บทบาทของ ILC2 ที่อยู่ในไตในการอักเสบของไตและการเกิดพังผืด
Feb 20, 2022
เซลล์ลิมฟอยด์โดยกำเนิด (ILCs) เป็นประชากรลิมโฟไซต์ที่เพิ่งค้นพบเมื่อเร็ว ๆ นี้ซึ่งมีความสามารถในการผลิตไซโตไคน์สูง ประเภท-2 ILCs (ILC2s) เป็นการศึกษามากที่สุด และพวกเขาออกแรงตอบสนองทางภูมิคุ้มกันอย่างรวดเร็ว-2เพื่อกำจัดการติดเชื้อพยาธิ การกระตุ้น ILC2 อย่างมหาศาลและยั่งยืนทำให้เกิดการอักเสบของเนื้อเยื่อที่แพ้ ดังนั้นการรักษากิจกรรม ILC2 ที่ถูกต้องสำหรับสภาวะสมดุลของภูมิคุ้มกันจึงเป็นสิ่งสำคัญ ILC2-กระตุ้น cytokine IL-33 ถูกปลดปล่อยออกจากเซลล์เยื่อบุผิวเมื่อเนื้อเยื่อถูกทำลาย และถูกควบคุมในหลายๆโรคไตโมเดลเมาส์และในโรคไตผู้ป่วย. หลากหลายโรคไตในที่สุดก็นำไปสู่การเกิดพังผืดของไตซึ่งเป็นทางเดินร่วมที่นำไปสู่โรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้ายและเป็นอาการเรื้อรังโรคไตอาการ. ความก้าวหน้าของการเกิดพังผืดในไตได้รับผลกระทบจากระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ รวมทั้ง ILC2s ที่อยู่ในไต อย่างไรก็ตาม บทบาทของ ILC2 ในการเกิดพังผืดของไตยังไม่เป็นที่เข้าใจกันดีนัก ในการทบทวนนี้ เราสรุปการทำงานของ ILC2 ของไตและการกำหนดลักษณะต่างๆโรคไตและเน้นถึงการมีส่วนร่วมที่เป็นที่รู้จักและเป็นไปได้ของ ILC2s ต่อไตพังผืด
คำสำคัญ:ILC2, ภาวะไตพังผืด, CKD - โรคไตเรื้อรัง, ILCreg, IL-33
การแนะนำ ไตพังผืดเป็นภาวะวิกฤตที่นำไปสู่ไตความผิดปกติและเป็นลักษณะทั่วไปของเรื้อรังโรคไต(CKDs) ซึ่งกำลังเพิ่มขึ้นทั่วโลก (1). ปัญหาทางคลินิกที่สำคัญในความก้าวหน้าของการเกิดพังผืดของไตคือการสูญเสียการทำงานของไตซึ่งต้องฟอกไตหรือการปลูกถ่ายไตในโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย (ESRD) (2).อาการบาดเจ็บที่ไตเช่นเฉียบพลันอาการบาดเจ็บที่ไต(AKI) หรือ glomerulonephritis มีส่วนทำให้เกิดการลุกลามของไต ฉไอโบรซิสและพยาธิวิทยา CKD ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม เช่น กลุ่มอาการเมตาบอลิซึม เบาหวาน และความดันโลหิตสูง ก็เป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดโรคไตและความก้าวหน้า เมื่อเร็ว ๆ นี้ ความต่อเนื่องของ AKI-to-CKD ได้รับการยอมรับว่าเป็นปัญหาทางคลินิกที่ก่อให้เกิดพังผืด (3) ดังนั้น การรักษาภาวะพังผืดของไตจะช่วยปรับปรุงคุณภาพชีวิตไม่เพียงแต่สำหรับโรคไตผู้ป่วย แต่ยังสำหรับผู้ป่วยพังผืดเนื้อเยื่อต่างๆ
พังผืดของเนื้อเยื่อเกี่ยวข้องกับปัจจัยเชิงสาเหตุหลายประการ เช่น การเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิวและเยื่อบุผนังหลอดเลือด-มีเซนไคม์ และระบบภูมิคุ้มกัน (4, 5) ในไตไฟโบรบลาสต์ในสโตรมาของไตเปลี่ยนเป็นมัยโอไฟโบรบลาสต์โดยปัจจัยโปรไฟโบรติก เช่น TGF-b, PDGF, FGF2 และ CTGF และแสดงเครื่องหมายเฉพาะของมัยโอไฟโบรบลาสต์ a-SMA และไฟโบรเนกติน (6–8) ปัจจัย profibrotic เหล่านี้ได้รับการพิจารณาว่ามาจากมาโครฟาจที่แทรกซึมที่เกิดจากการอักเสบและการโยกย้าย Tregs ที่ซ่อมแซมความเสียหายของเนื้อเยื่อ (9, 10) TGF-b มาจากไต- มาโครฟาจ M2 ที่แทรกซึมและ Tregs ช่วยเพิ่มการเกิดพังผืดของไต (10–12) นอกจากนี้ มีรายงานว่า ILCs เซลล์ลิมฟอยด์โดยกำเนิดที่ระบุใหม่นั้นสัมพันธ์กับการเกิดพังผืดของเนื้อเยื่อ ซึ่งรวมถึงในปอด ตับ และลำไส้ (13–16) ในไตILC2s มีหน้าที่ป้องกัน AKI และ glomerulonephritis แต่ก็ยังไม่ชัดเจนว่าเกี่ยวข้องกับไตพังผืด
ในฐานะที่เป็น ILC2-กระตุ้นไซโตไคน์ IL-33 เป็นสมาชิกของแฟมิลี IL-1 และได้รับการยอมรับว่าเป็น "สัญญาณเตือน" ที่แสดงออกอย่างแพร่หลายในเซลล์เนื้อเยื่อต่างๆ (17, 18 ). โปรตีน IL-33 ถูกแบ่งออกเป็นสามโดเมน, โดเมนนิวเคลียร์, โดเมนกลาง และ IL-1-เหมือนโดเมนไซโตไคน์ (19, 20) IL-33 มีการกระจายอย่างเป็นส่วนประกอบในนิวเคลียสของเซลล์เยื่อบุผิวภายใต้สภาวะที่เป็นเบสโดยการจับฮิสโตน H2A-2B ไดเมอร์และโมทีฟการจับโครมาตินภายในโดเมนนิวเคลียร์ (21) เมื่อเริ่มการอักเสบ IL-33 ที่เก็บไว้เต็มความยาวจะถูกปลดปล่อยอย่างรวดเร็วจากนิวเคลียส และโปรตีเอสที่ได้มาจากเซลล์อักเสบที่แทรกซึมจะทำหน้าที่บนตำแหน่งการแตกแยกในโดเมนส่วนกลาง (22) Cleaved-IL-33 มีฤทธิ์สูงและจับกับเซลล์ที่แสดงออก ST2 (IL-33 รีเซพเตอร์) ซึ่งนำไปสู่การเหนี่ยวนำของ MyD88- การส่งสัญญาณ IRAK-TRAF สำหรับการเพิ่มจำนวน การอยู่รอด และไซโตไคน์ การผลิต (18, 23) IL-33-การส่งสัญญาณ ST2 ถูกควบคุมโดยต่างๆไตการบาดเจ็บและโรคต่างๆ ที่นำไปสู่การกระตุ้น ILC2s ในไต(24–27); อย่างไรก็ตาม อาจขึ้นอยู่กับปริมาณของ IL-33 ว่า ILC2 มีบทบาทในการป้องกันหรือก้าวหน้าในโรคไตหรือไม่ การศึกษาล่าสุดได้แสดงให้เห็นว่า ILC2 ของไตมีบทบาทสำคัญในด้านต่างๆโรคไตและการพังผืดของเนื้อเยื่อและการซ่อมแซม (28–33) เพื่อให้เซลล์เหล่านี้ถูกมุ่งความสนใจไปที่เป้าหมายการรักษาใหม่ ที่นี่ เราเน้นการค้นพบล่าสุดเกี่ยวกับ ILC ของไต โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ILC2s ในโรคไตนำไปสู่ไตพังผืด
ILC SUBSETS ILC ขาดรีเซพเตอร์ที่จำเพาะต่อแอนติเจน เช่น รีเซพเตอร์ T-cell (TCR) และตัวรับ B-cell (BCR) และไม่แสดงออกถึงตัวบ่งชี้เชื้อสายของเซลล์ภูมิคุ้มกันแบบคลาสสิก ILC ถูกกระตุ้นโดยขึ้นอยู่กับไซโตไคน์ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้อเยื่อรอบข้าง และมีบทบาทสำคัญในการป้องกันการติดเชื้อ การอักเสบ และในสภาวะสมดุลของภูมิคุ้มกัน (34) ILC ถูกจัดประเภทเป็นสามกลุ่มขึ้นอยู่กับหน้าที่ของพวกมัน: ILC1, ILC2 และ ILC3 ซึ่งสะท้อนภูมิคุ้มกันที่ได้มาของชุดย่อย T-cell ของตัวช่วย Th1, Th2 และ Th17 ตามลำดับ T-bet-expressing ILC1 ออกแรงประเภท-1 การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันสำหรับการติดเชื้อไวรัส, GATA3-การแสดงประเภทออกแรง ILC2-2 การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันสำหรับการติดเชื้อหนอนพยาธิ และ RORgt-expressing ILC3s ประเภทการออกแรง{{21 }} การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันสำหรับการติดเชื้อแบคทีเรีย อย่างไรก็ตาม มีการชี้แจงว่า ILCs มีส่วนเกี่ยวข้องในการเกิดโรคของโรคต่างๆ ด้วย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ILC2 ในปอดมีบทบาทสำคัญในโรคหอบหืดพร้อมกับการดื้อต่อสเตียรอยด์ (35, 36) ดังนั้น กฎระเบียบที่เหมาะสมของ ILC จึงมีความสำคัญในการควบคุมโรคต่างๆ และการรักษาสภาวะสมดุลของภูมิคุ้มกัน เมื่อเร็วๆ นี้ มีการรายงานชุดย่อยใหม่ของ ILCs, ILCs ด้านกฎระเบียบ (ILCreg) (37) ILCregs ทำหน้าที่กดภูมิคุ้มกันโดยการผลิต IL-10 และ TGF-b ซึ่งคล้ายกับ Tregs แม้ว่าโดยทั่วไปแล้ว ILC1, 2 และ 3 จะพัฒนาจากต้นกำเนิดเซลล์ลิมฟอยด์โดยกำเนิด (ILCP) แต่ ILCregs แยกความแตกต่างจากต้นกำเนิดของลิมฟอยด์โดยกำเนิดของผู้ช่วยทั่วไป (CHILP) ในลักษณะที่ขึ้นกับ Id3- (37) เนื่องจาก ILCregs ไม่แสดงตัวควบคุมหลัก Treg foxp3 จึงไม่ชัดเจนว่า ILCregs เป็นชุดย่อยอิสระเช่น Tregs หรือไม่ อย่างไรก็ตาม ILCregs มีศักยภาพสำหรับฟีโนไทป์และฟังก์ชันที่ไม่ซ้ำกันเมื่อเปรียบเทียบกับ Tregs และสิ่งเหล่านี้จะได้รับการตรวจสอบเพิ่มเติมในอนาคต
หน้าที่และข้อบังคับของ ILC2 ILC2s อยู่ในเนื้อเยื่อต่าง ๆ เช่น ปอด ลำไส้ กลุ่มต่อมน้ำเหลืองที่เกี่ยวข้องกับไขมัน mesenteric (FALC) ตับ ผิวหนัง และไตและมีหน้าที่หลักในการกำจัดพยาธิโดยอาศัยการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของชนิด-2 เมื่อเนื้อเยื่อเสียหายจากการสัมผัสสารก่อภูมิแพ้และเชื้อโรค IL-33, IL-25 และ TSLP ซึ่งเป็นไซโตไคน์ที่กระตุ้นที่แรงที่สุดสำหรับการเพิ่มจำนวน ILC2 และการผลิตไซโตไคน์ จะถูกปลดปล่อยออกจากเซลล์เยื่อบุผิวที่นำไปสู่การกระตุ้นอย่างรวดเร็วของ ILC2 . จากนั้น ILC2s ที่ถูกกระตุ้นจะหลั่งไซโตไคน์ชนิด-2 IL-5 และ IL-13 จำนวนมากออกมา และทำให้เกิดการอักเสบของอีโอซิโนฟิลิกและเยื่อเมือกมากเกินไป อย่างไรก็ตาม การกระตุ้น ILC2 อย่างผิดปกติและต่อเนื่องทำให้เกิดโรคภูมิแพ้ เช่น โรคหอบหืด โรคผิวหนังภูมิแพ้ และโรคจมูกอักเสบ (38–40) และด้วยเหตุนี้จึงเป็นสิ่งสำคัญทางคลินิกที่จะต้องเข้าใจกฎระเบียบของ ILC2 นอกจากนี้ ILC2 ยังผลิตแอมฟิเรกูลิน (Areg) และ IL-9 ซึ่งมีส่วนช่วยในการสร้างและซ่อมแซมความเสียหายของเนื้อเยื่อหลังการอักเสบ Areg ที่ผลิตจาก ILC2s ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนและการสร้างความแตกต่างของเยื่อบุผิวสำหรับการซ่อมแซมเยื่อบุผิว (41) นอกจากนี้ IL-9-การผลิต ILC2 ยังช่วยแก้ไขการอักเสบในข้ออักเสบรูมาตอยด์ (42)
แม้ว่าการส่งสัญญาณ IL-33 และ ST2 มีความสำคัญในการกระตุ้น ILC2 การกระตุ้นอื่นๆ รวมถึง g ทั่วไป (gc) ไซโตไคน์ (IL-2, -7, -9, 15) และ co -โมเลกุลที่กระตุ้น (ICOS, GITR, PD-1) จำเป็นสำหรับการควบคุม ILC2 (43–45) การศึกษาจำนวนมากได้ระบุตัวควบคุมเชิงบวกหรือเชิงลบของ ILC2s ดังนี้: ไซโตไคน์ (IL-25, TSLP, IFN-g, IL-27), นิวโรเปปไทด์ (VIP, NMU, CGRP), สารสื่อประสาท (คาเทโคลามีน, อะเซทิลโคลีน ) สารไกล่เกลี่ยไขมัน (พรอสตาแกลนดินและไลพอกซินจากทางเดินของกรดอาราคิโดนิก) ฮอร์โมน (แอนโดรเจนและเอสโตรเจน) และสารอาหาร (วิตามินเอและดีและบิวทิเลต) (46–55) เนื่องจาก ILC2s กระจายอยู่ในเนื้อเยื่อต่างๆ จึงสันนิษฐานว่ามีกลไกและปัจจัยควบคุมเฉพาะเนื้อเยื่อของ ILC2 ก่อนหน้านี้เรารายงานว่าสารตอบสนองต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน Nrf2 กระตุ้นปอด-ILC2 และการกระตุ้นช่วยบรรเทาอาการอักเสบจากการแพ้ที่ปอด (56) ความเครียดออกซิเดชันมักเกิดขึ้นในอาการบาดเจ็บที่ไตและโรค และด้วยเหตุนี้ ILC2 ของไตอาจถูกควบคุมโดยเส้นทาง Keap1-Nrf2 เมื่อนำมารวมกัน ILC2s ถูกควบคุมโดยปัจจัยต่างๆ และมีบทบาทที่หลากหลายขึ้นอยู่กับสภาพแวดล้อมของเนื้อเยื่อ
ไต ILC2 และโรคนอกจากนี้ ILC2 ยังมีอยู่ทั่วไตของหนูและถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นโดยเฉพาะอย่างยิ่งในหลอดเลือดในไต GATA3-การแสดงออกของ ILC2 คือชุดย่อยของ ILC หลัก (70~80 เปอร์เซ็นต์ของ ILC) ในไตของหนู ในขณะที่ ILC1 ที่แสดงสถานะ T และ ILC3 ที่แสดง RORgt นั้นน้อยกว่า 10 เปอร์เซ็นต์ของ ILC (2 7 ). ILC2 ของไตแสดงออก IL-5 และ IL-13 ภายใต้สภาวะคงตัว และ IL ที่แสดงออกเกือบทั้งหมด-5 มาจาก ILC2 ไม่ใช่ Th2 (57) แม้ว่า ILC2s จะคิดเป็นประมาณ 1 เปอร์เซ็นต์ของเม็ดเลือดขาวในไตทั้งหมด การแสดงออกของ IL-33 นั้นถูกควบคุมในหลาย ๆโรคไตแบบจำลอง ซึ่งบ่งชี้ว่า ILC2 ของไตอาจถูกกระตุ้นและทำงานที่ไม่ทราบสาเหตุทั้งในระยะเฉียบพลันและเรื้อรัง (รูปที่ 1)
AKI แสดงอาการผิดปกติอย่างเฉียบพลันของไต ทำให้เกิดความไม่สมดุลของอิเล็กโทรไลต์ และเกี่ยวข้องกับ CKDs พังผืด และโรคหลอดเลือดหัวใจ AKIs เกิดจากการบาดเจ็บที่กระทบกระเทือนจิตใจ การไหลเวียนของไตลดลงเนื่องจากการผ่าตัด และโรคไตและหลอดเลือดต่างๆ (58) AKI ได้รับการตรวจสอบโดยใช้แบบจำลองสัตว์ทดลองของ AKI ที่เกิดจากวิธีการต่างๆ เช่น ยา การบาดเจ็บจากการขาดเลือดของหลอดเลือด (IRI) และภาวะติดเชื้อ (59) เมื่อเร็วๆ นี้ มีรายงานว่า ILC2 และ IL-33 เกี่ยวข้องกับการเกิดโรค AKI ในแบบจำลอง AKI ที่เกิดจากซิสพลาติน Akcay และคณะ แสดงให้เห็นว่าการบริหาร IL-33 แบบรีคอมบิแนนท์ทำให้ AKI รุนแรงขึ้น ในขณะที่ ST2 ที่ละลายน้ำได้ ซึ่งจับ IL-33 อย่างพิเศษเพื่อทำให้กิจกรรมของมันเป็นกลาง ปรับปรุงการเกิดโรค (60) การบริหาร IL-33 ในขนาดสูงทำให้เกิดการลุกลามของ AKI ในลักษณะที่ขึ้นกับ CD4 บวกกับทีเซลล์ ตรงกันข้าม IL ขนาดต่ำ-33 มีผลในการป้องกัน AKI แบบจำลอง IRI มักใช้เพื่อระบุกลไกที่รับผิดชอบต่อการเกิดโรค AKI และแสดงให้เห็นว่าการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติมีบทบาทสำคัญ เคาและคณะ พบว่าการปรับสภาพด้วย IL-33 ช่วยปรับปรุงความเสียหายของไตและฟื้นฟูการทำงานของไตในหนูที่ได้รับ IRI (29) ILC2 ของไตเพิ่มขึ้นในหนู Rag1-น็อคเอาท์โดยการบริหารให้ IL-33 และส่งผลให้คะแนนการบาดเจ็บที่ท่อลดลงและครีเอตินีนในซีรัมโดยไม่คำนึงถึงภูมิคุ้มกันที่ได้รับ อย่างไรก็ตาม การลด ILC โดยใช้แอนติบอดีต้าน CD90 ในหนู Rag1-KO ไม่ได้ช่วยชีวิตความเสียหายของท่อ นอกจากนี้ การถ่ายโอน ILC2s ของไต ex vivo แบบปรับตัวได้ช่วยเยียวยาอาการบาดเจ็บของไต ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่า ILC2s จำนวนมากในไตมีผลป้องกันไตและปรับปรุงการทำงานของไตใน AKI
CKDs มีต้นกำเนิดที่แตกต่างกัน เช่น เบาหวาน ความดันโลหิตสูง และการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันและพิษ (1) โรคต่าง ๆ รวมถึงการอักเสบเรื้อรังและการเกิดพังผืดของไตเกี่ยวข้องกับสาเหตุพื้นฐานของ CKD มีการชี้แจงว่า ILC2 ของไตมีบทบาทสำคัญในทั้งพยาธิวิทยา AKI และ CKD IL-33 ยังบรรเทาการบาดเจ็บของไตจากโรคไตอักเสบลูปัส (61) นอกจากนี้ การตอบสนองของภูมิคุ้มกันชนิด-2ที่เหนี่ยวนำโดย IL-25 และการเหนี่ยวนำของมาโครฟาจ M2 สามารถบรรเทาความเสียหายของไตในโรคไตที่เกิดจาก adriamycin ซึ่งเป็นแบบจำลอง CKD ที่ใช้กันอย่างแพร่หลาย (28) ผลการป้องกันเหล่านี้ต้องการอีโอซิโนฟิลที่คัดเลือกโดย IL-5 ที่ผลิตจาก ILC2 และ IL-33 ไม่สามารถป้องกันได้การทำงานของไตแม้จะมี ILC2 มากมายในหนู DdblGATA ที่ขาด eosinophil อย่างไรก็ตาม eosinophils ถือเป็นเซลล์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบในโรคต่างๆ ดังนั้นจึงไม่ชัดเจนว่าการสะสมของ eosinophil สามารถป้องกันความเสียหายของไตโดยไม่ชี้แจงกลไกได้หรือไม่ นอกจากนี้ ILC2s ยังคงอยู่ใน murineไตนานถึงแปดสัปดาห์โดยการบริหารให้ IL- 33 เป็นเวลาสี่วันติดต่อกัน ดังนั้นจึงมีประโยชน์ทางคลินิกต่อการกระตุ้น ILC2 อย่างต่อเนื่องสำหรับการรักษา CKD ที่น่าสนใจคือ IL-233 ไซโตไคน์หลอมรวมของ IL-2 และ IL-33
อุทิศให้กับไตการป้องกันจากโรคไตจากเบาหวาน (30) IL-233 ลดระดับน้ำตาลในเลือดสูงและโปรตีนในปัสสาวะในหนู BTBR.Cg- Lep ob/ob และมีศักยภาพในการรักษาสำหรับโรคไตจากเบาหวานชนิด-2 การค้นพบนี้บ่งบอกว่า ILC2 เป็นเป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้ใน AKI และ CKD
ในมนุษย์ ILC (เชื้อสาย - CD127 บวก CD161 บวกกับประชากร) คิดเป็น 0.5 เปอร์เซ็นต์หรือน้อยกว่าของทั้งหมดไต lเซลล์เม็ดเลือดขาว (28) ตรงกันข้ามกับไตของหนู ILC2 ของมนุษย์คิดเป็น 40 เปอร์เซ็นต์หรือน้อยกว่าของ ILC ในไตและ ILC3s เป็นองค์ประกอบหลัก ยังไม่ชัดเจนว่าความแตกต่างในรัฐธรรมนูญ ILC ของไตของมนุษย์และหนูเมาส์ส่งผลกระทบอย่างไรไตสภาวะสมดุลและการเกิดโรค การศึกษาล่าสุดระบุว่า ILC2 ในเลือดมีการควบคุมในผู้ป่วย ESRD (62); อย่างไรก็ตาม ยังไม่ชัดเจนว่าระดับความสูงนี้เกี่ยวข้องกับการเกิดโรค ESRD หรือไม่ นอกจากนี้ยังมีรายงานอีกด้วยว่าการเปลี่ยนแปลงของ ILC ในเลือดมีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของ DN และ LN (63, 64) จำเป็นต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติมเพื่อพิจารณาว่า ILC2 ของไตของมนุษย์เป็นมิตรหรือศัตรูในโรคไต
ILC2 มีส่วนช่วยในการก้าวหน้าของ FIBROSIS ของไต?ILC2 ยังแสดงให้เห็นว่ามีผลต่อการเกิดพังผืดของเนื้อเยื่อต่างๆ ILC2 มีส่วนทำให้เกิดการสะสมคอลลาเจนผ่านทาง IL-25 ซึ่งนำไปสู่การทำให้เกิดพังผืดในปอด (13) IL-33 คือโปรไฟโบรติกไซโตไคน์ และส่งเสริมการเริ่มต้นและการลุกลามของการเกิดพังผืดในปอดที่ลักษณะที่ขึ้นกับ ST2- (65) การศึกษาบางชิ้นรายงานว่า ILC2 ที่อาศัยในตับหรือเนื้อเยื่อหัวใจสัมพันธ์กับการเกิดพังผืดของตับหรือหัวใจ ตามลำดับ (66, 67) ดังนั้น แกน ILC2-IL33 มีแนวโน้มว่าจะส่งผลต่อการส่งเสริมการเกิดพังผืดของเนื้อเยื่อไตการเกิดพังผืดมีลักษณะโดยการสะสมของเมทริกซ์นอกเซลล์ (ECM) อย่างผิดปกติแล้วทำลายที่แข็งแกร่งไตโครงสร้างและหน้าที่ (68) การเกิดพังผืดเป็นส่วนหนึ่งของการตอบสนองตามปกติในการฟื้นฟูโครงสร้างเนื้อเยื่อและสิ่งแวดล้อม เมื่ออาการบาดเจ็บที่ไต,เซลล์เยื่อบุผิวท่อและหลอดเลือดที่เสียหาย และเซลล์ภูมิคุ้มกันที่แทรกซึมจะถูกปลดปล่อยปัจจัย profibrotic ที่มีความก้าวหน้าของความเสียหายของไต จากนั้นสัญญาณต่างๆ จะถูกกระตุ้นเพื่อส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงของ myofibroblast ที่เป็นบวกของ a-SMA ความเสียหายของไตอย่างต่อเนื่องส่งผลกระทบต่อความสมดุลของการผลิตและการเสื่อมสภาพของ ECM และการสะสม ECM ที่มากเกินไปทำให้เกิดพังผืดผิดปกติ ส่งผลให้ไตความผิดปกติ การลุกลามของการเกิดพังผืดในไตทำให้เกิดอาการกำเริบของ CKD และพยาธิสภาพของมันดำเนินไปในหลักสูตรที่ไม่สามารถย้อนกลับได้หากการทำงานของไตน้อยกว่าระดับหนึ่ง ส่งผลให้เกิด ESRD นอกจากนี้ stroma ของไตยังผลิต erythropoietin (EPO) ที่จำเป็นสำหรับการพัฒนาเม็ดเลือดแดงและการลดลงที่เกิดจากไตพังผืดส่งผลให้เกิดภาวะโลหิตจางในไต ดังนั้นการเอาชนะการเกิดพังผืดในไตจึงมีความสำคัญทางคลินิกในด้านโรคไต
ในระหว่างการบาดเจ็บและการอักเสบของไตเรื้อรัง เซลล์บุผนังหลอดเลือดของไตและหลอดเลือดที่เสียหายยังปล่อย IL-33 ร่วมกับการผลิต ECM ที่ผิดปกติ และคาดว่า ILC2 ที่อยู่ในไตจะถูกกระตุ้น (รูปที่ 2) วิธีที่ใช้กันทั่วไปในการศึกษาการเกิดพังผืดของไตคือแบบจำลองการอุดตันของท่อไตข้างเดียว (UUO) และ IL-33 เพิ่มขึ้นในซีรัมและปัสสาวะในแบบจำลองนี้ (24,69) ในความเป็นจริง ST2 บวกกับเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดจะเพิ่มขึ้นในแบบจำลอง UUO และตัวเลข ILC2 ในหนูก็เพิ่มขึ้นเช่นกันไต(25). นอกจากนี้ Liang et al. พบว่าพังผืดที่เกิดจาก IRI ของไต
ถูกเร่งโดยการบำบัด IL-33 จากภายนอกและการเกิดพังผืดที่แก้ไขให้ดีขึ้น ST2 ที่ละลายได้ (70) การบริหารให้ในขนาดสูงของ IL-33 ส่งเสริมการเกิดพังผืดของไตผ่านทาง AKI แต่การยับยั้ง IL-33 ถูกทำให้พังผืดในไตที่เกิดจาก AKI ลดลง (60) ในขณะที่การให้ยา IL ในขนาดต่ำและระยะสั้น-33 ช่วยลดความเสียหายของไตที่เกิดจาก IRI (28, 29) สิ่งเหล่านี้อาจบ่งบอกว่าการปลดปล่อย IL-33 เพียงเล็กน้อยนั้นเกิดจากความเสียหายของไตเล็กน้อยในช่วงเวลาแรกๆ เพื่อปกป้องความเสียหายของไต ในขณะที่การทำลายของไตแบบก้าวหน้าทำให้เกิดการปลดปล่อย IL-33 ที่มากเกินไปและในระยะยาวซึ่งนำไปสู่ความเสียหายของไตที่รุนแรงขึ้นและ พังผืด เมื่อนำมารวมกัน ILC2 ของไตและ IL ที่เพียงพอ-33 มีบทบาทสำคัญในไตพังผืด
มีรายงานว่า ILC2s ผลิตแอมฟิเรกูลิน (Areg) เพื่อฟื้นฟูความสมบูรณ์ของเยื่อบุผิวในปอดเมื่อติดเชื้อไวรัส (71, 72) ในไต ILC2-ซึ่งผลิต Areg ยังทำหน้าที่ป้องกันความเสียหายของไตโดย IRI และมีส่วนโดยตรงในการซ่อมแซมโครงสร้างท่อไต (29) การน็อคเอาท์ของ Areg ใน ILC2 ที่เพาะเลี้ยงนอกร่างกายโดยใช้ระบบ CRISPER-Cas9 ไม่สามารถคืนค่าคะแนนการบาดเจ็บของท่อและ creatinine ในซีรัม และการตายของเซลล์ TECs ผลกระทบต่อการป้องกันนี้มีส่วนรับผิดชอบต่อมาโครฟาจ M2 ที่ต้านการอักเสบซึ่งเหนี่ยวนำโดย ILC2 ที่ถูกกระตุ้น ในขณะที่ Areg มีหน้าที่ในการทำให้เกิดพังผืดของเนื้อเยื่อรวมทั้งตับ ปอด และไต(73–75) การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ระบุว่า Areg-EGFR ส่งสัญญาณเพิ่มการพังผืดของไตในท่อไตส่วนต้น (76, 77) นอกจากนี้ การตอบสนองของภูมิคุ้มกันชนิดที่ 2 ยังสัมพันธ์กับการเกิดพังผืดอย่างลึกซึ้งอีกด้วย CD11c plus ที่ได้จาก BM ผลิต Areg เพื่อตอบสนองต่อความเสียหายของเนื้อเยื่อ (78) และ Areg ที่ผลิตขึ้นเหล่านี้กระตุ้นการกระตุ้นไฟโบรบลาสต์ซึ่งนำไปสู่การส่งเสริมการเกิดพังผืดในปอด นอกจากนี้ เซลล์ Th2 หน่วยความจำที่ทำให้เกิดโรค Areg ได้ฝึกฝน eosinophils เพื่อผลิต osteopontin จำนวนมากและการเกิดพังผืดในปอดแบบเร่ง (79) นอกจากนี้ Liu และคณะ มีรายงานว่า ILC2 มีความสัมพันธ์เชิงลบกับระดับ eGFR ในผู้ป่วยเบาหวานโรคไตผู้ป่วยที่มีการส่งเสริมการเกิดพังผืดในไต (63) แม้ว่าจะไม่เป็นที่เข้าใจกันดีว่า Areg ที่ผลิตจาก ILC2 มีส่วนทำให้เกิดการเกิดพังผืดของไตหรือไม่ การแสดงออกของ Areg จำเป็นสำหรับการเกิดพังผืดที่เกิดจากการผลิตมากเกินไปของ TGF-b การศึกษาเพิ่มเติมจะชี้แจงความสัมพันธ์ระหว่าง ILC2, Areg และ TGF-b ที่นำไปสู่การเปิดเผยบทบาทของ ILC2 ในการเกิดพังผืดของไต ตรวจพบ Areg จากซีรั่มและปัสสาวะจากผู้ป่วย CKD และ AKI (77) และจะเป็นเป้าหมายการรักษาและ biomarkers แบบใหม่ในไตพังผืดและโรคไตรวมทั้ง CKD และ AKI
ผู้เล่นใหม่ที่เป็นไปได้ ILCreg ใน RENAL FIBROSISสาเหตุหนึ่งของการเกิดพังผืดในไตคือการส่งสัญญาณ TGF-b ซึ่งเร่งการเปลี่ยนแปลงของไฟโบรบลาสต์ไปเป็นมัยโอไฟโบรบลาสต์ในสโตรมาของไต (80) มาโครฟาจที่แทรกซึมในไตและ Tregs มีส่วนทำให้เกิดความก้าวหน้าของการเกิดพังผืดในไตผ่านการผลิต TGF-b นอกจากนี้ IL-4- และ IL-13-ที่ผลิต ILC2 ยังสัมพันธ์กับการลุกลามของการเกิดพังผืดในไตผ่านการชักนำของมาโครฟาจ M2 (81) นอกจากนี้วังและคณะ รายงานว่าการส่งสัญญาณ TGF-b กระตุ้นการแสดงออกของ ST2 และมีส่วนช่วยในการพัฒนา ILC2 จากต้นกำเนิด ILC2 (82) ดังนั้น ความสัมพันธ์ระหว่างมาโครฟาจ M2, Tregs และ ILC2s จึงมีความสำคัญในการเกิดพังผืดของไต และ TGF-b มีบทบาทสำคัญในเครือข่าย profibrotic เหล่านี้
เซตย่อย ILCreg ที่กำหนดไว้ในนั้นมีอยู่ทั้งในไตของมนุษย์และของหนูเมาส์ และเป็นแหล่งของ TGF-b ในไต (83) ILCregs ของไตยับยั้งการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยการหลั่ง IL-10 และ TGF-b และแสดง CD25, ICOS และปัจจัยการถอดรหัส Id3 แต่ไม่ใช่ ST2 และ KLRG1 ILCregs ที่เพาะเลี้ยงในหลอดทดลองผลิต IL-10 และ TGF-b จำนวนมาก และยับยั้งการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติของ ILC1 และมาโครฟาจ การถ่ายโอนแบบปรับได้ของ ex vivo ที่ขยาย ILCregs ไปยังหนูที่ได้รับการรักษาด้วย IRI จะดีขึ้นความเสียหายของไต,ดังนั้น ILCregs จึงมีศักยภาพในการรักษาโรคไตอย่างไรก็ตาม เป็นความกังวลว่า TGF-b จำนวนมากที่ผลิตขึ้นจาก ILCregs สามารถเพิ่มการเกิดพังผืดในไตได้ ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม น่าแปลกที่โมริตะและคณะ แสดงให้เห็นว่า ILC2s เป็นพลาสติกและสามารถพัฒนาเป็น ILCregs ในเนื้อเยื่อจมูกของมนุษย์ได้ ILC2 ที่ถูกกระตุ้นโดย IL-33 และกรดเรติโนอิกถูกทรานส์ดิฟเฟอเรนทิฟไปยัง ILCregs ซึ่งสร้าง IL-10 เพื่อกดทับ ILC2 และ CD4 บวกกับการเพิ่มจำนวนทีเซลล์ (84) นอกจากนี้ นากามูระ และคณะ แสดงให้เห็นว่าไฟโบรบลาสต์ได้รับความสามารถในการผลิตกรดเรติโนอิกในการเปลี่ยนไปใช้ไมโอไฟโบรบลาสต์ในหลาย ๆอาการบาดเจ็บที่ไตรุ่น (85) การค้นพบนี้บ่งชี้ว่าการปั้นของ ILC2-to-ILCreg เป็นเรื่องปกติในช่วงอาการบาดเจ็บที่ไต,นำไปสู่ความก้าวหน้าของการเกิดพังผืดของไต ดังนั้น สิ่งเหล่านี้จึงเป็นเป้าหมายในการรักษาที่เป็นไปได้ในฐานะเซลล์ต้นทางของ TGF-b แม้ว่าการมีส่วนร่วมอย่างเต็มที่ของ ILCregs ต่อการเป็นพังผืดของไตยังคงเป็นปริศนา
บทสรุปและมุมมองในอนาคต ความสัมพันธ์ของ IL-33 และ ILC2 มีบทบาทสำคัญในภาวะสมดุลภูมิคุ้มกันของไตและไตโรคที่นำไปสู่การเป็นพังผืดของไต แม้ว่าหน้าที่ของ ILC2 ในโรคไตค่อยๆ เข้าใจ ยังมีความคลุมเครือในมนุษย์ อย่างไรก็ตาม เป็นเรื่องที่น่าสนใจที่การเปลี่ยนแปลงของ ILCs หมุนเวียนสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรคไตบางชนิด นอกจากนี้ยังเป็นคำถามที่น่าสนใจว่า ILC2 นั้นมีความโดดเด่นใน murine แตกต่างกันอย่างไรไตแต่ ILC3 มีความโดดเด่นในมนุษย์ไต,และจำเป็นต้องตรวจสอบอย่างละเอียดต่อไป เมื่อคำถามเหล่านี้กระจ่างแล้ว อาจสามารถอธิบายบทบาทและลักษณะของ ILC2 ในไตและนำไปใช้กับเป้าหมายการรักษาใหม่และการวินิจฉัยทางคลินิกในโรคไต