บทบาทของโปรตีนกระตุ้น GTPase ในการตายของเซลล์ควบคุมและภูมิคุ้มกันของเนื้องอก

เชิงนามธรรม

GTPase-activating protein (GAP) เป็นตัวควบคุมเชิงลบของโปรตีน GTPase ที่คิดว่าจะส่งเสริมการแปลงรูปแบบ GTPase-GTP ที่ใช้งานอยู่ไปเป็นรูปแบบ GTPase-GDP จากความสามารถในการควบคุมโปรตีน GTPase และโดเมนอื่นๆ GAP เกี่ยวข้องโดยตรงหรือโดยอ้อมในกระบวนการความต้องการของเซลล์ต่างๆ เราตรวจสอบหลักฐานที่มีอยู่ของ GAPs ที่ควบคุมการตายของเซลล์ที่มีการควบคุม (RCD) ซึ่งส่วนใหญ่เป็นการตายของเซลล์และการตายของเซลล์ รวมทั้ง RCDs ใหม่บางรายการ โดยให้ความสนใจเป็นพิเศษกับความสัมพันธ์กับโรค โดยเฉพาะอย่างยิ่งมะเร็ง เรายังพิจารณาด้วยว่า GAPs อาจส่งผลต่อภูมิคุ้มกันของเนื้องอกและพยายามเชื่อมโยง GAPs, RCD และภูมิคุ้มกันของเนื้องอก ความเข้าใจที่ลึกซึ้งยิ่งขึ้นเกี่ยวกับ GAPs สำหรับการควบคุมกระบวนการเหล่านี้อาจนำไปสู่การค้นพบเป้าหมายการรักษาใหม่ ๆ เพื่อหลีกเลี่ยงการสูญเสียเซลล์ทางพยาธิวิทยาหรือเพื่อไกล่เกลี่ยการตายของเซลล์มะเร็ง

การตายของเซลล์ควบคุมหมายถึงการตายของเซลล์ควบคุมในระบบภูมิคุ้มกัน ดังนั้นการควบคุมความเข้มและระยะเวลาของการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน เซลล์เร็กกูเลเตอร์รวมถึงเรกูเลเตอร์ทีเซลล์และเรกูเลเตอร์บีเซลล์ ฯลฯ ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการรักษาสภาวะสมดุลของระบบภูมิคุ้มกัน มีความสัมพันธ์ใกล้ชิดระหว่างการตายของเซลล์ควบคุมและภูมิคุ้มกัน การตายของเซลล์ควบคุมอาจส่งผลต่อความรุนแรงและระยะเวลาของการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน และดังนั้นระดับของภูมิคุ้มกัน ในแง่หนึ่ง การตายของเซลล์ที่มีการควบคุมสามารถเสริมสร้างการตอบสนองของภูมิคุ้มกันและส่งเสริมการกำจัดเชื้อโรค ในทางกลับกัน การตายของเซลล์ควบคุมที่มากเกินไปอาจทำให้ภูมิคุ้มกันอ่อนแอลง นำไปสู่ความอ่อนแอต่อการติดเชื้อและโรคแพ้ภูมิตัวเอง โดยสรุป การตายของเซลล์ควบคุมมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับภูมิคุ้มกัน การตายของเซลล์ควบคุมที่เหมาะสมสามารถเสริมสร้างการตอบสนองของภูมิคุ้มกันและส่งเสริมการกำจัดเชื้อโรค แต่การตายของเซลล์ควบคุมมากเกินไปอาจทำให้ภูมิคุ้มกันอ่อนแอลง ทำให้ร่างกายอ่อนแอต่อการติดเชื้อและการเกิดโรคภูมิต้านทานผิดปกติ ดังนั้นเราจึงต้องให้ความสำคัญกับการปรับปรุงภูมิคุ้มกัน Cistanche สามารถเสริมสร้างภูมิคุ้มกัน Cistanche อุดมไปด้วยสารต้านอนุมูลอิสระหลายชนิด เช่น วิตามินซี วิตามินซี แคโรทีนอยด์ เป็นต้น ส่วนผสมเหล่านี้สามารถกำจัดอนุมูลอิสระ ลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และปรับปรุงภูมิคุ้มกัน ความต้านทานของระบบภูมิคุ้มกัน

คลิกอาหารเสริม cistanche Deserticola

คำสำคัญ:

โปรตีนที่กระตุ้น GTPase, การตายของเซลล์ที่ควบคุม, ภูมิคุ้มกันของเนื้องอก

การแนะนำ

Ras superfamily ของมนุษย์ (monomeric GTPases) ของ guanosine triphosphatases ขนาดเล็ก (small GTPases) ประกอบด้วยสมาชิกมากกว่า 150 ตัว [1] และมักจะแบ่งออกเป็นห้าตระกูลหลัก: ตระกูล Ras, Rho, Rab, Arf และ Ran [2] มีความเกี่ยวข้องกับกระบวนการต่างๆ ของเซลล์ รวมถึงการส่งสัญญาณ การขนส่งวัสดุ และการสร้างโครงร่างไซโตพลาสซึม [3] GTPases ขนาดเล็กมีสถานะโครงสร้างที่แตกต่างกันสองสถานะและวนกลับไปกลับมาระหว่างสถานะเหล่านี้

ในสถานะเปิดใช้งาน สิ่งเหล่านี้จะถูกผูกไว้กับ GTP และตรงกันข้ามกับ GDP การเปลี่ยนสถานะนี้ได้รับการจัดการโดยตัวควบคุม 3 ตัว ได้แก่ guanine nucleotide exchange factor (GEFs), guanine nucleotide dissociation inhibitors (GDIs) และ GTPase activating proteins (GAPs) [4] ในบรรดาสิ่งเหล่านี้ GEFs เป็นปัจจัยเชิงบวกที่เปิดใช้งาน GTPase โดยการส่งเสริมการเชื่อมโยงกับ GTP ในขณะที่ GDIs และ GAPs เป็นทั้งปัจจัยเชิงลบที่ยับยั้ง GTPase โดยการแยกและไฮโดรไลซ์ GTP ตามลำดับ [3, 4] ตามลำดับ [3, 4]

GAPs เป็นโปรตีนที่มีโครงสร้างหลายโดเมน (รูปที่ 1) ซึ่งมีขนาดตั้งแต่ 50 ถึง 250 kDa [5] สอดคล้องกับ Ras superfamily ของ GTPases, GAPs ยังสามารถแบ่งออกเป็นห้าตระกูลหลัก: Ras-GAPs, RhoGAPs, Rab-GAPs, Arf-GAPs และ Ran-GAPs family ตรงกันข้ามกับ GAPs สำหรับ Ras superfamily ซึ่งเป็นคลาสของ GAPs ที่เรียกว่าตัวควบคุมการส่งสัญญาณ G โปรตีน (RGS) ทำหน้าที่กับโปรตีน G เฮเทอโรไตรเมอร์ [5, 6] เมื่ออยู่ในโครงสร้างที่ผูกกับ GDP โดยทั่วไปแล้ว GAP สามารถยุติการส่งสัญญาณดาวน์สตรีมที่สอดคล้องกันโดยการไฮโดรไลซ์ GTP ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของ GTP นั้นช้ามาก แต่ GAP สามารถเร่งขั้นตอนการแตกแยกได้หลายลำดับความสำคัญเพื่อเพิ่มอัตราการไฮโดรไลซิส ในระหว่างการไฮโดรไลซิสของ RasGTP GAPs แบบดั้งเดิมจะสอดนิ้วอาร์จินีนหรือนิ้วหัวแม่มือแอสพาราจีนเข้าไปในร่องที่จับกับนิวคลีโอไทด์ของ GTPase เป้าหมายเพื่อกระตุ้นการไฮโดรไลซิส [7, 8] ในขณะที่โปรตีน RGS จะจับโดยตรงกับหน่วยย่อย G ที่ใช้งานอยู่ของตัวรับโปรตีนคู่ G (GPCR) เพื่อกระตุ้นการไฮโดรไลซิส [6]

ในทางสรีรวิทยา การตายของเซลล์เป็นกลไกสภาวะสมดุลที่ควบคุมและรักษาหน้าที่และขนาดของเนื้อเยื่อและอวัยวะต่างๆ ความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากการตายของเซลล์โดยไม่ได้ตั้งใจ (ACD) ผลที่ตามมาของการรบกวนจากสิ่งแวดล้อมภายนอก การตายของเซลล์ที่มีการควบคุม (RCD) เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับความรำคาญทางสรีรวิทยาหรือพยาธิวิทยาที่เปิดใช้งานการส่งสัญญาณและกลไกการส่งสัญญาณโครงสร้างระดับโมเลกุลที่เข้ารหัสทางพันธุกรรมภายใน ซึ่งสามารถถูกแทรกแซงโดยพันธุกรรม หรือยาทางเภสัชวิทยา RCD สามารถจำแนกได้เป็นสองประเภทหลัก: apoptotic และ nonapoptotic อะพอพโทซิสเป็นรูปแบบที่พบได้บ่อยที่สุดของโปรแกรมเซลล์ตาย (PCD) ในขณะที่ RCD ประเภท nonapoptotic ที่สำคัญอีกประเภทหนึ่ง ได้แก่ การตายของเซลล์, การกลืนกินตัวเอง, หายนะแบบไมโทซิส, ไพโรพโทซิส, เฟอรอพโทซิส, เมธูโอซิส, พรอพโทซิส, พาทานาทอส, การตายของเซลล์ที่ขึ้นกับไลโซโซม, เอนโทซิส และ โรคเนื้องอกก็กำลังได้รับความสนใจเช่นกัน [9, 10]

การตายของเซลล์ประเภทต่างๆ เหล่านี้มีความแตกต่างกันโดยการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาและลักษณะทางชีวเคมีที่เกิดจากสิ่งกระตุ้นการตายของเซลล์ แต่รูปแบบการตายของเซลล์บางรูปแบบไม่ได้เป็นอิสระจากรูปแบบอื่นโดยสิ้นเชิง โดยมีจุดตัดของลักษณะเฉพาะของโมเลกุล เช่น การตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสและการตายของเซลล์แบบอัตโนมัติ [11] ]. โดยไม่คำนึงถึงกฎของการตายของเซลล์ปกติ เซลล์มะเร็งส่วนใหญ่อยู่รอดได้เมื่อไม่ควรเกิดขึ้น โดยส่วนใหญ่เกิดจากการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องหรือการดัดแปลง epigenetic ที่ส่งผลต่อการส่งสัญญาณการตายของเซลล์เพื่อหลีกเลี่ยง RCD

การควบคุมกิจกรรม GTPase โดย GAPs ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงการส่งสัญญาณต่างๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการเติบโตของเซลล์ การเพิ่มจำนวน และการตาย และเราได้วางกรอบสิ่งที่เราสังเกตได้ในแง่ของ RCD และภูมิคุ้มกันของเนื้องอก เพื่อสำรวจความเชื่อมโยงระหว่างทั้งสามสิ่งนี้ ในการทบทวนนี้ ขั้นแรกเราจะหารือเกี่ยวกับความเข้าใจเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลของ GAP สำหรับ RCD ที่แตกต่างกัน โดยแสดงตัวอย่างด้วยตัวอย่างจำนวนมาก (ตารางที่ 1) และสุดท้าย จุดเน้นหลักจะอยู่ที่การควบคุมภูมิคุ้มกันของเนื้องอกโดย GAP . โดยการสรุปความรู้นี้ เราจะอธิบายเพิ่มเติมเกี่ยวกับผลกระทบทางพยาธิสรีรวิทยาของการควบคุม GAP ​​ของกระบวนการเหล่านี้ และเน้นแนวทางการรักษามะเร็งที่มีแนวโน้มในแง่ของการค้นพบใหม่เหล่านี้

การตายของเซลล์

อะพอพโทซิสเป็นรูปแบบหนึ่งของ PCD และเรียกอีกอย่างว่า 'เนื้อร้ายหดตัว' [12] เนื่องจากลักษณะทางสัณฐานวิทยาของการควบแน่นของโครมาตินและการหดตัวของเซลล์ (pyknosis) นอกจากนี้ คุณสมบัติของมันยังรวมถึงการแยกส่วนของดีเอ็นเอ เส้นทางการส่งสัญญาณทั่วไปสองเส้นทางกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิส: เส้นทางหนึ่งคือเส้นทางภายใน ซึ่งเกิดจากการเปลี่ยนแปลงของศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียและการซึมผ่านของเยื่อหุ้มชั้นนอก จากนั้นจึงส่งเสริมการปลดปล่อยโปรตีนของไมโตคอนเดรีย เช่น ไซโตโครม ซี ด้วยเหตุนี้จึงกระตุ้น caspase 3 และสร้างอะพอพโทโซม [13 ]. กระบวนการนี้ควบคุมโดยกลุ่มโปรตีน BCL-2 ซึ่งส่วนใหญ่เป็นโปรตีนโปรอะพอพโทติค (BAX, BAK, BIM, PUMA และ BID) และโปรตีนแอนติอะพอพโทซิส (BCL-2, BCL-XL และ MCL1) [ 14]. วิถีทางอื่นคือวิถีอะพอพโทซิสภายนอกที่เริ่มต้นโดยคอมเพล็กซ์การส่งสัญญาณที่ชักนำการตาย (DISC) และตัวรับการตาย (โปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์) เช่น Fas, ตัวรับปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก (TNF) และลิแกนด์ที่เหนี่ยวนำการตายของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับ TNF (TRAIL) รีเซพเตอร์ ซึ่งท้ายที่สุดแล้วกระตุ้นการทำงานของตระกูลโปรตีเอสของ caspase ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นการตายของเซลล์ และกระตุ้นการตายของเซลล์ [13, 15]

ความผิดปกติของอะพอพโทซิสเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับการเกิดขึ้นและการพัฒนาของโรคภูมิคุ้มกันทำลายตัวเอง โรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท และเนื้องอก ตัวอย่างเช่น เซลล์มะเร็งมักจะมีลักษณะของการยับยั้งการตายของเซลล์เพื่อให้แน่ใจว่ามีการแพร่กระจายอย่างไม่จำกัด

การศึกษาที่เกิดขึ้นใหม่ระบุว่า GAPs มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการลุกลามของอะพอพโทซิส (รูปที่ 2) GAP บางชนิดสามารถส่งเสริมการตายของเซลล์มะเร็งเพื่อปกป้องสิ่งมีชีวิต p120RasGAP, ตัวควบคุมของการส่งสัญญาณ G-โปรตีน 3 (RGS3), ลบในมะเร็งตับ 1 (DLC1), DOC-2/ DAB2 โปรตีนที่โต้ตอบ (DAB2IP) และ STARD13 เป็นตัวอย่างทั่วไปเนื่องจาก GAP ทั้งห้าสามารถมีอิทธิพลต่อความสมดุล ของโปรตีนต้านอะพอพโทซิสและโปรตีนโพรอะพอพโทซิส และ/หรือวิถีการส่งสัญญาณที่สอดคล้องกันเพื่อชักนำให้เกิดอะพอพโทซิส p120RasGAP (หรือที่เรียกว่า RASA1) GAP แบบคลาสสิกของ RAS ทำให้เกิดเนื้องอกที่ขึ้นกับ Ras เมื่อการควบคุมการถอดเสียงถูกกดทับ Sorafenib ซึ่งเป็นสารเป้าหมายในมะเร็งเซลล์ตับ (HCC) สามารถกระตุ้นการตายของเซลล์มะเร็งได้ การศึกษาแสดงให้เห็นว่าเส้นทางที่สำคัญของมันควบคุมระดับของ p120RasGAP สำหรับผลการรักษาโดยการส่งเสริม phosphorylation ของต่อมใต้สมอง homeobox 1 (PITX1) เพื่อเพิ่มการแสดงออกและความเสถียร [16] อย่างไรก็ตาม การเหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิสสำเร็จหรือไม่นั้นขึ้นอยู่กับระดับของกิจกรรมวิถีการส่งสัญญาณ Caspase-3 จะทำงานอย่างอ่อนโยนมากขึ้น ซึ่งต่อต้านการตายของเซลล์และส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์โดยการแยก p120RasGAP ออกเป็นสองส่วน ส่วน N-terminal ของมันจะเปิดใช้งานทางเดิน PI3k/Akt และเฉพาะการกระตุ้นมากเกินไปของ caspase เท่านั้นที่จะส่งเสริมการตายของเซลล์ apoptotic [17, 18]

ใน HCC การแสดงออกของ RGS3 ได้รับอิทธิพลจาก oncogenic lncRNA HOXD-AS1 ซึ่งลดระดับ mRNA ของ RGS3 และเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณ MEK/ERK เพื่อป้องกันการตายของเซลล์ [19] HOXD-AS1 ยังควบคุมการแสดงออกของ ARHGAP11A (a RhoGAP) และนำไปสู่การเหนี่ยวนำการแพร่กระจายโดยทำหน้าที่เป็น RNA ภายนอกที่แข่งขันกัน (ceRNA) และกด miR19 [19] คล้ายกับ HOXD-AS1, STARD13 (DLC2, a RhoGAP) 3'UTR ทำหน้าที่เป็น ceRNA และเพิ่มการแสดงออกของ Bcl-2 modified factor (BMF) โดยจับกับ miR-125b ในมะเร็งเต้านม

ในขณะเดียวกัน STARD13 3'UTR สามารถส่งเสริมการทำงานร่วมกันของ BMF/Bcl-2 เพื่อปลดปล่อย Bax และ cytochrome c เพื่อกระตุ้นเส้นทางภายในของการตายของเซลล์ [20] DLC1 และ DAB2IP ส่งผลโดยตรงต่อวิถีที่สอดคล้องกันและโปรตีนเป้าหมายเพื่อกระตุ้นการตายของเซลล์ ตัวอย่างเช่น DLC1 (a RhoGAP) ยกเลิกการควบคุมการแสดงออกของ TNFAIP3/A20 และเพิ่มการควบคุมการแสดงออกของ BCL211/BIM และ caspase-3 เพื่อกระตุ้นการตายของเซลล์โดยการปิดใช้งานการส่งสัญญาณ NF-кB ใน angiosarcoma [21] ผลกระทบของ DAB2IP ในการส่งเสริม apoptosis เกี่ยวข้องกับเส้นทางการส่งสัญญาณหลายทางในมะเร็ง [22] ในมะเร็งต่อมลูกหมาก (PCa) DAB2IP มีบทบาทสองอย่างที่มีอิทธิพลต่อการตายของเซลล์ ประการแรก DAB2IP ทำปฏิกิริยาโดยตรงกับ STAT3 และยับยั้งฟอสโฟรีเลชั่น (ไทโรซีน 705 และซีรีน 727) และทรานส์แอกทิเวต ดังนั้นจึงรบกวนการแสดงออกที่สมดุลของยีนโปรอะพอพโทติค (Bax) และยีนต่อต้านอะพอพโทติค (การมีชีวิต, Bcl-2 และ Bcl -xL) และการส่งเสริมการตายของเซลล์ ประการที่สอง DAB2IP เปิดใช้งานเส้นทางภายใน รวมถึงการหยุดชะงักของศักยภาพเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียและการปล่อยไซโตโครม c, Omi/ HtrA2 และ Smac เปิดใช้งานน้ำตกแคสเปสในท้ายที่สุด [23]

RACGAP1 สามารถส่งเสริมการแพร่กระจายและการพัฒนาของมะเร็งโดยการยับยั้งการตายของเซลล์ RACGAP1 ทำหน้าที่กับโปรตีน G ขนาดเล็กของตระกูล Rho กระตุ้นการไฮโดรไลซิสของ GTP และควบคุม CDC42 และ RAC1 การแสดงออกและความเสถียรของ RACGAP1 ได้รับอิทธิพลจาก STAT3 และลำดับการเปลี่ยนเซลล์เยื่อบุผิว 2 (ECT2) ใน HCC STAT3 ซึ่งเป็นปัจจัยการถอดความของ RACGAP1 สามารถควบคุมการแสดงออกของ RACGAP1 ได้ จากนั้น RACGAP1 จะลดเส้นทางการส่งสัญญาณของฮิปโปผ่านการสะสมของ F-actin เพื่อกระตุ้นการถอดรหัส coactivator yes-associated protein (YAP) ด้วย YAP การถอดความของภูมิภาคโปรโมเตอร์ translocated (TPR) ของ nucleopin จะถูกควบคุม TPR สามารถควบคุมฟอสโฟรีเลชั่นและโลคัลไลเซชันของ RACGAP1 ในสปินเดิลกลางได้ เป็นผลให้การตายของเซลล์ถูกยับยั้งในขณะที่การเจริญเติบโตของเซลล์เนื้องอกได้รับการส่งเสริม [24] ECT2 ซึ่งเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาของการแลกเปลี่ยนนิวคลีโอไทด์กัวนีนบน GTPases ขนาดเล็ก [25] ทำปฏิกิริยากับ RacGAP1 ใน HCC ในแง่หนึ่ง ECT2 ส่งเสริมความเสถียรของโปรตีน RacGAP1 และในทางกลับกัน RacGAP1 ส่งเสริม ECT2-การกระตุ้น RhoA ที่เป็นสื่อกลางและการแพร่กระจายของเซลล์ HCC [26] ในมะเร็งเต้านมชนิด basal-like (BLBC) เซลล์ RACGAP1 ที่ล้มลงก็แสดงให้เห็นว่าล้มเหลวในไซโตไคเนซิสและทำให้เกิดการตายแบบอะพอพโทซิส [27]

แน่นอนว่า GAPs ยังมีบทบาทสำคัญในโรคที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์อื่นๆ ยกเว้นมะเร็ง อะพอพโทซิสที่ไม่ถูกกาลเทศะและไม่เหมาะสมจะเพิ่มอัตราการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด ร้อยละ 70 ของผู้ป่วยโรคเส้นเลือดฝอยโป่งพอง-หลอดเลือดแดงผิดปกติมีการกลายพันธุ์แบบยับยั้งในยีน RASA1 เป็นไปได้มากว่า จากการทำงานของชิ้นส่วน N-terminal ที่แยกออกมาของ RASA1 ในการไกล่เกลี่ยการต่อต้านการตายของเซลล์ การขาด RASA1 จะนำไปสู่การตายของเซลล์บุผนังหลอดเลือด (LV) ท่อน้ำเหลือง (LV) ซึ่งกระตุ้นการสร้างวาล์ว LV ที่บกพร่อง [28]

นอกจากนี้ RGS5 ไม่เพียงแต่ประสานการทำงานของโปรตีนโปรอะพอพโทซิส โปรตีนแอนติอะพอพโทซิส และแคสเปส-3 แต่ยังยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณ JNK1/2 และ p38 เพื่อยับยั้งการตายของเซลล์คาร์ดิโอไมโอไซต์ ซึ่งมีอยู่ในกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด-การกลับเป็นซ้ำ [29 ]. การตายของเซลล์ที่ไม่จำเป็นยังเกี่ยวข้องกับโรคทางระบบประสาทและโรคระบบประสาทตา นักวิจัยแนะนำว่าการแสดงออกมากเกินไปของ DAB2IP ซึ่งมีชื่อใหม่ว่า apoptosis signal-regulating kinase 1-interacting protein-1 สามารถส่งเสริมการพัฒนาของโรคอัลไซเมอร์ได้โดยการไกล่เกลี่ย apoptosis ที่เกิดจาก amyloid ของเซลล์บุผนังหลอดเลือดในสมอง ในขณะที่การแสดงออกมากเกินไปของ TBC1D17 จะส่งเสริมการตายของเซลล์จอประสาทตาเพื่อให้เกิดโรคประสาทตา [30, 31]

โดยสรุป GAPs ดังกล่าวข้างต้นโต้ตอบกับโปรตีนเป้าหมายหรือเส้นทางการส่งสัญญาณเพื่อเปิดใช้งานหรือยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณแบบอะพอพโทซิสและมีอิทธิพลต่อการตายของเซลล์ ซึ่งส่งผลต่อการพัฒนาของโรค นักวิชาการให้ความสนใจอย่างมากต่อกลไกและกลยุทธ์การรักษาของเนื้องอกอย่างต่อเนื่อง ในที่นี้ เราจะแนะนำเกรดเฉลี่ยบางส่วนที่ส่งผลต่อการตายของเซลล์เพื่อเปิดเผยกระบวนการทางพยาธิวิทยาและปรับปรุงผลการรักษาของเนื้องอก แน่นอน การวิจัย GAP ยังเปิดเผยกลไกพิเศษของกระบวนการทางพยาธิวิทยาอื่นๆ เพื่อให้เราเข้าใจการออกแบบได้ดีขึ้น และช่วยให้เราพัฒนาการรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับเป้าหมายพิเศษ

RCD แบบไม่ตาย

ส่วนนี้ไม่เพียงครอบคลุมถึงการตายของเซลล์ที่ขึ้นกับ autophagy เพื่ออธิบายความสัมพันธ์กับ GAPs แต่ยังรวมถึงรูปแบบการตายของเซลล์ในรูปแบบใหม่ เช่น เฟอรอปโทซิส ไพโรพโทซิส และประเภทที่ไม่เป็นทางการอื่นๆ (รูปที่ 3)

การตายของเซลล์ขึ้นอยู่กับ autophagy

เพื่อรักษาสภาวะสมดุลทางกายภาพและสุขภาพของเรา จำเป็นต้องเปิดใช้งานการดูดเลือดอัตโนมัติเพื่อกำจัดส่วนประกอบที่ซ้ำซ้อนและเป็นอันตรายของเซลล์ การตรวจเลือดอัตโนมัติเป็นกระบวนการปกติของเซลล์ที่สำคัญ อนุรักษ์ไว้ ซึ่งมักแบ่งออกเป็นหลายขั้นตอนเสมอ: การเหนี่ยวนำของ phagophores การก่อตัวของ autophagosomes และ autolysosomes และการย่อยสลายและการหมุนเวียนของเนื้อหา luminal ลักษณะสำคัญคือโครงสร้างเมมเบรนแบบพิเศษ ได้แก่ phagophores, autophagosomes และ autolysosomes การตรวจเลือดอัตโนมัติถือเป็นกลไกการอยู่รอดของเซลล์ แต่เมื่อการดูดเลือดอัตโนมัติถูกกระตุ้นมากเกินไปจนเกินความสามารถของเซลล์ จะนำไปสู่การตายของเซลล์ ซึ่งเรียกว่าการตายของเซลล์ที่ขึ้นกับการตรวจเลือดอัตโนมัติ (ADCD) การระบุ ADCD นั้นต้องการคุณสมบัติของอัตราการเพิ่มของกิจกรรม autophagic และการยกเว้นการตายของเซลล์เนื่องจากรูปแบบอื่น ๆ และสามารถแก้ไขได้โดยการยับยั้งทางพันธุกรรมและ/หรือทางเภสัชวิทยาของปัจจัย autophagy [32]

อย่างไรก็ตาม แนวคิดของ ADCD ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอย่างมาก ในแง่หนึ่ง การมีอยู่ของครอสทอล์คระหว่าง autophagy และ RCD อื่น ๆ เช่น apoptosis ทำให้ยากที่จะกำหนด ADCD ว่าเป็นกระบวนการตายของเซลล์อิสระโดยเครื่องหมายโมเลกุลและสัณฐานวิทยาที่เกี่ยวข้องเท่านั้น และในทางกลับกัน เกณฑ์ในการจำแนกประเภทที่ทำให้ถึงตาย และการตรวจหา autophagy แบบไม่ตายนั้นทำได้ยาก [33, 34] บทบาทของ autophagy ในเนื้องอกอาจเป็นได้สองด้าน แม้ว่าการสูญเสีย autophagy ส่งเสริมการลุกลามของเนื้องอกในแบบจำลองของเมาส์ แต่หลักฐานเพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่า autophagy สามารถยับยั้งการตอบสนองต่อการอักเสบเฉพาะของเนื้องอก และช่วยกิจกรรมเมแทบอลิซึมของเซลล์เนื้องอกในสภาวะแวดล้อมจุลภาคที่จำกัดสารอาหาร ซึ่งส่งเสริมการเจริญเติบโตของเนื้องอก [35, 36] มีการแสดงให้เห็นว่ายาต้านมะเร็งบางชนิด เช่น resveratrol และ arsenic trioxide สามารถกระตุ้นให้เกิด ADCD ได้ [37–39] และนอกจากนี้ ADCD ยังเกิดขึ้นในเซลล์ที่แสดงออกถึงรังสีราสที่ก่อมะเร็งในกรณีที่ไม่มียีน cotransformed อื่น ๆ [40] แต่ บทบาทในเนื้องอกต่างๆ ยังคงมีการสำรวจ ดังนั้นเราจึงให้ข้อมูลเบื้องต้นอย่างจำกัดเกี่ยวกับบทบาทของ GAP ในการตรวจเลือดอัตโนมัติที่นี่

ออโตฟาโกโซมเป็นเครื่องหมายทางสัณฐานวิทยาของการดูดเลือดอัตโนมัติ ในขณะที่โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการดูดเลือดอัตโนมัติ (ATG) เป็นกุญแจสำคัญในการสร้างออโตฟาโกโซมและเป็นเครื่องหมายโมเลกุลของการดูดเลือดอัตโนมัติ RAB GTPases สามารถควบคุมการขนส่งของถุงภายในเซลล์ [41] และกำหนดการเจริญเติบโตของ autophagosome [42] โปรตีน RAB ประมาณ 10 ชนิดมีหน้าที่ที่แน่นอนในการดูดเลือดอัตโนมัติ [43] ดังนั้น RABGAPs รวมถึง TBC (TRE2-BUB2-CDC16) ที่มีโดเมน RABGAPs ก็มีส่วนใน autophagy ด้วย RAB33B ส่งผลต่อการก่อตัวของออโตฟาโกโซมโดยการสรรหาสารเชิงซ้อน Atg12-Atg5-Atg16L1 เข้าสู่เซลล์ฟาโกไซต์ และ Atg16L1 เป็นโปรตีนที่จับกับ RAB33B [44]

การศึกษาชิ้นหนึ่งแสดงให้เห็นว่า OATL1 เป็น GAP ที่ทำหน้าที่บน RAB33B และการแสดงออกที่มากเกินไปสามารถชะลอการสุกแก่ของออโตฟาโกโซมโดยควบคุมการหลอมรวมระหว่างออโตฟาโกโซมและไลโซโซม [45] RalA/B (RAS เช่น A/B) ซึ่งเป็นสมาชิกของตระกูล Ras GTPase ยังเป็นตัวควบคุมหลักของการขนส่งถุงน้ำ [46] ในแบบจำลองเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม RalB และโปรตีนเอฟเฟกต์ Exo84 ร่วมกันกระตุ้นการรวมตัวของ ULK1-Beclin1-VPS34 ซึ่งจำเป็นสำหรับการสร้างออโตฟาโกโซม ภายใต้สภาวะการทดลองที่ขาดการจำกัดสารอาหาร การลดลงของ RalGAP สามารถกระตุ้น RalB และกระตุ้นให้เกิด autophagy เพิ่มขึ้น [47] ในการทดลองอื่นโดยใช้ Drosophila เป็นแบบจำลอง นักวิจัยพบว่า Ral GTPase ควบคุม autophagy ในบริบทของ PCD [48] ซึ่งอาจพิจารณาได้ว่าเป็น ADCD

เป้าหมายทางกลไกของราปาไมซิน (mTOR) รวมปัจจัยการเจริญเติบโตและสัญญาณสารอาหารเพื่อยับยั้งการดูดเลือดอัตโนมัติ mTORC1 ซึ่งเป็นคอมเพล็กซ์การส่งสัญญาณที่มี mTOR เป็นองค์ประกอบหลัก ส่งเสริมฟอสโฟรีเลชั่นของ ULK1 (ไม่เหมือนกับไคเนส 1) เมื่อมีสารอาหารเพียงพอ [49] ภายใต้ระเบียบของไคเนสส่งสัญญาณ AKT และ AMPK คอมเพล็กซ์ทูเบอร์รัสสเคลอโรซิส 1/2 (TSC1/2) ทำหน้าที่เป็น GAP ของ Rheb (Ras homolog ที่อุดมไปด้วยสมอง) เพื่อยับยั้งการก่อตัวของ Rheb ที่จับกับ GTP และมีส่วนร่วมในกฎระเบียบ ของเส้นทางการส่งสัญญาณ Rheb-mTORC1-ULK1 เพื่อส่งเสริมการดูดเลือดอัตโนมัติ [49–51] การขาด Tsc1/2 มีส่วนทำให้เกิดการพัฒนาของ tuberous sclerosis complex (TSC) ซึ่งเป็นความผิดปกติที่เด่นชัดของ autosomal ที่จูงใจผู้ป่วยในการพัฒนาของเนื้องอกของระบบอวัยวะต่างๆ [52] ดังนั้น autophagy ที่มีข้อบกพร่องใน TSC อาจนำไปสู่การสะสมของสารตั้งต้น autophagic รวมถึงโปรตีนและออร์แกเนลล์ที่ผิดปกติภายในเซลล์ ซึ่งส่งเสริมการสร้างเนื้องอก การศึกษายังแสดงให้เห็นว่าการลบ RalGAP ทำให้เกิดกิจกรรม mTORC1 เพิ่มขึ้น ทำให้ autophagy ลดลง

ในขณะเดียวกัน ในมะเร็งตับอ่อน RalGAP ยับยั้งการบุกรุกของเซลล์เนื้องอกผ่านการส่งสัญญาณ mTORC1 [53] การตรวจเลือดอัตโนมัติจะเพิ่มความต้านทานของเซลล์เนื้องอกต่อการรักษาด้วยเคมีบำบัดและการฉายแสง Temozolomide (TMZ) สำหรับการรักษา glioblastoma (GBM) มีแนวโน้มที่จะกระตุ้นให้เกิด autophagy และอาจทำให้เซลล์เนื้องอกดื้อต่อยาได้ พบว่า DAB2IP ควบคุมการแสดงออกของ ATG9B ในทางลบผ่านทางเส้นทางการส่งสัญญาณ Wnt/ -catenin ดังนั้นจึงยับยั้งการดูดเลือดอัตโนมัติที่เกิดจาก TMZ และเพิ่มความไวของยาในเซลล์ GBM [54] นอกจากนี้ DAB2IP ยังแสดงให้เห็นว่าเป็นตัวควบคุมเชิงลบของการต้านทานการแผ่รังสีที่เกี่ยวข้องกับการดูดเลือดอัตโนมัติใน PCa ในฐานะตัวควบคุมอัปสตรีมของ DAB2IP miR-32 จะลดระดับโปรตีนของ DAB2IP โดยกำหนดเป้าหมายเป็น 3'-UTR และยับยั้งการแปล [55] ต่อจากนั้น เส้นทางดาวน์สตรีม mTOR-S6K จะถูกเปิดใช้งาน แต่กิจกรรมการดูดเลือดอัตโนมัติได้รับการปรับปรุง ซึ่งอาจเป็นผลมาจากการยับยั้งการป้อนกลับเชิงลบของ Akt [56] ซึ่งท้ายที่สุดจะช่วยเพิ่มความต้านทานการแผ่รังสีของเซลล์ PCa [55, 57]

GAP บางชนิดมีอิทธิพลต่อระบบประสาทโดยควบคุมการดูดเลือดอัตโนมัติ SIPA1L2 ซึ่งเป็นโปรตีนที่กระตุ้นการทำงานของ Rap GTPase ควบคุมกระบวนการปลดปล่อยสารสื่อประสาทซึ่งเชื่อมโยงกับการส่งสัญญาณ TrkB/Rap1 และแอมฟิโซมที่เป็นออร์แกเนลล์หลอมรวมของเอนโดโซมปลาย TrkB กับออโตฟาโกโซม [58] ในขณะที่ตัวอื่นๆ รวมถึง TBC1D5 และ TBC1D15 มีความเกี่ยวข้องกับโรคเซลล์ประสาทสั่งการ และ GAP เหล่านี้ทำให้เกิดกระบวนการย่อยสลายผิดปกติของ autophagy และการรวมตัวกันของโปรตีนที่เป็นพิษ [59–63] SGSM3/RABGAP5 และ TBC1D10A ทั้งสองปิดการทำงานของ GTPases ที่สอดคล้องกันเพื่อยุติการดูดเลือดอัตโนมัติและมีผลกับระบบภูมิคุ้มกันเมื่อการดูดเลือดอัตโนมัติกำจัดเชื้อโรคและทำลายอวัยวะของเซลล์ [64, 65] การไม่มี GAPs อาจนำไปสู่โรค autosomal ที่แตกต่างกันทางพันธุกรรม ตัวอย่างเช่น การลบโปรตีน TBC1D20 สามารถเพิ่มอัตราการเกิดอุบัติเหตุของ Warburg Microsyndrome 4 ซึ่งเป็นความผิดปกติของ autosomal และมีการทำงานของตา สมอง และอวัยวะสืบพันธุ์ที่ผิดปกติ [66] การดูดเลือดอัตโนมัติยังเป็นกลไกภายในเพื่อรักษาระดับเมแทบอลิซึมและรีไซเคิลสารอาหารระหว่างความอดอยากหรือความเครียด TBC1D5 จับและแยก LC3 บวกช่อง autophagic และเพิ่มการแสดงออกของการขนส่งกลูโคส GLUT1/Slc2a1 บนพลาสมาเมมเบรน อำนวยความสะดวกในการดูดซึมกลูโคสและฟลักซ์ glycolytic [67]

โดยสรุป GAP ส่วนใหญ่ลดการควบคุมกิจกรรม GTPase ที่เกี่ยวข้องเพื่อควบคุม autophagy โดยตรงเพื่อมีอิทธิพลต่อการทำงานทางกายภาพของเรา แต่มีเพียงไม่กี่คนที่ทำหน้าที่เป็นเอฟเฟกต์ในการควบคุม autophagy โดยทางอ้อมเพื่อให้บรรลุเป้าหมายนั้น การตรวจเลือดอัตโนมัติมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับสภาวะสมดุลของร่างกายและสุขภาพ อย่างมีนัยสำคัญ GAPs มีอิทธิพลต่อกระบวนการ autophagy น่าเสียดายที่ ADCD เองมีหลายส่วนที่ยังไม่ได้ทำการวิจัย และเป็นผลให้มีการศึกษาเกี่ยวกับ ADCD และ GAPs เพียงเล็กน้อย เราสามารถสรุปบทบาทที่เป็นไปได้ของ GAP ใน ADCD จากการเชื่อมต่อระหว่าง autophagy และ GAP ดังนั้น จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อให้เราเข้าใจดีขึ้นว่า GAPs ควบคุม ADCD ในสถานการณ์ทางสรีรวิทยาและพยาธิสภาพอย่างไร เข้าใจพัฒนาการทางพยาธิวิทยาอย่างถูกต้อง และค้นหาเป้าหมายการรักษา

Ferroptosis

Ferroptosis เป็น RCD ออกซิเดชันแบบใหม่ซึ่งผลที่ตามมาจะสะสมจากการพึ่งพาธาตุเหล็กถึงตายใน lipid hydroperoxides [68] การสังเกตทางวิทยาศาสตร์เริ่มต้นการทดลองการตายของเซลล์แบบคัดเลือกที่กระตุ้นอีลาสตินในปี 2546 และคำว่า "เฟอร์รอปโทซิส" ได้รับการประกาศเกียรติคุณในปี 2555 [69] หลังจากนั้น นักวิชาการได้สร้างกระแสในการวิจัยเฟอร์โรพอตซิส ลักษณะเฉพาะของสัณฐานวิทยาคือการเปลี่ยนแปลงของไมโทคอนเดรียซึ่งรวมถึงขนาดที่เล็ก การเปลี่ยนแปลงของความหนาแน่นของเมมเบรน การลดลงหรือการหายไปของไมโตคอนเดรีย crista และการแตกของเยื่อหุ้มชั้นนอก [70] Ferroptosis มีความเกี่ยวข้องกับโรคต่างๆ รวมถึงการบาดเจ็บของไตเฉียบพลัน มะเร็ง และโรคหัวใจและหลอดเลือด ส่วนหนึ่งของการเหนี่ยวนำของ ferroptosis นั้นขึ้นอยู่กับ RAS [71] ในเซลล์มะเร็งกลายพันธุ์ Ras การปิดกั้นเส้นทาง RAS-RAF-MEK จะยับยั้งการเกิด ferroptosis ที่เกิดจากอีลาสตินซึ่งเป็นยาต้านเนื้องอกที่ส่งเสริมการตายของเซลล์ [72] อย่างไรก็ตาม ไม่ค่อยมีใครรู้เกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่าง GAPs และ ferroptosis

มีการอธิบายเครื่องหมายโมเลกุลและวิถีทางจำนวนมากสำหรับการตรวจร่างกายอัตโนมัติว่าเป็นกระบวนการที่เป็นไปได้ของเฟอร์โรพอตซิส [9, 73] GTPases และ GAP ที่มีบทบาทใน autophagy อาจเป็นตัวควบคุมของ ferroptosis RAB7A มีส่วนเกี่ยวข้องกับการสลายตัวของหยดไขมัน (LDs) ที่เกิดจาก autophagy และ lipid peroxidation ที่เกิดขึ้นพร้อมกันจะทำให้ ferroptosis รุนแรงขึ้น [74] ดังนั้น TBC1D2 ซึ่งเป็นตัวควบคุมเชิงลบของ RAB7A จึงสามารถควบคุมเฟอร์โรพโตซิสในลักษณะที่ขึ้นกับ RAB7A [75] G3BP1 (โปรตีนจับโปรตีนที่เปิดใช้งาน Ras-GTPase 1) มีส่วนร่วมในการปรับเส้นทางการส่งสัญญาณ Ras กระบวนการของการตายของเซลล์ที่เกิดจากมันนั้นเชื่อมโยงกับ RNA P53RRA ที่ไม่ได้เข้ารหัสซึ่งควบคุมโดย LSH และ p53 ในระหว่างกระบวนการนั้น นิวคลีโอไทด์ 1 และ 871 ของ P53RRA โต้ตอบโดยตรงกับโดเมนการทำงานร่วมกันของมาตรฐานการรู้จำ RNA ของ G3BP1 (aa 177–466) ก่อตัวเป็นคอมเพล็กซ์ P53RRA-G3BP1 ในไซโตพลาสซึม การทำงานร่วมกันของ P53RRA-G3BP1 จะแทนที่ p53 จาก G3BP1 คอมเพล็กซ์ ซึ่งนำไปสู่การกระจาย p53 ผ่านการถ่ายโอน p53 จากไซโตพลาสซึมไปยังนิวเคลียส ซึ่งกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณ p53 และมีอิทธิพลต่อการแสดงออกของยีนเมตาบอลิซึมหลายชนิด เช่น TIGAR และ SLC7A11 ทำให้เกิดการหยุดวัฏจักรของเซลล์ในที่สุด ซึ่งนำไปสู่การตายแบบอะพอพโทซิสและเฟอร์โรพโทซิส [76]

ไพโรพโทซิส

Pyroptosis เป็น RCD อักเสบชนิดหนึ่งที่เป็นกลไกภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติเพื่อต่อต้านการบุกรุกของเชื้อโรคและรักษาสภาวะสมดุลทางกายภาพ [77] การเปิดใช้งาน Caspase-1/4/5/11 เกิดจากการอักเสบบางชนิด ซึ่งเพิ่มอัตราการแตกแยกของ gasdermin D และหลั่งไซโตไคน์ที่อักเสบเต็มที่ เช่น อินเตอร์ลิวคิน-18 และอินเตอร์ลิวคิน-1 [78 ]. คุณสมบัติของมันคือการแยกส่วนของ DNA การบวมของเซลล์ และฟองอากาศที่ทำให้เมมเบรนในพลาสมาแตกในที่สุด

ความสัมพันธ์ระหว่าง pyroptosis และ GAPs นั้นสะท้อนให้เห็นในการตายของเซลล์ที่เกิดจากจุลินทรีย์บางชนิด YopE เป็นโปรตีนนอก Yersinia ชนิดหนึ่ง (Yops) และสามารถทำหน้าที่เป็นโฮสต์ GAP ของ Rho GTPase ได้โดยการไฮโดรไลซ์ GTP-bound Rho GTPase ในลักษณะที่ไม่เป็นโควาเลนต์ใน Yersinia ในระหว่างการติดเชื้อ Yersinia และการกระตุ้นการตายของเซลล์ YopE มีผู้ทำงานร่วมกันอีกคนหนึ่งคือ YopT ซึ่งเป็นซีสเตอีนโปรตีเอสที่ย่อยสลาย C-terminus ของ Rho GTPase อย่างโควาเลนต์ ดังนั้นจึงนำไปสู่การแยกตัวของ Rho GTPase และหยุดการทำงาน แม้ว่า YopE และ YopT จะแตกต่างจากการยับยั้ง Rho GTPase โดยพื้นฐานแล้ว ทั้งคู่เป็นสารพิษ Rhomodifying ที่มีอิทธิพลต่อสรีรวิทยาของเซลล์โฮสต์และหลีกเลี่ยงการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน กระบวนการนี้ถูกกระตุ้นโดยตรงในลักษณะที่ลดฟอสโฟรีเลตบริเวณ Ser205 และ Ser241 ที่ใช้งานอยู่ของ pyrin และก่อตัวเป็น pyrin inflammasome ซึ่งนำไปสู่ ​​pyroptosis ในที่สุด [79]

การตายของเซลล์เอนโทซิส

ในปี พ.ศ. 2550 นักวิจัยได้อธิบายกระบวนการเอนโทซิสการตายของเซลล์แบบ nonapoptotic เพื่ออธิบายปรากฏการณ์การกินเซลล์ที่สังเกตได้ระหว่างเซลล์เนื้องอก [80, 81] เมื่อเซลล์ที่มีชีวิตถูกกินโดยเซลล์ชนิดเดียวกันหรือต่างชนิดกัน โครงสร้าง "เซลล์ภายในเซลล์" จะเกิดขึ้น ส่งผลให้เซลล์ภายในเซลล์ตาย (เซลล์เอนโทติก) เซลล์เอนโทติคที่ตายไม่มีลักษณะทางสัณฐานวิทยาและโมเลกุลของอะพอพโทซิส แต่แสดงการพึ่งพาอาศัยกันของเลือดอัตโนมัติ โดยมีฟิวชันที่ขึ้นกับโปรตีนของเยื่อหุ้มเซลล์สุญญากาศและไลโซโซมที่กระตุ้นการเอนโทซิส [82, 83]

การยึดเกาะของเซลล์และการเรียงตัวใหม่ของไซโตสเกเลทัลเป็นกระบวนการสำคัญในเอนโทซิส และไม่สามารถกำหนดได้ในการส่งสัญญาณของเยื่อบุผิว cadherin และ Rho-ROCK [80] การรับสมัคร p190A RhoGAP ที่จุดเชื่อมต่อระหว่างเซลล์และเซลล์ยับยั้งกิจกรรมของทางเดิน Rho ซึ่งนำไปสู่การลดลงของฟอสโฟรีเลชั่นสายโซ่เบาของไมโอซิน ซึ่งช่วยลดการหดตัวของแอคโทไมโอซินและยับยั้งระดับแคลโมดูลิน เนื่องจากการกระจายโพลาไรซ์ของ p190A RhoGAP การหดตัวของแอกตินที่ส่วนปลายสุดของการยึดเกาะของเซลล์จึงสูงกว่าการยึดเกาะของเซลล์อย่างมีนัยสำคัญ [84] นอกจากนี้ Rho ยังถูกกระตุ้นโดย RhoGEF ที่ส่วนปลายสุดของการยึดเกาะของเซลล์ [85] ดังนั้น RhoGAP และ RhoGEF จึงทำหน้าที่แยกกันสำหรับ Rho แต่ทำงานร่วมกันเพื่อเหนี่ยวนำให้เกิดคีโตซิส

ภัยพิบัติแบบไมโทติค

หายนะแบบไมโทติค (MC) คือการตายของเซลล์แบบไมโทติคที่ผิดปกติประเภทหนึ่ง ซึ่งเป็นกลไกและการรักษามะเร็งที่มีประสิทธิภาพ [86] ลักษณะทางสัณฐานวิทยาของมันคือการเปลี่ยนแปลงทางนิวเคลียร์ที่ไม่เหมือนใครซึ่งมักจะแสดงการเกิดหลายนิวเคลียสและ/หรือไมโครนิวเคลียส [87] เพื่อให้แม่นยำ MC ไม่ใช่ประเภทของ RCD เนื่องจาก MC เช่น autophagy ไม่จำเป็นต้องทำให้เซลล์ตาย ดังนั้น คณะกรรมการการตั้งชื่อเกี่ยวกับการตายของเซลล์ 2018 จึงแนะนำให้ใช้คำว่า mitotic death เป็นชื่อของการตายประเภทนี้ [10 ]. นอกจากนี้ การศึกษายังแสดงให้เห็นว่าชะตากรรมสุดท้ายของเซลล์ MC ส่วนใหญ่คือการตายของเซลล์ภายใน (intrinsic apoptosis) [10, 88] โดยมีความแตกต่างและความเชื่อมโยงระหว่างเซลล์ทั้งสอง

GAP ประเภทต้นไม้เชื่อมโยงกับไมโทซิสผิดปกติ: RasGAP NF1, p190RhoGAP และ RanGAP การกลายพันธุ์ใน NF1 สามารถเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณดาวน์สตรีมที่เกี่ยวข้องกับ RAS ในกรณีนี้ การประสานงานของเส้นทางการส่งสัญญาณอื่นๆ เช่น เส้นทางที่เกี่ยวข้องกับ PKC เป็นสิ่งจำเป็นเพื่อควบคุมการรบกวนระดับเซลล์ของการเปิดใช้งาน RAS มากเกินไป และจำเป็นเพื่อให้แน่ใจว่าเซลล์อยู่รอด ภายใต้สภาวะขาด Nf1- การยับยั้ง endogenous protein kinase C (PKC) มักจะร่วมมือกับทางเดิน Akt (หนึ่งในเอฟเฟกต์ปลายน้ำของ aberrant Ras) เพื่อเปิดใช้งาน Chk1 ยืดเวลาการจับกุมแบบไมโทติส และต่อมาทำให้เกิดอะพอพโทซิสผ่าน MC [89]. การแสดงออกมากเกินไปของสำเนาหลายชุดในความร้ายกาจของทีเซลล์ 1 (MCT-1) เผชิญหน้ากับการนำเสนอของยีน PTEN และส่งผลเสียต่อความเสถียรและกิจกรรมการทำงานของโปรตีน โดยกระตุ้นการส่งสัญญาณ phosphoinositide 3 kinase/AKT นอกจากนี้ MCT-1 ลดการควบคุม p190RhoGAP และควบคุมการแสดงออกของ p190B ซึ่งผูก Src โต้ตอบกับ MCT-1 และเปิดใช้งานการส่งสัญญาณ Src/p190B ในท้ายที่สุด การนำเสนอที่เพิ่มขึ้นของ MCT-1 และ PTEN ที่ถูกยับยั้งจะเสริมฤทธิ์กันของทางเดิน Src/p190B ซึ่งทำให้กิจกรรม RhoA ตกต่ำและเพิ่มอัตราการเกิด MC [90]

ตรงกันข้ามกับคำอธิบายของ GAPs ข้างต้น นอกเหนือจากการแปล kinetochore และสปินเดิลของ RanGAP1 ที่ได้รับอิทธิพลจาก importin 1 ซึ่งเป็นตัวควบคุมที่เกี่ยวข้องกับเวกเตอร์ของนิวเคลียสระหว่างเฟสหลักและความก้าวหน้าแบบไมโทติค RanGAP1 sumoylation ยังเกี่ยวข้องกับ importin 1 และแสดงความสัมพันธ์เชิงบวก กลไกนี้มีความเป็นไปได้สูงที่ RanBP2 จะทำปฏิกิริยาโดยตรงกับปลาย N ของอิมพอร์ตอิน 1 แยกตัว RanBP2 ภายในร่างกาย ลดและอิมพอร์ตอิน 1 และกระจายทั้งสอง นำไปสู่การก่อตัวของสปินเดิลที่ผิดปกติและการเรียงตัวของโครโมโซมที่บกพร่อง ซึ่งทำให้เซลล์ตายในที่สุด [91] . โดยสรุป การควบคุมที่ผิดปกติของกิจกรรมโปรตีน GTPase ที่สอดคล้องกันโดย GAP อาจทำให้สัญญาณปกติหยุดชะงักและเพิ่มอัตราการเกิดอุบัติเหตุ MC ในที่สุด

วิธีการ

เมธูโอซีสเป็นรูปแบบเฉพาะของ RCD และลักษณะพิเศษของมันคือแวคิวโอไลเซชัน การสะสมของตุ่ม (เยื่อหุ้มชั้นเดียวและจากมาโครปิโนโซม ทำให้เห็นความแตกต่างของโครงสร้างของเยื่อหุ้มสองชั้นของออโตฟาโกโซม) และการแตกของเยื่อหุ้มพลาสมาในที่สุด [92] เมธูโอซิสมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับวิถีการส่งสัญญาณ Ras (การเปิดใช้งานอย่างต่อเนื่อง) ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของ GBM และมะเร็งกระเพาะอาหาร [93]

GIT1 ทำหน้าที่เป็น GAP เพื่อยับยั้ง Arf6 โดยการไฮโดรไลซ์ GTP เพื่อมีอิทธิพลต่อวิธีการ ในกระบวนการนั้น H-Ras ซึ่งกระทำมากกว่าปกจะเปิดใช้งาน Rac1 GEF ซึ่งเป็นการเพิ่มปริมาณของ Rac1-GTP Micropinocytosis ที่ได้รับการปรับปรุงโดยการเปิดใช้งานของ Rac1 และ endocytosis ที่ไม่ขึ้นกับ clathrin (CIE) ได้รับคุณสมบัติบางอย่างของเอนโดโซมตอนปลาย (Rab7 และ LAMP1) ในขณะเดียวกัน มีกลไกตอบกลับซึ่ง Rac1 ซึ่งไฮเปอร์แอกทีฟทำให้ Rac1-GTP สามารถโต้ตอบกับ GIT1 ได้โดยตรง ลดกิจกรรมของ Arf6 ทำให้การรีไซเคิล CIE บกพร่อง และไม่สามารถหลอมรวมกับไลโซโซมได้ ในที่สุด ผลที่ตามมาเหล่านี้นำไปสู่การสะสมของ CIE และ endosomal vesicles รวมตัวกัน จึงสร้างไซโตพลาสซึมแวคิวโอลที่เต็มไปด้วยของเหลวขนาดใหญ่ขึ้น ซึ่งทำให้เยื่อหุ้มพลาสมาแตกและทำให้เซลล์ตายในที่สุด [94, 95] อย่างไรก็ตาม ผลลัพธ์ข้างต้นขัดแย้งกับเงินทุนของชลิโอมและเพื่อนร่วมงานที่กิจกรรมของ Arf6 (Q67 L) ส่งเสริมการสร้างแวคิวโอลในเซลล์ที่แสดง H-Ras (G12V) [96] คำอธิบายที่เหมาะสมที่สุดสำหรับปรากฏการณ์นี้คือพวกมันมีอิทธิพลต่อแวคิวโอลที่เกิดขึ้น

GAPs ควบคุมภูมิคุ้มกันของเนื้องอก

RCD และภูมิคุ้มกันมีความสัมพันธ์กันอย่างใกล้ชิด

ในตอนแรกคิดว่า RCD เป็นเหตุการณ์ที่ภูมิคุ้มกันต้านทาน โดยเฉพาะอย่างยิ่งการตายของเซลล์ [97] อย่างไรก็ตาม หลักฐานในภายหลังและการแนะนำแนวคิดเกี่ยวกับการตายของเซลล์ภูมิคุ้มกัน (ICD) ได้ค่อยๆ สร้างบทบาทของกิจกรรมภูมิคุ้มกันใน RCD ICD ไม่ใช่โหมดการตายที่เป็นอิสระ และหมายถึง RCD ชนิดหนึ่งที่มีภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้ซึ่งขับเคลื่อนโดยการกระตุ้นของ T Lymphocytes ที่เป็นพิษต่อเซลล์ (CTLs) เพื่อตอบสนองต่อการตายของเซลล์ที่เกิดจากความเครียด [97, 98] การพัฒนา ICD เป็นกระบวนการที่ซับซ้อนซึ่งการมีอยู่ของแอนติเจนซึ่งไม่ครอบคลุมโดยความทนทานส่วนกลางในเซลล์ที่ตายแล้ว และการสัมผัสและปลดปล่อยของรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย (DAMPs) เป็นองค์ประกอบหลัก เรียกว่าแอนติเจนและแอดจูแวนติซิตี้ ตามลำดับ [98 ]. DAMPs ส่งเสริมการสรรหาและการเจริญเติบโตของเซลล์ที่สร้างแอนติเจน (APCs) ซึ่งกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่ขึ้นกับ CTL [99] ยาเคมีบำบัดทั่วไปบางชนิด ไวรัส oncolytic สารต้านมะเร็งที่กำหนดเป้าหมาย วิธีการรักษาด้วยรังสีที่เฉพาะเจาะจง และปัจจัยอื่นๆ อาจเป็นตัวกระตุ้นของ ICD [100, 101]

จากการค้นพบนี้ ในปี 2013 นักวิจัยเสนอว่าการรวมกันของตัวเหนี่ยวนำ ICD กับตัวกระตุ้นภูมิคุ้มกันอื่น ๆ อาจนำไปสู่ผลต้านเนื้องอกที่มีประสิทธิภาพ [99] และการศึกษาในภายหลังได้ยืนยันว่าโมโนโคลนอลแอนติบอดีมีเป้าหมายที่จุดตรวจภูมิคุ้มกันที่ยับยั้งแบบดั้งเดิม เช่น cytotoxic T-lymphocyte-associated แอนติเจน 4 (CTLA-4), การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้-1 (PD-1) และลิแกนด์ PD-L1 ที่สอดคล้องกันนั้นเป็นผู้ทำงานร่วมกันที่ดีสำหรับ ICD [102–104] เมื่อเร็ว ๆ นี้ การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็งร่วมกับนาโนเทคโนโลยีเพื่อกระตุ้น ICD ได้แสดงให้เห็นถึงโอกาสใหม่ ๆ [105, 106] แน่นอนว่า RCD อื่นๆ ไม่ใช่จุดสิ้นสุดของเซลล์ แต่อาจเป็นจุดเริ่มต้นของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน หรือแม้แต่ ICD [107] ยิ่งไปกว่านั้น RCDs เหล่านี้ยังมีส่วนร่วมในการต่อต้านเนื้องอกอีกด้วย [108, 109] ตัวอย่างเช่น ทีเซลล์และเฟอรอปโทซิสเป็นสื่อกลางซึ่งกันและกันในเนื้องอก CD8 บวกกับทีเซลล์ที่กระตุ้นด้วยภูมิคุ้มกันช่วยเพิ่ม lipid peroxidation ในเซลล์เนื้องอก ซึ่งส่งผลให้ประสิทธิภาพการต้านเนื้องอกของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมีภาวะ ferroptosis เพิ่มขึ้น [110] หลักฐานนี้เพียงพอที่จะแสดงให้เห็นว่า RCD มีความเชื่อมโยงอย่างแยกไม่ออกกับกิจกรรมภูมิคุ้มกันและการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน

GAPs นำไปสู่สภาพแวดล้อมจุลภาคของภูมิคุ้มกัน

การก่อตัวและการทำงานพื้นฐานของเซลล์ภูมิคุ้มกันหลายเซลล์ได้รับอิทธิพลจาก GAPs (รูปที่ 4A) ทีเซลล์เป็นแกนนำของภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอก ไทโมไซต์แบบ double-positive (DP) ที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะจะถูกทำให้แตกต่างบางส่วนใน CD4 บวกหรือ CD8 ​​บวก single-positive (SP) T เซลล์หลังจากการคัดเลือกในเชิงบวก ในขณะที่เซลล์ DP T อื่นๆ ผ่านการตายแบบอะพอพโทซิส กลไกที่เส้นทาง Ras-MAPK ควบคุมกระบวนการนี้ได้รับการศึกษาอย่างดี [111, 112]
ในต่อมไทมัสที่ขาด RASA{0}} เซลล์ DP จะเพิ่มความไวต่อการตายของเซลล์ แต่อัตราส่วน CD4 SP ต่อ DP ที่เพิ่มขึ้นบ่งชี้ว่าการลบ RASA1 ส่งเสริมการเลือกเชิงบวกและอาจเกี่ยวข้องกับการเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณ Ras-MAPK [113] นอกจากนี้ จากผล proapoptotic ของ DAB2IP CCR4-ไม่ซับซ้อนจะลดการควบคุม DAB2IP เพื่อมีส่วนร่วมในการเลือก thymocytes ในเชิงบวก [114] น่าสนใจ การศึกษาอื่นแสดงให้เห็นว่า NF1 ส่งเสริมการเลือกบวกของ thymocytes ในหนู HY TCR Tg เพศเมีย แต่กลไกไม่ชัดเจน [115] อีกตัวอย่างหนึ่งของการควบคุมทีเซลล์คือ ARHGAP19 ประสานการเปลี่ยนแปลงไซโตสเกเลทัลที่จำเป็นสำหรับการแบ่งทีลิมโฟไซต์และควบคุมการแยกโครโมโซมโดยการควบคุม RhoA [116] ARHGAP45 สามารถควบคุม RHO เพื่อควบคุมการเปลี่ยนแปลงในไซโตสเกเลตอนของทีเซลล์ไร้เดียงสา เพิ่มการเปลี่ยนรูปและการย้ายไปยังต่อมน้ำเหลือง (LNs) และส่งเสริมการเพาะไทมิกของต้นกำเนิดทีเซลล์ [117]

นอกจากนี้ Rab35 และ GAP EPI64C (TBC1D10C) ของมันเป็นสิ่งจำเป็นในการสร้างภูมิคุ้มกันวิทยา (ISs) ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการทำงานร่วมกันของ T เซลล์-APC [118] มาโครฟาจมีบทบาทสำคัญในการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยการกลืนกินเซลล์ที่ตายแล้ว การศึกษาก่อนหน้านี้มีลักษณะเฉพาะสมาชิก Rho GTPase RAC1 และ CDC42 เป็นสวิตช์โมเลกุลที่ควบคุมเนื้อเยื่อ cytoskeleton ของแอคตินเคอร์เพื่อควบคุม phagocytosis ตัวรับสัญญาณเอฟซี [119, 120] Sh3BP1, ArhGAP12 และ ArhGAP25 ร่วมกันปิดการทำงานของ Rac และ Cdc42 ในเวลาและอวกาศ จึงยุติการทำลายเซลล์ของแมคโครฟาจไปสู่อนุภาคขนาดใหญ่ เช่น เซลล์อะพอพโทซิส [121] คุณสมบัติโพลาไรเซชันของมาโครฟาจ การเคลื่อนที่ และการแพร่กระจายของเซลล์เกี่ยวข้องกับ RASA1-การควบคุมที่เป็นสื่อกลางของการเคลื่อนย้าย p190RhoGAP [122] การลบ RhoGAP myosin Myo9b อื่นในแมคโครฟาจแสดงให้เห็นว่าทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของเซลล์และความสามารถในการย้ายถิ่นที่บกพร่อง [123] บทบาทของตระกูล RhoGAP ในนิวโทรฟิลนั้นกว้างขวางกว่า โดยส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงรูปร่างของนิวโทรฟิล การยึดเกาะ เคมีบำบัด และฟาโกไซโทซิส ตามที่ตรวจสอบโดย Roland Csépányi-Kömi et al [124].

ด้วยการมีส่วนร่วมของสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก เซลล์เนื้องอกสามารถหลบหนีการเฝ้าระวังของระบบภูมิคุ้มกันและรอดพ้นจากการโจมตีของภูมิคุ้มกันในระหว่างกระบวนการพัฒนา NF1 ซึ่งเข้ารหัสนิวโรไฟโบรมิน เป็นตัวอย่างที่ดีในการแสดงให้เห็นบทบาทของ GAP ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของภูมิคุ้มกันของเนื้องอก (รูปที่ 4B) Neurofibromin เป็นโปรตีนกระตุ้นการทำงานของ GTPase ที่ลดการทำงานของ RAS ดังนั้น การกลายพันธุ์ใน NF1 สามารถกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับ RAS ได้ Neurofibromatosis type 1 (NF1) เป็นความผิดปกติทางพันธุกรรมของระบบประสาทที่เกิดจากการสูญเสียการทำงานของ GAPs ของโปรตีน neurofibromin [125] เซลล์ภูมิคุ้มกัน เช่น แมสต์เซลล์อักเสบที่แทรกซึมเข้าไปเป็นส่วนประกอบของ NF1 และการกลายพันธุ์ของยีน NF1 ในเซลล์ภูมิคุ้มกันก็จำเป็นสำหรับโรคนี้เช่นกัน [126] นักวิจัยออกแบบ NF1fox/−; Krox20- Crem หนูที่มี NF1−/− Schwann เซลล์และ NF1 บวก /− แมสต์เซลล์ และพบว่าหนูที่มีการเพิ่มจำนวนเซลล์ Schwann รวมถึงการแทรกซึมของแมสต์เซลล์จำนวนมาก พัฒนาเซลล์ประสาทแบบเพล็กซ์ซิฟอร์มเมื่อเทียบกับหนูควบคุม การค้นพบนี้แสดงให้เห็นถึงข้อเท็จจริงที่ว่าการแฮปโลอินพอลิซิสของแมสต์เซลล์ NF1 จะสร้างสภาพแวดล้อมจุลภาคภูมิคุ้มกัน NF1 บวก /− ที่สนับสนุนเนื้องอก [127]

นอกจากนี้ เซลล์ NF1−/− Schwann ปรับปรุงการย้ายเซลล์แมสต์เซลล์ Nf1 haploinsufficiency โดยสเต็มเซลล์แฟกเตอร์ (SCF) และการย่อยสลายผ่านการเปิดใช้งาน c-kit-mediated ของเส้นทาง PIK-3 [128–130] เมื่อเปรียบเทียบกับคนปกติ ผู้ป่วย NF1 มีแนวโน้มที่จะเกิดเนื้องอกในระบบประสาทส่วนกลาง ใน glioma เกรดต่ำ (LGG) นักวิจัยได้ค้นพบแกนภูมิคุ้มกันที่สำคัญของระบบประสาท ซึ่งบ่งชี้ว่าเซลล์ประสาทที่กลายพันธุ์ของ NF1 ผลิต midkine เพื่อกระตุ้นให้ T เซลล์กระตุ้น microglia เพื่อผลิต CCL5 ซึ่งเป็นปัจจัยที่ส่งเสริมการเติบโตของ LGG [131] พบผลลัพธ์ที่คล้ายกันใน GBM

การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าแบบจำลองของเนื้องอกที่มีการลบโค้ดของ Nf1 และ Pten และการแสดงออกของ EGFRVIII มากเกินไปอาจรอดพ้นจากการกวาดล้างภูมิคุ้มกันและสภาพแวดล้อมจุลภาคที่กดภูมิคุ้มกันในระดับสูง และการสูญเสีย Nf1 เป็นเหตุการณ์สำคัญ [132] ที่น่าสนใจ แม้ว่าการกลายพันธุ์ที่ไม่สมบูรณ์ของอัลลีล NF1 จะเป็นตัวขับเคลื่อนเนื้องอก แต่นักวิจัยบางคนเสนอข้อขัดแย้งที่ว่า การไม่มี NF1 ในทีเซลล์สามารถเพิ่มกิจกรรมของทีเซลล์เพื่อเพิ่มกลไกการตรวจสอบภูมิคุ้มกันทางกายภาพของเนื้องอกและยับยั้งการย้ายถิ่นของเนื้อร้าย สอดคล้องกับการค้นพบนี้ ปรากฏการณ์ทางคลินิกของผู้ป่วย NF1 ซึ่งเนื้องอกส่วนใหญ่ที่เกี่ยวข้องกับ NF1 นั้นไม่ใช่รูปแบบที่ไม่ร้ายแรง ทำให้เรารับรู้ถึงการกลายพันธุ์ของยีน NF1 [133]

นอกจากนี้ การศึกษายังแสดงให้เห็นว่าโปรตีน Ras โปรตีนกระตุ้นเหมือน 1 โปรตีน (Rasal1) ควบคุมทางเดิน P21Ras-ERK ในเชิงลบในทีเซลล์ ดังนั้นจึงยับยั้งการกระตุ้นการทำงานของทีเซลล์เพื่อลดภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งของทีเซลล์ ในขณะที่ RASAL1 น็อคดาวน์ถูกแสดง เพื่อเพิ่มฤทธิ์ต้านเนื้องอกของทีเซลล์ในมะเร็งผิวหนังชนิดบี 16 เมลาโนมาและมะเร็งต่อมน้ำเหลือง EL-4 [134] ในฐานะที่เป็น GAP ของโปรตีน G ตระกูล RGS มีส่วนร่วมในการควบคุมกิจกรรมภูมิคุ้มกันในหลายๆ ทาง และมีศักยภาพในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบกำหนดเป้าหมาย [135] การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่า RGS1 ยับยั้งการขนส่งเซลล์ T1 และ CTL ไปยังเนื้องอก เอื้อต่อการก่อตัวของ 'เนื้องอกเย็น' ในมะเร็งเต้านมและทำให้ภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกลดลง [136] ในขณะเดียวกัน การทดลองในหนูแสดงให้เห็นว่าการถ่ายโอน CTL เฉพาะเนื้องอกที่มีการน็อคดาวน์ RGS1 ร่วมกับ PD-L1 อาจเป็นกลยุทธ์การรักษาภูมิคุ้มกันที่มีแนวโน้มสำหรับมะเร็งเต้านม [136]

ข้อสรุปและมุมมอง

การวิจัยเกี่ยวกับ GAPs ในโรคต่างๆ โดยเฉพาะมะเร็งได้เพิ่มขึ้นในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา GAP บางอย่างอาจเป็นปัจจัยที่มีอิทธิพลต่อการเพิ่มจำนวนเซลล์มะเร็ง การย้ายถิ่น การดื้อยา และการเปลี่ยนแปลงที่ร้ายกาจ และอาจเป็นเป้าหมายการรักษาใหม่และตัวบ่งชี้การพยากรณ์โรคมะเร็ง เส้นทางการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับ RCD สามารถปรับได้โดย GAP ในระหว่างกระบวนการนี้ ตัวอย่างทั่วไปคือการยับยั้งเส้นทางที่เกี่ยวข้องกับ RAS โดย RASGAPs เพื่อควบคุมกระบวนการ apoptotic ในเซลล์มะเร็ง การศึกษาเกี่ยวกับการควบคุมภูมิคุ้มกันของเนื้องอกโดย GAPs นั้นมีจำกัด ที่นี่ โดยการสรุปบทบาทกว้างๆ ของ GAPs ในการควบคุม RCD เราคาดการณ์ว่าอาจเป็นไปได้ว่า GAPs มีอยู่ในกิจกรรมภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับ RCD หรือแม่นยำกว่านั้นคือในการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอกที่เกิดจาก ICD นอกจากนี้ GAPs ที่แสดงออกในเซลล์ภูมิคุ้มกันยังมีความจำเป็นในการรักษาหน้าที่ทางสรีรวิทยาของเซลล์ภูมิคุ้มกัน และมีส่วนร่วมในการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันและภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งโดยการควบคุมเซลล์ภูมิคุ้มกัน

หนึ่งในคุณลักษณะเด่นของการเปิดใช้งานของโปรตีน RAS ที่ก่อมะเร็งคือความสามารถในการยับยั้งการตายของเซลล์มะเร็งเพื่อให้มีการแพร่กระจายอย่างไม่จำกัด Oncogenic RAS อาจมีการกลายพันธุ์ที่ต่อต้านการยับยั้งไฮโดรไลติกที่กระตุ้นโดย RASGAP

แม้ว่าการค้นหายาโมเลกุลขนาดเล็กที่สามารถทำหน้าที่เทียบเท่ากับ GAPs เพื่อส่งเสริมการไฮโดรไลซิสของ RAS-GTP ได้รับการเสนอมานานแล้ว แต่ก็ไม่มีความคืบหน้าในแง่ดี มีการแสดงให้เห็นว่า semaphorin 4D ทำหน้าที่บนตัวรับ GAP-active Plexin-B1 เพื่อยับยั้ง R-Ras และด้วยเหตุนี้จึงควบคุมการเปิดใช้งานแบบบูรณาการและการย้ายเซลล์ [137] มีตัวอย่างเพิ่มเติมสำหรับกฎระเบียบของกิจกรรม GAP ​​เฉพาะ ตัวอย่างเช่น นีโอจีนินรีเซพเตอร์โมเลกุลนำทางที่น่ารังเกียจของโปรตีนสังเคราะห์ที่ควบคุมการออกฤทธิ์ของ p120GAP ซึ่งนำไปสู่การยับยั้งของ Ras และเอฟเฟกต์ดาวน์สตรีม Akt [138] การยับยั้งการทำงานของ RASGAPs อาจมีอยู่ในมะเร็งเช่นกัน อย่างไรก็ตาม วิธีการรักษาสำหรับโรค NF1 ที่เกี่ยวข้องโดยทั่วไปยังคงเป็นเรื่องยากมาก และกลยุทธ์ปัจจุบันส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการยับยั้งวิถี RAS/MEK [139] โดยสรุป แม้ว่าการทำงานพื้นฐานของ GAPs จะเป็นที่เข้าใจกันดี แต่การศึกษาเพิ่มเติมก็มีความจำเป็นเพื่อให้เข้าใจได้ดีขึ้นว่า GAPs ควบคุมกระบวนการทางชีวภาพอย่างไร เพื่อทำความเข้าใจการพัฒนาทางพยาธิวิทยาอย่างถูกต้อง และเพื่อระบุเป้าหมายการรักษา

ตัวย่อ

GAP: โปรตีนกระตุ้น GTPase; RCD: การตายของเซลล์ที่มีการควบคุม; GEFs: ปัจจัยการแลกเปลี่ยนนิวคลีโอไทด์ Guanine; GDIs: สารยับยั้งการแยกตัวของนิวคลีโอไทด์ Guanine; RGSs: ตัวควบคุมการส่งสัญญาณโปรตีน G; GPCR: ตัวรับ G-โปรตีนคู่; ACD: การตายของเซลล์โดยบังเอิญ; PCD: โปรแกรมการตายของเซลล์; DISC: คอมเพล็กซ์การส่งสัญญาณที่กระตุ้นความตาย; TNF: ปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก; TRAIL: TNF ลิแกนด์ที่กระตุ้นการตายของเซลล์ที่เกี่ยวข้อง; RGS3: ตัวควบคุมสัญญาณ G-โปรตีน 3; DLC1: ​​ลบในมะเร็งตับ 1; DAB2IP: DOC{10}}/DAB2 โปรตีนที่มีปฏิสัมพันธ์; PITX1: ฟอสโฟรีเลชั่นของต่อมใต้สมอง homeobox 1; HCC: มะเร็งเซลล์ตับ; ceRNA: การแข่งขัน RNA ภายนอก; PCa: มะเร็งต่อมลูกหมาก; ECT2: ลำดับการเปลี่ยนเซลล์เยื่อบุผิว 2; YAP: ใช่โปรตีนที่เกี่ยวข้อง; TPR: ภูมิภาคผู้ก่อการที่ย้ายถิ่น; BLBC: มะเร็งเต้านมที่มีลักษณะคล้ายมูลฐาน; LV: ท่อน้ำเหลือง; ADCD: การตายของเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับ autophagy; mTOR: เป้าหมายกลไกของราปามัยซิน; TMZ: เทโมโซโลไมด์; GBM: ไกลโอบลาสโตมา; G3BP1: Ras-GTPaseactivating โปรตีนที่จับกับโปรตีน 1; Yops: โปรตีนนอก Yersinia; MC: ภัยพิบัติแบบทิคส์; MCT-1: หลายชุดในความร้ายกาจของ T-cell 1; ICD: การตายของเซลล์ภูมิคุ้มกัน; CTLs: Cytotoxic T ลิมโฟไซต์; DAMPs: รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย; APCs: เซลล์ที่สร้างแอนติเจน; DP: บวกสองเท่า; NF1: โรคประสาทอักเสบชนิดที่ 1; SCF: ปัจจัยเซลล์ต้นกำเนิด; LGG: glioma เกรดต่ำ; Rasal1: Ras โปรตีนกระตุ้นเหมือนโปรตีน 1

กิตติกรรมประกาศ

เราขอขอบคุณ Prof. Yongguang Tao และ Dr. Li Xie และ Wenbing Liu สำหรับการตรวจสอบตัวเลขและต้นฉบับ

ผลงานของผู้เขียน

YJ และ LC มีส่วนร่วมในการคิดและออกแบบบทวิจารณ์ ฮ.และสว.เขียนต้นฉบับ จฮ.และฮ.เตรียมร่างและโต๊ะ SJ, LL และ YL รวบรวมข้อมูลอ้างอิงและเข้าร่วมในการอภิปราย ผู้เขียนทั้งหมดอ่านและได้รับการอนุมัติขั้นสุดท้ายที่เขียนด้วยลายมือ

เงินทุน

งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดย National Natural Science Foundation of China (81802785 [YJ], 82100490 [LC]), Hunan Provincial Natural Science Foundation of China (2020JJ5382 [YJ], 2020JJ5381 [LC]), Scientific Research Project of Hunan Provincial Health คณะกรรมาธิการ (20200763 [WL]) และโครงการวิจัยพื้นฐานของสำนักวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีฉางซา (kq2004127 [LX])

ความพร้อมใช้งานของข้อมูลและวัสดุ

ไม่สามารถใช้ได้.

ประกาศ

การอนุมัติด้านจริยธรรมและยินยอมให้เข้าร่วม

ไม่สามารถใช้ได้.

ยินยอมให้ตีพิมพ์

ไม่สามารถใช้ได้.

การแข่งขันความสนใจ

ผู้เขียนประกาศว่าพวกเขาไม่มีผลประโยชน์ที่แข่งขันกัน

รายละเอียดผู้แต่ง

1 The Key Laboratory of Model Animal and Stem Cell Biology in Hunan Province, Hunan Normal University, Changsha 410013, Hunan, People's Republic of China. 2 School of Medicine, Hunan Normal University, Changsha 410013, Hunan, สาธารณรัฐประชาชนจีน 3 Department of Head and Neck Surgery, The Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha 410013, Hunan, People's Republic of China. 4 ห้องปฏิบัติการหลักของการก่อมะเร็งและการบุกรุกของมะเร็ง, กระทรวงศึกษาธิการ, ภาควิชาพยาธิวิทยา, โรงพยาบาลเซียงยา, โรงเรียนแพทย์พื้นฐาน, มหาวิทยาลัยเซ็นทรัลเซาท์, ฉางชา 410078, หูหนาน, สาธารณรัฐประชาชนจีน

อ้างอิง

1. Wennerberg K, Rossman KL, Der CJ ภาพรวมของ Ras superfamily เจ เซลล์ วิทย์. 2548;118(พต 5):843–6.

2. Takai Y, Sasaki T, Matozaki T. โปรตีนที่จับกับ GTP ขนาดเล็ก Physiol Rev. 2001;81(1):153–208.

3. Bos JL, Rehmann H, Wittinghofer A. GEFs และ GAPs: องค์ประกอบสำคัญในการควบคุมโปรตีน G ขนาดเล็ก เซลล์ 2550;129(5):865–77.4. Cherfls J, Zeghouf M. กฎระเบียบของ GTPases ขนาดเล็กโดย GEFs, GAPs และ GDIs Physiol Rev. 2013;93(1):269–309.

5. Ligeti E, Welti S, Schefzek K. การยับยั้งและยุติการตอบสนองทางสรีรวิทยาโดย GTPase กระตุ้นโปรตีน Physiol Rev. 2012;92(1):237–72.

6. รอส EM, วิลคี TM โปรตีนกระตุ้นการทำงานของ GTPase สำหรับโปรตีน G เฮเทอโรไตรเมอร์: ตัวควบคุมการส่งสัญญาณโปรตีน G (RGS) และโปรตีนคล้าย RGS อันนู เรฟ ไบโอเคม 2543;69:795–827.

7. Schefzek K, Ahmadian MR, Kabsch W, Wiesmuller L, Lautwein A, Schmitz F, Wittinghofer A. คอมเพล็กซ์ Ras-RasGAP: โครงสร้างพื้นฐานสำหรับการเปิดใช้งาน GTPase และการสูญเสียของมันในการกลายพันธุ์ของ Ras oncogenic ศาสตร์. 2540;277(5324):333–8.

8. Schefzek K, Shivalingaiah G. โครงสร้าง กลไก และการโต้ตอบของโปรตีนที่กระตุ้น GTPase เฉพาะ Ras โคลด์ สปริง ฮาร์บ เปอร์สเปคทีฟ เมด 2019;9(3):a031500.

9. Tang D, Kang R, Berghe TV, Vandenabeele P, Kroemer G. เครื่องจักรระดับโมเลกุลของการตายของเซลล์ที่มีการควบคุม ความละเอียดของเซลล์ 2019;29(5):347–64.

10. Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJM, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS และอื่นๆ กลไกระดับโมเลกุลของการตายของเซลล์: คำแนะนำของคณะกรรมการกำหนดชื่อว่าด้วยการตายของเซลล์ 2018 การตายของเซลล์แตกต่างกัน 2018;25(3):486–541.

11. Maiuri MC, Zalckvar E, Kimchi A, Kroemer G. การกินตัวเองและการฆ่าตัวเอง: การคุยกันระหว่าง autophagy และ apoptosis แนท เรฟ โมล เซลล์ ไบออล 2550;8(9):741–52.

12. เคอร์ เจเอฟ เนื้อร้ายหดตัว: โหมดที่แตกต่างของการตายของเซลล์ เจ ปะตอล. 2514;105(1):13–20.

13. คาร์เนโร BA, El-Deiry WS การกำหนดเป้าหมาย apoptosis ในการรักษามะเร็ง ณัฐเรฟ คลินิค อองคอล. 2020;17:395–417.

14. Czabotar PE, Lessene G, Strasser A, Adams JM. การควบคุมการตายของเซลล์โดยตระกูลโปรตีน BCL-2: ผลกระทบต่อสรีรวิทยาและการบำบัด แนท เรฟ โมล เซลล์ ไบออล 2014;15(1):49–63.

15. Seyrek K, Ivanisenko NV, Richter M, Hillert LK, Konig C, Lavrik IN การควบคุมการตายของเซลล์ผ่านการดัดแปลงโปรตีน DED หลังการแปล เทรนด์เซลล์ไบโอล 2020;30(5):354–69.

16. Tai WT, Chen YL, Chu PY, Chen LJ, Hung MH, Shiau CW, Huang JW, Tsai MH, Chen KF โปรตีน tyrosine phosphatase 1B dephosphorylates PITX1 และควบคุม p120RasGAP ในมะเร็งเซลล์ตับ ตับ. 2559;63(5):1528–43.

17. Vanli G, Sempoux C, Widmann C. โมดูลตรวจจับความเครียด caspase-3/p120 RasGAP ช่วยลดอัตราการเกิดมะเร็งตับ แต่ไม่ส่งผลต่อการรอดชีวิตโดยรวมของหนูที่ได้รับรังสีแกมมาและหนูที่ได้รับสารก่อมะเร็ง สารก่อมะเร็งโมล. 2017;56(6):1680–4.

18. Yang JY, Michod D, Walicki J, Murphy BM, Kasibhatla S, Martin SJ, Widmann C. ความแตกแยกบางส่วนของ RasGAP โดย caspases เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการอยู่รอดของเซลล์ในสภาวะความเครียดที่ไม่รุนแรง โมลเซลล์ไบโอล 2547;24(23):10425–36.

19. Lu S, Zhou J, Sun Y, Li N, Miao M, Jiao B, Chen H. RNA HOXD-AS1 ที่ไม่ได้เข้ารหัสเป็นตัวควบคุมที่สำคัญของการแพร่กระจายและการตายของเซลล์ฟีโนไทป์ในมะเร็งเซลล์ตับของมนุษย์ มะเร็งมอล. 2017;16(1):125.

20 Guo X, Xiang C, Zhang Z, Zhang F, Xi T, Zheng L. การแทนที่ของ Bax โดย BMF ไกล่เกลี่ย STARD13 3'เซลล์มะเร็งเต้านมที่เกิดจาก UTR ตายแบบอะพอพโทซิสในลักษณะที่ขึ้นกับ miRNA มอลฟาร์ม. 2018;15(1):63–71.

21. Sánchez-Martín D, Otsuka A, Kabashima K, Ha T, Wang D, Qian X, Lowy DR, Tosato G. ผลของการขาด DLC1 ต่อการยับยั้งการเติบโตของเซลล์บุผนังหลอดเลือดและการลุกลามของ angiosarcoma สถาบันมะเร็ง J Natl 2018;110(4):390–9.

22. Bellazzo A, Di Minin G, Collavin L. บล็อกหนึ่ง ปล่อยเต็มร้อย กลไกการยับยั้ง DAB2IP ในมะเร็ง การตายของเซลล์แตกต่างกัน 2017;24(1):15–25.

23. Zhou J, Ning Z, Wang B, Yun EJ, Zhang T, Pong RC, Fazli L, Gleave M, Zeng J, Fan J, Wang X, Li L, Hsieh JT, He D, Wu K. การสูญเสีย DAB2IP มอบให้ ความต้านทานของมะเร็งต่อมลูกหมากต่อการรักษาด้วยการกีดกันแอนโดรเจนผ่านการเปิดใช้งาน STAT3 และยับยั้งการตายของเซลล์ โรคการตายของเซลล์ 2015;6:e1955.

24. Yang XM, Cao XY, He P, Li J, Feng MX, Zhang YL, Zhang XL, Wang YH, Yang Q, Zhu L, Nie HZ, Jiang SH, Tian GA, Zhang XX, Liu Q, Ji J, Zhu X, Xia Q, Zhang ZG การแสดงออกมากเกินไปของ Rac GTPase กระตุ้นโปรตีน 1 ก่อให้เกิดการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งโดยลดการส่งสัญญาณของฮิปโปเพื่อส่งเสริมไซโตไคเนซิส ระบบทางเดินอาหาร 2018;155(4):1233–49.

25. Tatsumoto T, Xie X, Blumenthal R, Okamoto I, Miki T. Human ECT2 เป็นปัจจัยแลกเปลี่ยนสำหรับ Rho GTPases, phosphorylated ในเฟส G2/M และเกี่ยวข้องกับไซโตไคเนซิส เจ เซลล์ ไบโอล 2542;147(5):921–8.

26. Chen J, Xia H, Zhang X, Karthik S, Pratap SV, Ooi LL, Hong W, Hui KM. ECT2 ควบคุมแกนส่งสัญญาณ Rho/ERK เพื่อส่งเสริมการกลับเป็นซ้ำในมะเร็งเซลล์ตับของมนุษย์ เจ เฮปาทอล. 2558;62(6):1287–95.

27. Lawson CD, Fan C, Mitin N, Baker NM, George SD, Graham DM, Perou CM, Burridge K, Der CJ, Rossman KL การวิเคราะห์การถอดเสียงของ Rho GTPase เผยให้เห็นบทบาทของ oncogenic สำหรับโปรตีนที่กระตุ้นการทำงานของ rho GTPase ในมะเร็งเต้านมที่มีลักษณะคล้ายมูลฐาน มะเร็ง Res 2559;76(13):3826–37.

28. Lapinski PE, Lubeck BA, Chen D, Doosti A, Zawieja SD, Davis MJ, King PD RASA1 ควบคุมการทำงานของวาล์วท่อน้ำเหลืองในหนู เจ คลิน อินเวสท์. 2017;127(7):2569–85.

29. Wang Z, Huang H, He W, Kong B, Hu H, Fan Y, Liao J, Wang L, Mei Y, Liu W, Xiong X, Peng J, Xiao Y, Huang D, Quan D, Li Q, Xiong L, Zhong P, Wang G. Regulator ของการส่งสัญญาณ G-protein 5 ปกป้อง cardiomyocytes จาก apoptosis ในระหว่างการ in vitro cardiac ischemia-reperfusion ในหนูโดยการยับยั้งทั้ง JNK1/2 และ P38 เส้นทางการส่งสัญญาณ Biochem Biophys Res ชุมชน 2559;473(2):551–7.

30. Wang H, Fan L, Wang H, Ma X, Du Z. Amyloid beta ควบคุมการแสดงออกและการทำงานของ AIP1 เจ โมล ประสาท. 2558;55(1):227–32.

31 Sirohi K, Swarup G. ข้อบกพร่องใน autophagy ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับต้อหินใน optineurin Exp Eye Res. 2559;144:54–63.

32 Shen HM, Codogno P. การตายของเซลล์ autophagic: สัตว์ประหลาด Loch Ness หรือสัตว์ใกล้สูญพันธุ์? การตรวจร่างกาย 2554;7(5):457–65.

33. Kriel J, Loos B. ความดี ความเลว และ autophagosome: การสำรวจคำถามที่ยังไม่มีคำตอบเกี่ยวกับการตายของเซลล์ที่ขึ้นกับ autophagy การตายของเซลล์แตกต่างกัน 2019;26(4):640–52. 34. Lindqvist LM, Simon AK, Baehrecke EH. คำถามปัจจุบันและการโต้เถียงที่เป็นไปได้ในการดูดเลือด การค้นพบการตายของเซลล์ 2015;1:1–7.

35. Amaravadi R, Kimmelman AC, White E. ข้อมูลเชิงลึกล่าสุดเกี่ยวกับการทำงานของ autophagy ในมะเร็ง ยีนเดฟ 2559;30(17):2456–30.

36 Kimmelman AC, White E. autophagy และการเผาผลาญของเนื้องอก เซลล์ Metab 2017;25(5):1037–43.

37 Kanzawa T, Kondo Y, Ito H, Kondo S, Germano I. การเหนี่ยวนำการตายของเซลล์ autophagic ในเซลล์ glioma ที่เป็นมะเร็งโดยสารหนูไตรออกไซด์ มะเร็ง Res 2546;63(9):2103–8.

38. Dasari SK, Bialik S, Levin-Zaidman S, Levin-Salomon V, Merrill AH Jr, Futerman AH, Kimchi A. หน้าจอ RNAi ที่กว้างของ Signalome ระบุว่า GBA1 เป็นสื่อกลางในเชิงบวกของการตายของเซลล์ autophagic การตายของเซลล์แตกต่างกัน 2017;24(7):1288–302.

39. Zein L, Fulda S, Kogel D, van Wijk SJL กลไกเฉพาะของออร์แกเนลล์ของการตายของเซลล์ที่ขึ้นกับ autophagy ที่เกิดจากยา เมทริกซ์ไบโอล 2021;100–101:54–64.

40. Elgendy M, Sheridan C, Brumatti G, Martin SJ. การแสดงออกที่เกิดจาก Oncogenic Ras ของ Noxa และ Beclin-1 ส่งเสริมการตายของเซลล์ autophagic และจำกัดการอยู่รอดของโคลนนิ่ง โมลเซลล์. 2554;42(1):23–35.

41. Stenmark H. Rab GTPases เป็นผู้ประสานงานการจราจรของถุงน้ำ แนท เรฟ โมล เซลล์ ไบออล 2552;10(8):513–25.

42. Hyttinen JM, Niittykoski M, Salminen A, Kaarniranta K. การเจริญเติบโตของออโตฟาโกโซมและเอนโดโซม: บทบาทสำคัญสำหรับ Rab7 Biochim Biophys แอคต้า 2013;1833(3):503–10.

43. Szatmari Z, Sass M. บทบาทของ autophagic ของ Rab small GTPases และตัวควบคุมต้นน้ำ: บทวิจารณ์ การตรวจร่างกาย 2014;10(7):1154–66.

44. Pantoom S, Konstantinidis G, Voss S, Han H, Hofnagel O, Li Z, Wu YW RAB33B ดึงสารเชิงซ้อน ATG16L1 เข้าสู่ phagophore ผ่านทางโปรตีนที่จับกับ RAB แบบ noncanonical การตรวจร่างกาย 2563. https://doi.org/10.1080/ 15548627.2020.1822629.

45 Itoh T, Kanno E, Uemura T, Waguri S, Fukuda M. OATL1, Rab33B-GAP ที่อาศัย autophagosome นวนิยาย ควบคุมการเจริญเติบโตของ autophagosomal เจ เซลล์ ไบโอล 2554;192(5):839–53.

46. ​​Moskalenko S, Henry DO, Rosse C, Mirey G, Camonis JH, White MA exocyst เป็น Ral efector complex แนท เซลล์ ไบโอล. 2545;4(1):66–72.

For more information:1950477648nn@gmail.com