ตัวรับรีแลกซิน-3 RXFP3 เป็นตัวดัดแปลงของโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ Ⅱ

อย่างที่คุยกันว่ากระบวนการชราส่วนใหญ่เกิดจากความผิดปกติของกลูโคเมตาบอลิกดังนั้น เงื่อนไขเช่น T2DM หรือ MetS เป็นตัวกระตุ้นที่มีศักยภาพของรูปแบบต่างๆที่เกี่ยวข้องกับอายุโรค. ดังนั้นจึงเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องพิจารณาว่าผ่านกลไกใดเมแทบอลิซึมของกลูโคสจะผิดปกติเมื่อเวลาผ่านไป จำเป็นต้องมีการตรวจสอบเชิงลึกเพิ่มเติมในขณะที่ระบบอินซูลินคือกลไกหลักในการควบคุมระดับน้ำตาลการดูดซึมและการใช้งาน มีการแสดงในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาว่ามีระบบตัวรับอื่นๆ อีกมากมาย(โดยเฉพาะ GPCRs) ที่ควบคุมการเผาผลาญกลูโคสอย่างมีประสิทธิภาพ [86,128,134–137]. ที่นี่,เราเสนอว่าระบบ RXFP3 โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อมีการโต้ตอบกับ GIT2 อย่างแข็งขันยังเป็นส่วนหนึ่งของตระกูลกลูโคเมทาบอลิก [2,5,24,133]. แม้ว่าจะมีการมุ่งเน้นที่สำคัญในการตรวจสอบบทบาทของการเผาผลาญกลูโคสในกระบวนการชรา(อาจผ่านการเชื่อมโยงอย่างลึกซึ้งกับการสนับสนุนไมโตคอนเดรียในวัยชรา) นอกจากนี้ยังมีผลกระทบอย่างมากของระบบเนื้อเยื่อไขมันในกระบวนทัศน์นี้ [138–140]. ตอกย้ำความความสำคัญที่เป็นไปได้ของ RXFP3 ในกระบวนการชราภาพ RLN3 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถมีบทบาทสำคัญในการสร้าง adipogenesis และการเจริญเติบโต [141]. ฟังก์ชันนี้อาจไม่ต้องคาดคิดไปทั้งหมดเนื่องจาก RXFP3 ดูเหมือนจะเป็นผู้จัดการการเผาผลาญพลังงานในช่วงเวลาของการหยุดชะงักของการเผาผลาญที่เกี่ยวข้องกับอายุ[10]. ดังนั้น RXFP3 จึงถูกเชื่อมโยงด้วยการทำงานของระบบเผาผลาญพลังงานที่เกี่ยวข้องกับการเพิ่มน้ำหนักของอาหารการทำงานของอินซูลินและกิจกรรม adipogenic ซึ่งเป็นผู้เล่นที่แข็งแกร่งในวัยชรากระบวนการ [3,10,29,138,142–144]. ในหัวข้อถัดไป เราจะเน้นที่ผลงานและกิจกรรมของการส่งสัญญาณ RLN3/RXFP3โรคที่เกี่ยวข้องกับความชรา. ข้อมูลเชิงลึกเหล่านี้ช่วยเสริมความแข็งแกร่งให้กับแนวคิดที่ว่าระบบส่งสัญญาณ RXFP3-GIT2 อาจแสดงถึงความสัมพันธ์ที่ส่งสัญญาณใหม่ระบบที่สามารถพัฒนาให้แปลกใหม่และมีประสิทธิภาพการบำบัดต่อต้านริ้วรอย 

คลิกที่นี่เพื่อทราบ Cistanche สำหรับป้องกัน Aที่เกี่ยวข้องกับ gingโรค

3.1. โรคอัลไซเมอร์

ตอนนี้เป็นที่ชื่นชมกันดีว่าระบบประสาทส่วนกลางคลาสสิกจำนวนมากเสื่อมลงความผิดปกติต่างๆ เช่น อัลไซเมอร์ พาร์กินสัน และโรคฮันติงตันลักษณะทางสมุฏฐานทั่วไปหลายอย่างโดยบางทีสาเหตุหลักคือความผิดปกติของระบบเมตาบอลิซึม [126,128,145,146]. สำหรับ AD นั้นแสดงให้เห็นว่ามีระดับ RXFP3เปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญใน neocortex ของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ที่มีภาวะซึมเศร้า [147]. อัลไซเมอร์โรคนี้แสดงโดยหลักเป็นความสามารถที่ผิดปกติสำหรับการสร้างความจำระยะสั้นและในระยะต่อมาความผิดปกติในการจดจำความจำระยะยาว มันมีความเกี่ยวข้องโปรดทราบว่าการลดลงของระดับ RXFP3 ในสมองนั้นสัมพันธ์กับระยะยาวการควบคุมหน่วยความจำในหนูโตเต็มวัย [27]. นอกเหนือจากการเรียกคืนหน่วยความจำระยะยาวแล้ว RXFP3ฟังก์ชันยังเกี่ยวข้องกับการสร้างหน่วยความจำเชิงพื้นที่ [148,149]. 

3.2. โรควิตกกังวลและโรคเครียดหลังเหตุการณ์สะเทือนใจ

ความวิตกกังวลพร้อมกับความผิดปกติที่เกี่ยวข้อง เช่น โรคเครียดหลังเหตุการณ์สะเทือนใจ (PTSD)ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมามีความสัมพันธ์อย่างมากกับภาวะแก่ก่อนวัย [150–153]. สำหรับผลกระทบของ RXFP3 ต่อความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับความวิตกกังวลนั้นแสดงให้เห็นแล้วการกระตุ้นจากส่วนกลางเฉพาะทำให้เกิดผล anxiolytic ในสิ่งมีชีวิตจำลอง [154]. ในขณะที่ผลกระทบเฉียบพลันของการกระตุ้น RXFP3 สามารถสร้างผลกระทบจากความวิตกกังวล ซึ่งเพิ่งมีการแสดงการกระตุ้น RXFP3 ที่แปลเป็นภาษาท้องถิ่นแบบเรื้อรังสามารถส่งเสริมพฤติกรรมวิตกกังวลได้ [26]. ดังนั้นจึงดูเหมือนว่ากิจกรรมที่เกี่ยวข้องกับความวิตกกังวลของ RXFP3 อาจมีความเฉพาะเจาะจงในบริบทสูงโมเดลสัตว์ทดลอง [155]. ปรากฏการณ์ดังกล่าวจึงนำมาซึ่งมุมมองที่ละเอียดยิ่งขึ้นในผู้ป่วยที่เป็นมนุษย์ในสถานการณ์เฉพาะนี้ ดังนั้นการแทรกแซงที่ใช้ RXFP{0}}จึงทำได้อาจเป็นเป้าหมายในการรักษาสำหรับกิจกรรมก่อพิษบางรูปแบบ

เป็นที่น่าสนใจที่จะทราบว่าแกนการส่งสัญญาณ RXFP3-GIT2 ดูเหมือนจะมีความสำคัญเป็นอันดับหนึ่งระบบการส่งสัญญาณสำหรับภาวะวิตกกังวล/ความเครียดจากส่วนกลาง เนื่องจากไม่เพียงแต่ GIT2 เท่านั้นที่เกี่ยวข้องพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับความวิตกกังวลโดยตรง นอกจากนี้ยังเป็นตัวควบคุมที่มีศักยภาพของเมแทบอลิซึมของกลูโคสระบบที่เกี่ยวเนื่องกับภาวะวิตกกังวล [156,157]. นอกจากนี้ยังได้รับการแสดงให้เห็นว่าทั้ง RXFP3 และ GIT2 มีการแสดงออกอย่างมากใน amygdala [123,158,159]. นอกจากนี้ยังมีหลักฐานที่บ่งชี้ว่าผ่านกิจกรรมทั่วไปที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อความเครียดRXFP3 และ GIT2 ร่วมกันอาจมีส่วนช่วยในลักษณะที่ประสานกันเพื่อเชื่อมโยงความวิตกกังวลเข้าด้วยกันพฤติกรรม [158] และการตอบสนองต่อความเครียด เช่น ภาวะกลืนอาหารเกินหรือการกินมากเกินไป [160–162]. นี้ภาวะที่เกี่ยวข้องกับความวิตกกังวลมีแนวโน้มที่จะป้อนเข้าสู่การสร้างความผิดปกติของการเผาผลาญอาหารผ่านกลุ่มอาการทางเมตาบอลิซึมหรือโรคเบาหวาน ในขณะที่การตอบสนองพฤติกรรมหุนหันพลันแล่นในการตอบสนองความเครียดสามารถเห็นได้จากอาหาร นอกจากนี้ยังมีหลักฐานมากมายที่บ่งชี้ว่าความเครียดนี้เกิดขึ้นกิจกรรมยังรวมถึงกิจกรรมการแสวงหาแอลกอฮอล์ที่เพิ่มขึ้น [163].

3.3. โรคจิตเภท

งานล่าสุดของเราได้เริ่มแสดงหลักฐานสำหรับการควบคุมความชราที่เกี่ยวข้องกับโรคจิตเภทและภาวะที่เกี่ยวข้องกับโรคจิตเภท [164–166]. ผ่อนคลายลิแกนด์เช่นเดียวกับRXFP3 เองได้รับการแนะนำโดยนักวิจัยบางคนว่าเกี่ยวข้องกับโรคจิตเภทเงื่อนไข [167,168]. เป็นอีกครั้งที่แสดงให้เห็นถึงพื้นฐานเมแทบอลิซึมของความชราแสดงให้เห็นว่า relaxin-3, RXFP3 และ RXFP4 polymorphisms เชื่อมโยงกับเมแทบอลิซึมการหยุดชะงักของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยารักษาโรคจิต [169]. โรคจิตเภทและเงื่อนไขทางอารมณ์อื่น ๆ จะถูกระบุโดยช่วงเวลาของความบ้าคลั่งและสถานะกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นและได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสภาวะความตื่นตัวทางปัญญาสามารถได้รับผลกระทบอย่างมากเช่นกันโดยกิจกรรม RXFP3 ในแบบจำลองสัตว์ทดลอง [144]. ในเรื่องศักยภาพของแกนส่งสัญญาณ RXFP3-GIT2 ที่เฉพาะเจาะจงในกระบวนการชราภาพ เป็นเรื่องที่น่าสนใจที่จะทราบว่าการดัดแปลง epigenetic (hypermethylation) ของ GIT2 เพิ่งแสดงโดยการสร้างเครือข่ายเมทิลเลชั่นที่แตกต่างกันของโรคจิตเภท (SDMNs) จากโรคจิตเภทข้อมูลผู้ป่วย [170]. ผลกระทบเฉพาะของการดัดแปลง GIT2 ในกระบวนทัศน์นี้มีอย่างไรก็ตาม ยังไม่ปรากฏ [164]. 

3.4. โรคอ้วนและความผิดปกติของการเผาผลาญ

สัตว์ทดลองหลายตัวและการศึกษาระยะยาวได้แสดงให้เห็นว่าเกิดจากอาหารโรคอ้วนส่งเสริมฟีโนไทป์ที่แก่ก่อนวัย [84,97,171,172]. องค์ประกอบที่สำคัญของการขับตามความอ้วนตามวัยน่าจะส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงความไวของอินซูลินเช่นตลอดจนการผลักดันไปสู่แหล่งพลังงานทางเลือก เช่น ไขมันหรือโปรตีนเป็นสื่อกลางเมแทบอลิซึมที่สามารถทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันในระดับที่สูงขึ้น [173–175]. 

การแสดงออกและกิจกรรมของ RXFP3 นั้นมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับทั้งสองอย่างการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมการกิน [161,176] เช่นเดียวกับการตอบสนองทางสรีรวิทยาต่อการเสริมการกินอาหาร [160,177–179]. ในหลายๆ การทดลองนี้ มีข้อสังเกตว่ามีบทบาทของ RXFP3 ในสถานการณ์เหล่านี้เด่นชัดกว่าในเพศหญิงเมื่อเทียบกับเพศชาย [177]. สอดคล้องกับสิ่งนี้ แสดงให้เห็นว่ามีหนูน็อคเอาต์ RXFP3 ตัวเมียอยู่ด้วยพฤติกรรมวิตกกังวลที่เพิ่มสูงขึ้นมากกว่าหนูที่น็อคเอาต์ RXFP3 ตัวผู้ในการประเมินของความวิตกกังวลเช่นเขาวงกตบวกสูง ดังนั้นหนูที่น็อคเอาต์ RXFP3 ตัวผู้จึงใช้เวลามากกว่าเวลาอยู่ในวงแขนเปิดของเขาวงกตบ่งบอกถึงระดับความวิตกกังวลที่ต่ำกว่าผู้หญิงRXFP3 คู่ต่อสู้ที่น่าพิศวง [144]. สัตว์ทดลองได้รับอาหารที่มีไขมัน/กลูโคสสูง(กลไกทั่วไปในการเร่งอายุการเผาผลาญ) แสดงการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในการแสดงออกของระบบประสาทส่วนกลางของ RLN3 และ RXFP3 [178]. ผู้ชายอ้วน (DIO) ที่เกิดจากอาหารเหล่านี้หนูแสดงระดับการแสดงออกของ RLN3 ที่สูงขึ้นอย่างมากเมื่อเทียบกับโฆษณาควบคุมอาหารสัตว์ที่เลี้ยงด้วยลิบิทัม การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ RLN3 ในหนู DIO นี้น่าจะก่อให้เกิดภาวะอาหารเกินที่พบในกลุ่มทดลองนี้ การศึกษานี้พบว่าในระหว่างความท้าทายด้านเมแทบอลิซึมของการให้อาหารใหม่หลังการอดอาหาร หนู DIO แสดงให้เห็นเท่านั้นการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของตัวรับ RXFP3 ในบริเวณสมองที่เกี่ยวข้องกับการบริโภคอาหารระเบียบข้อบังคับ [178]. เกี่ยวกับการเชื่อมโยงระหว่างระบบ RLN3/RXFP3 และมนุษย์โรคอ้วน แสดงให้เห็นว่าความหลากหลายทางพันธุกรรมของ RLN3 มีความสัมพันธ์กันอย่างมีนัยสำคัญที่มีลักษณะรวมถึงโรคอ้วน ไขมันในเลือดสูง และเบาหวาน [169]. ทางแยกของสัญญาณ RLN3/RXFP3 ระหว่างการกินมากเกินไปที่ตอบสนองต่อความเครียดและบทบาทที่มากขึ้นนี้ของ RXFP3 ที่มีความโน้มเอียงไปสู่โรคอ้วน แสดงให้เห็นถึงความสำคัญของระบบนี้ในการควบคุมความผิดปกติของระบบประสาทในบริบทของอายุ จากสมาคมเหล่านี้ตั้งแต่นั้นเป็นต้นมา กิจกรรมจำนวนมากได้มุ่งเน้นไปที่การพัฒนาการแทรกแซงตาม RLN3-สำหรับกระบวนทัศน์ความอ้วน [162,179,180].

3.5. โรคหลอดเลือดสมองตีบ

อายุที่มากขึ้นถือเป็นหนึ่งในปัจจัยเสี่ยงอิสระที่แข็งแกร่งที่สุดสำหรับภาวะขาดเลือดการบาดเจ็บจากโรคหลอดเลือดสมอง [181,182]. ดังนั้นเกือบสามในสี่ของโรคหลอดเลือดสมองเกิดขึ้นในคนอายุมากกว่าหรือเท่ากับ65 ปี ความเสียหายจากการขาดเลือดคือการทำลายเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับสารอาหารที่เปลี่ยนแปลงหรือการสนับสนุนออกซิเจน - ส่งผลให้เกิดการขาดแคลนพลังงานและความเสียหายจาก ROS การศึกษาล่าสุดรายงานว่าเปปไทด์ที่ผ่อนคลายสามารถปกป้องเนื้อเยื่อจากความเสียหายจากการขาดเลือด โดยใช้จังหวะหนูแบบจำลอง แสดงให้เห็นว่าการเปิดใช้งาน RXFP3 (โดยใช้ RLN2 และ RLN3) ลดขอบเขตของความเสียหายของเซลล์/เนื้อเยื่อที่เกิดจากการใช้ ligation ของหลอดเลือด [53]. ในการศึกษานี้มีรายงานว่าความสามารถในการลดขนาดของ infarcts ที่เกิดจากชั่วคราวการอุดตันของหลอดเลือดสมองส่วนกลางส่วนใหญ่ถูกสื่อกลางโดยการกระตุ้นแบบเลือกRXFP3. นอกจากนี้ การกระตุ้น RXFP3 ยังแสดงให้เห็นถึงความสามารถในการลดผลกระทบที่เป็นอันตรายของการขาดออกซิเจนและกลูโคสในแอสโทรไซต์ปฐมภูมิที่เลี้ยงด้วยเซลลูโลส

3.6. วัยเจริญพันธุ์

การควบคุมพฤติกรรมการสืบพันธุ์เชื่อมโยงอย่างแน่นแฟ้นกับเซลล์/เนื้อเยื่อที่ทำงานกลไกที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญพลังงานและความพร้อมของอาหาร [59,98,122,183–185]. เนื่องจากพฤติกรรมการสืบพันธุ์และสรีรวิทยาถูกควบคุมอย่างเข้มงวดในบางจุดของอายุการใช้งาน จึงไม่น่าแปลกใจที่ระบบ relaxin ที่กว้างขึ้นน่าจะตัดกับสิ่งนี้ความชรา-การสืบพันธุ์ บทบาทของการผ่อนคลายในกระบวนการสืบพันธุ์เป็นหนึ่งในการศึกษาที่ดีที่สุดด้านอณูชีววิทยา [186–188]. ในการศึกษาล่าสุดที่ตรวจสอบผลของความบกพร่องของระบบสืบพันธุ์เพศหญิงก่อนวัยอันควร (เช่น การตัดรังไข่) นั่นเองพบว่าในพื้นที่ของสมองที่แสดงการเชื่อมต่อเครือข่ายที่ผิดปกติมีการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในระดับการแสดงออกของทั้ง RXFP3 และศักยภาพของมันพันธมิตรที่ต้องการ GIT2 [122]. ดังนั้นจึงเป็นไปได้ว่าระบบตัวรับนี้ [10] ยังสามารถสร้าง aสะพานเชื่อมการทำงานระหว่างกระบวนการชราและระบบสืบพันธุ์

3.7. การละเมิดแอลกอฮอล์

ความผิดปกติของการใช้แอลกอฮอล์เป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตที่ป้องกันได้ทั่วโลก สร่างเมาผู้ป่วยมักมีอาการกำเริบจากการใช้แอลกอฮอล์ในช่วงเวลาที่เกิดความเครียดทางร่างกายและจิตใจมีการแสดงทั้ง RLN3 และ RXFP3 เพื่อปรับการกำเริบของโรคที่เกิดจากความเครียดเป็นแอลกอฮอล์แสวงหาหนู. อมิกดาลาเป็นหนึ่งในส่วนที่สำคัญที่สุดของระบบประสาทส่วนกลางที่ควบคุมพยาธิวิทยานี้ นิวเคลียสส่วนกลางของอะมิกดาลา (CeA) ในหนูได้รับ RLN3ปกคลุมด้วยเส้นและมีการแสดงออกของ RXFP3 ในระดับมาก นอกเหนือไปจากนี้,CeA ได้รับอินพุตจำนวนมากจากเซลล์ประสาท corticotropin-releasing factor (CRF)แสดงให้เห็นถึงจุดตัดการทำงานระหว่างความเครียดและกิจกรรมนี้ของ RLN3/RXFP3ระบบ. ในสถานการณ์เฉพาะนี้ เชื่อกันว่าเซลล์ประสาท CRF ของ CeL (lateral CeA) ให้ทั้ง GABA ที่ยับยั้งเฉพาะที่และสัญญาณ CRF ที่กระตุ้นไปยังเซลล์ประสาท CeA [189]. 

ตามที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ พฤติกรรมการดื่มแอลกอฮอล์สามารถเป็นองค์ประกอบหลักของพล็อต/ฟีโนไทป์ของความวิตกกังวล [190]. งานวิจัยล่าสุดยังระบุอีกว่าการตอบสนองต่อการดื่มแอลกอฮอล์ยังได้รับผลกระทบจากอายุของบุคคลที่เป็นโรค [191]. ตามที่เราได้โต้เถียงกันว่าสภาวะที่เกี่ยวข้องกับความเครียดเหล่านี้อาจเกิดจากการหยุดชะงักของเมตาบอลิซึมไม่น่าแปลกใจที่งานวิจัยล่าสุดได้เริ่มเสนอว่าพฤติกรรมการเป็นโรคพิษสุราเรื้อรังนั้นยังเชื่อมโยงกับความชราทางพยาธิวิทยา [192–194]. หลักฐานล่าสุดระบุว่าโรคพิษสุราเรื้อรังยังสามารถนำไปสู่สภาวะคล้ายอัลไซเมอร์ที่มีส่วนประกอบของการอักเสบของระบบประสาทที่รุนแรงเต็นท์ [195]. การดื่มแอลกอฮอล์มากเกินไปและไม่เหมาะสมส่งผลให้เกิดการแพร่ระบาดโรคร่วม ได้แก่ การเสื่อมของระบบประสาท การตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติและเร่งหรือแก่ก่อนวัย [194,196]. หนึ่งในฟังก์ชั่นที่ได้รับการศึกษาที่ดีขึ้นของ RXFP3ได้รับความสามารถในการควบคุมพฤติกรรมการแสวงหาเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ [26,163]. ตรงกันข้ามกับRXFP3-ดำเนินการตามพฤติกรรมการให้อาหาร [177] แสดงให้เห็นว่ามีเพียง RLN3 เพศชายเท่านั้นสัตว์ที่น็อคเอาต์แสดงความชอบแอลกอฮอล์เพิ่มขึ้น [197]. ดังนั้นจึงเป็นไปได้ว่าการบำบัดด้วย RXFP{0}}อาจเป็นเป้าหมายในอนาคตสำหรับการรักษาโรคพิษสุราเรื้อรัง

4. ข้อสรุป

ความชราเป็นหนึ่งในปัจจัยเสี่ยงที่ใหญ่ที่สุดสำหรับสาเหตุการตายที่สำคัญเกือบทุกประเภทโรคภัยไข้เจ็บในโลกปัจจุบัน ดังนั้น กลไกที่จับต้องได้สำหรับการควบคุมสิ่งนี้จำเป็นต้องมีกระบวนการที่ซับซ้อนสูงอย่างเร่งด่วนเป็นเป้าหมายระดับโมเลกุลสำหรับการแทรกแซง เดอะข้อห้ามในการรักษาของกระบวนการชราเป็นหนึ่งในการรักษาที่มีการศึกษามากที่สุดพื้นที่ การแทรกแซงในกระบวนการชรามักจะตกอยู่ในกลยุทธ์การยืดอายุหรือกลยุทธ์การลดความเสียหาย/โรค ในขณะที่การยืดอายุขัยเป็นเป้าหมายที่น่าสนใจ [198] การแทรกแซงที่พยายามลดอัตราความเสียหายสะสม [199,200] อาจมีมากกว่านั้นมีแนวโน้มที่จะส่งผลกระทบต่อการแพทย์ในทันที เกี่ยวกับการยืดอายุขัย หนึ่งในโหมดการแทรกแซงที่มีการศึกษามากที่สุดในปัจจุบันคือกระบวนการฟื้นฟูเซลล์ ในบริบทนี้มักเสนอว่าผ่านการดัดแปลงพันธุกรรมแบบคัดเลือกเพื่อควบคุมการมีอายุยืนยาวปัจจัยที่ทำให้ความเสียหายที่เกี่ยวข้องกับอายุสามารถกลับคืนสู่สภาพเดิมได้ [198,201]. หลายรายงานที่โดดเด่นได้เสนอว่าการพลิกกลับของความเสียหายตามอายุสามารถเกิดขึ้นได้ เช่นในร่างกายการแสดงออกนอกมดลูกของสาม (Oct4, Sox2, Klf4) ของสี่ Yamanaka reprogrammingปัจจัย [202] สามารถส่งเสริมการงอกของแอกซอนได้หลังจากได้รับบาดเจ็บที่ดวงตาครั้งก่อน [203] และนอกจากนี้ยังมีก่อให้เกิดโรคที่เกี่ยวข้องกับความชราหลายประการ เช่น ไตวาย กล้ามเนื้อหัวใจตาย และภาวะเบาหวาน [201]. ในขณะที่สร้างผลลัพธ์ที่น่าทึ่ง การแทรกแซงเหล่านี้ยังคงอยู่ระยะสัตว์ทดลองและไม่น่าจะเปลี่ยนไปสู่ระยะมนุษย์ในเร็วๆ นี้

วิถีชีวิต (เช่น การออกกำลังกาย) และการควบคุมอาหาร (เช่น การจำกัดแคลอรี่) ได้รับมีประสิทธิภาพในการชะลอกระบวนการชราของโมเลกุล [95,98,99,204,205] ในเงื่อนไขการทดลองที่ควบคุมอย่างไรก็ตามการปฏิบัติตามของผู้ป่วยที่เป็นมนุษย์ต่อสิ่งเหล่านี้คือมักไม่ดีและยากต่อการบำรุงรักษาเป็นเวลานาน [206]. การออกกำลังกายและแคลอรี่มีการเสนอข้อ จำกัด เพื่อใช้ผลประโยชน์ผ่านการเพิ่มตามธรรมชาติของ cyระบบป้องกันผ่านการแนะนำของความเครียดเล็กน้อย วิธีการทางเลือกในการกระตุ้นให้เกิดความเครียดนี้ผ่านการควบคุมการสัมผัสกับสิ่งกระตุ้นความเครียดอื่นๆ เช่น ความร้อน ความเย็น หรือเพียงเล็กน้อยการฉายรังสี [207–209]. ในขณะที่มาตรการต่างๆ เช่น การจำกัดแคลอรี่และการออกกำลังกายยังคงอยู่ปัญหาในการเกาะติด ตัวสร้างความเครียดที่ไม่รุนแรงมากนักเหล่านี้มีโอกาสเกิดน้อยกว่ามากได้รับการยอมรับจากผู้ชมทางคลินิก

นอกจากการแทรกแซงทางพันธุกรรมหรือวิถีชีวิตแล้ว การใช้โพลีเภสัชวิทยาจากธรรมชาติสารประกอบ เช่น เควอซิตินหรือเรสเวอราทรอล [171,210] ได้รับความสนใจอย่างมากในช่วงที่ผ่านมาปี แต่มักจะหยุดชะงักหลังจากการเปลี่ยนจากเงื่อนไขการทดลองไปเป็นเงื่อนไขเพิ่มเติมการตั้งค่าทางคลินิก [211,212]. มีความเป็นไปได้ที่การกระทำทางเภสัชวิทยาที่ซับซ้อนเหล่านี้สารธรรมชาติอาจเป็นปัญหาเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงนี้ เนื่องจากผลกระทบหลายอย่างอาจเกิดขึ้นได้มีความเฉพาะเจาะจงกับประชากรผู้ป่วยกลุ่มเล็ก ๆ และอาจได้รับอิทธิพลอย่างมากจากการเปลี่ยนแปลงของอาหารและเมแทบอลิซึมของสารประกอบ แนวคิดในการจัดการกับความผิดปกติที่ซับซ้อน เช่นการแก่ชราทางพยาธิวิทยาในลักษณะทางเภสัชวิทยาอาจเป็นกลยุทธ์ที่ดีเช่นหลายระบบอาจต้องมีการแก้ไข สารประกอบตามธรรมชาติอาจออกแรงอย่างเป็นระบบผลประโยชน์ แต่นั่นอาจเกิดขึ้นได้จากเป้าหมายของโมเลกุลที่หลากหลายที่สอดคล้องกันรายละเอียดการตอบสนองในผู้ป่วยอาจเป็นเรื่องยากที่จะได้รับ แนวทางปฏิบัติอาจระบุได้ระบบส่งสัญญาณตัวรับตามธรรมชาติที่แสดงความสามารถในการขัดขวางอายุทางพยาธิวิทยาที่ระดับระบบ เช่น ระบบ RXFP3/RLN3 โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อรวมกับกระบวนทัศน์การส่งสัญญาณ GIT2 การวิจัยของเราและของผู้อื่นระบุว่า RXFP3 เป็นอาจเป็นปัจจัยสำคัญในการควบคุมทั้งลักษณะเด่นแบบดั้งเดิมของการแก่ตัวของโมเลกุลและกระบวนการทางสมุฏฐานของโรคที่เกี่ยวข้องกับความชราหลายรูปแบบ (ภาพที่2). นอกจากนี้,การวิจัยของเราที่สรุปไว้ที่นี่ยังระบุว่ามีจุดตัดหลายจุดระหว่างกระบวนทัศน์การส่งสัญญาณ RXFP3 และกลไกการส่งสัญญาณระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับอายุโรค. ก่อนหน้านี้เราได้แสดงให้เห็นว่า RXFP3 มีฟังก์ชันที่แข็งแกร่งความสัมพันธ์กับคีย์สโตนอายุ GIT2 ดังนั้น ความสัมพันธ์แบบเสริมพลังนี้จึงแสดงเป็นโหมดการรักษาที่แปลกใหม่อย่างสมบูรณ์สำหรับการลดอายุของพยาธิสภาพในหลายมิติมารยาท. ในการแทรกแซงนี้มีองค์ประกอบต่อต้านริ้วรอยที่เป็นระบบที่แข็งแกร่งเมื่อรวมกับความสามารถในการสร้างการแทรกแซงระดับโมเลกุลที่คัดเลือกและเฉพาะเจาะจงมากขึ้นเมื่อเทียบกับสารประกอบที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติ ดังนั้นแนวทางนี้จึงเป็นรูปแบบของวิศวกรรมเภสัชวิทยา เพื่อพัฒนางานวิจัยนี้ให้ก้าวหน้าต่อไป มันเป็นเรื่องที่น่าสนใจที่จะสร้างสารประกอบเลือกสัญญาณที่กำหนดเป้าหมาย RXFP3 ในลักษณะที่กระตุ้นโดยเฉพาะRXFP3 เพื่อสร้าง GIT{1}}เอาต์พุตการส่งสัญญาณที่ขึ้นต่อกัน ตัวแทนนี้สามารถแนะนำได้เพื่อ ex vivo หรือในร่างกายกระบวนทัศน์ทดลองเพื่อแสดงความสามารถของตัวแทนดังกล่าวฟื้นฟูความเสียหายที่เกี่ยวข้องกับอายุและฟีโนไทป์ของโรคที่เกิดจากความชรา

รูปที่ 2. ตัวรับ RXFP3 ของมนุษย์เกี่ยวข้องกับความผิดปกติหลายอย่างที่เกี่ยวข้องกับอายุที่ผิดปกติ การเปลี่ยนแปลงในกิจกรรมและการแสดงออกของตัวรับ RXFP3 ของมนุษย์ได้รับการแสดงโดยทีมวิจัยหลายทีมเพื่อมีบทบาทสำคัญในกระบวนการของโรคที่ปรากฎ การมีส่วนร่วมของ RXFP3 ในความผิดปกติเหล่านี้บ่งชี้ถึงบทบาทของกลไกการส่งสัญญาณความชราตามธรรมชาติที่ถูกรบกวนในสภาวะเหล่านี้ ดังนั้นจึงมีแนวโน้มว่าการตรวจสอบเพิ่มเติมเกี่ยวกับความสามารถในการส่งสัญญาณที่หลากหลายของ RXFP3 อาจช่วยสร้างวิธีการรักษาแบบใหม่สำหรับเงื่อนไขเหล่านี้ที่ทำงานผ่านการเปลี่ยนแปลงอัตราการแก่ในความผิดปกติเหล่านี้

ผลประโยชน์ทับซ้อน:ผู้เขียนประกาศว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์

อ้างอิง

1. Liguori, I.; รุสโซ, G.; คูร์ซิโอ, ฉ.; Bulli, G.; อรัญ, ล.; เดลลา-มอร์ต, D.; Gargiulo, G.; เทสต้า, G.; Cacciatore เอฟ; Bonaduce, D.; และอื่น ๆ ความเครียดออกซิเดชัน ความชราภาพ และโรคต่างๆ คลิน. Interv. อายุ 2018, 13, 757–772. [ครอสรีฟ] [PubMed]

2. แชดวิค ว.; มาร์ติน บี; บท, หม่อมเจ้า; ปาร์ค เอส; วัง, ล.; เดมอน CM; เบรนเนมัน อาร์; Maudsley, S. GIT2 ทำหน้าที่เป็นโปรตีนคีย์สโตนที่มีศักยภาพในเครือข่ายการทำงานของ hypothalamic ที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับอายุในหนู กรุณาหนึ่ง 2012, 7, e36975 [ครอสรีฟ] [PubMed]

3. ไค เอช.; กอง เวสต์เทิร์น ; จี, ส.; รอธแมน เอส; ม็อดสลีย์, เอส.; Martin, B. ความผิดปกติของการเผาผลาญในโรคอัลไซเมอร์และความผิดปกติของระบบประสาทที่เกี่ยวข้อง สกุลเงิน โรคอัลไซเมอร์ 2012, 9, 5–17. [ครอสรีฟ] [PubMed]

4. หลี่ เอช; มิทเชลล์ เจอาร์ ; Hasty, P. DNA double-strand breaks: ปัจจัยที่เป็นสาเหตุของการแก่ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม? เมค นักพัฒนาผู้สูงอายุ 2551, 129, 416–424. [ครอสรีฟ]

5. มาร์ติน บี; แชดวิค ว.; Janssens เจ; พรีมอนต์ , RT ; ชมาลซิเกา, ร.; เบกเกอร์ KG; เลห์มันน์, อี.; ไม้ WH; จาง วาย; ซิดดิกี เอส; และอื่น ๆ GIT2 ทำหน้าที่เป็นผู้ประสานงานระดับระบบของกิจกรรมของระบบประสาทและการแก่ชราทางพยาธิสรีรวิทยา ด้านหน้า. ต่อมไร้ท่อ 2016, 6, 191. [CrossRef]

6. แชดวิค ว.; โจว วาย; ปาร์ค เอส; วัง, ล.; มิทเชล เอ็น; สโตน, นพ.; เบกเกอร์ KG; มาร์ติน บี; Maudsley, S. การได้รับเปอร์ออกไซด์น้อยที่สุดของเซลล์ประสาททำให้เกิดการตอบสนองแบบปรับตัวหลายแง่มุม กรุณาหนึ่ง 2010, 5, e14352 [ครอสรีฟ]

7. ลู, ด.; ไค, เอช.; พาร์ค เอสเอส ; ซิดดิกี เอส; พรีมอนต์ , RT ; ชมาลซิเกา, ร.; Paramasivam, ม.; ซีดแมน, ม.; โบโดไก, I.; Biragyn, อ.; และอื่น ๆ Nuclear GIT2 เป็นสารตั้งต้นของ ATM และส่งเสริมการซ่อมแซม DNA โมล เซลล์ ไบโอล 2015, 35, 1081–1096. [CrossRef] 8. พรีมอนต์, RT; แคลน, ก.; ไวเทล, น.; เพอร์รี เอสเจ ; Lefkowitz, RJ ตระกูล GIT ของ ADP-ribosylation factor GTPase-activating proteins ความหลากหลายของการทำงานของ GIT2 ผ่านการประกบทางเลือก เจ. ไบโอล. เคมี 2543, 275, 22373–22380. [ครอสรีฟ]