ศักยภาพในการวินิจฉัยโปรตีนอะไมลอยด์เจนิก ตอนที่ 1
Jun 07, 2024
เชิงนามธรรม:
ความผิดปกติของระบบประสาทเป็นโรคที่แพร่หลายมาก ซึ่งมีกลไกทางพยาธิวิทยาเริ่มต้นก่อนที่จะแสดงอาการที่ชัดเจน ข้อเท็จจริงนี้กระตุ้นให้นักวิทยาศาสตร์ค้นหาตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่สามารถช่วยในการรักษาได้ตั้งแต่เนิ่นๆ
โรคที่รักษาไม่หายในปัจจุบันนี้มีมวลรวมผิดปกติที่เรียกว่าอะไมลอยด์ในระบบประสาทซึ่งประกอบด้วยโปรตีนจำเพาะ
ในการทบทวนนี้ เราจะอภิปรายว่าโปรตีน โครงสร้าง และการปรับเปลี่ยนเหล่านี้สามารถนำมาใช้ประโยชน์ในฐานะตัวชี้วัดทางชีวภาพเพื่อวัตถุประสงค์ในการวินิจฉัยได้อย่างไร
โปรตีนเป็นสารสำคัญชนิดหนึ่งในการรักษาสุขภาพที่ดีและยังมีผลกระทบสำคัญต่อความจำอีกด้วย โปรตีนประกอบด้วยกรดอะมิโนซึ่งเป็นวัตถุดิบสำหรับเซลล์สมองและสารสื่อประสาท ดังนั้นการบริโภคโปรตีนจึงสัมพันธ์กับความจำอย่างใกล้ชิด
ประการแรก โปรตีนเป็นสารสำคัญสำหรับร่างกายในการสร้างและซ่อมแซมเนื้อเยื่อ เซลล์สมองอุดมไปด้วยเอนไซม์และสารควบคุม ซึ่งต้องใช้โปรตีนเป็นส่วนประกอบเพื่อให้ทำงานได้ตามปกติ ปริมาณโปรตีนในร่างกายที่น้อยเกินไปจะทำให้เซลล์สมองทำงานไม่ปกติและส่งผลต่อความจำ ดังนั้นการรักษาปริมาณโปรตีนให้เพียงพอจึงมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาสมองและการบำรุงรักษาความจำ
ประการที่สอง โปรตีนมีผลในการเสริมสร้างการทำงานของเซลล์สมอง ร่างกายมนุษย์ต้องการสารสื่อประสาทในสมองจำนวนมากเพื่อรักษาการทำงานตามปกติของฟังก์ชันต่างๆ เช่น การคิด ความจำ และพฤติกรรม สารสื่อประสาทในสมองถูกสังเคราะห์จากกรดอะมิโนในร่างกาย และแหล่งที่มาของกรดอะมิโนเหล่านี้ก็คือโปรตีน ดังนั้นการเลือกรับประทานอาหารที่อุดมไปด้วยโปรตีนคุณภาพสูงจะช่วยเพิ่มการสังเคราะห์สารสื่อประสาทในสมอง จึงช่วยเพิ่มการทำงานของเซลล์สมองและช่วยเพิ่มความจำ
นอกจากนี้โปรตีนยังช่วยรักษาความมั่นคงของร่างกายและป้องกันความผันผวนของระดับน้ำตาลในเลือด ระดับน้ำตาลในเลือดต่ำอาจทำให้เกิดอาการต่างๆ เช่น การไม่ตั้งใจ เวียนศีรษะ และเหนื่อยล้าในร่างกาย ซึ่งมักส่งผลต่อประสิทธิภาพความจำ การรักษาปริมาณโปรตีนในระดับปานกลางสามารถหลีกเลี่ยงความผันผวนของน้ำตาลในเลือดได้อย่างมีประสิทธิภาพ ซึ่งช่วยรักษาความมั่นคงของร่างกายและปรับปรุงความจำ
กล่าวโดยสรุป โปรตีนมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับความจำ การบริโภคโปรตีนในระดับปานกลางสามารถรักษาเสถียรภาพของร่างกาย เพิ่มการทำงานของเซลล์สมอง และทำให้ความจำดีขึ้น เราควรพยายามกินอาหารที่มีโปรตีนคุณภาพสูง เช่น ปลา เนื้อสัตว์ ถั่ว และผลิตภัณฑ์จากนม และหลีกเลี่ยงการเอาโปรตีนออกจากอาหารโดยสิ้นเชิง สิ่งนี้จะช่วยให้เรามีสุขภาพที่ดี พัฒนาความจำ และมีชีวิตที่ดีขึ้น จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำของเรา และ Cistanche ก็สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche เป็นยาจีนโบราณที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ประสิทธิภาพของ Cistanche มาจากส่วนผสมออกฤทธิ์หลายชนิดใน Cistanche รวมถึงกรดแทนนิก โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ไกลโคไซด์ ฯลฯ ซึ่งสามารถส่งเสริมสุขภาพสมองได้หลายวิธี
เรามุ่งเน้นไปที่โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติทางระบบประสาทที่แพร่หลายมากที่สุด รวมถึงโรคอัลไซเมอร์และพาร์กินสัน โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งด้านข้างของกล้ามเนื้ออะไมโอโทรฟิก และภาวะสมองเสื่อมที่ส่วนหน้า
นอกจากนี้เรายังอธิบายถึงความท้าทายในปัจจุบันในการตรวจจับ เทคนิคล่าสุดที่มีศักยภาพในการวินิจฉัย และการพัฒนาที่เป็นไปได้ในอนาคตในการวินิจฉัย
คำสำคัญ: โรคทางระบบประสาท; ไบโอมาร์คเกอร์; อะไมลอยด์; โอลิโกเมอร์; การแก้ไขภายหลังการแปล
1. ความจำเป็นในการวินิจฉัยแบบใหม่สำหรับการเสื่อมของระบบประสาท
โรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทเป็นโรคร้ายแรงและรักษาไม่หาย โดยมีลักษณะเฉพาะคือการสูญเสียเซลล์ประสาทอย่างต่อเนื่องในบริเวณเฉพาะของระบบประสาท พวกเขาเป็นกลุ่มของโรคที่แตกต่างกันอย่างมากซึ่งรวมถึงโรคอัลไซเมอร์ (AD), โรคพาร์กินสัน (PD), ภาวะสมองเสื่อมส่วนหน้า (FTD) และเส้นโลหิตตีบด้านข้าง amyotrophic (ALS)
ในปัจจุบัน ทั่วโลกมีผู้คนมากกว่า 50 ล้านคนที่ต้องทนทุกข์ทรมานจากการเสื่อมของระบบประสาทในรูปแบบต่างๆ [1] อาการทางคลินิกของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทมักกินเวลาหลายปี และนำไปสู่ความบกพร่องในความจำ การรับรู้ และการเคลื่อนไหวที่ก้าวหน้าขึ้นในขอบเขตที่แตกต่างกัน ขึ้นอยู่กับพยาธิวิทยาเฉพาะ [2] . การรักษาด้วยยาที่มีอยู่มุ่งเน้นไปที่การบรรเทาอาการเหล่านี้ [3]
นอกจากนี้ การประเมินทางประสาทจิตวิทยายังถือว่ามีความสำคัญอย่างยิ่งในการวินิจฉัยการเสื่อมของระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับภาวะสมองเสื่อม [4] อย่างไรก็ตามกลไกระดับโมเลกุลที่สำคัญของโรคเกิดขึ้นก่อนที่จะมีอาการสำคัญใดๆ
การพัฒนาวิธีการวินิจฉัยที่แม่นยำจะช่วยอำนวยความสะดวกในการแทรกแซงการรักษาได้ทันท่วงทีเพื่อฟื้นฟูสรีรวิทยาของเส้นประสาทก่อนที่จะเกิดความเสียหายที่ไม่สามารถรักษาให้หายได้
นอกจากนี้ยังจะส่งเสริมการจัดตั้งวิธีการรักษาใหม่ๆ และการตีราคาวิธีการรักษาในปัจจุบันซึ่งอาจมีประสิทธิผลมากขึ้นหากได้รับการดูแลในระยะก่อนหน้านี้ แม้จะมีความจำเป็นเร่งด่วนในการวินิจฉัยโรคความเสื่อมของระบบประสาท แต่การพัฒนายังคงเป็นเรื่องที่ท้าทาย เนื่องจากการเข้าถึงสมองในการตรวจร่างกายมีจำกัด และความซับซ้อนของการทดสอบทางคลินิกตามความสามารถทางปัญญา [2]
ความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีล่าสุดทำให้สามารถระบุลักษณะเฉพาะของวิถีใหม่ สารชีวโมเลกุล และโครงสร้างในระบบประสาทและส่วนอื่นๆ ของร่างกายที่สามารถใช้เป็นตัวบ่งชี้โรคของการเสื่อมของระบบประสาทได้ [5,6]
แม้ว่าโรคทางระบบประสาทที่แตกต่างกันจะมีฟีโนไทป์ที่แตกต่างกันออกไป แต่ก็มีคุณลักษณะทางโมเลกุลที่สำคัญบางประการเช่นกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งในหลายความผิดปกติเหล่านี้ โปรตีนและเปปไทด์จำเพาะซึ่งปกติจะละลายได้นั้นจะต้องผ่านกระบวนการประกอบตัวเองที่นำไปสู่การก่อตัวของไฟบริลลาร์รวมตัวขนาดใหญ่ เรียกว่าอะไมลอยด์ [7,8]
กระบวนการนี้ยังเกี่ยวข้องกับการสร้างสารตัวกลางโอลิโกเมอริกที่มีขนาดเล็กลง ซึ่งมีพิษสูงและปัจจุบันถือเป็นผู้เล่นหลักในกลไกการเกิดโรค [8] การรวมตัวของอะไมลอยด์ยังเชื่อมโยงกับกระบวนการการรวมตัวอื่นๆ เช่น การก่อตัวของคอนเดนเสท [9] อย่างไรก็ตาม สิ่งเหล่านี้จะไม่ใช่จุดเน้นของการทบทวนในปัจจุบัน
ที่นี่เราจะอธิบายโปรตีนอะไมลอยด์เจนิกที่เป็นที่รู้จักมากที่สุดและความเกี่ยวข้องในการวินิจฉัย
เรามุ่งเน้นไปที่อะไมลอยด์-เบต้า (A ) และเทาสำหรับ AD, -synuclein ( -syn) สำหรับ PD, หลอมรวมในซาร์โคมา (FUS) และโปรตีนที่จับกับ DNA TAR 43 (TDP-43) สำหรับ ALS และFTD นอกจากนี้เรายังหารือเกี่ยวกับความก้าวหน้าที่ล้ำสมัยในวิธีการตรวจจับเพื่อติดตามการรวมตัวของโปรตีนเหล่านี้
2. การรวมตัวของอะไมลอยด์เป็นแหล่งที่มีศักยภาพของไบโอมาร์คเกอร์
อะไมลอยด์เป็นมวลรวมของไฟบริลลาร์ที่ไม่ละลายน้ำซึ่งมีโครงสร้างข้าม และการก่อตัวของพวกมันมีลักษณะเฉพาะในหลอดทดลองอย่างกว้างขวาง [7,8]
การรวมตัวของอะไมลอยด์ประกอบด้วยเครือข่ายที่ซับซ้อนของเหตุการณ์นิวเคลียส เริ่มแรก โปรตีนโมโนเมอร์ที่ละลายน้ำได้จะมีปฏิกิริยาโต้ตอบและสร้างโอลิโกเมอร์โดยนิวเคลียสปฐมภูมิ นิวเคลียสปฐมภูมิยังสามารถถูกกระตุ้นได้ด้วยการมีอยู่ของชีวโมเลกุลอื่นๆ เช่น โปรตีนอื่นๆ [10] กรดนิวคลีอิก [11,12,] และเยื่อหุ้มเซลล์ [13]
จากนั้นโอลิโกเมอร์จะเปลี่ยนเป็นมวลรวมที่มีลำดับสูงกว่า และสุดท้ายก็กลายเป็นไฟบริลอะไมลอยด์ เมื่อความเข้มข้นวิกฤตของไฟบริลก่อตัวขึ้น พื้นผิวของไฟบริลเหล่านี้จะเร่งการก่อตัวของโอลิโกเมอร์เพิ่มเติมโดยนิวเคลียสทุติยภูมิ [7,8] ไฟบริลยังสามารถยืดออกได้โดยการเติมโมโนเมอร์ที่ปลายและเกิดการแยกส่วน [7,8] ไฟบริลอะไมลอยด์เป็นสายพันธุ์โปรตีนที่มีความเสถียรอย่างยิ่งเนื่องจากมีเนื้อหาเป็นแผ่นขวางที่อุดมสมบูรณ์ [8,14–16]
ในทางตรงกันข้าม oligomers จะแปลงเป็น amyloidaggregates ที่มีลำดับสูงกว่าอย่างรวดเร็ว (รูปที่ 1) ลักษณะชั่วคราวของโอลิโกเมอร์ทำให้ยากต่อการแยกและแสดงลักษณะเฉพาะในระดับโครงสร้าง
เมื่อไม่นานมานี้ ต้องขอบคุณวิธีการใหม่ ๆ เช่น การเรืองแสงแบบโมเลกุลเดี่ยวและกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน [14,17,18] แสดงให้เห็นว่าโอลิโกเมอร์มีความแตกต่างกันอย่างมากในคุณสมบัติและโครงสร้างทางเคมีกายภาพ โดยมีเนื้อหาโครงสร้างรองที่แตกต่างกัน [16,19,20] .
โอลิโกเมอร์เป็นพิษจากกลไกหลายอย่าง รวมถึงปฏิกิริยาที่ไม่ชอบน้ำอย่างผิดปกติ แสดงให้เห็นว่าในเนื้อเยื่อและเซลล์ที่แยกได้ โอลิโกเมอร์สามารถส่งผลต่อการซึมผ่านของเมมเบรน และสภาวะสมดุลของไอออน และทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน [16,21–23]
อนุมูลอิสระที่เกิดจากโอลิโกเมอร์สามารถกระตุ้นให้เกิดการพับตัวของโปรตีน ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย และท้ายที่สุดคือการตายของเซลล์ [24] Oligomers ของ A และ -syn ยังเกี่ยวข้องกับการอักเสบของระบบประสาท [22] และการสูญเสีย synapsis [25,26]
ปัจจัยหลายประการอาจส่งผลต่อการก่อตัวของไฟบริลอะไมลอยด์และโอลิโกเมอร์ ซึ่งรวมถึงการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม ความเครียดของเซลล์ และการมีอยู่หรือไม่มีชีวโมเลกุลจำเพาะ
นอกจากนี้ อะไมลอยด์ยังได้รับการแก้ไขหลังการแปลอย่างกว้างขวาง ในร่างกาย [27–29] และการดัดแปลงหลังการแปล (PTMs) เปลี่ยนแปลงการก่อตัวและความเป็นพิษของไฟบริลอะไมลอยด์ ในหลอดทดลอง อย่างมีนัยสำคัญ ในหลอดทดลอง [27–31]
3. โปรตีนอะไมลอยด์เจนิกเกี่ยวข้องกับการเสื่อมของระบบประสาท
ในบริบทของการเสื่อมของระบบประสาท เครื่องหมายของโรคสามารถแบ่งออกเป็นเครื่องหมายทางประสาทจิตวิทยา การถ่ายภาพระบบประสาท พันธุกรรม c และเครื่องหมายทางชีวเคมี [2] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ตัวบ่งชี้ทางชีวเคมี (หรือตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ) เป็นโมเลกุลที่สามารถวัดได้ในร่างกายของเรา (เช่น โปรตีน กรดนิวคลีอิก เมตาบอไลต์) ซึ่งรายงานระยะของโรค [32]
โปรตีนอะไมลอยด์เจนิกเป็นตัวชี้วัดทางชีวภาพที่น่าหวัง เนื่องจากโปรตีนเหล่านี้ให้ข้อมูลทางชีวเคมีของความผิดปกติของระบบประสาท [2] ด้านล่างนี้เราเน้นโปรตีนอะไมลอยด์เจนิกที่เกี่ยวข้องและการปรับเปลี่ยนทางพยาธิวิทยาซึ่งสามารถทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับสภาวะการเสื่อมของระบบประสาท
3.1. A และ Tau ใน AD
AD เป็นรูปแบบหนึ่งของภาวะสมองเสื่อมที่แพร่หลายที่สุด รอยโรคที่มีลักษณะเฉพาะในสมอง AD คือแผ่นโลหะชราที่อยู่นอกเซลล์ที่ประกอบด้วยการรวมตัวของอะไมลอยด์ของ A และนิวโรไฟบริลลารีแทงเกิลส์ (NFTs) ภายในเซลล์ที่เกิดจากการจับคู่เฮลิคอลอะไมลอยด์ฟิลาเมนต์ (PHFs) ของโปรตีนไฮเปอร์ฟอสโฟรีเลเต็ดเทาว์ (p-tau)
A เป็นเปปไทด์สั้นที่สร้างขึ้นโดยการแตกแยกของสารตั้งต้นของเมมเบรนที่มีขนาดใหญ่กว่า เรียกว่าโปรตีนสารตั้งต้นของอะไมลอยด์ (APP) โดยการแยกส่วนตามลำดับของ - และ -สารคัดหลั่ง และปล่อยออกสู่พื้นที่นอกเซลล์ [2,33]
กระบวนการนี้สามารถสร้างไอโซฟอร์มที่มีความยาวต่างๆ ได้ (ตารางที่ 1) ซึ่งมีระดับความเป็นพิษที่หลากหลายในบริบทของ AD [34] ไอโซฟอร์ม A ที่พบมากที่สุดคือลองกอนที่ตกค้าง 40- และ 42- โดยทั่วไปเรียกว่า A 40 และ A 42 ตามลำดับ 40 เป็นตัวแปรที่มีมากที่สุดในคราบจุลินทรีย์ (ประมาณ 80% ถึง 90%) และยังพบอยู่ในสมองของคนที่มีสุขภาพแข็งแรงด้วย
A 42 มีแนวโน้มที่จะรวมตัวสูงกว่ามากและอัตราส่วน A 42/A 40 ที่เพิ่มขึ้นนั้นสัมพันธ์กับ AD และภาวะสมองเสื่อมในรูปแบบอื่น ๆ [30,34] (ตารางที่ 2) นอกจากความแตกแยกแล้ว การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม (A692G, E693Q ในยีน APP [35,36], ตารางที่ 2) และ PTM อื่น ๆ ของ A ยังเกี่ยวข้องกับ AD รวมถึงการเกิดออกซิเดชัน, ฟอสโฟรีเลชั่น, ไกลโคซิเลชั่น และไอโซเมอไรเซชัน [30]
การศึกษาแสดงการเกิดขึ้นของอะซิติเลชัน (เช่น Lys16 และ Lys28), ฟอสโฟรีเลชั่น (เช่น Ser8 และ Ser26), ไนเตรชัน (เช่น Tyr10), ไพโรกลูตาเมต (เช่น Glu3 และ Glu11), ไอโซเมอไรเซชัน (เช่น Asp1 และ Asp7) และราซีมิเซชัน (เช่น , Asp1, Asp23 และ Ser26) ในบริบทของโรค [30,37–39] (ตารางที่ 1)
เป็นที่น่าสังเกตว่าการเสื่อมถอยของการรับรู้สัมพันธ์กับรูปแบบสื่อกลางที่ละลายได้ของ A มากกว่าระดับของอะไมลอยด์ดีโพซิต [16] เทาว์เป็นโปรตีนหลักที่เกี่ยวข้องกับไมโครทูบูล ซึ่งทำให้ไมโครทูบูลในเซลล์ประสาทคงตัว [2,40] ในสมองของมนุษย์ เอกภาพมีอยู่เป็นไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันหกแบบซึ่งมีการทำซ้ำการจับกับไมโครทูบูล (R) สามหรือสี่ครั้ง ไอโซฟอร์มเหล่านี้เรียกว่า 3R และ 4R ตามลำดับ
พบว่าการมีอยู่ของอะไมลอยด์ 3R หรือ 4R หรือทั้ง 3R และ 4R เป็นลักษณะเฉพาะของโรค ตามตัวอย่าง ใน AD, ALS, FT, D และพาร์กินโซนิซึม มีทั้งอะไมลอยด์ 3R และ 4R ในขณะที่คอร์ติโคบาซัลเสื่อมและโรค Pick's มีเพียงอะไมลอยด์ 4R และ 3R ตามลำดับ [41,42] เอกภาพผ่าน PTM โดยเฉพาะอย่างยิ่งฟอสโฟรีเลชั่น [40]
ภาวะฟอสโฟรีเลชั่นทางพยาธิวิทยาลดความสัมพันธ์ของเอกภาพสำหรับไมโครทูบูลและทำให้เกิดการแยกตัวออกจากไมโครทูบูล ส่งผลให้เกิดการก่อตัวของ PHF และ NFT [2]
จนถึงปัจจุบัน มีการระบุตำแหน่งฟอสโฟรีเลชั่นที่เป็นไปได้ของเทาจำนวน 85 แห่งแล้ว [40] นอกจากนี้ การศึกษาระดับโมเลกุลและระดับเซลล์เผยให้เห็นว่าอะซิติเลชัน (เช่น Lys174, Lys274 และ Lys280), ออกซิเดชัน (เช่น Cys322), ไนเตรชัน (เช่น Tyr29), ไกลเคชัน (เช่น Lys87, Lys132 และ Lys150), การตัดทอน (เช่น ที่ Asp13 และ Asp421 และ Glu391) และการแพร่กระจาย (เช่น Lys48 และ Lys63) ก็ส่งผลกระทบต่อการรวมตัวของเอกภาพด้วย (ตารางที่ 1)
3.2. - ซินใน PD
ต่างจาก AD ตรงที่ PD ส่งผลต่อระบบมอเตอร์เป็นหลัก ทำให้เกิดอาการสั่น แข็งเกร็ง เคลื่อนไหวช้า และทรงตัวไม่มั่นคง [2] จุดเด่นทางพยาธิวิทยาของ PD คือการเกิดขึ้นของการรวมตัวของอะไมลอยด์ในไซโตพลาสซึม ที่เรียกว่า Lewy bodies (LBs) และ Lewy neurites (LNs) LB และ LN ประกอบด้วยมวลรวมของอะไมลอยด์ ซึ่งมีส่วนประกอบหลักคือ -syn [43]
-Syn มีสารตกค้าง 140 ตัวที่มีบริเวณปลาย N ที่มีประจุบวก, บริเวณกลางที่มีส่วนประกอบที่ไม่ใช่อะไมลอยด์ (NAC) มีแนวโน้มการรวมตัวได้ง่าย, n,n และบริเวณปลาย C ที่มีประจุลบ [44,45]
การทำซ้ำหรือสามเท่าบนขอบเขตโครโมโซม -syn (4q 21-23) และการกลายพันธุ์รวมถึง A53T, G51D, H50Q, E46K และ A30P ในลำดับ -syn พื้นที่ที่เกี่ยวข้องกับ PD ที่เริ่มมีอาการเร็ว [46–48] (ตารางที่ 2 ). -Syn อยู่ในตระกูลโปรตีนซึ่งรวมถึง - และ -synucleins ด้วยความคล้ายคลึงกัน 55%–62% -Synuclein มีแนวโน้มที่จะรวมตัวลดลง และได้รับการค้นพบเพื่อระงับการรวมตัวของ -syn ในฐานะตัวยับยั้งตามธรรมชาติ ในขณะที่ -synuclein ที่ถูกออกซิไดซ์สามารถเริ่มต้นการรวมตัวของ -syn ได้ [49,50]
เป็นที่ทราบกันว่า PTM หลายชนิดส่งผลต่อการรวมตัวของ -syn ซึ่งสัมพันธ์กับ PD [28,] และมีศักยภาพในการวินิจฉัย [51] (ตารางที่ 1)
สิ่งเหล่านี้รวมถึงอะซิติเลชั่นที่ปลาย N, การตัดปลายหลายครั้งที่ปลาย N (เช่น -syn7-140, 14-140, 40-140 และ 72–140 ที่พบในหลอดทดลอง, 5–140 และ 68 –140 พบใน vivo และหลายตัวในทั้งสอง) และปลาย C (เช่น -syn1-115, 1-119, 1-122, 1-124, 1-125, {{ 19}}, 1-133 และ 1-135), ฟอสโฟรีเลชันของ Ser87 และ Ser129, ออกซิเดชันของ Met1, Met5, Met116 และ Met127, การรวมตัวของ Lys96 และ Lys102, ไนเตรชันของ Tyr39, Tyr125 และ Tyr133 และการแพร่หลายของ Lys6 , Lys10, Lys12 Lys21, Lys23, Lys43 และ Lys96 [28,52,53] (ตารางที่ 1)
3.3. TDP-43 และ FUS ใน ALS และ FTD
ALS และ FTD เป็นโรคเกี่ยวกับระบบประสาทที่มีกลไกทับซ้อนกัน ALSส่งผลต่อเซลล์ประสาทส่วนบนและส่วนล่าง ทำให้สูญเสียการควบคุมกล้ามเนื้อ FTD เป็นรูปแบบหนึ่งของภาวะสมองเสื่อมที่เชื่อมโยงกับความเสื่อมของสมองส่วนหน้าและกลีบขมับส่วนหน้า [54]
ประมาณ 97% ของ ALS และ 45% ของผู้ป่วย FTD เกี่ยวข้องกับการรวมตัวของ TDP ที่ตัดปลายด้วย C ของ ubiquitinated, hyperphosphorylated และ TDP -43 ในไซโตพลาสซึมของเซลล์ประสาทและเซลล์ glial [29]
TDP-43 คือไรโบนิวคลีโอโปรตีนที่มีเรซิดิวยาว 414 ตัวที่สามารถสร้างมวลรวมคล้ายอะไมลอยด์ในหลอดทดลองและคอนเดนเสท (เช่น แกรนูลความเครียด) [9] ภายใต้สภาวะทางพยาธิวิทยา ประกอบด้วยทางเดินที่ปลาย N ที่มีสัญญาณการจำกัดตำแหน่งนิวเคลียร์, โมทีฟการจดจำ RNA 2 อัน, สัญญาณส่งออกนิวเคลียร์ และบริเวณปลาย C ที่ไม่เป็นระเบียบ [29]
มีรายงานว่าภูมิภาคทั้งหมดเหล่านี้มีบทบาทสำคัญในการรวมตัวของโปรตีน [55–57] การกลายพันธุ์ TDP-43 หลายรายการได้รับการระบุในกรณีทั้งประปรายและในครอบครัวของ ALS และFTD รวมถึง G294A, Q331K, M337V [58] และ K181E [59] (ตารางที่ 2) เช่นเดียวกับ A และ -syn PTM ของ TDP-43 ยังมีบทบาทสำคัญในการรวมตัวของโปรตีนและการลุกลามของโรค
เป็นที่น่าสังเกตว่าชิ้นส่วนเทอร์มินัล C ที่ถูกตัดทอนขนาด 25 kDa และ 35 kDa มักพบในมวลรวมทางพยาธิวิทยาในผู้ป่วย ALS [29,31,54] การแพร่หลายยังเป็นการปรับเปลี่ยนโดยทั่วไปของการรวม TDP-43 [31] สุดท้าย ฟอสโฟรีเลชัน อะซิติเลชัน และออกซิเดชันของ TDP-43 มักจะสัมพันธ์กับการแปลผิดตำแหน่งและการรวมกลุ่มที่ผิดปกติของโปรตีน [29] (ตารางที่ 1)
ALS และ FTD ยังเกี่ยวข้องกับโปรตีนที่จับกับ RNA/DNA อีกชนิดหนึ่ง นั่นคือ FUS FUS คือโปรตีนที่มีเรซิดิวยาว 526 ชนิดที่สร้างโดยโดเมนการกระตุ้นการถอดรหัสที่ปลาย N และโดเมนที่ปลาย C ซึ่งมีอันตรกิริยากับปัจจัยการถอดรหัสและยังรวมถึงสัญญาณการแปลเชิงนิวเคลียร์ด้วย [60,61]
ทั้งสองโดเมนมีส่วนที่มีความซับซ้อนต่ำและมีบทบาทในการก่อตัวของคอนเดนเสทและไฮโดรเจล [62] มีรายงานการกลายพันธุ์มากกว่า 50 ครั้ง (เช่น R521C,R521H [63]) ในกรณี ALS/FTD
ไม่เหมือนกับ TDP-43 โดยทั่วไปแล้ว FUS จะถูกพบว่าเป็นโปรตีนที่มีความยาวเต็มที่ในมวลรวม [61] ฟอสโฟรีเลชั่นเกิดขึ้นในโดเมนที่คล้ายพรีออนของ FUS และแสดงให้เห็นว่าส่งผลต่อการแยกเฟสและรูปแบบการรวมตัวของมัน ในขณะที่การกลายพันธุ์และ PTM (ส่วนใหญ่เป็นเมทิลเลชั่นและฟอสโฟรีเลชั่น) บนโดเมนเทอร์มินัล C ของมันถูกพบว่าควบคุมการแปลนิวเคลียร์/ไซโตพลาสซึมของมัน [61,64]
แม้ว่า FUS จะมีบทบาทที่ชัดเจนทางพยาธิวิทยา แต่ฟีโนไทป์ของ ALS/FTD ก็มีความเกี่ยวข้องกับ FUS น้อยกว่าเมื่อเทียบกับความผิดปกติของ TDP-43 [61,65] ดังนั้นบทบาทของ FUS ในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพจึงยังคงได้รับการพิจารณา
4. ศักยภาพในการวินิจฉัยลักษณะทางพันธุกรรม โครงสร้าง และทางเคมีของโปรตีนอะไมลอยด์เจนิก
มีการใช้วิธีการตรวจจับหลายวิธีเพื่อหาปริมาณตัวอย่างทางชีววิทยาของโปรตีนอะไมลอยด์เจนิก และเพื่อพิจารณาความเชื่อมโยงระหว่างโปรตีนเหล่านี้กับโรคทางระบบประสาท
กลยุทธ์เหล่านี้บางส่วนมีจุดมุ่งหมายเพื่อวัดปริมาณการเปลี่ยนแปลงในระดับการแสดงออก/ความเข้มข้นของโปรตีนอะไมลอยด์เจนิก โดยไม่คำนึงถึงโครงสร้างหรือการดัดแปลง (ตารางที่ 2) วิธีการอื่นๆ บางส่วนกลับมุ่งเน้นไปที่การตรวจสอบคุณสมบัติเชิงโครงสร้างเฉพาะ (เช่น สถานะรวม) หรือคุณสมบัติทางเคมี (เช่น PTM) ของโปรตีนอะไมลอยด์เจนิก (ตารางที่ 1)
วิธีการทั้งหมดนี้วิเคราะห์ส่วนต่างๆ ของร่างกาย เทคนิคต่างๆ เช่น aspositron emission tomography (PET) สามารถตรวจสอบโปรตีนได้โดยตรงภายในระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) เช่น ในสมอง [2,44,66]
อย่างไรก็ตาม สามารถตรวจพบอะไมลอยด์เจนิกโปรตีนได้ในบริเวณอื่นๆ ของร่างกายที่เข้าถึงได้ง่ายกว่า ในส่วนนี้ เราจะอภิปรายข้อค้นพบที่ได้รับจากการวิเคราะห์ทั้งเนื้อเยื่อสมองและของเหลวในร่างกายที่เข้าถึงได้ โดยส่วนใหญ่ใช้วิธีอิมมูโนแอสเสย์ เช่น วิธีอิมมูโนบล็อกติงและการทดสอบอิมมูโนซอร์เบนท์ที่เชื่อมโยงกับเอนไซม์ (ELISA)
ของเหลวที่อยู่ระหว่างการพิจารณา ได้แก่ น้ำไขสันหลัง (CSF) ซึ่งสัมผัสโดยตรงกับส่วนนอกเซลล์ของสมอง ด้วยเหตุนี้ จึงเป็นของเหลวที่เหมาะสมที่สุดสำหรับการวัดการเผาผลาญของสมอง [44]
For more information:1950477648nn@gmail.com
