการค้นพบว่าเซลล์เหล่านี้ตอบสนองต่อการกระตุ้นอินเตอร์เฟอรอน (IFN) ได้ดีกว่า (Thion et al., 2018) และสิ่งนี้ยังแนะนำโดยการวิเคราะห์ RNAseq ใน Separatemicroglia (Gal-Oz et al., 2019)

การตีความอย่างหนึ่งก็คือ การตื่นตัวที่แตกต่างกันของระบบภูมิคุ้มกันของผู้หญิงทำให้ระบบภูมิคุ้มกันอ่อนแอต่อรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค (PAMPs) น้อยลง แต่มีปฏิกิริยาต่อสิ่งเร้าอื่นๆ ที่อาจกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองการอักเสบมากเกินไป ซึ่งเป็นข้อโต้แย้งที่ใช้อธิบายการอักเสบของระบบประสาทที่ดูเหมือนจะเกิดขึ้น หัวใจสำคัญของการเกิดโรคทางระบบประสาทบางชนิด

กล่าวโดยสรุป การตอบสนองของสิ่งเร้า microgliato ดูเหมือนจะขึ้นอยู่กับเพศในวัยผู้ใหญ่ และหลักฐานบ่งชี้ว่าลักษณะความเป็นพลาสติกและไดนามิกของเซลล์เหล่านี้คงอยู่ตามเวลา

การเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับเพศบางส่วนแสดงไว้ในรูปที่ 1.RNAseq ซึ่งดำเนินการกับ microglia จากตัวอย่างสมองที่รวบรวมไว้ของหนูที่มีอายุมากกว่าเล็กน้อย 3- เดือน เผยให้เห็นว่ายีนที่แสดงออกในสมองของหนูตัวผู้สะท้อนกระบวนการอักเสบ (Villaet al ., 2018) เห็นด้วยอย่างกว้างๆ กับข้อค้นพบที่สรุปไว้ข้างต้น

ในการศึกษานี้ ยีนจากสมองของผู้หญิงมีความเกี่ยวข้องมากขึ้นกับการเกิดสัณฐานวิทยา การพัฒนา และการจัดโครงสร้างโครงร่างของเซลล์ ซึ่งบ่งชี้ว่าการซ่อมแซมเนื้อเยื่อเป็นหน้าที่เฉพาะของไมโครเกลียจากเพศหญิง

สิ่งที่น่าสนใจคือฟีโนไทป์การซ่อมแซมที่พิมพ์ microglia จากหนูตัวเมียยังคงอยู่เมื่อปลูกถ่ายเข้าไปในสมองของหนูตัวผู้หลังจากภาวะขาดเลือดขาดเลือด (Villa et al., 2018)

For more information:1950477648nn@gmail.com