บทบาทของตัวรับปฏิกิริยาเปปไทด์ที่คล้ายกลูคากอน-1 (GLP-1 RA) ในโรคเกี่ยวกับระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวาน ตอนที่ 2
Aug 15, 2023
GLP-1 RA และการอักเสบของระบบประสาทส่วนกลาง (CNS)
เป็นที่ทราบกันดีว่าการอักเสบของระบบประสาทส่วนกลางมีบทบาทสำคัญในพยาธิสรีรวิทยาของ NDs82 ในสัตว์ทดลองที่มีความบกพร่องทางสติปัญญาที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานประเภท 2 และการศึกษานอกร่างกายด้วยกลูโคสสูง เครื่องหมายของการอักเสบของระบบประสาท เช่น IL-1 , TNF- , IL-6 และ MCP-1 และการตอบสนองต่อการอักเสบ เช่น toll-like receptor 4, cyclooxygenase 1 (COX1), COX2, NF-κB, แอนติเจนทั่วไปของเม็ดเลือดขาว และไนตริกออกไซด์ซินเทสที่เหนี่ยวนำไม่ได้คือ เพิ่มขึ้นในสมอง83–88 ในบรรดาผู้เข้าร่วมที่มีภาวะสมองเสื่อมและพยาธิวิทยา AD เบาหวานชนิดที่ 2 มีความสัมพันธ์เชิงบวกอย่างมีนัยสำคัญกับ JNK.89
การสูญเสียความทรงจำที่เกิดจากการติดเชื้อหรือการอักเสบของระบบประสาทส่วนกลาง สาเหตุหลักมาจากการอักเสบสามารถนำไปสู่ความเสียหายและการตายของเซลล์ประสาทในสมอง ทำลายการเชื่อมต่อของเส้นประสาท และทำให้เซลล์ประสาทสูญเสียความสามารถในการส่งและรับสัญญาณตามปกติ สิ่งเหล่านี้จะส่งผลต่อการจัดเก็บและการเรียกค้นหน่วยความจำ ส่งผลให้หน่วยความจำสูญหาย
อย่างไรก็ตาม โชคดีที่มีขั้นตอนเชิงบวกหลายประการที่เราสามารถทำได้เพื่อป้องกันและรักษาผลร้ายของการอักเสบของระบบประสาทส่วนกลาง เพื่อปรับปรุงความจำของเรา
ประการแรก รักษาเวลานอนหลับให้เพียงพอ และทำงานและพักผ่อนเป็นประจำ การศึกษาพบว่าความสามารถของผู้คนในการรักษาและรวบรวมความทรงจำระหว่างการนอนหลับนั้นสูงกว่าในสภาวะตื่นมาก การนอนหลับที่เพียงพอจะทำให้สมองมีเวลาเพียงพอในการประมวลผลข้อมูลความจำ
ประการที่สอง การรับประทานอาหารที่ดีและวิถีชีวิตที่มีสุขภาพดียังส่งผลดีต่อการปกป้องระบบประสาทส่วนกลางและความจำอีกด้วย กินอาหารที่อุดมไปด้วยสารต้านอนุมูลอิสระและกรดไขมัน เช่น ปลา ผัก และถั่วให้มากขึ้น นอกจากนี้ควรหลีกเลี่ยงสารที่เป็นอันตราย เช่น ยาสูบ แอลกอฮอล์ และยาเสพติด เพื่อรักษาสุขภาพกายและสุขภาพจิต
ในที่สุดระบบประสาทส่วนกลางก็สามารถเพิ่มประสิทธิภาพได้ด้วยการออกกำลังกายสมอง การเรียนรู้สิ่งใหม่ๆ การทำกิจกรรมทางจิตและเกมความจำ ฯลฯ สามารถออกกำลังกายสมอง ส่งเสริมการเชื่อมต่อของเส้นประสาท และปรับปรุงความสามารถในการจดจำ
กล่าวโดยสรุป สุขภาพของระบบประสาทส่วนกลางมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการพัฒนาความจำ เราควรใช้มาตรการเชิงรุกเพื่อปกป้องระบบประสาทส่วนกลาง เพิ่มความจำ ใส่ใจสุขภาพ และออกกำลังกายสมองในชีวิตประจำวันเพื่อให้มีสภาพร่างกายและจิตใจที่ดีขึ้น จากมุมมองนี้ เราจำเป็นต้องปรับปรุงความจำของเรา Cistanche สามารถปรับปรุงความจำของเราได้อย่างมากเพราะ Cistanche เป็นสมุนไพรจีนโบราณที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ประสิทธิภาพของเนื้อสับมาจากส่วนผสมออกฤทธิ์หลายชนิดในเนื้อสับ เช่น กรดคาร์บอกซิลิก โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ ฯลฯ ส่วนผสมเหล่านี้สามารถส่งเสริมสุขภาพสมองได้ผ่านช่องทางต่างๆ
คลิกรู้อาหารเสริมเพื่อเพิ่มความจำ
ในหลอดทดลอง ระดับน้ำตาลในเลือดสูงเพิ่มการแสดงออกของตระกูล NLR ชนิดรีคอมบิแนนต์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ ซึ่งเป็นเครื่องหมายที่มีโปรตีน 3 (NLRP3) ที่ประกอบด้วยโดเมนไพริน (NLRP3) ในเซลล์ฮิปโปแคมปัส นอกจากนี้ การอักเสบของระบบประสาทส่วนกลางยังเป็นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่อาศัยสื่อกลางโดยไมโครเกลียและแอสโตรไซต์ หลักฐานแสดงให้เห็นว่าความผันผวนของกลูโคสเฉียบพลันก่อให้เกิดความเครียดที่เปลี่ยนแปลงการทำงานของจุลชีพ (เช่น การกระตุ้นการอักเสบหรือการย่อยสลายตัวเอง) ซึ่งอาจเป็นหนึ่งในกลไกของการเสื่อมถอยของการรับรู้ในผู้ป่วยเบาหวาน91 หนูที่เป็นเบาหวานยังแสดงการเปลี่ยนแปลงของแอสโตรไซต์ในฮิบโปอีกด้วย92 ,93
เนื่องจากแอสโตรไซต์เป็นเซลล์สนับสนุนเซลล์ประสาทที่สำคัญ การเปลี่ยนแปลงของแอสโตรไซต์อาจทำให้ความผิดปกติของการทำงานของเซลล์ประสาทรุนแรงขึ้น ก่อนหน้านี้ทีมงานของเราได้ออกแบบแบบจำลอง IR ที่เกิดจากกรด Palmitic ในหลอดทดลอง และสร้างระบบการเพาะเลี้ยงร่วมของ neuron-microglia-astrocyte เพื่อยืนยันว่าการกระตุ้นการทำงานของ microglial ที่เกิดจาก IR และการหลั่งของไซโตไคน์เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ การศึกษานี้ยังยืนยันว่าไมโครเกลียที่ถูกกระตุ้นสามารถกระตุ้นวิถีทาง NF-κB ในแอสโตรไซต์ กระตุ้นแอสโตรไซต์ และลดการสนับสนุนเซลล์ประสาท (ไม่แสดงข้อมูล) อย่างไรก็ตาม ความสัมพันธ์ระหว่างน้ำตาลในเลือดสูงและการอักเสบของระบบประสาทไม่เป็นที่เข้าใจอย่างชัดเจน นักวิจัยบางคนแนะนำว่าความผิดปกติของไมโตคอนเดรียที่เกิดจากความเครียดออกซิเดชั่นช่วยกระตุ้นการควบคุมไมโตคอนเดรีย HSP60 และท้ายที่สุดก็เริ่มต้นวิถีทางการอักเสบที่เกิดจากโรคเบาหวานโดยการเปิดใช้งานตัวรับการจดจำรูปแบบ94
GLP-1 RA แสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์ต้านการอักเสบในระบบประสาทส่วนกลาง ภายใต้สภาวะการอักเสบในหลอดทดลอง GLP-1 ยับยั้งการหลั่งของไซโตไคน์และคีโมไคน์ที่เกี่ยวข้องกับ TNF- - ในไมโครเกลีย BV-2 นอกจากนี้ ลิรากลูไทด์ยังลดการทำงานของไมโครเกลียและแอสโตรไซต์ในสมองที่เกิดจากภาวะเรื้อรังอีกด้วย การอักเสบในหนู 96 นอกจากนี้การรักษาด้วยลิรากลูไทด์ยังช่วยป้องกันกระบวนการอักเสบของระบบประสาท โดยส่งเสริมการผลิตโมเลกุลต้านการอักเสบ เช่น IL10, TGF และอาร์จิเนส 1.97 ในรูปแบบการอักเสบที่เกิดจากไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ (LPS) ลิรากลูไทด์ยับยั้งโพลาไรเซชันของโปร ไมโครเกลียที่มีการอักเสบและส่งเสริมโพลาไรเซชันของไมโครเกลียที่ต้านการอักเสบ ลดการแสดงออกของไซโตไคน์ที่มีการอักเสบ และลดการกระตุ้นวิถีทาง NF-κB98 ในทำนองเดียวกัน exendin-4 ยังลดระดับ mRNA ของ IL-1 และ TNF- ใน microglia ที่กระตุ้นด้วย LPS และลดการกระตุ้นการทำงานของเส้นทางการส่งสัญญาณ NF-κBอย่างมีนัยสำคัญ 99 ผลต้านการอักเสบของ GLP-1 ยังเกิดขึ้นในอาการอักเสบของระบบประสาทที่เกิดจากโรคเบาหวาน ในระหว่างการรักษาแบบ exendin-4 นั้น IL- 1b เพิ่มขึ้นชั่วคราวในหนูที่มีระดับน้ำตาลในเลือดปกติและลดลงในหนูที่มีระดับน้ำตาลในเลือดสูง88 ลิรากลูไทด์ยังปกป้องแอสโตรไซต์จาก TNF และ IL ที่เกิดจากไกลเคชั่นขั้นสูง (AGE){{29} } การหลั่ง 100
มีกลไกที่เป็นไปได้หลายประการซึ่ง GLP-1 RA ควบคุมการอักเสบของระบบประสาท ประการแรก GLP-1 RA ยับยั้งการแสดงออกของ IL-1 mRNA ที่เกิดจาก LPS ในขณะที่การปรับสภาพล่วงหน้าของตัวยับยั้ง adenylate cyclase ยับยั้งผลกระทบนี้ โดยเสนอแนะว่า cAMP เป็นสื่อกลางที่มีฤทธิ์ต้านการอักเสบของมัน101 วิถี cAMP/ PKA เช่นกัน มีส่วนร่วมในการปกป้องแอสโตรไซต์จากการตอบสนองต่อการอักเสบที่เกิดจาก AGE100 ประการที่สอง ผลต้านการอักเสบของ GLP-1 RA จะถูกสื่อกลางบางส่วนโดยเมตาบอไลต์ของมันในลักษณะที่ขึ้นกับ AMPK ที่ขึ้นกับฟอสโฟรีเลชั่น การบำบัดที่ยับยั้งการย่อยสลาย GLP-1 อาจทำให้ผลกระทบจากสารเมตาบอไลต์อ่อนลง102
GLP-1 RA และการสร้างระบบประสาท
การสร้างระบบประสาทเป็นกระบวนการที่สมบูรณ์ซึ่งเซลล์ต้นกำเนิดจากประสาท (NSC) จะขยายตัว ผ่านการแบ่งตัวที่สมดุลและไม่สมดุลจนกลายเป็นเซลล์ต้นกำเนิดโดยตรง และค่อยๆ ย้ายไปยังพื้นที่การทำงาน ได้รับการเปลี่ยนแปลงความเป็นพลาสติก และสร้างการเชื่อมต่อแบบซินแนปติกกับเซลล์ประสาทอื่นๆ เพื่อสร้างการทำงานของระบบประสาท การสร้างระบบประสาทในผู้ใหญ่ส่วนใหญ่เกิดขึ้นในสมองสองส่วน: โซน subventricular ของ lateral ventricle และโซน subgranular ของ dentate gyrus ในฮิบโปแคมปัส การบูรณาการของเซลล์ประสาทที่โตเต็มวัยเข้ากับวงจรของฮิบโปแคมปัสในวัยผู้ใหญ่ แสดงให้เห็นบทบาทที่สำคัญสำหรับการสร้างระบบประสาทของฮิปโปแคมปัสในผู้ใหญ่ในการเรียนรู้และความจำ103 วิถีทางของอินซูลิน/ปัจจัยการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลิน (IGF) ส่งเสริมการเพิ่มจำนวน NSC การสร้างความแตกต่าง และการอยู่รอด104 ดังนั้นการส่งสัญญาณอินซูลินที่บกพร่องอาจส่งผลต่อการสร้างระบบประสาท การลดลงของการสร้างระบบประสาทในฟันฮิปโปแคมปัสที่เกิดจากโรคเบาหวานบ่งบอกถึงกลไกที่เป็นไปได้สำหรับการลดการรับรู้ที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวาน105–110 คำอธิบายที่เป็นไปได้คือปัจจัยที่ทำให้เกิดการอักเสบในโรคเบาหวานประเภท 2 ส่งผลต่อ Caveolin ของเยื่อบุผนังหลอดเลือด-1 ซึ่งเป็นเยื่อหุ้มเซลล์หลัก โปรตีนภายในใน Caveolae บนพื้นผิวเซลล์ นำไปสู่ความผิดปกติของหลอดเลือด ส่งผลต่อการสร้างระบบประสาท และต่อมานำไปสู่ความบกพร่องทางสื่อของ IKK /NF-κB112 และ -กรดอะมิโนบิวทีริกและระบบขนส่งกลูตาเมต113 อาจเกี่ยวข้องกับความเสียหายที่เกิดจากโรคเบาหวานด้วย ของการสร้างระบบประสาท
การปรับปรุงเส้นทางการส่งสัญญาณ GLP-1R นำไปสู่การแพร่กระจายของเซลล์ประสาท114 และความแตกต่างของเซลล์ประสาท115 ในหนูที่เป็นโรคอ้วนอย่างรุนแรงและดื้อต่ออินซูลิน ลิรากลูไทด์ดึงผลประโยชน์ในการควบคุมเมตาบอลิซึมและความเป็นพลาสติกของไซแนปติก และปรับปรุงการสร้างเซลล์ประสาทในฮิปโปแคมปัส116
กลไกที่ GLP-1 RA มีอิทธิพลต่อการสร้างระบบประสาทยังไม่ชัดเจน กลไกหนึ่งที่เป็นไปได้คือส่วนหนึ่งผ่านการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม achaete–scute homolog 1 (Mash1) ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการสร้างความแตกต่างของเส้นประสาท และเชื่อว่าจะปรับปรุงการสร้างระบบประสาทของฮิปโปแคมปัสได้ Active Akt เพิ่มระดับโปรตีนและกิจกรรมการทำธุรกรรมของ Mash1,117 ซึ่งแนะนำการทำงานที่เป็นไปได้ของวิถีทาง PI3K-Akt ที่กระตุ้นด้วย GLP-1-
GLP-1 RA และพลาสติกซินแนปติก
ความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติกหมายถึงความแข็งแรงที่ปรับได้ของการเชื่อมต่อระหว่างเซลล์ประสาท ที่เรียกว่าไซแนปส์ เป็นที่ทราบกันดีว่าโรคเบาหวานส่งผลกระทบต่อความเป็นพลาสติกของฮิปโปแคมปัส และการหยุดชะงักของความเป็นพลาสติกของซินแนปติกนี้เกี่ยวข้องกับความรู้ความเข้าใจ 118 Reisi และคณะ รายงานว่าส่วนประกอบทั้ง presynaptic และ postynaptic เกี่ยวข้องกับความเสียหายที่เกิดจากโรคเบาหวานต่อความเป็นพลาสติกของ synaptic 119 ในสัตว์ทดลองที่เป็นโรคเบาหวาน ด้วยความบกพร่องทางสติปัญญา ความเป็นพลาสติกของซินแนปติกลดลงในรูปแบบการทดลองสองรูปแบบของการเพิ่มประสิทธิภาพในระยะยาว (LTP) 120–124 และภาวะซึมเศร้าระยะยาว (LTD) 125,126 ยิ่งไปกว่านั้น โครงสร้างพิเศษของฮิปโปแคมปัสไซแนปส์ถูกทำลาย 127 จึงช่วยลดเดนไดรต์ของฮิปโปแคมปัส ความหนาแน่นของกระดูกสันหลัง นอกจากนี้โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับพลาสติกซินแนปติกรวมถึง CREB, pCREB, ปัจจัย neurotrophic ที่ได้มาจากสมอง (BDNF) และโปรตีนโครงร่างโครงร่าง (Arc) ที่ควบคุมกิจกรรมนั้นลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ข้อมูลก่อนหน้าของเราแสดงให้เห็นว่า IR ส่วนกลางอาจมีนัยสำคัญ ส่งผลต่อการแสดงออกของโปรตีนพลาสติกแบบซินแนปติก เช่น โปรตีนความหนาแน่นโพสต์ซินแนปติก-95 (PSD95), อาร์ค, ไซแนปซิน1 และ BDNF ส่งผลให้สภาพพลาสติกแบบซินแนปติกของเซลล์ประสาทบกพร่อง และความสามารถในการเรียนรู้และความจำลดลง (ไม่แสดงข้อมูล) ซาซากิ-ฮามาดะแสดงให้เห็นว่าการหยุดชะงักของพลาสติกซินแนปติกเกิดขึ้นในระยะก่อนเบาหวาน เมื่อความทนทานต่อกลูโคสลดลง129 นอกจากนี้ อายุที่เริ่มมีอาการ130 และระยะเวลาของโรคเบาหวาน131 อาจมีอิทธิพลต่อความเป็นพลาสติกของซินแนปติกอยู่บ้าง อย่างไรก็ตาม การเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของกลูโคสเฉียบพลันในระยะสั้นอาจไม่ส่งผลโดยตรงต่อความเป็นพลาสติกของไซแนปติกที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวาน เว้นแต่จะรุนแรงมาก 132
ตัวรับกลูตาเมต รวมถึงตัวรับอะมิโน-3-ไฮดรอกซี-5-เมทิล-4-ไอโซซาโซลโปร-ไพโอนิกรด (AMPA) และตัวรับ N-methylD-aspartate (NMDA) เป็นสื่อกลางในการส่งผ่านไซแนปติกแบบกระตุ้นในระบบประสาทส่วนกลาง และ การแสดงออกในเยื่อโพสซินแนปติกมีความเกี่ยวข้องกับ LTP และ LTD และเกี่ยวข้องกับการควบคุมกิจกรรมการเรียนรู้และความจำ การควบคุมที่ผิดปกติของตัวรับกลูตามาเทอจิคดูเหมือนจะมีส่วนร่วมในการด้อยค่าที่เกิดจากโรคเบาหวานของพลาสติกซินแนปติก 120, 122, 125, 133, 134 นอกจากนี้การส่งสัญญาณอินซูลินยังมีความสำคัญต่อความเป็นพลาสติกของซินแนปติก IR -subunit หนูเฮเทอโรไซกัส 135 และการหยุดชะงักของ IRS2 ในหนู 136 โดยสมบูรณ์ทำให้ LTP ของการส่งผ่านซินแนปติกในฮิบโปแคมปัสบกพร่อง ฮิสโตน ดีอะซิติเลส (HDAC2) ซึ่งเป็นสมาชิกของตระกูล HDAC มีความสัมพันธ์กับส่วนประกอบการส่งสัญญาณอินซูลินในเซลล์ประสาทกลูตามาเทอจิคแบบโพสต์ซินแนปติกของฮิปโปแคมปัสของหนูตัวเต็มวัย และการสมาธิสั้นของระบบ HDAC (รวมถึง HDAC2) อาจส่งผลให้เกิดการปราบปรามของระบบการส่งสัญญาณอินซูลินและ ผลที่ตามมาของการหยุดชะงักของพลาสติก synaptic ในโรคเบาหวานประเภท 2137
GLP-1 RA มีผลแน่นอนในการปรับปรุงความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติก Exendin-4 ยับยั้งการลดลงของ LTP ในสมองของหนูที่กินอาหารที่มีไขมันสูง138 และเพิ่มระดับฟอสโฟรีเลชั่นของ CREB และระดับการแสดงออกของ BDNF อย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี้ exendin-4 ยังเพิ่มระดับโปรตีนเมมเบรนของหน่วยย่อย GluR1 ของตัวรับ AMPA และ PSD95.139 Liraglutide ยังช่วยลดผลเสียของการรับประทานอาหารที่มีไขมันสูงต่อ LTP ของฮิปโปแคมปัสของการส่งผ่านระบบประสาท140 และเพิ่มจำนวนของไซแนปส์ของฮิปโปแคมปัสและเยื่อหุ้มสมองใน AD รุ่นเม้าส์.141
ผลกระทบของ GLP-1 RA ต่อความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติกส่วนหนึ่งเนื่องมาจาก GLP-1R ในเมาส์รุ่น GLP-1R ที่น่าพิศวง LTP ในพื้นที่ CA1 ของฮิบโปแคมปัสมีความบกพร่องอย่างรุนแรง142 นอกจากนี้ GLP-1 RA ยังเพิ่มยีนตัวรับนิวโรโทรฟิกไทโรซีนไคเนสประเภท 2 และยีน mTOR ในฮิบโปแคมปัสของ หนูที่ได้รับอาหารไขมันสูง ซึ่งเกี่ยวข้องกับการควบคุมความเป็นพลาสติกของซินแนปติกและ LTP.143 โดยการปรับการตอบสนองของแคลเซียมต่อกลูตาเมตและการเปลี่ยนขั้วของเมมเบรน ตัวรับ 144 และ AMPA, 139,145 GLP-1 RA อาจมีบทบาทสำคัญในการควบคุมความเป็นพลาสติกของเส้นประสาท
GLP-1 RA ใน AD และ PD ที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวาน
AD เป็นโรค ND ที่มีความก้าวหน้าอย่างร้ายกาจ โดยมีลักษณะทางคลินิกคือความบกพร่องของความจำ ความพิการทางสมอง ความพิการทางสมอง apraxia ภาวะเสียการจดจำ การทำงานของผู้บริหารบกพร่อง บุคลิกภาพและการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรม และอาการภาวะสมองเสื่อมอื่นๆ ที่ครอบคลุม PD เป็นโรคความเสื่อมที่พบบ่อยอีกโรคหนึ่ง และพยาธิวิทยาหลักคือการเสื่อมและการตายของเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิก (DA) ใน substantia nigra ของสมองส่วนกลาง ซึ่งส่งผลให้ปริมาณ DA ใน striatum ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ทั้ง AD และ PD เป็น ND ที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวาน แต่การรักษาทั้งสองโรคในปัจจุบันยังคงเน้นไปที่อาการดีขึ้น จำเป็นต้องเข้าใจกลไกของพวกเขาให้ดีขึ้นในการรับยาที่ดีขึ้นเกี่ยวกับการเกิดโรค
โรคเบาหวานและโรคอัลไซเมอร์
โรคเบาหวานมีความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับ AD และการวิเคราะห์เมตต้าพบว่าผู้ป่วยโรคเบาหวานมีอุบัติการณ์ของ AD สูงกว่าผู้ที่ไม่มีโรคเบาหวานอย่างมีนัยสำคัญ (relative Risk (RR), 1.53; 95% CI, 1.42–1.63),146 บ่งชี้ว่าโรคเบาหวาน อาจส่งเสริมการพัฒนา AD อินซูลินทำหน้าที่ตัดเอนไซม์โปรตีนตั้งต้นอะไมลอยด์บนไซต์ 1 และ - ซีเครเตสเพื่อควบคุมระดับ A และลดระดับ A ส่วนเกินโดยการปรับเอนไซม์ที่ย่อยสลายอินซูลิน 147 การเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณอินซูลิน PI3k/Akt นำไปสู่ Ser9 phosphorylation ของ GSK3 และกิจกรรมไคเนสที่บกพร่องนำไปสู่ ไปเป็นฟอสโฟรีเลชั่นของ tau.148 ดังนั้น IR จึงส่งเสริมพยาธิวิทยาของ AD โดยลดการกวาดล้างของ amyloid และเพิ่ม tau hyperphosphorylation neurofibrillary tangles149 ซึ่งทั้งสองอย่างนี้เกี่ยวข้องกับความบกพร่องทางสติปัญญา150,151
เป็นที่ยอมรับกันอย่างกว้างขวางว่าการเปลี่ยนแปลงในไมโตคอนเดรียเกี่ยวข้องกับการพัฒนา AD อาการของความผิดปกติของไมโตคอนเดรียใน AD ส่วนใหญ่ได้แก่ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้นและการผลิต ROS, ความเสียหายของ DNA ของไมโตคอนเดรีย 152,153 รายการ, การบาดเจ็บทางเดินหายใจของไมโตคอนเดรีย 154 รายการ และความผิดปกติของแคลเซียม 155 รายการ156 ไมโทแฟจี, ไดนามิกของไมโตคอนเดรีย 157 รายการ, 158 รายการ และการสร้างทางชีวภาพของไมโตคอนเดรีย 158 ก็ได้รับผลกระทบเช่นกันในผู้ป่วย AD ส่งผลให้เกิดการสะสมของไมโตคอนเดรียที่ผิดปกติและการกระจายตัวของไมโตคอนเดรียในที่สุด ความเสียหายของไมโตคอนเดรียอาจไม่เพียงแต่เป็นกลไกทางพยาธิวิทยาทั่วไปของโรคเบาหวานและ AD เท่านั้น แต่ยังเป็นจุดสำคัญของ crosstalk ระหว่างกันอีกด้วย เครื่องหมายที่เกี่ยวข้องกับ AD สองตัวคือ A -production และ tau phosphorylation ที่เกิดจาก IR อาจเป็นกลไกต้นน้ำของความเสียหายของไมโตคอนเดรียที่เกี่ยวข้องกับโฆษณา 159–161 นอกจากนี้ความเสียหายของไมโตคอนเดรียอาจเป็นปัจจัยที่มีส่วนในการลุกลามของโรคเบาหวานต่อ AD เมื่อสัมผัสกับ A เพิ่มความเสี่ยงของไมโตคอนเดรียในสมองในหนูเบาหวาน162
ER ความเครียดมีบทบาทที่ซับซ้อนในการควบคุมการอยู่รอดของเซลล์ประสาท การเรียงซ้อนของอะไมลอยด์ การเสื่อมของระบบประสาท และการทำงานของซินแนปติกใน AD.163 ในหลอดทดลอง ความเครียดของ ER/วิถีทาง JNK/IRS1 ที่กล่าวมาข้างต้นเกี่ยวข้องกับ A 1-42 ที่เกิดจากโอลิโกเมอร์ เทาว์ไฮเปอร์ฟอสโฟรีเลชั่นซึ่งอาจบ่งชี้ว่า IR ส่งเสริมบทบาทของความเครียดของ ER ใน AD.164 de la Monte และคณะ แนะนำว่าใน AD เครือข่ายสัญญาณ Mal แบบสามเหลี่ยมที่เริ่มต้นโดยการต้านทานอินซูลิน / IGF ของสมองจะถูกส่งผ่านเซราไมด์และความเครียดของ ER ความผิดปกติของสภาวะสมดุลซึ่งจะส่งเสริม IR.165
การศึกษาพบว่าการอักเสบมีส่วนทำให้เกิดโรคของ AD ใน AD ความเสียหายของไมโครเกลียจะทำให้เกิดไซโตไคน์และเคโมไคน์ที่มีการอักเสบ และส่งผลกระทบต่อเซลล์ที่อยู่ในระบบประสาทส่วนกลางโดยรอบ (แอสโตรไซต์ โอลิโกเดนโดรไซต์ และเซลล์ประสาท) ซึ่งอาจทำให้พยาธิวิทยาของเอกภาพรุนแรงขึ้น และนำไปสู่การเสื่อมของระบบประสาทและการสูญเสียเซลล์ประสาทในที่สุด การอักเสบอาจเป็นความเชื่อมโยงที่อาจเกิดขึ้นระหว่าง โรคเบาหวานและ AD ทาเคดะ และคณะ ข้ามหนูพันธุ์อัลไซเมอร์ (APP23) กับหนูที่เป็นเบาหวานสองประเภท (หนู ob/ob และ NSY) และพบว่า IL-6 เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในสมองของหนูลูกผสมที่เลี้ยงด้วยอาหารที่มีไขมันสูง 167 นอกจากนี้ ยังแสดงให้เห็นว่าการให้อาหารหนู AD model (triple transgenic AD [3xTgAD]) ด้วยอาหารที่มีไขมันสูงอาจเพิ่มการกระตุ้นการทำงานของ microglia168 การศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าโรคเบาหวานและอาหารที่มีไขมันสูงอาจทำให้การอักเสบของ AD รุนแรงขึ้น .
การสร้างระบบประสาทมีข้อบกพร่องในแบบจำลอง AD ซึ่งมีลักษณะพิเศษคือการเพิ่มจำนวนและความแตกต่างลดลง วุฒิภาวะของเส้นประสาทลดลง และการรอดชีวิตลดลง ก่อนที่กระบวนการที่อาจส่งผลกระทบครั้งที่สองต่อการสร้างระบบประสาท เช่น การสูญเสียเส้นประสาท การสะสมของอะไมลอยด์ และการอักเสบ169 ภาวะน้ำตาลในเลือดสูงเรื้อรังลดความซับซ้อน และความแตกต่างของเซลล์ประสาททารกแรกเกิด 3xTg-AD และการอำนวยความสะดวก synaptic ที่หดหู่พร้อมกับหน่วยความจำที่ขึ้นอยู่กับ hippocampal ที่มีข้อบกพร่อง 109 แนะนำว่าโรคเบาหวานส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงในการสร้างระบบประสาทของ AD ซึ่งทำให้ความบกพร่องทางสติปัญญารุนแรงขึ้นในที่สุด
โรคเบาหวานและโรคพาร์กินสัน
การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตต้าชี้ให้เห็นว่าโรคเบาหวานเป็นปัจจัยเสี่ยงของ PD (RR=1.37, 95% CI, 1.21–1.55; P < 0.0001)170 โรคเบาหวานอาจทำให้อาการรุนแรงขึ้น ความก้าวหน้าของ PD รวมถึงความบกพร่องทางสติปัญญาและอาการของมอเตอร์ตามแนวแกน171 IR ยังคงเป็นตัวเชื่อมโยงที่สำคัญระหว่างโรคเบาหวานและ PD และอาจทำให้การทำงานของ dopamine nigrostriatal ลดลง172 ทำให้การพร่อง DA nigrostriatal รุนแรงขึ้น173 และเพิ่มความบกพร่องทางสติปัญญา174 และความผิดปกติของพฤติกรรม175
ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียเป็นข้อบกพร่องในระยะแรกของ PD และส่วนใหญ่รวมถึงการด้อยค่าของห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนของไมโตคอนเดรีย การเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาและไดนามิกของไมโตคอนเดรีย การกลายพันธุ์ใน DNA ของไมโตคอนเดรีย และความผิดปกติในสภาวะสมดุลของแคลเซียม 176 ซึ่งเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับฟีโนไทป์ของ PD ความเสียหายของไมโตคอนเดรียอาจเป็นเหตุผลว่าทำไม IR ที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานจึงส่งเสริมการพัฒนาของ PD ในหลอดทดลอง ในเซลล์ประสาท DA ของมนุษย์ที่แตกต่างกัน IR มีความสัมพันธ์กับระดับ -synuclein และ ROS ที่เพิ่มขึ้น เช่นเดียวกับการเปลี่ยนขั้วของไมโตคอนเดรีย ซึ่งอาจเป็นสื่อกลางโดยไคเนสที่มีลักษณะคล้ายโปโล-2177 ในสิ่งมีชีวิต ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับพลศาสตร์ของไมโตคอนเดรีย Parkin ลดลงอย่างมีนัยสำคัญใน substantia nigra ของหนูที่ได้รับอาหารที่มีไขมันสูงและหนูที่เป็นโรคเบาหวาน ซึ่งนำไปสู่การสะสมของสารตั้งต้นที่ทำปฏิกิริยากับ Parkin และการลดลงของ PGC-1 .41 นอกจากนี้ ระดับกลูโคสที่สูงอาจปรับ Parkin/ การกลืนอัตโนมัติของไมโตคอนเดรียที่เป็นสื่อกลางของสีชมพู1-ในเซลล์ DA ผ่านทางโปรตีนที่ทำปฏิกิริยากับไทโอรีดอกซิน178 กลไกทั้งหมดข้างต้นชี้ให้เห็นว่าปัจจัยทางเมตาบอลิซึมที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานอาจส่งเสริม PD โดยการควบคุมไมโตคอนเดรีย
UPR ทุกสาขาในความเครียด ER น่าจะเกี่ยวข้องกับสาเหตุของ PD179 ในปัจจุบัน การศึกษาว่าโรคเบาหวานและ IR ทำให้ความเครียด ER รุนแรงขึ้นใน PD มีน้อยหรือไม่ อย่างไรก็ตาม เนื่องจากความแพร่หลายของเส้นทางที่เกี่ยวข้องกับความเครียดของ ER และ crosstalk ของ IR ที่กล่าวถึงข้างต้น IR ที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานจึงมีแนวโน้มที่จะมีส่วนร่วมในการสร้างความเครียดของ ER ใน PD
เช่นเดียวกับ AD การอักเสบของระบบประสาทเกี่ยวข้องกับการเสื่อมของเซลล์ประสาท DA ซึ่งส่วนใหญ่ถูกสื่อกลางโดยเซลล์ glial ที่ถูกกระตุ้นและเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยรอบ การตอบสนองของเซลล์นี้อาจนำไปสู่การตายของเซลล์ DA ในที่สุด และนำไปสู่การลุกลามของโรค180 การศึกษาที่ใช้ 1-เมทิล-4-ฟีนิล-1, 2, 3, 6- tetrahydropyridine (MPTP) เพื่อเลียนแบบการบาดเจ็บของระบบประสาทที่คล้าย PD พบว่าการอักเสบของระบบประสาทรุนแรงขึ้นในสมองส่วนกลางของหนูที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 ซึ่งไวต่อพิษต่อระบบประสาทที่เกิดจาก MPTP มากกว่า181 สิ่งนี้อาจบ่งชี้ว่าโรคเบาหวานทำให้เซลล์ประสาท DA เสื่อมรุนแรงขึ้นในระหว่างการลุกลามของ PD ซึ่งอาจเป็นสื่อกลางโดยการอักเสบของระบบประสาท
การสร้างระบบประสาทในผู้ใหญ่ได้รับผลกระทบอย่างรุนแรงใน PD และถึงแม้ว่ากลไกและผลกระทบของการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ แต่อาจมีปฏิสัมพันธ์แบบไดนามิกระหว่างสิ่งเหล่านั้นกับพยาธิวิทยาที่เกี่ยวข้องกับ PD182 แม้ว่าจะไม่ชัดเจนว่ามีการครอสทอล์คระหว่างโรคเบาหวานหรือไม่ และ PD ใน neurogenesis การเปลี่ยนแปลงทางพยาธิสรีรวิทยาที่คล้ายกันอาจบ่งบอกถึงความสัมพันธ์ที่ใกล้ชิดระหว่างทั้งสองโรค
GLP-1 RA แสดงเอฟเฟกต์
กลไกบางอย่างที่คล้ายกันหรือทับซ้อนกันมีอยู่อย่างแน่นอนระหว่างโรคเบาหวานกับ AD หรือ PD เช่น ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น และการอักเสบ ที่อาจเสริมสร้างความสัมพันธ์ของพวกมัน นอกจากนี้ กลไกเหล่านี้อาจรองรับการใช้ยาเบาหวาน GLP-1 RA เพื่อรักษา AD และ PD ในโมเดล AD และ PD บางรุ่น การศึกษาจำนวนมากได้ชี้แจงบทบาทของ GLP-1 RA ในกระบวนการเซลลูลาร์เหล่านี้ อย่างไรก็ตาม GLP-1 RA ยังมีผลเฉพาะโรคบางอย่างใน AD และ PD เช่น ระดับ A ที่ลดลง, เทาไฮเปอร์ฟอสโฟรีเลชั่นใน AD และพยาธิวิทยาของซินนิวคลินที่ลดลงและการสูญเสียเซลล์ประสาท DA ใน PD ซึ่งเสนอแนะว่า GLP{{4} } RA มีฟังก์ชันป้องกันระบบประสาทที่แข็งแกร่ง (ตารางที่ 1 และ 2)
กลไกของ GLP-1 RA บน A ไม่ชัดเจน ความเป็นไปได้ประการหนึ่งคือโปรตีนสารตั้งต้นของอะไมลอยด์ (APP) จับกับ GLP-1 ในฐานะตัวรับที่ควบคู่กับโปรตีน G ส่งผลให้การสังเคราะห์ APP ลดลง 183 GLP-1 RA ลดเทาฟอสโฟรีเลชั่นไม่เพียงแต่ในแบบจำลอง AD เท่านั้น แต่ยังอยู่ในโรคเบาหวานด้วย 32,33,184,185 อย่างไรก็ตาม กลไกที่ GLP-1 RA ลดภาวะเทาว์ไฮเปอร์ฟอสโฟรีเลชั่นอาจมีความซับซ้อน มีรายงานว่า GLP-1 RA ลดเทาว์ฟอสโฟรีเลชั่นผ่าน Akt และ GSK-3 ซึ่งเป็นวิถีที่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณของอินซูลิน ซึ่งยังยืนยันว่าการดื้อต่ออินซูลินเป็นกุญแจสำคัญของเทาว์ฟอสโฟรีเลชั่น186–188 มี มีรายงานด้วยว่าผลของลิรากลูไทด์ต่อการลดภาวะฟอสโฟรีเลชั่นของเทาโดยการเพิ่ม O-ไกลโคซิเลชั่นของโปรตีนไซโตสเกเลตันของเซลล์ประสาท การปรับปรุงเส้นทางการส่งสัญญาณ JNK และ ERK189,190 นอกจากนี้ เส้นทางการส่งสัญญาณ PGC ของไมโตคอนเดรีย-1 ก็เป็นกลไกเช่นกัน ของ GLP-1 RA เพื่อปกป้องเซลล์ประสาทจากเทาว์ไฮเปอร์ฟอสโฟรีเลชั่น ซึ่งบ่งชี้ว่าการควบคุมที่ผิดปกติของไมโตคอนเดรียมี crosstalk กับพยาธิวิทยาของเทา46 กลไกทั่วไปของการลด GLP-1 RA ในการผลิตมากเกินไปและเทาไฮเปอร์ฟอสโฟรีเลชั่นอาจเป็นการฟื้นฟูโปรตีน กิจกรรมของฟอสฟาเตส 2A และการยับยั้งของ - และซีเครสเตส191 กลไกของ GLP-1 RA เพื่อปรับปรุงการเสื่อมของโดปามิเนอร์จิคและการรวมตัวทางพยาธิวิทยา -ซินนิวคลินในแบบจำลอง PD อาจเกี่ยวข้องกับการยับยั้งวิถีทาง PI3K/Akt/mTOR192 และการเพิ่ม AMPK/PGC -1เส้นทางการส่งสัญญาณ193
แม้ว่าผลลัพธ์บางอย่างจะได้รับในแบบจำลองสัตว์ แต่การศึกษาทางคลินิกเกี่ยวกับ GLP-1 RA ยังคงจำกัด การทบทวนนี้สรุปข้อมูลทางคลินิกบางส่วนเกี่ยวกับ GLP-1 RA (ตารางที่ 3) พร้อมผลลัพธ์ที่น่าตื่นเต้น แต่การศึกษาบางงานล้มเหลวในการค้นหาประสิทธิภาพเนื่องจากการยุติก่อนกำหนด194 หรือการศึกษาบางงานอาจล้มเหลวในการค้นหาผลกระทบของยาเนื่องจากระยะเวลาติดตามผลสั้นหรือเกณฑ์ทางสถิติต่ำ195 การทบทวนอย่างเป็นระบบหรือการวิเคราะห์เมตาหลายครั้งได้พยายามที่จะสรุปข้อมูลทางคลินิกของ GLP อย่างครอบคลุม -1 RA ในการรักษา AD หรือ PD แต่ผลลัพธ์ยังคงไม่สามารถสรุปได้196–200 อาจเป็นเพราะการศึกษาทางคลินิกบางอย่างยังคงดำเนินต่อไปและต้องการการดูแลอย่างต่อเนื่อง201,202 เนื่องจากข้อจำกัดของการศึกษาทางคลินิก การประเมินยา ต้องอาศัยวิธีการตรวจแบบใหม่บางอย่าง เช่น การถ่ายภาพ203 มีเหตุผลให้เชื่อได้ว่าด้วยการปรับปรุงเทคโนโลยีอย่างต่อเนื่อง การตัดสินประสิทธิภาพของยาจะง่ายขึ้นและหลากหลายมากขึ้น
บทสรุป
ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา แนวปฏิบัติทางคลินิกเริ่มเน้นถึงความสำคัญของโรค ND ที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวาน และความเสี่ยงต่อความบกพร่องทางสติปัญญา แม้ว่าจะมีความกังวลอย่างกว้างขวางก็ตาม โรคเบาหวานและ ND ที่เกี่ยวข้องมีกลไกร่วมกัน เช่น IR ส่วนกลาง ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และการอักเสบ ซึ่งเป็นต้นตอของสัญญาณรบกวน ซึ่งยังเป็นแรงบันดาลใจให้ตรวจสอบสารลดน้ำตาลในเลือด โดยเฉพาะ GLP-1 RA ว่าเป็นการรักษาที่เป็นไปได้สำหรับโรคเบาหวานและโรคที่เกี่ยวข้อง ND
การทบทวนนี้จะอธิบายรายละเอียดเกี่ยวกับผลประโยชน์ของ GLP-1 RA ต่อกลไกทางพยาธิวิทยาส่วนกลางของโรคเบาหวานและโรคความเสื่อมที่เกี่ยวข้อง อย่างไรก็ตาม บทบาทของ GLP-1 RA ในร่างกายมีความซับซ้อน ประการแรก GLP-1 RA ได้รับการแสดงให้เห็นว่ามีผลกระทบต่อภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำอย่างมาก และอิทธิพลของระดับน้ำตาลในเลือดต่อกลไกเหล่านี้ไม่สามารถตัดทิ้งได้ ประการที่สอง IR มีอยู่ในสมองของผู้ป่วยโรคเบาหวาน AD และ PD และยังเป็นปัจจัยที่ส่งผลต่อกลไกเหล่านี้ ดังนั้นจึงยังไม่ชัดเจนว่า GLP-1 RA ปรับปรุงการทำงานของไมโตคอนเดรียโดยตรง ลดความเครียดของ ER และลดการอักเสบของระบบประสาท หรือปรับปรุงกลไกเหล่านี้ทางอ้อมโดยการลดระดับน้ำตาลในเลือดและปรับปรุง IR หรือไม่ จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อยืนยันผลการป้องกันส่วนกลางของ GLP-1 RA และควรทำการทดลองทางคลินิกเพิ่มเติมอย่างจริงจัง
คำย่อ
เอ , โปรตีนอะไมลอยด์; AD, โรคอัลไซเมอร์; AGE ผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายของไกลเคชั่นขั้นสูง Akt, โปรตีนไคเนสบี; แอมปา, อะมิโน-3-ไฮดรอกซี-5-เมทิล-4-ไอซอกซาโซลโปร-ไพโอนิกรด; AMP, อะดีโนซีน 5'-โมโนฟอสเฟต; AMPK, โปรตีนไคเนสที่กระตุ้นด้วย AMP; ส่วนโค้ง, โครงกระดูกโครงร่างที่ควบคุมกิจกรรม; ATF6 การเปิดใช้งานปัจจัยการถอดรหัส 6; APP, โปรตีนสารตั้งต้นของอะไมลอยด์; BDNF, ปัจจัยทางประสาทที่ได้มาจากสมอง; BiP การจับโปรตีนอิมมูโนโกลบูลิน CHOP, โปรตีนที่คล้ายคลึงกันของ C/EBP; ระบบประสาทส่วนกลาง, ระบบประสาทส่วนกลาง; แคมป์, อะดีโนซีนโมโนฟอสเฟตแบบไซคลิก; COX, ไซโคลออกซีจีเนส; CREB, โปรตีนที่จับกับองค์ประกอบการตอบสนองของแคมป์; DA, โดปามีน; Drp1 โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไดนามิน 1; ER, ตาข่ายเอนโดพลาสมิก; ERK-Yap ไคเนสที่ควบคุมสัญญาณนอกเซลล์ - โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับใช่ GADD34 การยับยั้งการเจริญเติบโตและการทำลาย DNA ของยีนที่เหนี่ยวนำได้ 34; GLP-1, เปปไทด์คล้ายกลูคากอน 1; GLP-1 RA, GLP-1 ตัวดำเนินการรีเซพเตอร์; GLP-1R, GLP-1 รีเซพเตอร์; GRP78, 78-kDa โปรตีนควบคุมกลูโคส; GSK-3 , ไกลโคเจนซินเทสไคเนส 3 ; HDAC, ฮิสโตนดีอะเซติเลส; HSP, โปรตีนช็อกความร้อน; IGF, ปัจจัยการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลิน; IKK , สารยับยั้งไคเนสแคปปาบี ; IR, ความต้านทานต่ออินซูลิน; IRE-1, เอนไซม์ที่ต้องการอิโนซิทอล 1; IRS, สารตั้งต้นของตัวรับอินซูลิน; JNK, c-Jun N-เทอร์มินัลไคเนส; LPS, ไลโปโพลีแซ็กคาไรด์; LTD, ภาวะซึมเศร้าในระยะยาว; LTP การเพิ่มประสิทธิภาพระยะยาว MAPK, ไคเนสที่กระตุ้นการทำงานของไมโทเจน; Mash1, สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม achaete – scute homologue 1; MPTP, 1-เมทิล-4-ฟีนิล-1,2,3,6-เตตระไฮโดรไพริดีน; mTOR เป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของ rapamycin; ND, โรคทางระบบประสาท; NLRP3, ตระกูล NLR ชนิดรีคอมบิแนนท์, โดเมนไพรินที่มีโปรตีน 3; NMDA, N-เมทิล-D-แอสพาเทต; NSCs, เซลล์ต้นกำเนิดจากประสาท; NF-κB, ปัจจัยการถอดรหัสนิวเคลียร์-κB; PD, โรคพาร์กินสัน; PERK, ER ไคเนสที่เหมือน PKR; PGC1a, โคแอคติเวเตอร์ 1a ของตัวรับที่ถูกกระตุ้นด้วยการเพิ่มจำนวนเปอร์รอกซีโซม; PI3K, ฟอสโฟอิโนซิไทด์-3 ไคเนส; p-JNK, ไคเนสของฟอสโฟ-มิถุนายน N-terminal; PKA, โปรตีนไคเนส A; PSD95, โปรตีนความหนาแน่นโพสต์ซินแนปติก-95; PKR, โปรตีนไคเนส R; ROS สายพันธุ์ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยา RR ความเสี่ยงสัมพัทธ์ SIRT1, โปรตีนดีอะเซติเลสเซอร์ทูอินที่ขึ้นกับ NAD 1; UPR การตอบสนองของโปรตีนที่กางออก 3xTgAD, AD ดัดแปลงพันธุกรรมสามเท่า
รับทราบ
งานนี้ได้รับการสนับสนุนจากทุนจากกองทุนวิทยาศาสตร์ธรรมชาติแห่งชาติของจีน (81970687, 81670732 เป็นของ Guixia Wang; 81900726 เป็นของ Xue Zhao); เงินช่วยเหลือจากโครงการศูนย์วิจัยวิศวกรรมการวินิจฉัยและการรักษาที่แม่นยำเฉพาะบุคคลของโครงการแผนกวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีมณฑลจี๋หลิน (20170623005TC) ทุนสนับสนุนจากโครงการนวัตกรรมของคณะกรรมการพัฒนาและปฏิรูป (2017C019) เงินช่วยเหลือจากกรมวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี กรมมณฑลจี๋หลิน (20190901006JC เป็นของ Guixia Wang; 20210101439JC เป็นของ Xue Zhao); ทุนวิจัยของโรงพยาบาลแห่งแรกของมหาวิทยาลัย Jilin (2021-zl-01 ของ Xue Zhao) และทุนจาก Jilin Medical and Health Talent Project (JLSWSRCZX2021-081 ของ Xue Zhao ).
การเปิดเผยข้อมูล
ผู้เขียนรายงานว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์ในงานนี้
อ้างอิง
แชตเตอร์จี เอส, คุนติ เค, เดวีส์ เอ็มเจ โรคเบาหวานประเภท 2 มีดหมอ (ลอนดอน, อังกฤษ) 2017;389(10085):2239–2251. ดอย:10.1016/S0140-6736(17)30058-2
2. ศรีคานธ์ วี, ซินแคลร์ เอเจ, ฮิลล์-บริกส์ เอฟ, โมแรน ซี, บีสเซลส์ จีเจ โรคเบาหวานประเภท 2 และความผิดปกติทางสติปัญญา - สู่การจัดการโรคร่วมทั้งสองอย่างมีประสิทธิผล มีดหมอเบาหวาน Endocrinol 2020;8(6):535–545. ดอย:10.1016/S2213-8587(20)30118-2
3. บีเซลส์ จีเจ, วิตเมอร์ รา. ความผิดปกติทางสติปัญญาในโรคเบาหวาน: วิธีปฏิบัติตามแนวทางใหม่ โรคเบาหวาน 2020;63(1):3–9. ดอย:10.1007/ วิ00125-019-04977-9 \
4. โฮลสท์ เจเจ สรีรวิทยาของเปปไทด์คล้ายกลูคากอน 1 Physiol Rev. 2007;87(4):1409–1439. ดอย:10.1152/physrev.00034.2006
5. ไมเออร์ เจเจ ตัวดำเนินการตัวรับ GLP-1 สำหรับการรักษาโรคเบาหวานประเภท 2 แบบรายบุคคล แนท รีฟ เอนโดครินอล 2012;8(12):728–742. ดอย:10.1038/nrendo.2012.140 \
6. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R และคณะ GLP-1 อะโกนิสต์กระตุ้นการสร้างเนื้อเยื่อไขมันสีน้ำตาลและการเกิดสีน้ำตาลผ่านไฮโปทาลามัส AMPK โรคเบาหวาน. 2014;63(10):3346–3358. ดอย:10.2337/db14-0302
7. Cork SC, Richards JE, Holt MK, Gribble FM, Reimann F, Trapp S. การกระจายและลักษณะของเซลล์ที่แสดงออกคล้ายกลูคากอนเปปไทด์-1 ในสมองของเมาส์ โมล เมตาบ. 2015;4(10):718–731. ดอย:10.1016/j.molmet.2015.07.008
8. ซาลาเมห์ TS, Rhea EM, Talbot K, Banks WA เภสัชจลนศาสตร์ของการดูดซึมสมองของตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับอินครีตินแสดงให้เห็นว่าสามารถรักษาโรคอัลไซเมอร์และพาร์กินสันได้ ไบโอเคม ฟาร์มาโคล. 2020;180:114187. ดอย:10.1016/j.bcp.2020.114187
9. Kastin AJ, Akerstrom V. การเข้าสู่ exendin-4 เข้าสู่สมองเกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว แต่อาจถูกจำกัดในปริมาณที่สูง Int J Obes เกี่ยวกับ Metab Disord 2003;27 (3):313–318. ดอย:10.1038/sj.ijo.0802206
10. Hunter K, Hölscher C. ยาที่พัฒนาขึ้นเพื่อรักษาโรคเบาหวาน ลิรากลูไทด์ และลิซิเซนาไทด์ ข้ามอุปสรรคในเลือดและสมอง และเพิ่มการสร้างระบบประสาท บีเอ็มซี นิวโรไซ 2012;13:33. ดอย:10.1186/1471-2202-13-33
