การกำหนดเป้าหมายระบบ Renin–Angiotensin–Aldosterone เพื่อป้องกันความดันโลหิตสูงและโรคไตที่เกิดจากพัฒนาการ

ติดต่อ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 อีเมล:audrey.hu@wecistanche.com

Chien Ning Hsu^1,2และ You-Lin Tain^3,4,*

เชิงนามธรรม:

ระบบ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) เกี่ยวข้องกับความดันโลหิตสูงและโรคไต ไตที่กำลังพัฒนาสามารถตั้งโปรแกรมได้จากการดูถูกในวัยเด็กต่างๆ โดยโปรแกรมที่เรียกว่าไต ส่งผลให้เกิดโรคความดันโลหิตสูงและโรคไตในวัยผู้ใหญ่ ทฤษฎีนี้เรียกว่าต้นกำเนิดของพัฒนาการด้านสุขภาพและโรค (DOHaD) ในทางกลับกัน การแทรกแซงจาก RAAS ในระยะเริ่มต้นสามารถย้อนกลับกระบวนการของโปรแกรมเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดโรคโดยสิ่งที่เรียกว่าการตั้งโปรแกรมใหม่ ในการทบทวนปัจจุบัน เราสรุปเป็นหลัก (1) ความรู้ปัจจุบันเกี่ยวกับ RAAS ที่เกี่ยวข้องกับโปรแกรมการทำงานของไต (2) หลักฐานปัจจุบันที่สนับสนุนความเชื่อมโยงระหว่าง RAAS ที่ผิดปกติกับกลไกอื่นๆ ที่อยู่เบื้องหลังโปรแกรมการทำงานของไต เช่น ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ภาวะขาดไนตริกออกไซด์ การควบคุมอีพีเจเนติก และจุลินทรีย์ในลำไส้ และ (3) ภาพรวมว่าการแทรกแซงการตั้งโปรแกรมใหม่โดยใช้ RAAS อาจป้องกันความดันโลหิตสูงและโรคไตที่เกิดจากพัฒนาการได้อย่างไร เพื่อเร่งการเปลี่ยนแปลงของการแทรกแซงตาม RAAS สำหรับการป้องกันโรคความดันโลหิตสูงและโรคไต จำเป็นต้องมีความเข้าใจเพิ่มเติมเกี่ยวกับ RAAS ที่เกี่ยวข้องกับโปรแกรมการทำงานของไต รวมทั้งให้ความสำคัญกับการแปลทางคลินิกเพิ่มเติม

คำสำคัญ:โรคไตเรื้อรัง; ความดันโลหิตสูง ระบบ renin-angiotensin-aldosterone; ไนตริกออกไซด์; ต้นกำเนิดของพัฒนาการด้านสุขภาพและโรค (DOHaD); ความเครียดออกซิเดชัน เอ็นไซม์แปลงแองจิโอเทนซิน; เนฟรอน

Cistanche Deserticola ป้องกันโรคไต

1. บทนำ

ความดันโลหิตสูงและโรคไตเรื้อรัง (CKD) เป็นโรคที่แพร่หลายมากทั่วโลก องค์การอนามัยโลกระบุว่าผู้ชายหนึ่งในสี่และผู้หญิงหนึ่งในห้ามีความดันโลหิตสูง [1] CKD ส่งผลกระทบต่อประชากรโลกมากถึงสิบเปอร์เซ็นต์ [2] ความดันโลหิตสูงและ CKD มีความเกี่ยวพันกันอย่างใกล้ชิด [3] โดยที่ CKD เป็นหนึ่งในสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของความดันโลหิตสูงในขั้นทุติยภูมิ และความดันโลหิตสูงเป็นปัจจัยสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการลุกลามของ CKD ตัวอย่างที่รู้จักกันดีที่สุดคือหลอดเลือดแดงไตตีบ ซึ่งมีลักษณะเฉพาะทั้งความดันโลหิตสูงและการสูญเสียการทำงานของไตอย่างต่อเนื่อง [4] ได้รับการยอมรับว่าเป็นต้นแบบของความดันโลหิตสูงที่ขึ้นกับ angiotensin ซึ่งมีส่วนช่วยในการค้นพบระบบ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) [5]

หลักฐานที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นว่าทั้งความดันโลหิตสูงและโรคไตอาจมีต้นกำเนิดมาจากชีวิตในวัยเด็ก [6–8] ในระหว่างการพัฒนาของไต การสัมผัสกับสภาพแวดล้อมภายในมดลูกที่ไม่เหมาะสมส่งผลให้เกิดผลกระทบเชิงลบตลอดชีวิตต่อโครงสร้างและการทำงานของไต และกลไกการชดเชยไตโดยสิ่งที่เรียกว่าโปรแกรมการทำงานของไต [9,10] ไตที่กำลังพัฒนาสามารถตั้งโปรแกรมได้ด้วยการดูถูกในวัยเด็กที่หลากหลาย ซึ่งนำไปสู่โรคความดันโลหิตสูงและโรคไตในวัยผู้ใหญ่ แนวความคิดที่ว่าสภาวะที่ไม่พึงประสงค์ระหว่างการสร้างอวัยวะเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคในผู้ใหญ่เรียกว่าสมมติฐานต้นกำเนิดของทารกในครรภ์ [11] ซึ่งล่าสุดได้ชื่อว่า "ต้นกำเนิดของสุขภาพและโรค" (DOHaD) [12] ในทางกลับกัน แนวความคิดนี้นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงทางทฤษฎีของแนวทางการรักษาจากชีวิตในวัยผู้ใหญ่ไปสู่ระยะก่อนหน้านี้ กล่าวคือ การตั้งโปรแกรมใหม่ เพื่อทำให้กระบวนการของโรคย้อนกลับได้ก่อนที่โรคทางคลินิกจะปรากฏชัด [13,14]

ความดันโลหิต (BP) ถูกควบคุมอย่างเข้มงวดโดยเครือข่ายที่ซับซ้อนมาก รวมทั้ง RAAS, การทำงานของเยื่อบุผนังหลอดเลือด, ระบบประสาทซิมพาเทติก, เนทริยูเรติกเปปไทด์, การอักเสบ, และระบบภูมิคุ้มกัน [15] RAAS ทำหน้าที่ต่อต้านการกำกับดูแลในการเกิดโรคและการพัฒนาของความดันโลหิตสูง [17] กลไกระดับโมเลกุลที่เป็นไปได้หลายอย่างที่เกี่ยวข้องกับโปรแกรมพัฒนาการของความดันโลหิตสูงและโรคไตได้รับการแก้ไขแล้ว รวมถึง RAAS ที่ผิดปกติ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การขาดไนตริกออกไซด์ (NO) จุลินทรีย์ในลำไส้ผิดปกติ สัญญาณการรับรู้สารอาหารที่ผิดปกติ การควบคุมอีพีเจเนติกส์ และจำนวน nephron ที่ลดลง [ 6–9,13,14,18–20]. ในหมู่พวกเขา RAAS ไม่เพียง แต่มีบทบาทสำคัญในการควบคุม BP แต่ยังโต้ตอบอย่างใกล้ชิดกับกลไกอื่น ๆ RAAS เป็นน้ำตกฮอร์โมนหลักที่ประกอบด้วยเปปไทด์ angiotensin ที่แตกต่างกัน โดยมีหน้าที่ทางชีววิทยาที่หลากหลายโดยอาศัยตัวรับที่แตกต่างกัน [21] มีสองเส้นทางหลักใน RAAS: เส้นทางคลาสสิกและไม่ใช่เส้นทางคลาสสิก RAAS แบบคลาสสิกส่วนใหญ่ประกอบด้วยเอ็นไซม์ที่ทำให้เกิด angiotensin-converting (ACE), angiotensin (ANG) II และ angiotensin II type 1 receptor (AT1R) ภายใต้สภาวะทางพยาธิสรีรวิทยา RAAS แบบคลาสสิกสามารถเปิดใช้งานเพื่อกระตุ้นการหดตัวของหลอดเลือดและการอักเสบ ซึ่งจะช่วยส่งเสริมความดันโลหิตสูงและความเสียหายของไต [22] ในทางกลับกัน RAAS ที่ไม่ใช่แบบคลาสสิกประกอบด้วยแกนของตัวรับ ACE2-ANG-(1-7)-MAS ถ่วงดุลผลที่เป็นอันตรายของการส่งสัญญาณ ANG II

ข้อสังเกตคือ RAAS ทั้งสองแกนเชื่อมโยงกับโปรแกรมของทารกในครรภ์ [23,24] แม้ว่าการปิดล้อมของ RAAS แบบคลาสสิกจะให้เหตุผลสำหรับการบำบัดด้วยยาลดความดันโลหิตและการบำบัดด้วยยา renoprotective [25] แต่ก็มีข้อมูลที่จำกัดว่าการกำหนดเป้าหมาย RAAS ในระยะเริ่มต้นสามารถป้องกันความดันโลหิตสูงและโรคไตที่มีต้นกำเนิดจากพัฒนาการได้หรือไม่

ในการทบทวนนี้ เราจึงนำเสนอการปรับปรุงร่วมสมัยของ RAAS โดยอธิบายถึงบทบาทที่มีต่อความดันโลหิตสูงและโรคไตที่มาจากพัฒนาการ และเน้นการเชื่อมโยงไปยังกลไกอื่นๆ นอกจากนี้เรายังเน้นย้ำถึงการแทรกแซงการเขียนโปรแกรมใหม่ที่อาจเกิดขึ้นซึ่งกำหนดเป้าหมายไปที่ RAAS เพื่อป้องกันโปรแกรมการพัฒนาความดันโลหิตสูงและโรคไต เราดึงข้อมูลวรรณกรรมที่เกี่ยวข้องจากบทความทั้งหมดที่จัดทำดัชนีใน PubMed/MEDLINE เราใช้คำสำคัญและคำผสมต่อไปนี้: "renin", "angiotensin", "โรคไตเรื้อรัง", "โปรแกรมการพัฒนา", "DOHaD", "ลูกหลาน", "แม่", "ไต", "ไต", "prorenin รีเซพเตอร์", "อัลโดสเตอโรน", "รีเซพเตอร์ไมเนราโลคอร์ติคอยด์", "การตั้งครรภ์", "ลูกหลาน", "การตั้งโปรแกรมใหม่", "แองจิโอเทนซิโนเจน", "เอ็นไซม์แปลงแองจิโอเทนซิน" และ "ความดันโลหิตสูง" จากนั้นจึงเลือกการศึกษาเพิ่มเติมและประเมินตามข้อมูลอ้างอิงที่เหมาะสมในเอกสารที่เข้าเกณฑ์ การค้นหาครั้งล่าสุดดำเนินการเมื่อวันที่ 30 มกราคม พ.ศ. 2564

ประโยชน์ของสารสกัด cistanche tubolosa:รักษาโรคไต

2. RAAS และไตที่ตั้งโปรแกรมไว้

2.1. RAAS ในไต

ไตเป็นเป้าหมายหลักสำหรับองค์ประกอบต่างๆ ของ RAAS ซึ่งรวมถึง prorenin/renin, ANG II, ANG III (ANG-(2–8)), ANG- (1–7), ANG IV (ANG-(3–) 8)), ANG-(1–9) และอัลโดสเตอโรน [26] Renin เริ่มต้นเหตุการณ์มากมายใน RAAS ไตเป็นอวัยวะเดียวที่ทราบว่ามีการเปลี่ยนโปรเรนินเป็นเรนิน [27] สารตั้งต้นของ RAS, angiotensinogen (AGT) ถูกปลดปล่อยออกจากตับและถูกแยกโดย renin เพื่อสร้าง ANG I. ACE มีอยู่ทั่วไปในเซลล์หลายประเภทและเนื้อเยื่อ/อวัยวะต่างๆ ACE เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่าสามารถแยก ANG I ถึง ANG II ได้ ในขณะที่มันแยก ANG I ไม่เพียงเท่านั้น แต่ยังรวมถึงสารตั้งต้นอื่น ๆ อีกมากมายรวมถึง bradykinin [28] ANG II กระตุ้น AT1R เพื่อเพิ่มการดูดซึมโซเดียมกลับคืนและยกระดับ BP [29] ในทางกลับกัน ตัวรับ ANG II ประเภท 2 (AT2R) เป็นอีกประเภทหนึ่งของตัวรับ ANG II ซึ่งทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการขยายหลอดเลือด ในเยื่อหุ้มสมองต่อมหมวกไต ANG II ทำหน้าที่กระตุ้นการหลั่งของ aldosterone Aldosterone ส่งเสริมการกักเก็บโซเดียมโดยการกระตุ้นสารขนส่งโซเดียมในท่อส่วนปลายของไต ดังนั้นจึงเพิ่มความดันโลหิต ข้อสังเกตคือ RAAS ของไตมีลักษณะเฉพาะที่มีความเข้มข้นของเนื้อเยื่อสูงสุดของ ANG II [30] ในไต ANG II สามารถเผาผลาญเป็น ANG III (ANG-(2–8)) โดย aminopeptidase A (APA) ในทางกลับกัน ANG III จะถูกประมวลผลเป็น ANG IV (ANG-(3–8)) โดย aminopeptidase N (APN) [30]

ในทางกลับกัน ACE2 ซึ่งเป็นโฮโมล็อกของ ACE จะแปลง ANG II เป็น ANG- (1–7) หรือแปลง ANG I เป็น ANG- (1–9) [31] ANG-(1–7) กระตุ้นผลกระทบของ natriuretic และยาขับปัสสาวะ เพื่อสนับสนุนการขยายหลอดเลือดผ่านการไกล่เกลี่ยของตัวรับ MAS [24] ANG I ยังสามารถแปลงเป็น ANG- (1–7) โดย endopeptidase neprilysin (NEP) [30] ในทางกลับกัน ANG-(1–7) สามารถประมวลผลเป็น (ANG-(2–7)) โดย APA และเผาผลาญเพิ่มเติมโดย APN เพื่อสร้าง ANG-(3–7) [30] แม้ว่าการศึกษาส่วนใหญ่ของ RAS จะเน้นไปที่ ANG II เป็นหลัก แต่ชิ้นส่วนเปปไทด์อื่นๆ Ang-(1-7), ANG III (ANG-(2–8)), ANG IV (ANG-(3–8)) ANG-(2–7) และ ANG-(3–7) ถูกระบุว่าเป็นสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพ [30] เนื่องจากเปปไทด์ที่แตกต่างกันใน RAAS สามารถทำงานร่วมกันหรือขัดแย้งกันได้ และการเปลี่ยนแปลงทางเภสัชวิทยาของ RAAS ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงพร้อมกันของเปปไทด์ ANG ที่แตกต่างกันและการเปลี่ยนแปลงการชดเชยในความอุดมสมบูรณ์/กิจกรรมของเอนไซม์ RAAS ที่เข้าร่วม งานวิจัยที่กว้างขวางยิ่งขึ้นจึงมีความจำเป็น เพื่อทำความเข้าใจความซับซ้อนของเครือข่ายของเปปไทด์ RAAS และระบบเครือข่ายนี้ส่งผลต่อการเขียนโปรแกรมของไตอย่างไร การประมวลผลของเปปไทด์ ANG ต่างๆ ใน ​​RAAS ในไตแสดงไว้ในรูปที่ 1

2.2. ไตที่ตั้งโปรแกรมไว้: สาเหตุของความดันโลหิตสูงในผู้ใหญ่และโรคไต?

ไตของมนุษย์ประกอบด้วย nephrons ตั้งแต่ 250,000 ถึง 1.1 ล้านต่อไต [32] เนฟรอนเป็นหน่วยทำงานของไต แต่มีความแปรปรวนกว้างโดยมีความแตกต่างส่วนบุคคล 10-เท่า [32] การก่อตัวของ nephrons คือ nephrogenesis เริ่มที่ 9 และดำเนินต่อไปจนถึงสัปดาห์ที่ 36 ของการตั้งครรภ์ในมนุษย์ [33] การเริ่มต้นของการพัฒนาไตเกิดขึ้นเมื่อตาของท่อไตเติบโตจากท่อไตบุกเข้าไปในกลุ่มของเซลล์มีเซนไคม์ที่อยู่ภายในปลายหางของสายเนฟริก ความประณีตของตาท่อไตเรียกว่า morphogenesis แตกแขนง [34] ซึ่งนำไปสู่การก่อตัวของไตและการเก็บปัสสาวะ

ระบบ. ตัวควบคุมหลักของการเจริญของตาและแตกแขนงของท่อไตปฐมภูมิคือปัจจัย neurotrophic ที่ได้รับจากเซลล์เกลีย (GDNF) [35] บรรพบุรุษของ Nephron จะเยื่อบุผิวเพื่อสร้างถุงน้ำในไต ซึ่งจะขยายไปถึงร่างกายรูปตัว S ก่อนที่จะพัฒนาเป็น nephron อย่างสมบูรณ์ มีการเพิ่มขึ้นของ nephron แบบทวีคูณระหว่าง 18 ถึง 32 สัปดาห์ ในช่วงไตรมาสที่ 3 การพัฒนาของ nephron จะเสร็จสมบูรณ์ระหว่างสัปดาห์ที่ 32 และ 36 ของการตั้งครรภ์ [32] ดังนั้นโดยปกติการสร้างไตจะสมบูรณ์เมื่อครบกำหนด ทารกที่คลอดก่อนกำหนดจึงมีแนวโน้มที่จะได้รับบริจาคไตที่ลดลงเมื่อแรกเกิด อย่างไรก็ตาม จำนวนเนฟรอนในทารกที่คลอดก่อนกำหนดไม่ได้ขึ้นอยู่กับอายุครรภ์เท่านั้น แต่ยังขึ้นกับสภาพแวดล้อมของมดลูกและการดูแลปริกำเนิดด้วย morphogenesis แตกแขนงที่บกพร่องอาจทำให้เกิดการบริจาคของ nephron ต่ำและความผิดปกติของไตในวงกว้าง ได้แก่ ความผิดปกติ แต่กำเนิดของไตและทางเดินปัสสาวะ (CAKUT)

การสนับสนุนที่สำคัญสำหรับโปรแกรมการทำงานของไตมาจากการศึกษาในกลุ่มที่เกิดความอดอยากของชาวดัตช์ ซึ่งเปิดเผยว่าภาวะทุพโภชนาการระหว่างตั้งครรภ์มีผลระยะยาวต่อสุขภาพของผู้ใหญ่ รวมทั้งความดันโลหิตสูงและโรคไต [36,37] การศึกษาทางระบาดวิทยาหลายครั้งเกี่ยวข้องกับการคลอดก่อนกำหนดและน้ำหนักแรกเกิดต่ำเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อโรคไตและความดันโลหิตสูงในชีวิตในภายหลัง [38–40] น้ำหนักแรกเกิดต่ำอาจเป็นผลมาจากการจำกัดการเจริญเติบโตของมดลูก (IUGR) หรือการคลอดก่อนกำหนดที่เกี่ยวข้องกับจำนวน nephron ต่ำ [32,33,41] จำนวน nephron ที่ลดลงนำไปสู่การชดเชย hyperfiltration glomerular และ glomerular hypertension สิ่งนี้เริ่มต้นวงจรอุบาทว์โดยการสูญเสีย nephron เพิ่มเติมซึ่งส่งผลให้ความดันโลหิตเพิ่มขึ้น การทำงานของไตลดลง และอาจสิ้นสุดใน CKD

อย่างไรก็ตามไม่สามารถระบุจำนวน nephrons ในมนุษย์ที่มีชีวิตได้ แม้ว่าการใช้อนุภาคนาโนที่มีเฟอร์ริตินเป็นหลักในการถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็ก (MRI) เป้าหมายในการวัดจำนวนไตในไตของมนุษย์มีความคืบหน้า [42] การตรวจสอบวิธีการสำหรับการประเมินการบริจาค nephron แบบไม่รุกรานในร่างกายสมควรได้รับความสนใจมากขึ้น .

2.3. ผลกระทบของ RAAS ในการเขียนโปรแกรมไต

ในไตที่กำลังพัฒนา องค์ประกอบของ RAAS จะแสดงออกมาอย่างมากและมีบทบาทสำคัญในการไกล่เกลี่ยสัณฐานวิทยาของไตที่เหมาะสมและการทำงานทางสรีรวิทยา [43,44] ในหนูแรท ส่วนประกอบทั้งหมดของ RAAS สามารถตรวจพบได้ในไตของตัวอ่อนตั้งแต่ 12 ถึง 17 วันของการตั้งครรภ์ โดยจะสูงกว่าในครรภ์และหนูแรกเกิดมากกว่าในหนูที่โตเต็มวัย [44] ในมนุษย์ ยาที่รบกวน RAAS (เช่น ACE inhibitors [ACEIs] หรือ angiotensin receptor blockers [ARBs]) ได้รับการหลีกเลี่ยงในสตรีมีครรภ์เนื่องจาก ACEI/ARB fetopathy และภาวะไตวาย [45] การคลอดก่อนกำหนดมีความสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของระดับเรนินในพลาสมาและ ANG II เช่นเดียวกับกิจกรรม ACE [46] สัตว์ที่ไม่มียีนของ RAAS จะพัฒนาไตที่ผิดปกติอย่างเห็นได้ชัด [47,48] ในทางกลับกัน สัตว์ที่ดัดแปลงพันธุกรรมสำหรับยีน RAS แสดงความดันโลหิตสูง [49] การปิดล้อมของ RAAS กับ ARB losartan ในช่วงวันที่ 1 ถึง 12 ของชีวิตหลังคลอดในหนู (ระหว่างระยะ nephrogenesis) ทำให้จำนวน nephron และความดันโลหิตสูงในวัยผู้ใหญ่ลดลง [50]

ปัจจัยเสี่ยงบางประการในการพัฒนาความดันโลหิตสูงและโรคไตได้รับการประเมินในการศึกษาของมนุษย์ อย่างไรก็ตาม การศึกษาเชิงสังเกตเหล่านี้ไม่สามารถสร้างความสัมพันธ์เชิงสาเหตุโดยตรงระหว่างการดูหมิ่นชีวิตในวัยเด็กกับโรคในผู้ใหญ่ได้โดยตรง นอกจากนี้ การศึกษาในมนุษย์เหล่านี้ไม่ได้ให้ความกระจ่างเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลซึ่งทำให้เกิดความดันโลหิตสูงและโรคไต และจัดทำกลยุทธ์การตั้งโปรแกรมใหม่ จากการพิจารณาอย่างมีจริยธรรมเกี่ยวกับสิ่งที่เป็นไปได้หรือไม่ในการศึกษาของมนุษย์ แบบจำลองสัตว์มีความสำคัญอย่างยิ่ง เนื่องจากการศึกษาในมนุษย์มีข้อ จำกัด มากมาย แบบจำลองสัตว์จึงถูกสร้างขึ้นเพื่อสำรวจประเภทของการดูถูกที่ขับโปรแกรมการทำงานของไต กลไกที่เป็นไปได้ของโปรแกรมการทำงานของไต ช่วงเวลาที่เปราะบางระหว่างการพัฒนาของไต และกลยุทธ์การตั้งโปรแกรมใหม่ที่อาจเกิดขึ้น

สารสกัดจาก cistanche tubolosa: การรักษาโรคไต

3. แบบจำลองสัตว์ของโปรแกรมไต: ผลกระทบของ RAAS

3.1. การเขียนโปรแกรมไตที่เกี่ยวข้องกับ RAAS ในแบบจำลองสัตว์

ขณะนี้มีการสร้างแบบจำลองสัตว์จำนวนมากขึ้นเพื่อศึกษาความดันโลหิตสูงและโรคไตของโปรแกรมพัฒนาการ ตามที่ได้ทบทวนในที่อื่นๆ [6–10,13,14,18–20] อิทธิพลจากสิ่งแวดล้อมหลายอย่างในชีวิตในวัยเด็กที่สามารถโปรแกรมไตส่งผลให้เกิดความดันโลหิตสูงและโรคไตในชีวิตในภายหลัง เช่น การขาดสารอาหารของมารดา ความเจ็บป่วยของมารดา การสูบบุหรี่ของมารดา และ การสัมผัสกับยาหรือสารพิษจากสิ่งแวดล้อม ตารางที่ 1 สรุปการศึกษาในสัตว์ทดลองที่แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ระหว่าง RAAS ที่ผิดปกติ การดูถูกในวัยเด็ก และความดันโลหิตสูงที่ตามมาและโรคไตในลูกหลานที่โตเต็มวัย [51–88] การทบทวนนี้จำกัดเฉพาะการดูหมิ่นสิ่งแวดล้อมที่เกิดขึ้นในช่วงระยะเวลาของการเกิดไต โดยเน้นที่โปรแกรมการทำงานของไตที่เกี่ยวข้องกับ RAAS

ในการตรวจสอบนี้ สัตว์มีตั้งแต่หนู [51–60,62,63,65–69,71,73–77,79,80,82–87] หนู [61,72,78,81] กระต่าย [ 70] และแกะ [64,88] หนูและหนูเป็นสัตว์ที่โดดเด่นที่ใช้ในการวิจัยเพื่อศึกษาความดันโลหิตสูงและโรคไตที่มีต้นกำเนิดจากพัฒนาการ ซึ่งแตกต่างจากการสร้างไตของมนุษย์ซึ่งเสร็จสิ้นในครรภ์ การพัฒนาของไตในสัตว์ฟันแทะยังคงดำเนินต่อไปจนถึง 2 สัปดาห์หลังคลอด [89] ดังนั้น ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมไม่เพียงแต่ในระหว่างตั้งครรภ์เท่านั้น แต่ยังในช่วงระยะการให้นมในระยะแรกสามารถบั่นทอนการพัฒนาของไตในสัตว์ฟันแทะได้ ส่งผลให้เกิดโปรแกรมการทำงานของไตและโรคไตในผู้ใหญ่ ตารางที่ 1 แสดงให้เห็นถึงผลลัพธ์ที่ประเมินในหนูที่มีอายุตั้งแต่ 4 ถึง 90 สัปดาห์ เนื่องจากหนึ่งปีของมนุษย์เท่ากับสองสัปดาห์ของหนูในวัยผู้ใหญ่ [90] ผลลัพธ์ส่วนใหญ่ที่ประเมินจะเท่ากับอายุของมนุษย์ตั้งแต่วัยทารกจนถึงวัยผู้ใหญ่ตอนกลาง อย่างไรก็ตาม โดยพื้นฐานแล้วไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับสัตว์ขนาดใหญ่ที่จะศึกษาผลกระทบของ RAAS ต่อความดันโลหิตสูงและโรคไตที่มาจากพัฒนาการ

ตารางที่ 1 บ่งชี้ว่าภาวะทุพโภชนาการของมารดาเป็นปัจจัยที่พบบ่อยที่สุดที่เกี่ยวข้องกับโรคไตและความดันโลหิตสูงที่เกิดจากพัฒนาการ การดูถูกทางโภชนาการที่หลากหลายสามารถทำให้เกิดโปรแกรมการทำงานของไต รวมถึงการบริโภคซูโครสสูง [51] อาหารที่มีฟรุกโตสสูง [52,53] การจำกัดโปรตีน [58–63] การจำกัดแคลอรี่ [64] อาหารที่มีไขมันสูง [65,66] ] อาหารที่มีเกลือสูง [67] และการบริโภคเกลือต่ำ [68] ประการที่สอง ความเจ็บป่วยของมารดาก็รบกวนการทำงานของไตเช่นกัน เงื่อนไขทางการแพทย์เหล่านี้ในระหว่างตั้งครรภ์ ได้แก่ ความดันโลหิตสูง [69,70], CKD [71], เบาหวาน [72,73], chronodisruption [74], ภาวะครรภ์เป็นพิษ [75], การติดเชื้อ [76], รกไม่เพียงพอ [77] และภาวะขาดออกซิเจน [78]. อีกปัจจัยหนึ่งที่ขัดขวางการทำงานของไตคือการสัมผัสกับสารเคมีหรือสารพิษในสิ่งแวดล้อม เช่น การสูบบุหรี่ [79,80] คาเฟอีน [81] และ 2,3,7,8- tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) [82] . นอกจากนี้ โปรแกรมการทำงานของไตสามารถกระตุ้นได้ด้วยยา เช่น ไพร์โรลิดีน ไดไทโอคาร์บาเมต [83] หรือกลูโคคอร์ติคอยด์ [84–88]

ผลลัพธ์ของไตที่ไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุดของโปรแกรมการทำงานของไตที่กำลังศึกษาคือความดันโลหิตสูง [51–65,67–88] อัลบูมินูเรียแสดงให้เห็นในลูกหลานที่เกิดจากเขื่อนที่มีการจำกัดโปรตีน [58] เบาหวาน [72] หรือขาดออกซิเจน [78] อัตราการกรองของไต (GFR) ซึ่งเป็นดัชนีการทำงานของไต ได้รับการรายงานว่าลดลง [66,76] ไม่เปลี่ยนแปลง [54,55,59,60] หรือแม้แต่เพิ่มขึ้น [58] ในรูปแบบต่างๆ ของโปรแกรมการทำงานของไต นอกจากนี้ จำนวน nephron ที่ลดลง [57,76,78,79], ภาวะไตมากเกินไป [71], glomerular hypertrophy [78] และการบาดเจ็บที่ท่อนำไข่ [66,78] เป็นรายงานความบกพร่องทางสัณฐานวิทยาที่สำคัญ การสังเกตเหล่านี้บ่งชี้ว่าโปรแกรมการทำงานของไตไม่ได้อาศัยปัจจัยหนึ่งโดยเฉพาะ และจะแสดงฟีโนไทป์ที่หลากหลาย

3.2. Renin, (Pro)renin และตัวรับของพวกเขาในการเขียนโปรแกรมไต

ผลลัพธ์ของไตที่ไม่พึงประสงค์เกี่ยวข้องกับการแสดงออกของเรนินที่เพิ่มขึ้น [53,74,75,78,81,83,85,86] และ/หรือ PRR [74,85] การแสดงออกในแบบจำลองสัตว์ส่วนใหญ่แต่ไม่ใช่ทั้งหมด (ดูตารางที่ 1 ). Renin ส่วนใหญ่สังเคราะห์โดยเซลล์ juxtaglomerular ซึ่งอยู่ในหลอดเลือดแดงอวัยวะของไตเป็น preprorenin [91] เปปไทด์สัญญาณถูกตัดขาดระหว่างการถ่ายโอนและสร้างโปรเรนิน โดยการแตกแยกของชิ้นส่วนปลาย N ของกรดอะมิโน 43- โปรเรนินจะถูกแปลงเป็นเรนินที่ออกฤทธิ์ ไตหลั่งทั้ง renin และ prorenin ให้ไหลเวียน นอกเหนือจากการแยก AGT เพื่อสร้าง ANG I แล้ว renin ยังจับ PRR ตัวรับนี้ยังจับ prorenin โปรตีน PRR ถูกเข้ารหัสสำหรับ Atp6ap2 (โปรตีนเสริม ATPase 6 2) โปรตีน PRR มีอยู่ในสามรูปแบบ: (1) รูปแบบความยาวสมบูรณ์ 35-39 kDa ซึ่งประกอบด้วย 3 โดเมน (2) รูปแบบที่ละลายได้ 28 kDa และ (3) รูปแบบที่ถูกตัดปลาย [91]

เมื่อ RAAS cascade เริ่มต้นด้วย renin มันทำให้เกิดคำถามว่าสามารถบล็อก RAAS ที่จุดเปิดใช้งาน (เช่น renin) เพื่อป้องกันการเขียนโปรแกรมเกี่ยวกับไตได้หรือไม่? aliskiren ซึ่งเป็นตัวยับยั้งเรนินคัดเลือกตัวแรกไม่ด้อยกว่า ACEI และ ARB สำหรับการลดความดันโลหิต และได้รับการประเมินว่าเป็นยาลดความดันโลหิตที่มีประสิทธิภาพ [92] Aliskiren ยับยั้ง renin โดยผูกกับไซต์ตัวเร่งปฏิกิริยาซึ่งยับยั้งการทำงานของ renin และ prorenin เพื่อปิดกั้น RAS อย่างไรก็ตาม ระดับ renin และ prorenin ยังคงสูงอยู่ ซึ่งอาจกระตุ้นให้เกิดการส่งสัญญาณ PRR ในลักษณะที่ไม่ขึ้นกับ ANG II

ในปัจจุบัน PRR ได้รับการระบุลักษณะการทำงานที่หลากหลาย ซึ่งรวมถึง (1) PRR ปรับปรุง RAAS โดยเร่งการผลิต ANG I (2) PRR กระตุ้นเส้นทางสัญญาณโปรตีนที่กระตุ้นการทำงานของไมโตเจน (MAPK) (3) PRR เป็นสิ่งจำเป็น หน่วยย่อยของ V-ATPase ซึ่งขนส่งโปรตอนผ่านเยื่อหุ้มพลาสมา และ (4) PRR ทำปฏิกิริยากับทั้งวิถีทาง Wnt/ -catenin ที่เป็นที่ยอมรับและวิถีทางขั้วเซลล์ Wnt/ระนาบที่ไม่ใช่บัญญัติ (PCP) ซึ่งจำเป็นสำหรับการพัฒนาของตัวอ่อน [91] ,93,94].

รายงานหลายฉบับแสดงให้เห็นว่าเส้นทางสัญญาณ PRR สามารถกระตุ้นความดันโลหิตสูงที่ขึ้นกับ ANG II [91] สัตว์ที่มีการแสดงออกของ Prorenin แสดงความดันโลหิตสูงอย่างรุนแรง [95] ไม่เหมือนกับส่วนประกอบ RAS อื่น ๆ หนูทดลอง PRR น็อคเอาท์นั้นเป็นอันตรายถึงชีวิตหรือแม้แต่เฉพาะเนื้อเยื่อ และมีอายุขัยสั้น [96] ซึ่งบ่งชี้ถึงหน้าที่ที่สำคัญของ PRR ที่ (โปร) เรนินอิสระ ขณะนี้มีหลักฐานเพียงเล็กน้อยเกี่ยวกับบทบาทของเส้นทางการส่งสัญญาณ PRR ที่ไม่ขึ้นกับ ANG II ต่อความดันโลหิตสูงที่ตั้งโปรแกรมไว้

รายงานก่อนหน้านี้ของเราแสดงให้เห็นว่าการให้ยา dexamethasone ก่อนคลอด (DEX) ช่วยเพิ่ม renin (fold change=2.41) และ PRR (fold change=2.37) การแสดงออกของ mRNA ระหว่างระยะของการเกิดไตอักเสบ [85] การเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ renin เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องจนถึงอายุ 4 เดือนและสัมพันธ์กับความดันโลหิตสูงซึ่งบ่งชี้ถึงผลกระทบของ PRR ต่อความดันโลหิตสูงที่ตั้งโปรแกรมไว้โดย DEX ต่อไป เราสังเกตว่ามารดาฟรุกโตสเพิ่มการแสดงออกของเรนินในไตจาก 1 วัน (พับเปลี่ยน=3.05) เป็น 3 เดือน (พับเปลี่ยน=3.38) ของอายุ [97] การค้นพบนี้สอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้ที่แสดงให้เห็นการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมเรนินในพลาสมาในลูกหลานในรูปแบบการเขียนโปรแกรมที่หลากหลาย [62,63,68] ปัจจุบันมีข้อมูลที่เชื่อถือได้เพียงเล็กน้อยเกี่ยวกับโปรตีน PRR และการส่งสัญญาณปลายน้ำในแบบจำลองสัตว์ของโปรแกรมการทำงานของไต ไม่ว่าการแสดงออกของ PRR ที่ลดลงสามารถอธิบายการไม่มีผลที่ขึ้นกับ PRR ระหว่างการยับยั้ง RAS ได้หรือไม่นั้นยังคงต้องอธิบายเพิ่มเติม [94] นอกจากนี้ เราสังเกตว่าเส้นทางสัญญาณดาวน์สตรีมของเส้นทางสัญญาณ PRR, MAPK และ Wnt ถูกระบุว่าเป็นเส้นทางสารานุกรมเกียวโตของยีนและจีโนม (KEGG) ที่สำคัญในไตของลูกหลานโดยใช้การจัดลำดับ RNA รุ่นต่อไปในรูปแบบการยับยั้ง NO [ 98. การค้นพบทั้งหมดเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าเส้นทาง PRR อาจเป็นเป้าหมายในการรักษาโรคความดันโลหิตสูงที่ตั้งโปรแกรมไว้

เส้นทางการกำกับดูแลที่เกี่ยวข้องกับ PRR ในแบบจำลองการเขียนโปรแกรมต่างๆ แสดงไว้ในรูปที่ 2

3.3. แกน RAAS แบบคลาสสิกในการเขียนโปรแกรมไต

มีผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกันเกี่ยวกับการปรับขึ้นและลงของส่วนประกอบ RAAS แบบคลาสสิก (ตารางที่ 1) เนื่องจากส่วนใหญ่มาจากช่วงอายุที่กว้างซึ่งมีการประเมินลูกหลาน ในการศึกษาส่วนใหญ่ ลูกหลานที่โตเต็มวัยพัฒนาความดันโลหิตสูงและโรคไตพร้อมกับการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ ACE [64–66,72,74,76,82,86] และ AT1R [51,54,55,59 ,62,63,67,69,72–74,78–81,84] และกิจกรรม ACE [73,77,88]

มีการศึกษาน้อยมากที่ตรวจสอบ RAAS ร่วมกับโปรแกรมการทำงานของไตในขั้นตอนการพัฒนาต่างๆ ในรูปแบบหนูทดลองอาหารโปรตีนต่ำของมารดา [56] การแสดงออกของไต AT1R ถูกระงับตั้งแต่แรกเกิด ในขณะที่การแสดงออกของหนูได้รับการควบคุมเมื่ออายุ 4 สัปดาห์ ในรูปแบบโปรแกรมการทำงานของไตอีกรูปแบบหนึ่งที่เกิดจากความไม่เพียงพอของรกในหนู Sprague Dawley ลูกหลานที่โตเต็มวัยพัฒนาความดันโลหิตสูงร่วมกับ renin และ AGT mRNA ที่เพิ่มขึ้นรวมถึงกิจกรรม ACE ที่เพิ่มขึ้นเมื่ออายุ 16 สัปดาห์ [77] ในทางกลับกัน การแสดงออกของ renin และ AGT mRNA ลดลงเมื่อแรกเกิด [77] เมื่อนำมารวมกัน การค้นพบเหล่านี้ในรูปแบบโปรแกรมการทำงานของไตได้เสนอแนะการตอบสนองแบบสองเฟสชั่วคราวด้วยการปรับลดส่วนประกอบ RAAS แบบคลาสสิกในขั้นแรกเกิดที่ปรับให้เป็นมาตรฐานตามอายุ การดูถูกในวัยเด็กหลายครั้งอาจรบกวนการทำให้เป็นปกติในผู้ใหญ่ มากจนแกน RAS แบบคลาสสิกถูกกระตุ้นอย่างไม่เหมาะสมซึ่งนำไปสู่ความดันโลหิตที่เพิ่มขึ้นและการพัฒนาของโรคไตในลูกหลานที่โตเต็มวัย นอกจากนี้ การปราบปราม RAAS ของทารกแรกเกิดอย่างผิดปกติยังก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของไต [9] ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษาที่รายงานว่าการปิดล้อมของ RAAS โดย ACEI หรือ ARB [45]

เป็นที่น่าสังเกตว่าการเปิดใช้งาน RAAS อย่างผิดปกติอาจเป็นการข้ามรุ่นได้ ในแบบจำลองอาหารที่มีฟรุกโตสสูงของมารดา [99] พบว่า ความดันโลหิตเพิ่มขึ้นในลูกหลานรุ่นแรกและรุ่นที่สอง โดยมีระดับ renin, ANG II และ aldosterone ในเลือดเพิ่มขึ้นสูงสุดในลูกหลานรุ่นที่สาม นอกจากนี้ การบริโภคฟรุกโตสสูงของมารดายังเพิ่มการแสดงออกของ mRNA ของไตของ ACE และ AT1R ในลูกหลานหลายชั่วอายุคนจนถึงรุ่นที่สาม จะมีความจำเป็นมากขึ้นเรื่อยๆ ที่จะต้องเข้าใจให้มากขึ้นว่าการกระตุ้น RAAS ข้ามรุ่นมีผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นกับโปรแกรมการทำงานของไตรุ่นอื่นๆ หรือไม่

3.4. แกน RAAS ที่ไม่ใช่แบบคลาสสิกในการเขียนโปรแกรมเกี่ยวกับไต

เนื่องจากโดยทั่วไปแกน RAAS ที่ไม่ใช่แบบคลาสสิกจะต่อต้านการกระทำของแกน RAAS แบบคลาสสิก โทนเสียงที่ลดลงของระบบรับ ACE2-ANG-(1-7)-MAS ก็ถือว่ามีส่วนทำให้เกิดพยาธิสภาพเช่นกัน . เช่นเดียวกับแกน RAAS แบบคลาสสิก แกนที่ไม่ใช่แบบคลาสสิกของ RAAS ก็เชื่อมโยงกับโปรแกรมของทารกในครรภ์ด้วย [24] ตารางที่ 1 แสดงลูกหลานที่โตเต็มวัยที่เป็นโรคความดันโลหิตสูงและโรคไตซึ่งสอดคล้องกับวิถี RAAS ที่ไม่ใช่แบบคลาสสิกที่ปรับลดค่าลงในรูปแบบต่างๆ ของโปรแกรมการทำงานของไต ซึ่งรวมถึงอาหารโปรตีนต่ำของมารดา [61], CKD ของมารดา [71], โรคเบาหวานของมารดา [72] และรูปแบบการได้รับกลูโคคอร์ติคอยด์ [87,88]. อย่างไรก็ตาม รายงานขัดแย้งกับการแสดงออกของ ACE2 ที่เพิ่มขึ้นในแบบจำลองการเปิดรับแสงอย่างต่อเนื่อง [74]

3.5. Aldosterone ในการเขียนโปรแกรมไต

Aldosterone เป็นตัวควบคุมหลักของสภาวะสมดุลของโซเดียม ซีรั่มและไคเนสไอโซฟอร์ม 1 ที่ควบคุมด้วยกลูโคคอร์ติคอยด์ (SGK1) เป็นตัวกลางสำคัญของการทำงานของอัลดอสเตอโรนในเนฟรอนส่วนปลายเพื่อควบคุมสารขนส่งโซเดียมเกือบทั้งหมด [100] เมื่อเทียบกับส่วนประกอบอื่น ๆ ใน RAAS แล้ว การประเมินผลกระทบของอัลโดสเตอโรนในแบบจำลองสัตว์ของโปรแกรมการทำงานของไตนั้นไม่ได้ให้ความสนใจน้อยลง ดังแสดงในตารางที่ 1 มีรายงานเพียงฉบับเดียวที่แสดงให้เห็นว่าระดับอัลโดสเตอโรนในกระแสเลือดสูงขึ้นในลูกหลานอายุ 8-สัปดาห์ที่เกิดในเขื่อนที่ได้รับอาหารโปรตีนต่ำ [57] อย่างไรก็ตาม ตัวขนส่งโซเดียมในไตได้รับการศึกษาในหลายรูปแบบของโปรแกรมการทำงานของไต เช่น การให้กลูโคคอร์ติคอยด์ก่อนคลอด [84,101] อาหารโปรตีนต่ำ [58,102] แบบจำลองการเปิดรับแสงอย่างต่อเนื่อง [74] และอาหารที่มีฟรุกโตสสูงและเกลือสูงแบบผสม [103] ]. การดูหมิ่นชีวิตในวัยเด็กหลายครั้งได้แสดงให้เห็นว่าการเขียนโปรแกรมของไตเกี่ยวข้องกับระดับ mRNA ที่เพิ่มขึ้นและความอุดมสมบูรณ์ของโปรตีนของผู้ขนส่งโซเดียมหลายชนิด เช่น เครื่องแลกเปลี่ยนโซเดียมไฮโดรเจนชนิดที่ 3 (NHE3), Na-K-2Cl cotransporter (NKCC2), Na plus / หน่วยย่อย K plus ATPase a1 (NaKATPase) และ Na plus /Cl-cotransporter (NCC) เป็นที่น่าสังเกตว่า SGK1 สามารถกระตุ้นได้ด้วยกลูโคคอร์ติคอยด์และเกลือ ยกเว้นอัลโดสเตอโรน [104] ดังนั้น หากผู้ขนส่งโซเดียมผิดปกติในแบบจำลองสัตว์ที่กล่าวถึงข้างต้นของโปรแกรมการทำงานของไตถูกควบคุมโดยอัลโดสเตอโรนโดยตรง หรือไม่รอการชี้แจงเพิ่มเติม นอกจากนี้ หลักฐานที่เกิดขึ้นใหม่แสดงให้เห็นว่าความดันโลหิตสูงที่เกิดจากฟรุกโตสสัมพันธ์กับการควบคุมโซเดียมที่เพิ่มขึ้น NHE3 และตัวขนส่งคลอไรด์แบบสมมุติฐาน 1 (PAT1) เพื่อกระตุ้นการดูดซึมโซเดียมและคลอไรด์ [105] เนื่องจากงานก่อนหน้านี้ที่ตรวจสอบการกระทำของ RAAS ได้ศึกษาสารขนส่งโซเดียมโดยตรง จึงจำเป็นต้องเข้าใจความสัมพันธ์ระหว่าง RAAS กับตัวขนส่งคลอไรด์ในภาวะความดันโลหิตสูงให้ดีขึ้น

cistanche ชีวิตในทะเลทราย

4. บทบาทหลักของ RAAS ในการไกล่เกลี่ยกลไกทั่วไปที่อ้างอิงการเขียนโปรแกรมไต

เมื่อพิจารณาถึงการดูถูกในวัยเด็กต่างๆ ที่กระตุ้นผลลัพธ์ของไตที่คล้ายคลึงกันในลูกหลานที่โตเต็มวัย อาจมีกลไกทั่วไปบางประการของการเกิดโรคในโปรแกรมการทำงานของไต จนถึงขณะนี้ มีการระบุกลไกเฉพาะหลายอย่างเพื่ออธิบายโปรแกรมการทำงานของไต กลไกเหล่านี้รวมถึง RAAS ที่ผิดปรกติ, ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน, การขาดไนตริกออกไซด์ (NO), dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้, สัญญาณการรับรู้สารอาหารที่ผิดปกติ, การควบคุมอีพีเจเนติก และจำนวนเนฟรอนที่ลดลง [6–10,13,18–20] สิ่งสำคัญคือต้องสังเกตว่า ในบรรดากลไกที่เสนอเหล่านี้ RAAS มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับผู้อื่นในฐานะศูนย์กลางในการกำหนดกระบวนการโปรแกรมการทำงานของไต การทำงานร่วมกันระหว่าง RAAS กับกลไกอื่น ๆ ที่เสนอซึ่งอยู่ภายใต้โปรแกรมการทำงานของไตเพื่อตอบสนองต่อการดูถูกในวัยเด็กที่ไม่พึงประสงค์นั้นแสดงไว้ในรูปที่ 3 กลไกแต่ละอย่างจะถูกกล่าวถึงในทางกลับกัน

4.1. ความเครียดออกซิเดชัน

ตามที่ได้ทบทวนในที่อื่นๆ [106,107] บทบาทสำคัญของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เกี่ยวข้องกับความดันโลหิตสูงและโรคไตที่มาจากพัฒนาการได้รับการสนับสนุนจากการศึกษาทางคลินิกและการทดลองจำนวนมาก ความไม่สมดุลของระบบป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระและการผลิตชนิดออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยา (ROS) ทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันซึ่งส่งผลต่อพัฒนาการของทารกในครรภ์ [108] ข้อมูลจากแบบจำลองสัตว์หลายตัวระบุความเครียดออกซิเดชันที่เกี่ยวข้องกับโปรแกรมการทำงานของไต [106,107] ในหมู่พวกเขา RAAS ผิดปกติและความเครียดออกซิเดชันเกี่ยวข้องกับโปรแกรมของไตในรูปแบบของการได้รับ DEX ก่อนคลอด [84], อาหารฟรุกโตสสูงของมารดา [53], อาหารที่มีไขมันสูง [66], CKD ของมารดา [71], ภาวะครรภ์เป็นพิษ [75 ], TCDD ของมารดาและการสัมผัสเด็กซาเมทาโซน [82] และ DEX ก่อนคลอดร่วมกับอาหารที่มีไขมันสูงหลังหย่านม [86] เป็นที่ทราบกันดีว่า ANG II ที่ออกฤทธิ์ผ่าน AT1R เป็นตัวกระตุ้นที่มีศักยภาพของ NADPH oxidase ในไต มากจนช่วยเพิ่มการผลิต ROS ที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาความดันโลหิตสูง [109] ในทางกลับกัน การเพิ่มประสิทธิภาพของ AGT ขึ้นอยู่กับ ROS มีบทบาทในการลุกลามของโรคไตจากเบาหวาน [110]

ในรูปแบบโปรแกรมการทำงานของไต เราสังเกตว่าการกระตุ้น RAAS ที่ไม่เหมาะสมสามารถฟื้นฟูได้ด้วยการบำบัดด้วยสารต้านอนุมูลอิสระ [86] มีรายงานว่าไดเมทิลฟูมาเรต (DMF) กระตุ้นปัจจัยนิวเคลียร์อีรีทรอยด์ที่ได้รับ 2-ปัจจัยที่เกี่ยวข้อง 2 (Nrf2 ซึ่งเป็นตัวหลักในการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระ) และป้องกันความเสียหายจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน [111] งานก่อนหน้านี้ของเราแสดงให้เห็นว่าการบริหาร DMF ในการตั้งครรภ์ปกป้องลูกหลานที่โตเต็มวัยจากภาวะความดันโลหิตสูงที่ตั้งโปรแกรมโดย DEX ก่อนคลอด บวกกับอาหารที่มีไขมันสูงหลังคลอด ซึ่งเกี่ยวข้องกับการแสดงออกของ mRNA ที่มีการควบคุมต่ำของ renin, AGT, ACE และ AT1R [86] แม้ว่าการทดลองทางคลินิกกำลังใช้ตัวกระตุ้น Nrf2 ในการรักษา CKD การเปิดใช้งาน Nrf2 นั้นเชื่อมโยงกับผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ เช่น โปรตีนในปัสสาวะและโรคเบาจืดจากไต [112,113] การกระตุ้น Nrf2 มีประโยชน์ต่อ CKD มากน้อยเพียงใด และวิธีที่ Nrf2 และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันเชื่อมโยงกับ RAAS ได้อย่างไร เป็นปัญหาที่รอการชี้แจงเพิ่มเติม

รายงานอื่นแสดงให้เห็นว่าผลการป้องกันของเมลาโทนินซึ่งเป็นสารต้านอนุมูลอิสระที่มีศักยภาพต่อความดันโลหิตสูงที่ตั้งโปรแกรมไว้นั้นเกิดจากระดับ ACE2 ของไตที่เพิ่มขึ้น [75] นอกจากนี้ ก่อนหน้านี้ เราได้ตรวจสอบแบบจำลองความดันโลหิตสูงที่เกิดจากการสัมผัสแสงของมารดา และพบว่าการบำบัดด้วยเมลาโทนินของมารดาป้องกันลูกหลานจากความดันโลหิตสูงซึ่งใกล้เคียงกับการแสดงออกของ ACE2 ของไตที่เพิ่มขึ้น [74] นอกจากนี้ การบำบัดด้วยเมลาโทนินยังช่วยป้องกันการเพิ่มขึ้นของ BPs ของลูกหลานที่ใกล้เคียงกับความอุดมสมบูรณ์ของโปรตีน ACE2 ที่เพิ่มขึ้นในแบบจำลองการจำกัดแคลอรี่ของมารดา [114] การสังเกตเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่าง RAAS กับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันมีส่วนเกี่ยวข้องกับโปรแกรมการทำงานของไตและเป็นผลที่ตามมาของการทำงานของไตที่ไม่พึงประสงค์

4.2. การขาดไนตริกออกไซด์

บทบาทของ NO deficiency ในการไกล่เกลี่ยความดันโลหิตสูงและโรคไตที่มาจากพัฒนาการได้รับความสนใจอย่างมาก [19,115] สาเหตุหลักประการหนึ่งของการขาด NO เกิดจากการเพิ่ม asymmetric dimethylarginine (ADMA) ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง NOS ภายนอก [116] การกำหนดเป้าหมายเส้นทาง ADMA/NO เพื่อลด ADMA และคืนค่า NO ถือเป็นวิธีการตั้งโปรแกรมใหม่เพื่อป้องกันการโปรแกรมของไตและส่งผลให้ความดันโลหิตสูงและโรคไต [19,115]

ANG II สามารถลดการดูดซึม NO โดยการส่งเสริมความเครียดออกซิเดชัน ในขณะที่ NO สามารถปรับสมดุลผลการหดตัวของหลอดเลือดของ ANG II [117] ในรูปแบบการสัมผัส L-NG- Nitro arginine methyl ester ของมารดา (L-NAME ซึ่งเป็นตัวยับยั้งการสังเคราะห์ NO synthase) การพร่องของ NO ทำให้เกิด BP เพิ่มขึ้นพร้อมกันกับการแสดงออกของ mRNA ที่เพิ่มขึ้นของ renin และ ACE ในไตของลูกหลาน [75] ในรูปแบบอื่นของโปรแกรมการทำงานของไต การปิดล้อมของ RAAS โดย aliskiren ได้ป้องกันลูกหลานของหนูที่โตเต็มวัยจากภาวะความดันโลหิตสูงที่ตั้งโปรแกรมไว้โดยข้อจำกัดแคลอรี่ของมารดาใน [118] ผลการป้องกันของ aliskiren ไม่ได้มุ่งไปที่ RAAS เท่านั้น แต่ยังรวมถึงการควบคุมเส้นทาง NO ซึ่งแสดงโดยการลดลงของระดับ ADMA ในพลาสมาและการเพิ่มขึ้นของระดับ NOx ในปัสสาวะ (NO2- บวก NO3-) [ 118. คล้ายกับแบบจำลองโปรแกรมการทำงานของไต การบำบัดด้วย aliskiren ในระยะแรกมีรายงานเพื่อป้องกันการพัฒนาของความดันโลหิตสูงที่เกี่ยวข้องกับการลดระดับ ADMA ในพลาสมาในหนูที่มีความดันโลหิตสูงตามธรรมชาติ (SHRs) ซึ่งเป็นแบบจำลองความดันโลหิตสูงที่ใช้บ่อยที่สุด [119] เนื่องจากความสมดุลระหว่างเส้นทางของ ADMA/NO และ RAAS มีบทบาทชี้ขาดในการเกิดโรคของโปรแกรมการทำงานของไต จึงมีความจำเป็นมากขึ้นเรื่อยๆ ในการทำความเข้าใจกลไกการทำงานของ RAAS ต่อโปรแกรมการทำงานของไต โดยเน้นที่การมีปฏิสัมพันธ์กับ NO .

4.3. ลดจำนวน Nephron

การขาดจำนวนของ nephron ทำให้เกิดความดันเส้นเลือดฝอยในไตสูงและการกรองของไตมากเกินไป ส่งผลให้สูญเสีย nephron ต่อไปในชีวิตในภายหลัง [8] ดังนั้น จำนวน nephron ต่ำจึงถือเป็นกลไกสำคัญในการเขียนโปรแกรมของไต การศึกษาทางระบาดวิทยาหลายชิ้นสนับสนุนว่าน้ำหนักแรกเกิดต่ำและการคลอดก่อนกำหนด ตัวบ่งชี้ทางคลินิกสองตัวของจำนวนเนฟรอนเป็นปัจจัยเสี่ยงสำหรับความดันโลหิตสูงในวัยผู้ใหญ่และโรคไต [120–122] ในหนูแรท ลูกหลานที่โตเต็มวัยแสดงจำนวน nephron ที่ลดลงเมื่อให้ DEX เป็นเวลา 2 วันในวันที่ตัวอ่อน 13–14 หรือ 17–18 [101] การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นถึงการมีอยู่ของหน้าต่างการพัฒนาที่มีความเปราะบางต่อสภาวะแวดล้อมในระหว่างการพัฒนาของไต ดังที่เราได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ การปิดล้อมของ RAAS ในการให้นม ระยะสุดท้ายของการสร้างไตในหนู ทำให้จำนวน nephron ลดลงและความดันโลหิตสูงในวัยผู้ใหญ่ [50]

แบบจำลองสัตว์หลายตัวของโปรแกรมการทำงานของไตดังที่แสดงในตารางที่ 1 ระบุว่าภาวะในมดลูกที่ไม่พึงประสงค์ต่างๆ สามารถนำไปสู่การบริจาคไตในระดับต่ำและ RAAS ที่ผิดเพี้ยนไปพร้อม ๆ กัน เช่นในกรณีของการจำกัดโปรตีนของมารดา [56] การได้รับไลโปโพลีแซคคาไรด์ของมารดา (LPS) [76 ] และภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอด [78] การได้รับภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดส่งผลให้จำนวน nephron ลดลง 25 เปอร์เซ็นต์และความสูงของ BP ในลูกหนูตัวเต็มวัยซึ่งเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ mRNA ไตของ renin (~2- เท่า) และ AT1R รวมทั้งความเข้มข้นของ renin ( เพิ่มขึ้นประมาณ 50%) [78]

อย่างไรก็ตาม การให้ nephron ต่ำ ไม่จำเป็นสำหรับความดันโลหิตสูงและโรคไตที่มาจากพัฒนาการ [8] บทบาทของ RAAS ที่เปลี่ยนแปลง nephron

การบริจาคที่อยู่เบื้องหลังโปรแกรมการทำงานของไตยังคงต้องระบุ แต่เป็นหัวข้อที่น่าสนใจอย่างยิ่ง

4.4. ระเบียบ Epigenetic

การควบคุมอีพิเจเนติกเป็นกลไกสำคัญอีกประการหนึ่งที่อยู่เบื้องหลังการตั้งโปรแกรมของทารกในครรภ์ [123] กลไก Epigenetic ประกอบด้วย DNA methylation, histone modification และ non-coding RNAs (ncRNA) รูปแบบเมทิลเลชันของ DNA ทั่วโลกในหลายอวัยวะได้รับการประเมินในรูปแบบต่างๆ ของโปรแกรมพัฒนาการ เช่น อาหารที่มีโปรตีนต่ำของมารดา [124] การสูบบุหรี่ของมารดา [125] และการขาดสารอาหารระดับไมโคร [126] อย่างไรก็ตามให้ความสนใจกับไตน้อยลง การเกิดเมทิลเลชั่น DNA ที่ผิดปกติเชื่อมโยงกับความดันโลหิตสูงที่เกิดจากพัฒนาการ [127] ใน SHR การแสดงออกของ AT1R ที่เพิ่มขึ้นนั้นเกี่ยวข้องกับโปรโมเตอร์ไฮโปเมทิลเลชั่นในโปรโมเตอร์ AT1R เมื่อความดันโลหิตสูงเกิดขึ้นเมื่ออายุ 20 สัปดาห์ [128] อย่างไรก็ตาม มีรายงานว่ายีน AT1R มีภาวะ hyper- หรือ hypo-methylated ในรูปแบบต่างๆ ของความดันโลหิตสูงที่ตั้งโปรแกรมไว้ [23,129]

นอกจากนี้ การปรับเปลี่ยนอีพิเจเนติกฮิสโตนเกิดขึ้นเมื่อส่วนท้าย N-terminal อยู่ภายใต้ความหลากหลายของการปรับเปลี่ยนหลังการแปล [130] การดัดแปลงอีพีเจเนติกที่พบบ่อยที่สุดอย่างหนึ่งคือฮิสโตนอะซิติเลชันซึ่งเร่งปฏิกิริยาโดยฮิสโตนอะซิติลทรานสเฟอเรส (HATs) ในทางกลับกัน histone deacetylases (HDACs) เป็นตัวกำหนด deacetylation ของ histone ครอสทอล์คระหว่าง HDAC และ RAAS ได้รับการเสนอเพื่อกระตุ้นการแตกแขนงของไตระหว่างการพัฒนาของไต [18] มีรายงาน HDAC สำหรับการแสดงออกที่มีการควบคุมของยีนหลายตัวที่เป็นของ RAAS รวมถึง AGT, renin, ACE และ AT1R [131] การศึกษาก่อนหน้านี้ของเราแสดงให้เห็นว่า Trichostatin A ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง HDAC ช่วยป้องกันภาวะความดันโลหิตสูงที่เกิดจากโปรแกรม DEX ในทารกแรกเกิดพร้อมกับการลดลงของ AGT, ACE และ ACE2 [87]

ncRNA เกี่ยวข้องในกระบวนการอีพีเจเนติกหลายอย่าง [132] และ microRNAs (miRNAs) เป็น ncRNA ขนาดเล็กที่มีการศึกษาโดยทั่วไปมากที่สุด ในส่วนที่เกี่ยวกับยีนที่ควบคุมโดย RAAS การวิเคราะห์ไซต์การจับ miRNA โดย TargetScan [133] ชี้ให้เห็นว่า 368 ตระกูล miRNA ที่แตกต่างกันกำหนดเป้าหมายองค์ประกอบ RAAS ซึ่งส่วนใหญ่แบ่งปันการถอดเสียง ในแบบจำลองการจำกัดโปรตีนของมารดา การเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิวไปยังมีเซนไคม์ของไตสัมพันธ์กับระดับที่ลดลงของ miR-200a, miR-141 และ miR-429 [134] รายงานอื่นแสดงให้เห็นว่า mmu-miR-27a และ mmu-miR-27b ควบคุม ACE ในขณะที่ mmumir-330 ปรับลด AT2R ในลูกหลานที่เกิดจากเขื่อนที่มีการจำกัดโปรตีน [135] อย่างไรก็ตาม miRNA ตัวเดียวสามารถควบคุม mRNA จำนวนมากได้ ทำให้มีความท้าทายมากขึ้นในการถอดรหัสกลไกที่เกี่ยวข้องในการเขียนโปรแกรมเกี่ยวกับไต จำเป็นต้องมีการศึกษาในมนุษย์และการทดลองเพิ่มเติมเพื่อชี้แจงลักษณะที่แน่นอนของกลไกที่อยู่เบื้องหลังและเพื่อพัฒนาการประยุกต์ใช้ในการรักษาที่เป็นไปได้

4.5. คนอื่น

มีรายงานกลไกอื่นๆ ที่อยู่เบื้องหลังการตั้งโปรแกรมการทำงานของไตโดยที่ RAAS อาจทำหน้าที่: (1) สัญญาณการรับรู้สารอาหารที่ผิดปกติ (2) dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้ และ (3) ความแตกต่างทางเพศ ประการแรก การดูหมิ่นโภชนาการในวัยเด็กอาจทำให้สัญญาณการรับรู้สารอาหารที่ส่งผลต่อพัฒนาการของทารกในครรภ์ลดลง และทำให้โปรแกรมความดันโลหิตสูงในชีวิตในภายหลัง [136] Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) ซึ่งเป็นหนึ่งในสัญญาณที่รับรู้สารอาหาร สามารถทำหน้าที่เป็นสื่อกลางโดยสัญญาณที่รับรู้สารอาหารอื่นๆ เพื่อควบคุมการแสดงออกของยีนเป้าหมาย PPAR [137] ข้อสังเกตก็คือยีนเป้าหมาย PPAR หลายตัวเป็นของส่วนประกอบ RAAS หรือสารขนส่งโซเดียม เช่น renin และ SGK1 [138] จากการทบทวนในที่อื่นๆ [138] หลักฐานที่เกิดขึ้นใหม่ระบุว่าการแทรกแซงในช่วงต้นโดยโมดูเลเตอร์ PPAR สามารถป้องกันความตึงเครียดที่มากเกินไปของต้นกำเนิดของพัฒนาการ ดังนั้นจึงเป็นที่คาดการณ์ว่า RAAS อาจโต้ตอบกับสัญญาณที่รับรู้สารอาหารต่อโปรแกรมความดันโลหิตสูงและโรคไต

ประการที่สอง สภาพของมดลูกที่ไม่พึงประสงค์สามารถรบกวนความสมดุลของจุลินทรีย์ในลำไส้ ส่งผลให้เกิดผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์ตามมา รวมทั้งความดันโลหิตสูง [139] การวิจัยก่อนหน้านี้พบว่า ACE2 มีบทบาทที่ไม่ใช่ตัวเร่งปฏิกิริยาในชีววิทยาของลำไส้และปรับองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้ [140] เนื่องจาก dysbiosis ของ microbiome ในลำไส้มีความเชื่อมโยงกับความดันโลหิตสูงโดยการปรับ RAAS ในลำไส้ [141] การค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าอาจมีความสัมพันธ์ระหว่าง microbiota ในลำไส้และ RAAS ซึ่งเป็นสาเหตุของการเกิดโรคของโปรแกรมการทำงานของไต แม้ว่าจะยังคงเป็นการคาดเดาก็ตาม

สุดท้าย หลักฐานที่เกิดขึ้นใหม่สนับสนุนความแตกต่างที่ขึ้นอยู่กับเพศในความดันโลหิตสูงและโรคไตที่มีต้นกำเนิดจากพัฒนาการ [142,143] เป็นที่น่าสังเกตว่า RAAS ได้รับการรายงานว่าเป็นการตอบสนองต่อการดูหมิ่นสิ่งแวดล้อมเฉพาะเรื่องเพศ [144] นอกจากนี้ การเปลี่ยนแปลงในการตอบสนองต่อการถอดรหัสของไตต่อการดูหมิ่นที่หลากหลายนั้นขึ้นอยู่กับเพศ [52,145,146] อย่างไรก็ตาม โมเดลสัตว์ส่วนใหญ่ของโปรแกรมการทำงานของไต ดังแสดงในตารางที่ 1 ส่วนใหญ่ตรวจสอบเฉพาะเพศชายเท่านั้น แทนที่จะเป็นทั้งสองเพศ ดังนั้น จึงมีความจำเป็นมากขึ้นที่จะชี้แจงผลกระทบของ RAAS ต่อกลไกทางเพศที่อยู่เบื้องหลังการตั้งโปรแกรมการทำงานของไต และสามารถพัฒนากลยุทธ์เฉพาะเรื่องเพศที่มุ่งเป้าไปที่ RAAS เพื่อป้องกันภาวะความดันโลหิตสูงตามโปรแกรมและโรคไตที่มีต้นกำเนิดจากพัฒนาการในทั้งสองเพศ

แม้ว่าการเชื่อมโยงกลไกต่างๆ ที่อธิบายไว้ข้างต้น RAAS ทำงานเป็นการเชื่อมต่อส่วนกลางสำหรับความดันโลหิตสูงและโรคไตที่มีต้นกำเนิดจากพัฒนาการ การทำความเข้าใจปฏิสัมพันธ์ระหว่าง RAAS กับกลไกทั่วไปอื่นๆ ได้ดีขึ้น ตลอดจนการกำหนดเป้าหมายไปที่ RAAS เพื่อพัฒนาการแทรกแซงการตั้งโปรแกรมใหม่เป็นกุญแจสำคัญในการป้องกันในระยะเริ่มต้นหรือการรักษาภาวะก่อนความดันโลหิตสูงและโรคไตที่ไม่แสดงอาการ

ซิสแทนเช่ทูโบโลซ่าชิ้น

5. การกำหนดเป้าหมาย RAAS เป็นกลยุทธ์การตั้งโปรแกรมใหม่

กลยุทธ์การตั้งโปรแกรมซ้ำที่กำหนดเป้าหมาย RAAS เพื่อป้องกันการเขียนโปรแกรมการพัฒนาความดันโลหิตสูงและโรคไตที่ใช้ในแบบจำลองสัตว์ต่างๆ แสดงไว้ในตารางที่ 2 [52,63,118,119,147–154] ปัจจุบัน มีการรายงานการรักษาหลายอย่าง เช่น สารยับยั้งเรนิน [52,118,119], ACEI [63,147–150], ARB [118,151,152], AT1R antisense [153] และ ACE2 activator [154] ผลการป้องกันที่สำคัญของการแทรกแซงตาม RAAS ที่หลากหลายต่อผลลัพธ์ของไตที่ไม่พึงประสงค์คือต่อความดันโลหิตสูง [52,63,118,119,147–154] ตามด้วยอัลบูมินูเรีย [149] ความผิดปกติของไต [150] และการเกิดพังผืดของไต [154] ผลการตั้งโปรแกรมใหม่ของการรักษาโดยใช้ RAAS ได้รับการตรวจสอบในหนูที่มีอายุตั้งแต่ 9 สัปดาห์ถึง 6 เดือน ซึ่งเกือบจะเทียบเท่ากับอายุของมนุษย์ตั้งแต่วัยเด็กจนถึงวัยหนุ่มสาว อย่างไรก็ตาม การศึกษาส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่เพศชายเท่านั้นและไม่ได้ทดสอบขนาดยาที่ต่างกัน ไม่ว่าผลกระทบที่สังเกตได้เหล่านี้จะปรากฏในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยาหรือเพศหรือไม่ก็รอการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อความกระจ่าง

มีการเสนอการปิดล้อมในช่วงต้นของแกน RAAS แบบคลาสสิกเพื่อตั้งโปรแกรม RAAS ที่กระตุ้นอย่างไม่เหมาะสมใหม่เพื่อป้องกันความดันโลหิตสูงและโรคไตที่เกิดจากพัฒนาการ

การรักษาลูกหลานวัยเยาว์ด้วยสารยับยั้ง renin aliskiren [52,118], ACEI captopril [63] หรือ ARB losartan [118,151] ระหว่างอายุ 2-4 สัปดาห์เป็นช่วงการรักษาที่พบบ่อยที่สุดเพื่อชดเชยผลกระทบของโปรแกรมการพัฒนาต่อความดันโลหิต

จนถึงปัจจุบัน aliskiren เป็นตัวยับยั้ง renin เพียงตัวเดียวที่ได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาความดันโลหิตสูง อย่างไรก็ตาม aliskiren ไม่สามารถป้องกันปฏิสัมพันธ์ระหว่าง PRR กับลิแกนด์ของมันได้ แม้ว่าผลที่เป็นประโยชน์สำหรับเปปไทด์ยับยั้ง PRR, เปปไทด์บริเวณที่จับ และ PRO20 [155,156] ได้รับการรายงานในแบบจำลองสัตว์แล้ว ประสิทธิภาพในการจำเพาะของเปปไทด์เหล่านี้เป็นที่น่าสงสัย [94] ดังนั้น หวังว่าการออกแบบตัวยับยั้งที่ไม่ใช่เปปไทด์จำเพาะของ PRR อาจส่งผลให้เกิดการยับยั้ง (pro)renin–PRR ที่น่าพอใจในอนาคตอันใกล้

งานก่อนหน้าทั้งหมดที่ตรวจสอบการแทรกแซงการตั้งโปรแกรมใหม่ได้ศึกษาเฉพาะหนูเท่านั้น เนื่องจากการสร้างไตจะเสร็จสิ้นในสัปดาห์ที่ 2 หลังคลอดของหนู การแทรกแซงของ RAAS- การปิดกั้นเกือบทั้งหมดเพื่อป้องกันความดันโลหิตสูงและโรคไตจะเริ่มเร็วที่สุดในสองสัปดาห์หลังคลอด แม้ว่าการส่งแอนติเซนส์ AT1R จะดำเนินการในวันที่ 5 หลังคลอดใน SHRs [153] แต่ยังไม่ได้ตรวจสอบผลกระทบต่อจำนวนเนฟรอน

นอกเหนือจากแกนคลาสสิกใน RAAS แล้ว หลักฐานที่เกิดขึ้นใหม่ยังมีบทบาทในการปกป้องแกนที่ไม่ใช่แกนคลาสสิกในโรคความดันโลหิตสูงและโรคไตที่จัดตั้งขึ้น ซึ่งเป็นการปูทางสำหรับแนวทางการรักษาแบบใหม่ [21] อย่างไรก็ตาม มีการให้ความสนใจเพียงเล็กน้อยกับการใช้แนวทางนี้กับโปรแกรมความดันโลหิตสูงและโรคไต ตามตารางที่ 2 มีการศึกษาเพียงชิ้นเดียวที่รายงานการบริหารด้วย diminazene aceturate (DIZE) สารกระตุ้น ACE2 แบบสมมุติหรือกับ ANG - (1–7) ในระหว่างตั้งครรภ์สามารถลดความดันโลหิตสูงและภาวะไตวายในลูกหลาน SHR ที่เป็นผู้ใหญ่ได้ [154] เนื่องจากการกระตุ้นแกน ACE2-ANG-(1-7)-MA ที่มีศักยภาพในการรักษาความดันโลหิตสูงและโรคไต จึงมีความจำเป็นต่อเนื่องในการศึกษาเพิ่มเติมเพื่ออธิบายผลการตั้งโปรแกรมซ้ำในโปรแกรมการทำงานของไต สิ่งที่ขาดหายไปจากวรรณกรรมคือความเข้าใจอย่างลึกซึ้งว่าองค์ประกอบที่สำคัญที่สุดของ RAAS นั้นมีไว้สำหรับแนวทางที่เป็นเป้าหมาย และช่วงเวลาใดคือช่วงเวลาในการรักษาที่เหมาะสมที่สุดที่จะใช้เพื่อป้องกันความดันโลหิตสูงและโรคไตที่เกิดจากพัฒนาการ

6. บทสรุป

หลักฐานปัจจุบันได้ให้ข้อมูลที่แข็งแกร่งแต่ไม่สมบูรณ์เกี่ยวกับบทบาทการรักษาที่เป็นไปได้ของการแทรกแซงตาม RAAS ในความดันโลหิตสูงและโรคไตที่มีต้นกำเนิดจากพัฒนาการ การทบทวนนี้ให้ภาพรวมโดยสังเขปของการรักษาตาม RAAS ต่างๆ ที่แสดงประโยชน์ต่อโปรแกรมการทำงานของไต ซึ่งรวมถึงตัวยับยั้ง renin, ACEI, ARB, AT1R antisense และ ACE2 activator

จนถึงตอนนี้ ปัญหาสำคัญประการหนึ่งที่ยังไม่ได้แก้ไขคือ แทบไม่มีการศึกษาใดที่ใช้แนวทางแบบองค์รวมเพื่อหาปริมาณการแสดงออก/กิจกรรมของรายการทั้งหมดของส่วนประกอบ RAAS ในการทดลองไปพร้อม ๆ กัน เนื่องจากลักษณะที่ซับซ้อนของการส่งสัญญาณ RAAS ผลกระทบของการตั้งโปรแกรมใหม่เพื่อตอบสนองต่อการแทรกแซงตาม RAAS ในวัยเด็ก ไม่ว่าจะแบบเดี่ยวหรือแบบรวมกันนั้นไม่สมบูรณ์และคาดเดาได้ยาก ดังนั้น การทำงานในอนาคตในการพัฒนาระเบียบวิธีในอุดมคติจึงเป็นสิ่งจำเป็นเพื่อให้ได้มุมมองแบบองค์รวมมากขึ้นของ RAAS และทำให้มั่นใจว่าการบำบัดด้วย RAAS จะใช้ไปในทิศทางที่ถูกต้องเท่านั้น นอกจากนี้ จะต้องให้ความสนใจในการตัดสินใจเลือกขนาดยาที่เหมาะสมที่สุดในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับเพศ เพื่อให้ได้ประโยชน์สูงสุดโดยไม่เพิ่มความเป็นพิษก่อนการแปลทางคลินิก

แม้จะมีความคืบหน้าอย่างมีนัยสำคัญในความพร้อมของยาที่ใช้ RAAS ในวงกว้าง แต่ก็ได้รับความสนใจน้อยลงเพื่อตรวจสอบผลการตั้งโปรแกรมใหม่ต่อความดันโลหิตสูงและโรคไต ความท้าทายอีกประการหนึ่งคือหน้าต่างการพัฒนาเฉพาะสำหรับการรักษาโดยใช้ RAAS ที่แตกต่างกันเพื่อตั้งโปรแกรมกระบวนการที่ผลักดันให้เกิดความดันโลหิตสูงและโรคไตที่ยังคงรอการชี้แจงเพิ่มเติม

สำหรับตอนนี้ การทบทวนของเราได้ก้าวหน้าไปอีกขั้นโดยการเชื่อมโยง RAAS กับความดันโลหิตสูงและโรคไตที่มีต้นกำเนิดจากพัฒนาการ ซึ่งอาจให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับการแทรกแซงแบบใหม่ที่ใช้ RAAS เพื่อป้องกันความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับโปรแกรมการทำงานของไตในสภาพแวดล้อมทางคลินิก

สารสกัดจาก cistanche tubolosa: ปรับปรุงการทำงานของไต

ผลงานของผู้เขียน:C.-NH: มีส่วนในการสร้างแนวคิด การร่างต้นฉบับ การแก้ไขต้นฉบับอย่างมีวิจารณญาณ การตีความข้อมูล และการอนุมัติบทความ Y.-LT: มีส่วนร่วมในการร่างต้นฉบับ การตีความข้อมูล การสร้างแนวคิด การแก้ไขที่สำคัญของต้นฉบับ และการอนุมัติบทความ ผู้เขียนทุกคนได้อ่านและตกลงที่จะตีพิมพ์ต้นฉบับแล้ว

เงินทุน:งานวิจัยนี้ได้รับทุนจากโรงพยาบาล Chang Gung Memorial Hospital เมืองเกาสง ประเทศไต้หวัน โดยมอบทุน CMRPG8J0251, CMRPG8J0252, CMRPG8J0253, CMRPG8J0891 และ CMRPG8J0892

คำชี้แจงของคณะกรรมการพิจารณาสถาบัน:ไม่สามารถใช้ได้.

คำชี้แจงความยินยอมที่ได้รับแจ้ง:ไม่สามารถใช้ได้.

ผลประโยชน์ทับซ้อน:ผู้เขียนประกาศไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์ ผู้ให้ทุนไม่มีบทบาทในการออกแบบการศึกษา ในการรวบรวม วิเคราะห์ หรือตีความข้อมูล ในการเขียนต้นฉบับหรือในการตัดสินใจเผยแพร่ผลงาน

1 แผนกเภสัชกรรม โรงพยาบาลเกาสง Chang Gung Memorial เกาสง 833 ไต้หวัน;cnhsu@cgmh.org.tw

2 School of Pharmacy, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung 807, Taiwan

3 Department of Pediatrics, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, and Chang Gung University College of Medicine, เกาสง 833, ไต้หวัน

4 Institute for Translational Research in Biomedicine, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, and ChangGung University College of Medicine, เกาสง 833, ไต้หวัน

อ้างอิง

1. องค์การอนามัยโลก. ความดันโลหิตสูง 2562 เข้าถึงได้ทางออนไลน์: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ hypertension (เข้าถึงเมื่อ 12 มกราคม พ.ศ. 2564)

2. Lozano, R.; นากาวี, ม.; โฟร์แมน เค.; ลิม, เอส.; ชิบูย่า, K.; Aboyans, V.; อับราฮัม เจ.; อแดร์, ต.; Aggarwal, ร.; อาน SY; และคณะ การเสียชีวิตทั่วโลกและระดับภูมิภาคจาก 235 สาเหตุการตายสำหรับ 20 กลุ่มอายุในปี 1990 และ 2010: การวิเคราะห์อย่างเป็นระบบสำหรับการศึกษาภาระโรคทั่วโลก 2010 Lancet 2012, 380, 2095–2128

3. ฝาย MR ความดันโลหิตสูงและไต: มุมมองความสัมพันธ์ของโรคไตและโรคหลอดเลือดหัวใจ. คลินิก แยม. ซ. เนฟรอล 2552, 4, 2588-2593.

4. แฮร์มันน์, เอสเอ็ม; Textor, SC Renovascular ความดันโลหิตสูง เอ็นโดครินอล เมตาบ คลินิก น. แอม 2019, 48, 765–778.

5. Basso, N.; Terragno, NA ประวัติศาสตร์เกี่ยวกับการค้นพบระบบ renin-angiotensin ความดันโลหิตสูง 2001, 38, 1246–1249.

6. ซานดี-เนจาด, เค.; ลุคซ์ เวอร์จิเนีย; Brenner, BM ความดันโลหิตสูงในผู้ใหญ่และโรคไต: บทบาทของโปรแกรมทารกในครรภ์ ความดันโลหิตสูง 2549, 47, 502–508

7. ช่อง, อี.; Yosypiv, IV โปรแกรมพัฒนาการความดันโลหิตสูงและโรคไต อินเตอร์ เจ. เนฟรอล. 2555, 2555, 760580.

8. เทน YL; Hsu, CN ต้นกำเนิดของพัฒนาการของโรคไตเรื้อรัง: เราควรให้ความสำคัญกับชีวิตในวัยเด็กหรือไม่? อินเตอร์ เจ โมล. วิทย์. 2017, 18, 381.

9. เก็ตต์ MM; Denton การเขียนโปรแกรม KM Renal: ทำให้เกิดความกังวล? เป็น. เจ. ฟิสิออล. เรกูล จำนวนเต็ม. คอมพ์ ฟิสิออล 2011, 300, R791–R803.

10. Paixao โฆษณา; Alexander, BT ไตได้รับผลกระทบจากสภาพแวดล้อมของมารดาปริกำเนิดในการพัฒนาความดันโลหิตสูงอย่างไร ไบโอล. ทำซ้ำ 2013, 89, 144.

11. Barker, DJ Fetal การเขียนโปรแกรมโรคหลอดเลือดหัวใจ. เทรนด์ เอ็นโดครินอล เมตาบ 2002, 13, 364–368.

12. เฮาเกน เอซี; ชูก TT; คอลแมน, จี.; Heindel, JJ Evolution ของ DOHaD: ผลกระทบของวิทยาศาสตร์สุขภาพสิ่งแวดล้อม เจ เดฟ ต้นฉบับ สุขภาพ Dis. 2015, 6, 55–64.

13. เทน YL; Joles, JA Reprogramming: กลยุทธ์ในการป้องกันความดันโลหิตสูงโดยเน้นที่ไต อินเตอร์ เจ โมล. วิทย์. 2016, 17, 23.

14. เพาว์ ND; ฟาน ไรจ์น บีบี; เลลี่ AT; Joles, JA การตั้งครรภ์เป็นหน้าต่างสำคัญสำหรับการควบคุมความดันโลหิตในแม่และเด็ก: การเขียนโปรแกรมและการตั้งโปรแกรมใหม่ แอคตาฟิสิโอล. 2017, 219, 241–259.

15. ลี อาร์เอ็ม; บอร์คอฟสกี้, KR; ลีเนน, FH; ซอพอริส เจ.; Coughlin, M. ผลรวมของการทำ sympathectomy ของทารกแรกเกิดและ demodulation ต่อมหมวกไตต่อความดันโลหิตและการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดในหนูที่มีความดันโลหิตสูงตามธรรมชาติ เซอร์ ความละเอียด 1991, 69, 714–721.

16. Vavˇrinovd, A.; Behuliak, ม.; Bencze, ม.; Vodiˇcka, M.; Ergang, P.; Vanˇeˇckovd, I.; Zicha, J. การลดความดันโลหิตที่เกิดจาก Sympathectomy ในหนูที่มีภาวะปกติและความดันโลหิตสูงในผู้ใหญ่นั้นถูกตอบโต้โดยความไวของระบบหัวใจและหลอดเลือดที่เพิ่มขึ้นต่อ vasoconstrictor ความดันโลหิตสูง ความละเอียด 2019, 42, 1872–1882.

17. Paz Ocaranza, M.; ริเกลเม, เจเอ; การ์เซีย, L.; จาลิล JE; ชอง, ม.; ซานโตส, RAS; Lavandero, S. ระบบ rennin-angiotensin ที่ต่อต้านการควบคุมในโรคหลอดเลือดหัวใจ แนท. รายได้ Cardiol. 2020, 17, 116–129.

18. Bagby, SP โภชนาการของมารดา, จำนวน nephron ต่ำ, และความดันโลหิตสูงในชีวิตในภายหลัง: Pathways of Nutritional Programming. เจ. นุ. 2550, 137, 1066–1072.

19. ซู CN; Tain, YL ระเบียบของการผลิตไนตริกออกไซด์ในการเขียนโปรแกรมการพัฒนาของความดันโลหิตสูงและโรคไต อินเตอร์ เจ โมล. วิทย์. 2019, 20, 681.

20. ซู CN; Tain, YL การเขียนโปรแกรมในวัยเด็กและการตั้งโปรแกรมใหม่ของโรคไตในผู้ใหญ่และความดันโลหิตสูง: ความสัมพันธ์ระหว่างโภชนาการของมารดากับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน อินเตอร์ เจ โมล. วิทย์. 2020, 21, 3572.