เส้นทางสู่ความก้าวหน้าการศึกษาพรีคลินิกของโรคระบบประสาทเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับอายุ: มุมมองต่อแบบจำลองที่ได้จากสัตว์ฟันแทะและ HiPSC ตอนที่ 6

การสร้างแบบจำลองอายุ "ในจาน"

การกระตุ้นให้เกิดลักษณะทางสัณฐานวิทยาและลักษณะการทำงานของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับอายุ ในขณะที่การสร้างแบบจำลองความผิดปกติของพัฒนาการทางระบบประสาท (เช่น การฝ่อของกระดูกสันหลังและกล้ามเนื้อ โรคไข้สมองอักเสบเริมปฐมภูมิ) ด้วย hiPSCshas ประสบความสำเร็จ มันยากกว่ามากที่จะสรุปฟีโนไทป์ของโรค NDD ที่เกี่ยวข้องกับอายุ เช่น AD และ PD ได้อย่างแม่นยำมากขึ้น

โรคไข้สมองอักเสบเป็นโรคที่พบบ่อยที่ส่งผลต่อสมองของมนุษย์และอาจถึงขั้นเสียชีวิตได้ในกรณีที่รุนแรง โรคไข้สมองอักเสบอาจส่งผลเสียอย่างมากต่อหลายระบบในร่างกายมนุษย์ เช่น ระบบประสาทและระบบทางเดินหายใจ อย่างไรก็ตาม ผลกระทบต่อหน่วยความจำเป็นแบบสองทิศทาง

โรคไข้สมองอักเสบอาจส่งผลต่อความจำของร่างกายมนุษย์ ผู้ป่วยบางรายสูญเสียความทรงจำจำนวนมากเมื่ออาการรุนแรง เนื่องจากโรคไข้สมองอักเสบทำให้เกิดความเสียหายต่อสมองของมนุษย์ ส่งผลให้เกิดปัญหาในการส่งและรับสัญญาณ สิ่งนี้อาจทำให้เกิดปัญหาความจำระยะสั้นและระยะยาว ซึ่งขึ้นอยู่กับขอบเขตของความเสียหายของสมอง

อย่างไรก็ตามในระหว่างการรักษาโรคไข้สมองอักเสบ ความจำของร่างกายมนุษย์จะฟื้นตัวอย่างช้าๆ เนื่องจากในระหว่างขั้นตอนการรักษา แพทย์จะให้ยาพิเศษแก่ผู้ป่วยเพื่อค่อยๆ ฟื้นฟูสุขภาพของเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยเสริมสร้างความจำของร่างกายมนุษย์

นี่เป็นเครื่องเตือนใจด้วยว่าสำหรับบางคนที่เสี่ยงต่อโรคไข้สมองอักเสบ การผ่อนคลายและเสริมสร้างระบบภูมิคุ้มกันเป็นสิ่งสำคัญมากเช่นกัน ซึ่งสามารถช่วยให้พวกเขาห่างไกลจากอันตรายของโรคไข้สมองอักเสบได้ ตัวอย่างเช่น เข้าร่วมกิจกรรมเพื่อสุขภาพมากขึ้น หลีกเลี่ยงการนอนดึกเป็นเวลานาน และรับประทานอาหารที่มีคุณค่าทางโภชนาการมากขึ้น

กล่าวโดยสรุป แม้ว่าโรคไข้สมองอักเสบจะส่งผลต่อความทรงจำของร่างกายมนุษย์ แต่ผลกระทบนี้จะลดลงเมื่อการรักษาดำเนินไป การเผชิญกับโรคอย่างถูกต้อง การรักษาวิถีชีวิตที่มีสุขภาพดี และการรักษาอย่างกระตือรือร้นสามารถทำให้เรามีชีวิตที่เป็นบวกมากขึ้น ให้เราทะนุถนอมชีวิตมากขึ้น และใช้เวลาทุกวันอย่างมีความสุข จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ Cistanche ช่วยเพิ่มความจำได้อย่างมาก เนื่องจากสามารถควบคุมสมดุลของสารสื่อประสาทได้ เช่น การเพิ่มระดับอะซิทิลโคลีนและปัจจัยการเจริญเติบโต ซึ่งมีความสำคัญมากต่อความจำและการเรียนรู้ นอกจากนี้ Cistanche ยังช่วยเพิ่มการไหลเวียนของเลือดและส่งเสริมการส่งออกซิเจน ซึ่งช่วยให้สมองได้รับสารอาหารและพลังงานที่เพียงพอ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความมีชีวิตชีวาและความอดทนของสมอง

คลิกรู้อาหารเสริมเพื่อเพิ่มความจำ

การเขียนโปรแกรมเซลล์ร่างกายใหม่เพื่อสร้าง hiPSC จะลบลายเซ็นอายุโมเลกุลของเซลล์ผู้บริจาคและเปลี่ยนกลับไปสู่ระยะพัฒนาการของทารกในครรภ์2,219,220 ด้วยเหตุนี้ สาขาวิชานี้ได้คิดค้นกลยุทธ์การประดิษฐ์ที่หลากหลายเพื่อเร่งการแก่ชราของเซลล์และ/หรือการสุกแก่ซึ่งเป็นวิธีการเอาชนะ ข้อจำกัดนี้ รวมถึงการแสดงออกมากเกินไปนอกมดลูกของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการชรา เช่น โปรเจอริน221 กระตุ้นให้เทโลเมียร์สั้นลง222 และการสัมผัสกับสารพิษต่างๆ ที่ทำให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน223,224ห้องปฏิบัติการ ChibaFalek ได้รับการพัฒนาอีกกลยุทธ์หนึ่งเพื่อกระตุ้นให้เกิดความชรา การผ่าน NPC หลายครั้งเพื่อเลียนแบบกระบวนการชราตามธรรมชาติ

กลยุทธ์นี้แสดงถึงทางเลือกที่น่าสนใจเมื่อเทียบกับวิธีการก่อนหน้านี้ที่อธิบายไว้ข้างต้น เนื่องจากจะลดฟีโนไทป์เทียมที่อาจเกิดขึ้น ซึ่งเป็นผลมาจากการสัมผัสสารพิษหรือการแสดงออกนอกมดลูก และขึ้นอยู่กับกระบวนการที่เป็นธรรมชาติมากกว่าในการกระตุ้นให้เกิดความชราในแบบจำลองเซลล์ของ NDD "การแปลงโดยตรง" ของ เซลล์โซมาติกสู่แบบจำลองของเส้นประสาท

อีกทางหนึ่ง วิธีการที่เรียกว่า "การสืบเชื้อสาย/การแปลงโดยตรง" หรือ "การแปลงความแตกต่าง" ได้รับการพัฒนาขึ้นเพื่อรักษาอายุของผู้บริจาคและรักษาลายเซ็นโมเลกุล "สูงวัย"

วิธีการนี้มีพื้นฐานมาจากการเขียนโปรแกรมใหม่โดยตรงของเซลล์ร่างกายของมนุษย์ เช่น ไฟโบรบลาสต์ เข้าสู่เซลล์ประสาท ผ่านการจัดเตรียมปัจจัยการถอดรหัสเฉพาะเซลล์สืบเชื้อสายต่างๆ โดยไม่มีขั้นตอนการลดความแตกต่างระดับกลางใน hiPSC ตัวอย่างคือการสร้าง DA ที่เกิดจาก เซลล์ประสาท (iNs) โดยตรงจากไฟโบรบลาสต์ของตัวอ่อนของเมาส์ 228 และแอสโตรไซต์ของมนุษย์ 229 เป็นวิธีการผลิตระบบแบบจำลองที่เหมาะสมมากขึ้นเพื่อศึกษาการเสื่อมของระบบประสาทของมนุษย์ที่เกี่ยวข้องกับอายุ

แท้จริงแล้ว วิธีการเหล่านี้ช่วยรักษาผลกระทบจากการชราภาพต่อจีโนมได้ ท้ายที่สุดแล้ว ควรพิจารณาแนวทางในการจัดการกับข้อจำกัดทางชีวภาพและทางเทคนิคที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของ hiPSC โดยเฉพาะอย่างยิ่งความแตกต่างระหว่างผู้บริจาค hiPSC การรับรองความถูกต้องของความบริสุทธิ์ของวัฒนธรรมที่ได้รับ และความเสถียรทางพันธุกรรม เพื่อควบคุมความแปรปรวนในแบบจำลองที่ได้มาจาก hiPSC และเพื่อให้มั่นใจถึงผลลัพธ์ที่แข็งแกร่งและการทำซ้ำในระดับสูง

ทิศทางในอนาคตในการใช้งาน hiPSC ในบริบทของ NDDs การคัดกรองยาและการคัดกรองยาเฉพาะบุคคล

AD และ PD แสดงความแปรปรวนสูงและมีความแตกต่างในอาการ ดังนั้น โรคเหล่านี้แต่ละโรคอาจเป็นตัวแทนของกลุ่มของโรคชนิดย่อย 230,231 ถือเป็นการพิจารณาที่สำคัญในการออกแบบการทดลองทางคลินิก เมื่อดำเนินการ DMT สมมุติผ่านขั้นตอนการพัฒนายา

Kondo และคณะ แสดงให้เห็นว่า hiPSC ที่ได้มาจากผู้ป่วย fAD และ sAD แสดงการตอบสนองต่อยาที่แตกต่างกันต่อการรักษาด้วยกรด docosahexaenoic (DHA) ซึ่งเป็นยาที่เคยล้มเหลวใน ADtrials ทางคลินิกก่อนหน้านี้

ข้อมูลเหล่านี้เป็นตัวบ่งชี้ประเภทย่อยของ AD ที่มีการตอบสนองทางคลินิกต่อการรักษาที่แตกต่างกัน ดังนั้นจึงจำเป็นต้องแบ่งกลุ่มผู้เข้าร่วมการศึกษาเพื่อให้ได้รับประโยชน์ในการทดลองทางคลินิก ซึ่งหมายความว่าการรักษาหลายอย่างที่ล้มเหลวในการทดลองทางคลินิกอาจยังคงมีศักยภาพที่จะมีประสิทธิภาพในประเภทย่อยของ AD ที่กำหนดไว้บางประเภท

การปรับปรุงแบบจำลองพรีคลินิกในปัจจุบันจะช่วยให้ประเมินยาที่มีอยู่และยาใหม่ได้อย่างแม่นยำ โดยการกำหนดผลลัพธ์ที่ดีขึ้น และ/หรือจำนวนผู้ป่วยที่เหมาะสม

Kondo และคณะ ยังแสดงให้เห็นประโยชน์ของ ADmodels ที่ได้มาจาก hiPSC สำหรับการคัดกรองปริมาณงานสูงของแผงสารประกอบสำหรับการรักษาโรคสมมุติ โดยใช้ฟีโนไทป์ของโรคที่กำหนดไว้ก่อนหน้านี้เป็นมาตรการวัดผล กล่าวคือ ความสามารถในการลดอัตราส่วน Ab42:Ab40 ในเซลล์ประสาทที่ได้มาจาก 13 เส้น hiPSC ของผู้ป่วย AD

สารประกอบตะกั่ว 6 ชนิดสามารถลด Ab42:Ab40 ของเส้นประสาทได้อย่างมีนัยสำคัญ; อย่างไรก็ตาม หนึ่งในสารประกอบที่มี "ค็อกเทล" ของโครโมลิน โทพิราเมต และโบรโมคริปทีนช่วยได้เพียงช่วยเซลล์ประสาท hiPSC ฟีโนไทป์ของโรคนี้ที่ได้มาจากผู้ป่วย fAD232 ความไวทางพันธุกรรมของผู้ป่วยต่อปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมต่างๆ ยังได้รับการสำรวจในแบบจำลอง PD ที่ได้มาจาก hiPSC ซึ่ง กลับรายการด้วย GT,174,233 ซึ่งให้การตรวจสอบการพิสูจน์แนวคิดสำหรับแนวทางการแทรกแซงการรักษาเฉพาะบุคคล

โดยรวมแล้ว การพัฒนาเทคโนโลยี hiPSC เพิ่มเติมอาจทำให้นักวิจัยสามารถแบ่งผู้ป่วยตามภูมิหลังทางพันธุกรรมที่เฉพาะเจาะจงของปัจจัยเสี่ยงในท้ายที่สุด เพื่อประเมินการตอบสนองที่แตกต่างกันต่อการรักษาของประชากรกลุ่มย่อยทางพันธุกรรม

แนวทางการฟื้นฟูเพื่อการเสื่อมของระบบประสาท

ความสามารถของเซลล์ประสาทในสมองในการสร้างใหม่เพื่อตอบสนองต่อการบาดเจ็บนั้นมีน้อยมาก เนื่องจากการสร้างระบบประสาทในผู้ใหญ่จำกัดเฉพาะบริเวณสมองบางส่วน และในโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทเรื้อรัง เช่น AD และ PD ผลที่ตามมาคือความบกพร่องทางสติปัญญาและพฤติกรรมที่ไม่สามารถรักษาให้หายได้

เส้นทางที่น่าตื่นเต้นที่สุดที่เกิดขึ้นจากเทคโนโลยี hiPSC คือกลยุทธ์ด้านวิศวกรรมเนื้อเยื่อที่มุ่งเป้าไปที่การสร้างเนื้อเยื่อเซลล์ประสาทที่หายไปใหม่ผ่านการปลูกถ่าย hiPSC

กลยุทธ์การรักษาเชิงปฏิวัติเหล่านี้ใช้ประโยชน์จากความสามารถของ hiPSC เพื่อแยกความแตกต่างออกเป็นคลาสย่อยหลายคลาสของเซลล์ประสาทและเซลล์ glial ในขณะที่แนวคิดของการปลูกถ่าย hiPSC เพื่อกระตุ้นการสร้างเนื้อเยื่อยังอยู่ในช่วงเริ่มต้น แต่ก็เป็นสาขาที่มีการพัฒนาอย่างรวดเร็ว และหลักฐานล่าสุดได้แสดงให้เห็นว่าการปลูกถ่าย ของ hiPSCand ESC สามารถเป็นประโยชน์สำหรับโรคต่างๆ รวมถึงความเสื่อมของจอประสาทตาที่เกี่ยวข้องกับอายุ234,235 และการบาดเจ็บที่ไขสันหลัง236

ด้วยความเกี่ยวข้องที่มากขึ้นที่นี่ การทดลองทางคลินิกล่าสุดที่ดำเนินการโดย Song และคณะ ซึ่งเกี่ยวข้องกับการปลูกถ่ายผู้ป่วย DA neuronsinto PD ที่ได้มาจาก hiPSC จาก autologous ได้ฟื้นฟูการขาดดุลมอเตอร์อย่างมีประสิทธิภาพเป็นครั้งแรก การศึกษาที่ก้าวล้ำนี้ให้ข้อพิสูจน์แนวคิดที่ว่าเทคนิคการปลูกถ่ายโดยอาศัย hiPSC นั้นเป็นแพลตฟอร์มที่สมบูรณ์แบบสำหรับการบำบัดด้วยการฟื้นฟูใน NDD ที่ประสบความสำเร็จ

อย่างไรก็ตาม สิ่งสำคัญคือต้องรับทราบว่าการปลูกถ่าย hiPSC มาพร้อมกับความท้าทายต่างๆ รวมถึงความเสี่ยงของการเกิดเนื้องอกและการปฏิเสธการรับสินบนโดยผู้ป่วย238,239 เพื่อบรรเทาอุปสรรคนี้ กลยุทธ์การหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันที่หลากหลายกำลังได้รับการพัฒนาเพื่อเอาชนะการปฏิเสธภูมิคุ้มกัน240,241

เมื่อรวมกับคุณสมบัติในการสร้างเซลล์ใหม่ด้วยตนเอง hiPSCs มีคุณสมบัติที่เป็นที่ต้องการอย่างมากสำหรับเวชศาสตร์ฟื้นฟูเฉพาะบุคคล และทำให้บุคคลนั้นเหมาะสำหรับการรักษาโดยอาศัยการฟื้นฟูในความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลาง242–245 การปลูกถ่าย hiPSCs เปิดกลยุทธ์การรักษาเพื่อจัดการไม่เพียงแต่การฟื้นตัวของเนื้อเยื่อที่หายไปเท่านั้น แต่ยังจำเป็นต้องมี DMT โดยใช้เซลล์ดัดแปลงพันธุกรรมด้วย

hiPSCs ได้มาจากผู้ป่วย โดยสามารถเข้ารับการบำบัดด้วยการดัดแปลงยีน ในหลอดทดลอง ได้ เช่น การใช้เทคโนโลยี CRISPR-Cas9 เพื่อแก้ไขยีนที่กลายพันธุ์แบบกำหนดเป้าหมาย

ต่อจากนั้นเซลล์ที่ได้รับการแก้ไขทางพันธุกรรมสามารถถูกแทนที่ในผู้ป่วยทางคลินิกได้ โครงสร้างที่ดัดแปลง DNA ดังกล่าวจะยังคงอยู่ในตำแหน่งที่เหมาะสมและหยุดการทำงานได้เองเมื่อถึงเวลาที่มีการปลูกถ่ายเนื้อเยื่อให้กับผู้ป่วย เพื่อลดความน่าจะเป็นของผลกระทบนอกเป้าหมาย

แผนงานสำหรับการส่งผลิตภัณฑ์สืบสวน (IP) ใหม่เพื่อรักษา PD และ AD

ภาพรวมของขั้นตอนการพัฒนาปัจจุบันสำหรับ IP

การศึกษาพรีคลินิกสำหรับการบำบัดด้วย PD และ AD ใหม่มีความสำคัญในขั้นตอนการพัฒนา IP วัตถุประสงค์ของโปรแกรมพรีคลินิกที่ครอบคลุมสำหรับการบำบัดด้วยเซลล์และ GT IP (CGTIP) มีดังต่อไปนี้: (1) การสร้างความเป็นไปได้ทางชีวภาพ (การเลือกเป้าหมาย); (2) การระบุระดับขนาดยาออกฤทธิ์ทางชีวภาพ (การพัฒนาและการเพิ่มประสิทธิภาพของสารประกอบตะกั่ว) (3) การเลือกระดับขนาดยาเริ่มต้นที่เป็นไปได้ ตารางการเพิ่มขนาดยา และหลักเกณฑ์การให้ยาสำหรับการทดลองทางคลินิก และ (4) การสร้างความเป็นไปได้และความปลอดภัยที่เหมาะสมของเส้นทางการบริหารทางคลินิก (ROA) ที่เสนอโดย CGT-IP

ขั้นตอนเหล่านี้มีความสำคัญอย่างยิ่งในการเตรียมผลิตภัณฑ์สำหรับการยื่นขอ Investigational New Drug (IND) และการยื่นใบสมัคร Biologics License Application (BLA) (1) การมีส่วนร่วมและประสิทธิภาพเป้าหมายต่ำ และ (4) รูปแบบความปลอดภัยที่ไม่น่าพอใจเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดสำหรับความล้มเหลวของ CGT-IP สำหรับการบำบัดด้วย PD และ AD (รูปที่ 2)

นอกจากนี้ การทบทวนย้อนหลังเมื่อเร็วๆ นี้เกี่ยวกับการอนุมัติหน่วยงานทางการแพทย์ใหม่ล่าช้าหรือถูกปฏิเสธโดย FDA ระหว่างปี 2000 ถึง 2012 บ่งชี้ว่าการกำหนดประสิทธิภาพเป้าหมายที่ไม่ครอบคลุมและการกำหนดโปรไฟล์ความปลอดภัยของยาแสดงถึงปัจจัยสำคัญที่อยู่เบื้องหลังความล้มเหลวของโครงการพัฒนายาสำหรับ NDD รวมถึง AD และ PD.246

การศึกษานี้ยังแจ้งข้อกังวลเกี่ยวกับความสามารถในการแปลที่ค่อนข้างต่ำในการเปลี่ยนจากการศึกษาพรีคลินิกที่ใช้สัตว์เป็นการทดลองทางคลินิกในมนุษย์ สิ่งสำคัญคือต้องทราบว่า FDA ตระหนักดีถึงข้อบกพร่องเหล่านี้ เมื่อเร็วๆ นี้ FDA ได้จัดทำแนวปฏิบัติที่แนะนำให้ลดการใช้สัตว์ให้เหลือน้อยที่สุดเพื่อการตรวจสอบ IP ตัวอย่างเช่น ในบริบทของความเข้ากันได้เฉพาะชนิดพันธุ์ต่ำของผลิตภัณฑ์ทางคลินิก FDA อนุญาตให้มีการทดสอบระบบตรวจสอบความถูกต้องทางเลือกที่แสดงให้เห็นคุณลักษณะที่คล้ายคลึงและเหมาะสม

การเกิดขึ้นของ hiPSC ที่ได้มาจากผู้ป่วย AD และ PD และแพลตฟอร์มที่เกี่ยวข้องที่ระบุไว้ในการทบทวนนี้อาจจัดให้มีระบบการทดลองทางเลือกดังกล่าวสำหรับการพัฒนา CGT-IP สมมุติ การดำเนินการของการศึกษาในหลอดทดลองครอบคลุมการกำหนดความปลอดภัย การเพิ่มประสิทธิภาพขนาดยา การตรวจวิเคราะห์การทำงาน โดยสอดคล้องกับคำแนะนำเหล่านี้ อิมมูโนฟีโนไทป์ การประเมินทางสัณฐานวิทยา ข้อมูลพิษวิทยาในระยะเริ่มแรก เภสัชจลนศาสตร์ และเภสัชพลศาสตร์ของ IP อาจเป็นไปตามข้อกำหนดของ FDA ในการสร้างความสัมพันธ์ทางชีวภาพของผลิตภัณฑ์

นอกจากนี้ จากการใช้การศึกษาในหลอดทดลอง HiPSC จะเป็นประโยชน์ในการระบุปัญหาด้านความปลอดภัยที่อาจเกิดขึ้นและกลไกการออกฤทธิ์ (MOA) ของ CGT-IP ที่ใช้ในการวิจัย ข้อควรพิจารณาเหล่านี้สอดคล้องเป็นอย่างดีกับคำแนะนำของ FDA ที่แนะนำให้รวมหลักการของ "3Rs" เข้าด้วยกัน เพื่อปลูกฝังวิธีปฏิบัติของวิธีทดสอบที่ส่งเสริมการลด การทำให้บริสุทธิ์ และแทนที่การใช้สัตว์ เพื่อเป็นการติดตามผลบทบัญญัติที่บังคับใช้ของการแก้ไขพระราชบัญญัติสวัสดิภาพสัตว์ของ พ.ศ. 2519 (7 USC2131 และภาคต่อ)

แนวคิดของการแทนที่โหมดสัตว์สนับสนุนประโยชน์ของโปรแกรมการสร้างแบบจำลอง AD และ PD ในหลอดทดลอง ความเหมาะสมของความพยายามเหล่านี้ควรได้รับการพิจารณาอย่างกว้างขวางมากขึ้นด้วยการประเมิน "ผลการเปลี่ยนแปลง" ถ้ามี ต่อความสามารถของโปรแกรมการทดสอบพรีคลินิกในการให้ข้อมูลที่จำเป็นเกี่ยวกับความปลอดภัยและกิจกรรมของผลิตภัณฑ์ CGT-IP

การอภิปรายข้างต้นชี้ให้เห็นถึงความเป็นไปได้ในการสร้างผลงานตั้งแต่เนิ่นๆ ของโปรแกรมการรักษาสำหรับความก้าวหน้าของ IND โดยใช้การทดสอบและการตรวจสอบความถูกต้องในหลอดทดลองเป็นส่วนใหญ่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในบริบทของการทดสอบพรีคลินิก ตลอดจนจุดตรวจสอบการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1a (รูปที่ 2) นอกจากนี้ การวิเคราะห์ขั้นสูง รวมถึงการจำกัดขนาดยา การประเมินความปลอดภัยและความเป็นพิษ อาจพึ่งพาการวัดนอกร่างกาย อย่างน้อยก็ภายในร่างกาย

ข้อมูลความปลอดภัย เภสัชจลนศาสตร์ เภสัชพลศาสตร์ ความสามารถในการทนต่อยา และข้อมูลตัวชี้วัดทางชีวภาพที่เกี่ยวข้องทางคลินิกใหม่นี้จะนำไปใช้ในการตัดสินใจทางคลินิกในภายหลังเกี่ยวกับ IP ใหม่ ดังนั้น การดำเนินการศึกษาในสัตว์ที่จำเป็นเพื่อแก้ไขปัญหาใดๆ ควรได้รับการพิจารณาหลังจากที่การพัฒนาผลิตภัณฑ์ CGT-IP ดำเนินไปเป็นการศึกษาพรีคลินิกระยะหลังเท่านั้น

ตัวอย่าง Forex หากการเปลี่ยนแปลงการผลิต/การกำหนดสูตรเกิดขึ้น จนไม่สามารถเปรียบเทียบผลิตภัณฑ์ CGT ในระยะต่อมากับผลิตภัณฑ์ที่ใช้ในระยะแรก (ทดสอบในหลอดทดลอง) ได้ไม่แน่นอน ดังนั้น อาจจำเป็นต้องมีการศึกษาในห้องปฏิบัติการพรีคลินิกเพิ่มเติมเพื่อเชื่อมโยงผลิตภัณฑ์ทั้งสอง การศึกษาการเชื่อมโยงดังกล่าวอนุญาตให้มีการรวบรวมข้อมูลด้วยผลิตภัณฑ์ในระยะเริ่มต้น เพื่อสนับสนุนการพัฒนาในระยะหลังหรือการออกใบอนุญาต

ด้วยเหตุนี้ เราขอแนะนำว่าก่อนที่จะเริ่มการศึกษาพรีคลินิกขั้นสุดท้ายในสัตว์ทดลอง ควรทำการศึกษานอกร่างกายเพื่อระบุปัญหาด้านความปลอดภัยที่อาจเกิดขึ้นและ MOA ของผลิตภัณฑ์ CGT-IP ที่ทำการศึกษา (รูปที่ 2)

ด้วยเหตุนี้ เราขอแนะนำให้เสริมการศึกษานอกร่างกายด้วยการประเมินแบตเตอรี่ที่มีฟีโนไทป์ทางสรีรวิทยาและการทำงานของผลิตภัณฑ์ตามการบริหาร ในสิ่งมีชีวิต การประเมินจะทดสอบโดยเฉพาะการปรับปรุงฟีโนไทป์ของโรคมาตรฐานที่กำหนดขึ้นในแบบจำลองโรคที่ใช้ hiPSC ดังที่แสดงไว้ก่อนหน้านี้140,174,193,233

ดังนั้น โปรแกรมการทดสอบพรีคลินิกควรรวมวิธีการหลายปัจจัยแบบขั้นตอนละเว้นเพื่อให้บรรลุความเข้าใจเกี่ยวกับความเป็นไปได้ทางชีวภาพของการใช้ผลิตภัณฑ์ CGT ที่ทำการศึกษาในประชากรผู้ป่วย AD และ PD ที่ตั้งใจไว้ หากต้องการแยกวิเคราะห์กระบวนการรับรองผลิตภัณฑ์ GT เพื่อยื่น IND เราขอแนะนำให้ติดต่อกับ FDA ในขั้นตอนแรกสุดของการพัฒนาผลิตภัณฑ์ ผ่านกลไก pre-pre-IND ซึ่งเป็นการสนทนาอย่างไม่เป็นทางการและไม่มีข้อผูกมัดระหว่างผู้ตรวจสอบจากเภสัชวิทยา/พิษวิทยา สาขาขององค์กรและผู้ตรวจสอบ

คำแนะนำที่ได้รับจากศูนย์ประเมินและการวิจัยทางชีววิทยา (CBER)/สำนักงานการบำบัดเซลล์ เนื้อเยื่อ และยีน (OCTGT) จะมีประโยชน์อย่างมากในการพิจารณาเมื่อเตรียมแนวทางปฏิบัติขั้นสุดท้ายสำหรับการศึกษาพรีคลินิกขั้นสุดท้าย ตลอดจนในการเตรียมส่วนต่างๆ ของเอกสารการบรรยายสรุปสำหรับ การประชุมก่อน IND

สัตว์ที่ได้รับเลือกสำหรับการประเมินฤทธิ์ทางชีวภาพและความปลอดภัยควรแสดงให้เห็นการตอบสนองทางชีวภาพต่อผลิตภัณฑ์ CGT ที่ทำการศึกษา ซึ่งคล้ายกับที่คาดไว้ในมนุษย์ เพื่อสร้างข้อมูลเพื่อเป็นแนวทางในการออกแบบการทดลองทางคลินิก

ข้อพิจารณาในการกำหนดชนิดพันธุ์ที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ (1) ความสามารถในการเปรียบเทียบทางสรีรวิทยาและกายวิภาคศาสตร์กับของมนุษย์; (2) การอนุญาต/ความไวต่อการติดเชื้อโดยและการจำลองของพาหะของไวรัสหรือพาหะของจุลินทรีย์สำหรับ GT (3) การทนต่อภูมิคุ้มกันต่อผลิตภัณฑ์ CGT ของมนุษย์หรือยีนของมนุษย์ที่แสดงออกโดยผลิตภัณฑ์ GT และ (4) ความเป็นไปได้ในการใช้ระบบ/ขั้นตอนการจัดส่งทางคลินิกที่วางแผนไว้

ข้อสังเกตที่เป็นข้อสรุป

การแสวงหา DMT ที่มีประสิทธิผลทางคลินิกสำหรับ NDD ที่เกี่ยวข้องกับอายุ เช่น AD และ PD ประสบกับความล้มเหลวอย่างมีนัยสำคัญ แม้ว่าจะมีการวิจัยมานานกว่า 40 ปีก็ตาม มีหลายปัจจัยที่รับผิดชอบต่อการไม่มี AD และ PD DMT และแบบจำลองโรคพรีคลินิกที่ไม่เพียงพอถือเป็นข้อจำกัดที่สำคัญ

อย่างไรก็ตาม การทดลองทางคลินิกของผู้สมัครสมมุติ DMT ไม่สามารถหยุดลงได้ในขณะที่รอแบบจำลอง NDD ที่ "สมบูรณ์แบบ" กฎระเบียบของ IND ในปัจจุบันอาจเป็นอุปสรรคต่อการวิจัยในปัจจุบันและในอนาคตเกี่ยวกับการรักษา NDD เนื่องจากการพึ่งพาข้อมูลที่สร้างจากแบบจำลองสัตว์ที่ไม่เพียงพอมากเกินไป ซึ่งจะทำให้ความคืบหน้าไปสู่การบรรลุ DMT ช้าลงไปอีก

ด้วยการเกิดขึ้นของ hiPSC จากผู้ป่วย สาขาวิชานี้ได้เข้าสู่ยุคใหม่ในการวิจัย NDD ซึ่งช่วยให้สามารถตรวจสอบพรีคลินิกได้ในบริบทของภูมิหลังทางพันธุกรรมของผู้ป่วยแต่ละราย ซึ่งเป็นกุญแจสำคัญในการพัฒนา DMT สำหรับโรคทางพันธุกรรมที่ซับซ้อน เมื่อจับคู่กับเทคนิคการแก้ไขและการนำส่งยีนแบบใหม่ hiPSCs เป็นตัวแทนของชุดเครื่องมือพรีคลินิกที่เกิดขึ้นใหม่และมีแนวโน้ม ซึ่งเอื้อต่อการสร้างแบบจำลองโรคและการค้นพบยา

โดยสรุป แม้ว่าประโยชน์ของแบบจำลองสัตว์ฟันแทะจะมีคุณค่าในหลายแง่มุมของการประเมินพรีคลินิก เช่น การประเมินโปรไฟล์ด้านความปลอดภัย ฤทธิ์ทางชีวภาพของระบบ และผลลัพธ์การทำงาน เราจำเป็นต้อง (1) รับทราบถึงประโยชน์ของแบบจำลอง NDD ที่สร้างจาก hiPSC และพิจารณาประโยชน์ใช้สอยของแบบจำลองดังกล่าวเป็นส่วนเสริม แพลตฟอร์มสำหรับการประเมินประสิทธิภาพการรักษาในการศึกษาพรีคลินิก (2) งานเกี่ยวกับการปรับปรุงแบบจำลองสัตว์และเซลล์ในปัจจุบัน และแบบจำลองที่กำหนดเองซึ่งจะนำไปใช้ในการประเมินการรักษาด้วยยาที่แม่นยำ และ (3) กำหนดผลลัพธ์การรักษาที่วัดผลได้ของการแทรกแซงการบำบัด และตามนั้น ให้เลือกระบบรุ่นที่เหมาะสมที่สุด

ข้อมูลเพิ่มเติม

ข้อมูลเพิ่มเติมสามารถพบได้ทางออนไลน์ที่https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.01.001 .

ข้อมูลอ้างอิง

1. Prince, M., Wimo, A., Guerchet, M., Ali, G.-C., Wu, Y.-T. และ Prina, M. (2015).World Alzheimer Report 2015 The Global Impact of ภาวะสมองเสื่อม การวิเคราะห์ความชุก อุบัติการณ์ ต้นทุน และแนวโน้ม (โรคอัลไซเมอร์นานาชาติ)

2. เมอร์เรย์, ซีเจแอล, โวส, ที. และโลเปซ, อ.; GBD 2015 อุบัติการณ์ของโรคและการบาดเจ็บและผู้ทำงานร่วมกัน (2016) อุบัติการณ์ ความชุก และจำนวนปีที่อาศัยอยู่กับความทุพพลภาพในระดับโลก ระดับภูมิภาค และระดับประเทศสำหรับโรคและการบาดเจ็บ 310 โรค 1990-2015: การวิเคราะห์อย่างเป็นระบบสำหรับการศึกษาภาระโรคทั่วโลกปี 2015 มีดหมอ 388, 1545–1602

3. Qiu, C., Kivipelto, M. และ von Strauss, E. (2009) ระบาดวิทยาของโรคอัลไซเมอร์: การเกิด ปัจจัยกำหนด และแนวทางการแทรกแซง บทสนทนา Clin.Neurosci 11, 111–128.

4. เลวี จี. (2007) ความสัมพันธ์ของโรคพาร์กินสันกับความชรา โค้ง. นิวรอล. 64,1242–1246.

5. Hebert, LE, Weuve, J., Scherr, PA และ Evans, DA (2013) โรคอัลไซเมอร์ในสหรัฐอเมริกา (2010-2050) ได้รับการประเมินโดยใช้การสำรวจสำมะโนประชากร พ.ศ. 2553 ประสาทวิทยา 80, 1778–1783

6. สมาคมโรคอัลไซเมอร์ (2020). ข้อเท็จจริงและตัวเลขโรคอัลไซเมอร์ปี 2020 โรคอัลไซเมอร์ 16, 391–460.

7. Wimo, A., Guerchet, M., Ali, GC, Wu, YT, Prina, AM, Winblad, B., Jönsson, L.,Liu, Z. และ Prince, M. (2017) ค่าใช้จ่ายทั่วโลกของโรคสมองเสื่อม พ.ศ. 2558 และการเปรียบเทียบกับปี พ.ศ. 2553 โรคสมองเสื่อมอัลไซเมอร์ 13, 1–7.

8. Cummings, JL, Morstorf, T. และ Zhong, K. (2014) ท่อพัฒนายารักษาโรคอัลไซเมอร์: มีผู้สมัครน้อย ล้มเหลวบ่อย Res อัลไซเมอร์ เธอ. 6, 37.

9. Dong, J., Cui, Y., Li, S. และ Le, W. (2016) การบำบัดทางเภสัชกรรมในปัจจุบันและการรักษาทางเลือกของโรคพาร์กินสัน สกุลเงิน นิวโรฟาร์มาคอล. 14, 339–355.

10. สโตเกอร์ วัณโรค (2018) โรคพาร์กินสัน: กลไกการเกิดโรคและลักษณะทางคลินิก, JCGreenland, ed. (สิ่งพิมพ์โคดอน). https://doi.org/10.15586/codonpublications. โรคพาร์กินสัน.2561.

11. Hung, SY และ Fu, WM (2017) ผู้สมัครยาในการทดลองทางคลินิกสำหรับโรคอัลไซเมอร์ เจ. ไบโอเมด. วิทยาศาสตร์ 24, 47.

12. Lang, AE และ Espay, AJ (2018) การปรับเปลี่ยนโรคในโรคพาร์กินสัน: แนวทางปัจจุบัน ความท้าทาย และข้อพิจารณาในอนาคต จันทร์ ความไม่ลงรอยกัน 33,660–677.

For more information:1950477648nn@gmail.com