Tau ไกล่เกลี่ยความยืดหยุ่นทางปัญญาในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์โดยการเปิดใช้งาน CGAS-IFN Pathway ใน Microglia

โรคอัลไซเมอร์ (Alzheimer's Disease - AD) เป็นรูปแบบที่พบได้บ่อยที่สุดของภาวะสมองเสื่อมที่เริ่มมีอาการในระยะหลัง มีช่วงระยะเวลาที่ไม่แสดงอาการนานในระหว่างที่แผ่นอะไมลอยด์-เบตาและมวลรวมเอกภาพสะสมอยู่เรื่อยๆ ในที่สุดก็เข้าสู่ช่วงแสดงอาการโดยมีอาการทางปัญญาลดลงและอาการอื่นๆ แม้ว่าจะไม่ทราบกลไกของการเปลี่ยนแปลงนี้ แต่ก็สอดคล้องกับการเปลี่ยนแปลงในการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด หลอดเลือด และเมแทบอลิซึม ความหลากหลายของนิวคลีโอไทด์เดี่ยวในยีนภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาตินั้นสัมพันธ์กับความไวต่อ AD ที่เริ่มมีอาการเป็นระยะ ๆ ซึ่งบ่งชี้ว่าการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ไม่ดีโดยธรรมชาติทำให้ความรู้ความเข้าใจลดลง

คลิกเพื่อ cistanche tubulosa แคปซูลสำหรับโรคอัลไซเมอร์

เส้นทางการตอบสนองของไวรัสถูกควบคุมใน AD และควบคุมการตอบสนองของโรค microglial รวมถึงการกระตุ้น/การกดภูมิคุ้มกัน และการตัดแต่งไซแนปส์ในวัยชรา และโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท Cyclic GMP-AMP synthetase (cGAS) เป็นเซ็นเซอร์ DNA ต้านไวรัสที่สำคัญที่จับ DNA แบบเกลียวคู่ (dsDNA) และกระตุ้นการก่อตัวของ cyclic GMP-AMP (cGAMP) ด้วยเหตุนี้จึงกระตุ้นการกระตุ้นของยีน interferon (STING) STING รับสมัคร TANK-binding kinase 1 (TBK1) และส่งเสริม TBK1 autophosphorylation เพื่อเปิดใช้งานการแสดงออกของ interferon (IFN-I) ประเภท-1

การศึกษาแสดงให้เห็นว่าเส้นทาง cGAS-STING กระตุ้นการเปิดใช้งาน IFN-I ที่เป็นอันตรายในโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทหลายชนิด รวมถึงโรคพาร์กินสัน (PD), เส้นโลหิตตีบด้านข้างของอะไมโอโทรฟิค (ALS) และโรคฮันติงตัน (HD) การเปิดใช้งาน cGAS-STING ทำให้พยาธิสภาพของแอมีลอยด์รุนแรงขึ้นในหนู 5xFAD แม้ว่าเอกภาพจะเปิดใช้งานทางเดิน cGAS-STING และเพิ่มการส่งสัญญาณ NF-κB ใน microglia ในหลอดทดลอง การเปิดใช้งาน cGAS จูงใจสมองไปสู่การลดลงของความรู้ความเข้าใจที่เกี่ยวข้องกับเอกภาพนั้นยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด

เมื่อวันที่ 24 เมษายน พ.ศ. 2566 ทีมงานของ Li Gan ที่ Weill Cornell Medicine (ผู้เขียนร่วมชื่อ Joe C. Udeochu1, Sadaf Amin และ Yige Huang) ได้เผยแพร่บทความ Tau activation of microglial cGAS-IFN ช่วยลดความยืดหยุ่นทางปัญญาของ MEF2C ใน Nature Neuroscience ในการศึกษานี้ ผู้เขียนได้สำรวจการเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณ cGAS-STING-IFN ใน microglia จากหนูที่มีพยาธิสภาพ tau P301S และจากผู้ป่วย AD ที่เป็นมนุษย์

การใช้วิธีการเชิงพฤติกรรม อิเล็กโทรสรีรวิทยา และนิวเคลียร์เดี่ยว (sn) (sn) เราแสดงให้เห็นว่าการล้มลงของ Cgas นั้นป้องกันผลกระทบที่เกี่ยวข้องกับการขาดดุลซินแนปติกและความรู้ความเข้าใจที่เกิดจากเครือข่ายการถอดเสียง MEF2C ได้อย่างมีประสิทธิภาพ MEF2C เป็นยีนที่เกี่ยวข้องกับความยืดหยุ่นทางปัญญา การวิเคราะห์ลำดับอาร์เอ็นเอของเซลล์นิวเคลียร์เซลล์เดียว (sn) ของผู้ป่วย AD ยังเผยให้เห็นความผิดปกติของยีน IFN-I ใน microglia และเครือข่ายการถอดรหัส MEF2C ในเซลล์ประสาท

เส้นทาง cGAS-STING เปิดใช้งานใน microglia อย่างไร ในฐานะที่เป็นเซ็นเซอร์ของ cytosolic DNA, cGAS อาจถูกกระตุ้นโดยการรั่วไหลของไมโทคอนเดรียหรือนิวเคลียร์ นักวิจัยพบว่าหลังจากที่ tau ถูก phagocytized แล้ว จะมีอยู่ใน mitochondria และ lysosomes และเส้นใย tau สามารถกระตุ้นการปลดปล่อย mtDNA เข้าสู่ไซโตพลาสซึมได้ ด้วยการทำให้ mtDNA หมดไป การตอบสนองของอินเตอร์ฟีรอนที่เหนี่ยวนำโดยเอกภาพจะถูกลดทอนในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยาด้วยความเข้มข้นของ mtDNA

จากการทดสอบเขาวงกตน้ำของ Morris นักวิจัยพบว่า Cgas knockout ปรับปรุงการเรียนรู้เชิงพื้นที่และความสามารถด้านความจำของหนู P301S อย่างมีนัยสำคัญ ข้อบกพร่องที่เกิดจาก Tau ในความเป็นพลาสติกของ synaptic ของ hippocampal นั้นสัมพันธ์กับการสูญเสียความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับพยาธิสภาพของ tau การวัดศักยภาพระยะยาว (LTP) ที่เกิดจากการกระตุ้น Theta Burst (TBS) ในฮิบโปแคมปัสเผยให้เห็นการขาด LTP ในช่วงท้ายของหนู P301S ซึ่งได้รับการช่วยเหลือโดยยีน Cgas ที่น่าพิศวง การวัด PSD-95 เพิ่มเติมซึ่งเป็นเครื่องหมายของขั้วโพสต์ซินแน็ปทิกแบบกระตุ้นในพื้นที่ CA1 ของฮิบโปแคมปัส นักวิจัยพบว่าการลดลงของยีน Cgas ช่วยลดการลดลงของ PSD-95 ที่เกิดจากพยาธิสภาพของเอกภาพในเซลล์ประสาทเสี้ยม CA1

เมื่อใช้ snRNA-seq เราพบว่าการป้องกันที่ได้รับจากการปิดใช้งาน cGAS นั้นเชื่อมโยงกับเครือข่ายการถอดรหัสที่ได้รับการปรับปรุงของ MEF2C ของยีนความยืดหยุ่นทางความคิด MEF2C เป็นยีนที่มีความเสี่ยงต่อ AD และการแปรผันภายในตำแหน่ง MEF2C นั้นสัมพันธ์กับความแตกต่างในสติปัญญาของมนุษย์ ในการวิเคราะห์ snRNA-seq MEF2C เป็นหนึ่งในยีนที่มีการควบคุมมากที่สุดในการแสดงออกของยีนที่แตกต่างกัน (DEG) หลังจากการล้มลงของ Cgas ทั้งการน็อคเอาต์ของแก๊สและตัวยับยั้งทางเภสัชวิทยา cGAS TDI-6570 ทำให้เกิดการแสดงออกของยีนเป้าหมาย MEF2C ในเซลล์ประสาทของเมาส์เทา ซึ่งบ่งชี้ว่า MEF2C ที่มีการควบคุมอยู่ภายใต้กลไกการป้องกันการรับรู้

ในบรรดายีนเป้าหมายของ MEF2C นั้น Cgas ล้มลงได้เปลี่ยนแปลงเครือข่ายยีนที่เกี่ยวข้องกับการแนะนำแอกซอน การเจริญเติบโตของเดนไดรต์ การบำรุงรักษาไซแนปส์ การส่งสัญญาณแคลเซียม/สภาวะสมดุล และการกระตุ้นเซลล์ประสาทในเซลล์ประสาทฮิปโปแคมปัสทั้งแบบกระตุ้นและแบบยับยั้ง การใช้ STING agonist DMXAA เราแสดงให้เห็นว่าการเปิดใช้งานแกน STING-IFN ลดการแสดงออกของ Mef2c และยีนเป้าหมายในเซลล์ประสาทผ่าน interferon-alpha/beta receptor 1 (IFNAR1)

โดยสรุป การศึกษานี้เชื่อมโยงการตอบสนองของยาต้านไวรัส cGAS-IFN ซึ่งกระทำมากกว่าปกกับความยืดหยุ่นทางปัญญาที่เกี่ยวข้องกับ MEF2C ที่ลดลง ซึ่งยืนยันว่าการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดที่เป็นมะเร็งนำไปสู่ความไวที่เพิ่มขึ้นต่อการลดลงของความรู้ความเข้าใจ ในโรค การเปิดใช้งาน cGAS มากเกินไปส่งเสริมการตอบสนองของ microglial IFN-I ลดกิจกรรมการถอดรหัส MEF2C ของเซลล์ประสาท และนำไปสู่การสูญเสียความยืดหยุ่นทางการรับรู้ การทำให้ล้มลงของ cGAS ลดการตอบสนองของ microglial IFN-I และปรับปรุงเครือข่ายการถอดเสียง MEF2C ของเซลล์ประสาทและความยืดหยุ่นทางปัญญาที่เกี่ยวข้องกับพยาธิสภาพของเอกภาพ การยับยั้ง cGAS ด้วย TDI-6570 ปรับปรุงยีนเป้าหมาย MEF2C และฟื้นฟูความสมบูรณ์ของซินแนปติกและหน่วยความจำ ซึ่งสนับสนุนศักยภาพการรักษาของการกำหนดเป้าหมายแกน cGAS-MEF2C เพื่อเพิ่มความยืดหยุ่นทางปัญญาต่อภาวะสมองเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับ AD

กลไกของ Cistanche's คืออะไรฤทธิ์ต้านโรคอัลไซเมอร์

มีงานวิจัยใหม่บางชิ้นที่บ่งชี้ว่า Cistanche อาจมีฤทธิ์ต้านโรคอัลไซเมอร์ผ่านความสามารถในการเพิ่มปัจจัย neurotrophic จากสมอง (BDNF) ลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และส่งเสริมการป้องกันระบบประสาท

การศึกษาชิ้นหนึ่งที่ตีพิมพ์ใน Journal of Ethnopharmacology พบว่าการรักษาด้วย Cistanche tubulosa ช่วยเพิ่มความจำและการทำงานของสมองในหนูที่มีอาการคล้ายโรคอัลไซเมอร์ โดยเพิ่มระดับของ BDNF ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส ซึ่งเป็นบริเวณสมองที่จำเป็นสำหรับการเรียนรู้และความจำ BDNF เป็นโปรตีนที่สนับสนุนการเจริญเติบโต การอยู่รอด และการสร้างความแตกต่างของเซลล์ประสาท และเป็นที่รู้กันว่าจะลดลงในผู้ที่เป็นโรคอัลไซเมอร์

การศึกษาอื่น ๆ ได้แนะนำว่า Cistanche อาจปกป้องสมองจากความเสียหายจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันโดยการขจัดอนุมูลอิสระและเพิ่มการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระ นอกจากนี้ยังอาจมีผลต่อการป้องกันระบบประสาทด้วยการควบคุมการอักเสบ ยับยั้งการตายของเซลล์ (โปรแกรมการตายของเซลล์) และเพิ่มการทำงานของไมโทคอนเดรีย