การกำหนดเป้าหมายโปรตีน S100B เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพและบทบาทของโปรตีนในความผิดปกติทางระบบประสาทต่างๆ ตอนที่ 2

2. โครงสร้างของโปรตีน S100B

S100B คือสังกะสี (Zn2+) และแคลเซียม (Ca2+) ซึ่งจับโปรตีนที่เป็นกรดซึ่งจำกัดอยู่ในนิวเคลียสและไซโตพลาสซึมของเซลล์หลากหลายชนิด ยีนโปรตีน S100 ประกอบด้วยสมาชิก 13 ตัวซึ่งอยู่เป็นกลุ่มบนโครโมโซม 1q21 [45, 46]

โปรตีนที่เป็นกรดเป็นองค์ประกอบที่สำคัญอย่างหนึ่งของโครมาตินในนิวเคลียสของเซลล์ประสาท เนื้อหาและการจัดจำหน่ายมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับหน่วยความจำ

การวิจัยทางวิทยาศาสตร์แสดงให้เห็นว่ามีความทรงจำสองประเภทในสมองของมนุษย์: ความจำระยะสั้นและความจำระยะยาว ความจำระยะยาวสามารถคงอยู่ได้เป็นวัน เดือน หรือนานกว่านั้น และเป็นวิธีความจำที่จำเป็นในชีวิตของผู้คน

ในสมอง ความจำระยะยาวเกิดขึ้นได้ผ่านการเชื่อมต่อซินแนปติกระหว่างเซลล์ประสาท เมื่อหน่วยความจำถูกจัดเก็บไว้ โปรตีนที่เป็นกรดในเซลล์ประสาทจะถูกแสดงออกมา ซึ่งสามารถเพิ่มความทนทานของไซแนปส์และรักษาความจำระยะยาวได้

ในเวลาเดียวกัน การแสดงออกมากเกินไปของโปรตีนที่เป็นกรดสามารถนำไปสู่ความผิดปกติของซินแนปติก ความจำเสื่อม และแม้กระทั่งโรคทางสมอง ดังนั้นจึงเป็นสิ่งสำคัญมากที่จะต้องรักษาโปรตีนที่เป็นกรดให้อยู่ในระดับที่เหมาะสม

เพื่อปกป้องและปรับปรุงหน่วยความจำ มาตรการต่อไปนี้สามารถทำได้:

1. การออกกำลังกาย การออกกำลังกายที่เหมาะสมสามารถส่งเสริมการเชื่อมโยงระหว่างเซลล์ประสาท เพิ่มการผลิตโปรตีนที่เป็นกรด และทำให้ความจำดีขึ้น

2. ปรับปรุงนิสัยการใช้ชีวิต ใส่ใจกับการพักผ่อน และหลีกเลี่ยงการนอนดึกและใช้งานอุปกรณ์อิเล็กทรอนิกส์มากเกินไป ซึ่งจะช่วยรักษาสภาวะการทำงานของระบบประสาทที่ดี

3. กินอาหารบำรุงความจำมากขึ้น ตัวอย่างเช่น ปลา วอลนัท ดาร์กช็อกโกแลต ไข่ ฯลฯ อาหารเหล่านี้อุดมไปด้วยกรดไขมันโอเมก้า-3 สังกะสี ทองแดง กรดโฟลิก และส่วนผสมอื่นๆ ซึ่งช่วยเพิ่มความจำ

กล่าวโดยสรุป ความสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนที่เป็นกรดและความจำมีความสำคัญมาก ด้วยวิธีการทางวิทยาศาสตร์ เราจึงสามารถรับประกันการกระจายตัวของโปรตีนที่เป็นกรดได้อย่างเหมาะสม ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความจำ ขณะเดียวกันเราควรใส่ใจกับการรักษาทัศนคติเชิงบวกและการรักษาสภาพร่างกายและจิตใจที่ดีเพื่อให้มีความจำที่ดีเยี่ยมยิ่งขึ้น จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche ก็สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche เป็นยาจีนโบราณที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ประสิทธิภาพของ Cistanche มาจากส่วนผสมออกฤทธิ์หลายชนิดใน Cistanche รวมถึงกรดแทนนิก โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ไกลโคไซด์ ฯลฯ ส่วนผสมเหล่านี้สามารถส่งเสริมสุขภาพสมองได้หลายวิธี

คลิกรู้วิธีการปรับปรุงหน่วยความจำ

ในเชิงโครงสร้างประกอบด้วยบริเวณจับสองส่วนแบบมือ EF หรือที่เรียกว่า ahelix-loop-helix motif เชื่อมต่อกันด้วยบริเวณบานพับส่วนกลาง [27]

โปรตีนประกอบด้วยสายโซ่ที่เหมือนกัน 2 สายของ91-กรดอะมิโนโพลีเปปไทด์ ซึ่งประกอบด้วยบริเวณที่จับกับแคลเซียมแบบเกลียว EF-hands helix-loop-helix สองสาย หน่วยย่อยทุกหน่วยของ S100B ประกอบด้วยเกลียวสี่สาย (เกลียว 1,E{{8 }}R20; helix 2, K29-N38; helix 3, Q50-D61; และ helix 4,F70-A83) และหนึ่งแผ่นเบตาขนานกัน (สาระ 1, K{ {21}}K28; และเกลียว 2, E67-D69) เอนริเก้และชีตเหล่านี้อยู่ในมือปกติและมือหลอก EF ร่วมกัน [47, 48]

โดเมนที่ปลาย C ประกอบด้วยลูปการจับกรดอะมิโนแบบมาตรฐาน 12 ลูปที่มีมือ EF แบบคลาสสิก และโดเมนที่ปลาย N มีลูปการจับกรดอะมิโนจำเพาะ 14 S100B [49,50]

ลำดับกรดอะมิโนพบว่ามีพื้นที่ของการจับกลุ่มที่รุนแรงของกรดอะมิโนที่เป็นไลโปฟิลิก เบสและเป็นกรด และบริเวณที่จับกับแคลเซียมในส่วนที่เป็นกรด [51]

S100b ที่มีความสัมพันธ์กันปานกลาง (2-20M) จับกับแคลเซียมไอออนสองตัวต่อหน่วยย่อย [27] (รูปที่ 1) ยิ่งไปกว่านั้น การจับแคลเซียมกับมือ EF จะเริ่มต้นการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่ทำให้โปรตีนเป้าหมายมีปฏิกิริยากัน โปรตีน S100B คือ แตกต่างจากโปรตีน EF-hand ที่เป็นเกลียว-ลูป-เฮลิกอื่นๆ ด้วยความสามารถที่แตกต่างกันในการจับ Ca2+ ไอออนในตำแหน่งการจับที่ปลายอะมิโน ซึ่งเป็นการออกแบบอาคารที่มีลักษณะเฉพาะ

ยิ่งไปกว่านั้น ยังมีศักยภาพในการจับโลหะทรานซิชัน เช่น ส่วนต่อประสานไดเมอร์ของทองแดง สังกะสี และแมงกานีสที่ตำแหน่งการจับที่มีฮิสทิดีนสูง [27] เมื่อมีแมกนีเซียมและโพแทสเซียม ความสัมพันธ์ของโปรตีนกับไอออน Ca2+ จะลดลง

การจับกับแคลเซียมอาจเกิดขึ้นที่ตำแหน่งอัลฟ่าและเบต้าซึ่งมีโพแทสเซียมเป็นปฏิปักษ์อย่างมาก [52]

โปรตีนนี้ทำปฏิกิริยากับโปรตีนเป้าหมายที่แสดงว่ามีซิสเตอีนตกค้างเข้ามา (หนึ่งตัวใน S100A1 และสองตัวใน S100B) ยิ่งไปกว่านั้น เมื่อยืดออกไปด้วยกรดอะมิโน 13 ตัว บริเวณตัวเชื่อมโยงที่อยู่ตรงกลางจะรวมโดเมนที่จับกับแคลเซียมของมือ EF สองโดเมนเข้าด้วยกัน [53]

3. ตัวรับโปรตีน S100B

โปรตีน S100 ออกฤทธิ์ต่อตัวรับ RAGE และ TLR-4 RAGE คือตัวรับที่พื้นผิวเซลล์ของอิมมูโนโกลบูลินที่มีอยู่ในเซลล์หลายประเภท เช่น ฟาโกไซต์ที่มีนิวเคลียร์เดี่ยว, มาโครฟาจของเนื้อเยื่อ, มัยโอไซต์ของหัวใจ, ปอด, ไฟโบรบลาสต์, เซลล์เยื่อบุผิว, เซลล์บุผนังหลอดเลือด, เซลล์ประสาท และเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ [54].

พวกมันยังถูกอธิบายว่าเป็นตัวรับการจดจำรูปแบบอีกด้วย การเปิดใช้งานโดเมน RAGE ภายนอกเซลล์โดย S100โปรตีนจะเริ่มต้นเส้นทางการส่งสัญญาณภายในเซลล์หลายเส้นทางและปัจจัยการถอดรหัสต่างๆ เช่น NF-kB, AP-1 และSTAT3 (ตัวแปลงสัญญาณและตัวกระตุ้นของการถอดรหัส 3) ซึ่งนำไปสู่การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของไซโตไคน์และเซลล์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ โมเลกุลการยึดเกาะ

โปรตีน S100 รบกวนโดเมน RAGE ที่หลากหลาย เช่น โดเมน V, โดเมน C1 และโดเมน C2 [55] โดเมน V ตั้งอยู่ที่ N- เทอร์มินัลที่ตำแหน่งด้านข้างสุดจากพลาสมาเมมเบรน ในขณะที่โดเมน C2 ตั้งอยู่ใกล้กับเมมเบรน โดเมนสองโดเมนที่อยู่ติดกัน V และ C1 เชื่อมต่อกันและสร้างโครงสร้างที่ยาวโค้งงอเล็กน้อย [56, 57] (รูปที่ 2)

โปรตีน S100B รบกวนโดเมน V ในขณะที่โปรตีนอื่นเช่น S100A12 และ S100A6 เป็นที่รู้กันว่ามีปฏิกิริยากับโดเมน V และ C S100A12 โต้ตอบผ่านโดเมน V และ C1 และ S100A6 โต้ตอบผ่านโดเมน V และ C2 ตำแหน่งการเชื่อมโยงที่แน่นอนของ S100A8/A9 ในโดเมน RAGE ยังไม่ได้รับการยืนยัน

โดเมน RAGE ส่วนใหญ่ถูกกระตุ้นโดยโปรตีน S100 ที่แตกต่างกัน เช่น S100B, S100A12, S100A8/A9 เป็นต้น และยิ่งไปกว่านั้นยังนำไปสู่การกระตุ้นเส้นทาง MAPK และการโยกย้าย NF-Kb จากไซโตโซลไปยังนิวเคลียส ซึ่งส่งผลให้เซลล์มีชีวิตรอดและ การแพร่กระจายและการควบคุมยีน [55]

4. S100B ในโรคอัลไซเมอร์

AD เป็นโรคความเสื่อมของระบบประสาทที่รักษาให้หายขาดและก้าวหน้า ซึ่งจะค่อยๆ ทำลายความคิด ความสามารถในการจดจำ และศักยภาพในการทำงานง่ายๆ [58] เครื่องหมายทางจุลพยาธิวิทยาเริ่มต้นของ AD คือ neurofibrillary tangles ที่พบในเซลล์ และ amyloid plaques ที่พบนอกเซลล์ ซึ่งเป็นที่ทราบกันดีว่าเซลล์ประสาท hippocampal เสื่อมลง [59]

ในผู้ป่วย AD ระดับของโปรตีน S100B ในกลีบหน้าผากส่งเสริมน้ำตกอักเสบ และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการเปลี่ยนแปลง Ca2+สภาวะสมดุลของร่างกาย [60] ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นทำให้เกิดความเสียหายต่อ DNA ของไมโตคอนเดรีย ซึ่งนำไปสู่การแพร่กระจายและ/หรือการทำลายเซลล์ประสาท ซึ่งเป็นข้อกังวลในการเกิดโรคของความผิดปกติทางระบบประสาท

รายงานต่างๆ ตั้งสมมติฐานว่าความไม่สมดุลระหว่างความเป็นพิษต่อเซลล์สูงONOO− และการป้องกัน NO อาจมีความสำคัญสำหรับโรคหลอดเลือดและเส้นประสาทหลายชนิดรวมถึง AD [5]

การผลิต NO เกิดขึ้นเนื่องจากการเพิ่มขึ้นของการผลิต A ไม่ว่าจะผ่านการหยุดชะงักของ Ca+ สภาวะสมดุล และการเพิ่มขึ้นของ Ca+ ภายในเซลล์ (eNOS และ nNOS ที่เป็นสื่อกลาง NOrelease) หรือผ่านการมีปฏิสัมพันธ์กับเซลล์ glial (การปล่อย NO ที่เป็นสื่อกลางของ iNOS) [61] NO เป็นอนุมูลอิสระที่มีศักยภาพในการผลิตเปอร์รอกซิไนไตรท์

ROS เหล่านี้กระตุ้นให้เกิดกลไกต่างๆ ของพิษต่อระบบประสาท รวมถึงการเปลี่ยนแปลงของโปรตีน/DNA ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย การเกิดออกซิเดชันของไขมัน การอักเสบของระบบประสาท และการตายของเซลล์ กระตุ้นให้เกิดความสมบูรณ์ของเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งนำไปสู่การไหลเข้าของ Ca+ และการปลดปล่อย NO เพิ่มเติม

เป็นที่รู้กันว่ากลไกเหล่านี้มีส่วนเกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์และความบกพร่องทางสติปัญญาที่สังเกตได้ใน AD [63] มีปฏิสัมพันธ์ที่ชัดเจนระหว่างการแสดงออกของโปรตีนเบต้าอะไมลอยด์นอกเซลล์และ S100B ซึ่งจะเพิ่มขึ้นอย่างเรื้อรังใน AD และสัมพันธ์กับเนื้อเยื่อชรา

ตัวชี้วัดทางชีวภาพนี้อาจมีบทบาทในการรวมตัวของอะไมลอยด์และช่วยระบุความผิดปกติของสมอง [64] แอกติเวตแอสโตรไซต์เป็นส่วนประกอบที่เป็นที่รู้จักของแผ่น A ใน AD

แอกติเวตแอสโตรไซต์เหล่านี้พบในสมองของผู้ป่วย AD ซึ่งแสดงออกมาอย่างชัดเจนเกิน S100B ซึ่งสะท้อนได้จากระดับเนื้อเยื่อสมองที่เพิ่มขึ้น แอกติเวตแอสโตรไซต์เหล่านี้ส่วนใหญ่และการแสดงออกของ S100Bover ในสมองของผู้ป่วย AD มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับเนื้อเยื่อ A แบบกระจายหรือแบบนิวริติก การกระจายตัวของแอสโตรไซต์เหล่านี้ทั่วบริเวณสมองรับรู้ถึงรูปแบบการกระจายของแผ่นโลหะ A

ความสัมพันธ์ทางภูมิประเทศเหล่านี้ระหว่างแอสโตรไซต์ที่กระตุ้นการแสดงออกมากเกินไปของ S100B และโล่ A ใน AD ร่วมกับผลกระทบต่อระบบประสาทที่ทราบของ S100B ชี้ให้เห็นว่าการแสดงออกที่มากเกินไปของ S100B อาจเป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้เกิดโรคซึ่งรับผิดชอบในการกำเนิดและวิวัฒนาการของโล่ประสาทใน AD

การเปิดใช้งานแอสโตรไซต์และการแสดงออกที่มากเกินไปของ S100B เป็นคุณสมบัติที่โดดเด่นและสม่ำเสมอของสภาวะ AD ที่มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นสำหรับ AD S100B มีทั้งผลกระทบทางโภชนาการและอาจเป็นพิษต่อเซลล์ประสาทและนิวไรต์ ซึ่งแสดงให้เห็นว่า S100B การแสดงออกมากเกินไปมีบทบาทสำคัญในการกำเนิดของการเปลี่ยนแปลงของนิวริติกในเนื้อเยื่อ A

ในช่วงปลาย AD การลุกลามของการสะสมของอะไมลอยด์ที่ไม่ใช่ไฟบริลลารีในรูปแบบนิวไรต์ส่งผลให้เกิดการลุกลามของโรค [65] มีหลักฐานว่าการสังเคราะห์ทั้งโปรตีน S100Bprotein mRNA และ S100B ในการเพาะเลี้ยงแอสโตรไซต์ได้รับการกระตุ้น โดยเบต้า-อะไมลอยด์ [14] การสะสมและการหลั่งไหลของอัลฟาเบต้า ( - ) ในสมองจะถูกสื่อกลางโดย RAGE

โดยตรงหรือโดยอ้อม - เริ่มต้นความผิดปกติของแคลเซียมในสภาวะสมดุลซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นการทำงานของโปรตีน S100B การกระตุ้นเซลล์ Glial โดย RAGE นำไปสู่การกระตุ้น NF-kB beta ที่ทำให้เกิดการถอดรหัสยีนและการปล่อยไซโตไคน์ที่มีการอักเสบ [66]

ในผู้ป่วย AD สมองเป็นจุดที่เกิดการอักเสบและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นที่รุนแรงซึ่งทำให้เกิดการสร้าง AGE โปรตีน S100B, อัลฟา-เบต้า, AGEs และลิแกนด์ RAGE อื่นๆ เช่น HMGB1, TTR, S100A6, S100A8/A9 และ S100A12 มีความเข้มข้นในสมองในระหว่างระยะของโรค

การปล่อย S100B และ RAGE ที่มากเกินไปยังทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางระบบประสาทในสมองด้วยการกระตุ้นการทำงานของไมโครเกลีย การเสื่อมของนิวไรต์ การตายของเซลล์เซลล์ประสาท และการก่อตัวของ NFT ซึ่งในที่สุดจะนำไปสู่ความบกพร่องของความจำ[27]

การสร้าง AGE ที่มากเกินไปโดยการดัดแปลงโปรตีนยังกระตุ้นให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่ขึ้นกับ RAGE และ NF-k NF-kB ที่เปิดใช้งานจะนำไปสู่การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ RAGE เนื่องจากองค์ประกอบการตอบสนอง NF-kB มีอยู่ภายในภูมิภาคโปรโมเตอร์ RAGE [65]

การเปิดใช้งานทั้ง RAGE และ NF-kB นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงศักยภาพรีดอกซ์ของเซลล์ประสาทและการอักเสบของระบบประสาท บริเวณที่เกิดการอักเสบ ระดับของ AGEs, NFT และ plaques ในระดับสูงจะถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นในสมองของผู้ป่วย AD [67]

โปรตีนที่สร้างอะไมลอยด์ เช่น อะไมลอยด์--เบตาเปปไทด์และ TTR เริ่มต้นการก่อตัวของกลุ่มที่สองของลิแกนด์ RAGE การประมวลผล APP โดยเบต้าและแกมมาซีเครเตสนำไปสู่การผลิตอะไมลอยด์เบต้าเปปไทด์

โปรตีนอะไมลอยด์เบต้าที่สะสมในสมองของผู้ป่วย AD มีความสำคัญต่อการเกิดโรค การขนส่งของอะไมลอยด์เบต้าผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์ประสาทและ BBB ก็มีหลักฐานเช่นกันว่า RAGE เป็นสื่อกลาง นอกจากนี้ ในผู้ป่วย AD นั้น TTR แสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์ในการป้องกันโดยการจับกับอะไมลอยด์เบต้าในลักษณะคล้ายพี่เลี้ยง[55]

5. S100B ในโรคพาร์กินสัน

โรคพาร์กินสัน (PD) เป็นโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทที่แพร่หลายซึ่งอธิบายโดยการรวมตัวของ -synuclein ในบริเวณเปลือกนอกหรือบริเวณก้านสมอง [68]

ความพิการทางร่างกายประการแรกและโดดเด่นที่สุดเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ ได้แก่ มอเตอร์ไม่ประสานกัน ซึ่งเรียกรวมกันว่าโรคพาร์กินสัน ซึ่งรวมถึงความไม่เพียงพอและการเคลื่อนไหวช้าๆ เช่น akinesia, bradykinesia, อาการแข็งเกร็ง และแรงสั่นสะเทือนที่เกิดขึ้นขณะพัก [69]

กลไกการเกิดโรคของ PD มุ่งเน้นไปที่ ROS ซึ่งเป็นการเริ่มต้นของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่ส่งผลให้เกิดความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันต่อ substantia nigra pars Compacta สายพันธุ์อนุมูลอิสระที่เป็นสาเหตุของการตายของเซลล์โดปามิเนอร์จิคใน PD นั้นไม่ชัดเจน แต่ข้อมูลบางอย่างได้ชี้ให้เห็นว่าไฮดรอกซิลเรดิคัล (OH'), NO และเปอร์รอกซิไนไตรท์มีส่วนเกี่ยวข้อง [70]

การกระตุ้นไนตริกออกไซด์ซินเทส (NOS) ทำให้เกิด NO ซึ่งทำปฏิกิริยากับซูเปอร์ออกไซด์เพื่อสร้างเปอร์รอกซิไนไตรท์ โมเลกุลนี้ปรับเปลี่ยนกรดนิวคลีอิก โปรตีน และลิพิดในลักษณะออกซิเดชั่น ส่งผลให้เกิดความเสียหายทางนิวเคลียร์ การยับยั้งโปรตีโอโซม ความเสียหายของไมโตคอนเดรีย และความเครียดจากเส้นใยเอนโดพลาสมิก (ER)

ความเครียดจากไนโตรเซทีฟในระดับที่มากเกินไปนำไปสู่การกระตุ้นมากเกินไปของกลุ่มตัวรับกลูตาเมต N-methyl-D-aspartate (NMDA), ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย และการแก่ชราของเซลล์ มีรายงานว่ามีอนุมูลอิสระมากเกินไปและไม่มีสายพันธุ์ใดที่กระตุ้นกลไกทางพยาธิวิทยา รวมถึงการเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรียที่ผิดปกติ โปรตีนที่พับผิด และวิถีการตายของเซลล์ในเซลล์โดปามิเนอร์จิค [71]

การศึกษาบางชิ้นชี้ให้เห็นว่าการผลิต NO มากเกินไปอาจส่งผลต่อกระบวนการทางพยาธิวิทยาเหล่านี้ ส่วนใหญ่โดย S-nitrosylation ของโปรตีนเป้าหมายเฉพาะ เช่น ubiquitin-protein ligase, parkin, โปรตีน disulfideisomerases (PDI) และการย่อยสลายของไมโตคอนเดรียโดย S ที่เกี่ยวข้องกับ ß-amyloid -ไนโตรซิเลชันของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไดนามิน-1

PDI มีหน้าที่รับผิดชอบในการพับโปรตีนตามปกติใน ER ในบรรดาโปรตีนเหล่านี้ [72] นอกจากนี้ ไม่มีผลกระทบที่เป็นสื่อกลางต่อเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคสามารถรวมถึงการยับยั้งไมโทคอนเดรียเชิงซ้อน I, II และ IV, ไซโตโครมออกซิเดส, ไรโบนิวคลีโอไทด์รีดักเตส, กลีเซอรัลดีไฮด์-3-ฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนส, ซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตส, ลิปิดเปอร์ออกซิเดชัน, การกระตุ้นหรือการเริ่มต้นของสายดีเอ็นเอ การแตกหัก การเกิดออกซิเดชันของโปรตีน และการผลิตอนุมูลอิสระที่เป็นพิษเพิ่มขึ้น รวมถึงอนุมูลไฮดรอกซิลและเปอร์รอกซิไนไตรท์

มีหลักฐานชี้ให้เห็นว่า RNS/ROS ที่มากเกินไปอาจนำไปสู่การด้อยค่าของ UPS และการพับโมเลกุลโปรตีนไม่ถูกต้อง ส่งผลให้เกิดการรวมตัวของโปรตีนและการตายของเซลล์ประสาทโดปามีน [73]

โปรตีน S100B ที่มีการแสดงออกต่ำส่งผลให้เกิดการปกป้องระบบประสาทเนื่องจากไมโครไกลลิโอซิส, AGEs และการแสดงออกของ TNF-alpha ลดลง มีข้อบ่งชี้ที่เพิ่มขึ้นว่า S100B ไม่เพียงแต่เกี่ยวข้องกับการอักเสบเท่านั้น แต่ยังรวมถึงโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทที่กระตุ้นการปล่อยไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ และนำไปสู่ความเสียหายต่อเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิค

มีรายงานระดับที่เพิ่มขึ้นของโปรตีน S100B ใน substantia nigra หลังชันสูตรของผู้ป่วย PD เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มเนื้อเยื่อปกติในน้ำไขสันหลัง [74]

นอกจากนี้ S100B ยังแสดงการกระทำแบบคู่ที่ความเข้มข้นต่ำ (นาโนโมลาร์) กระตุ้นปัจจัยทางประสาทและส่งเสริมการอยู่รอดของเส้นประสาทตลอดจนการเติบโตของเซลล์ประสาทในระหว่างระยะการพัฒนา [75] นอกจากนี้ยังเริ่มต้นการตายของเซลล์ที่ความเข้มข้นของไมโครโมลาร์ทั้งจากการกระทำโดยตรงต่อเซลล์ประสาทและการกระตุ้นไมโครเกลีย[76]

ในบางช่วง ผลกระทบเหล่านี้อาจถูกสื่อกลางโดยเอนไซม์ iNOS ซึ่งจะเพิ่มการผลิตไนตริกออกไซด์ ระดับแคลเซียมในเซลล์ และการกระตุ้นแคสเปส-3 [24]

นอกจากนี้ยังมีรายงานว่าการรักษาเพาะเลี้ยงแอสโตรไซต์ด้วยโปรตีน S100B นำไปสู่การกระตุ้น iNOS และการผลิตไนตริกออกไซด์ ไนตริกออกไซด์ที่ผลิตขึ้นเพื่อตอบสนองต่อ S100B สามารถทำให้แอสโตรไซต์เกิดการตายของเซลล์อะพอพโทติกได้

ความเป็นพิษต่อสิ่งแวดล้อมที่เกิดจากไนตริกออกไซด์ การอักเสบ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น การด้อยค่าของการทำงานของไมโตคอนเดรีย ความเสียหายของ DNA และ S-ไนโตรซิเลชันของโปรตีนต่างๆ นำไปสู่การตายของเซลล์ประสาทในที่สุด [47] (รูปที่ 3)

สิ่งนี้บ่งชี้ว่า S100B อาจเป็นเครื่องหมายที่มีแนวโน้มสำหรับระดับความรุนแรงของโรคในช่วงเริ่มต้นของโรค ผู้ป่วย PD มีระดับ S100B ต่ำกว่า และบุคคลที่มีระดับ S100B ลดลงอาจเสี่ยงต่อปัญหาทางระบบประสาทได้มากกว่า

ผลการวิจัยเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า S100B อาจมีบทบาทที่เป็นไปได้ในกลไกการพัฒนา PD ที่สำคัญหรือในการประเมินโรค [14] นอกจากนี้ การรักษาด้วยเซลล์ astroglial C6 และ oligodendroglial OLN-93 ด้วย haloperidol และclozapine ที่ความเข้มข้นที่สอดคล้องกับช่วงขนาดยาที่ใช้ในการรักษา ของยาเหล่านี้ทำให้ S100B release invitro ลดลง [77]

6. S100B ในหลายเส้นโลหิตตีบ

โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (MS) เป็นโรคภูมิต้านตนเองของระบบประสาทส่วนกลางที่เกิดจากการอักเสบเรื้อรังของเซลล์ประสาทที่ถูกทำลาย ซึ่งส่งผลกระทบต่อคนหนุ่มสาว [78] ในระยะเริ่มแรกของโรค อาการอักเสบมีลักษณะพิเศษคือการกระตุ้นทีเซลล์ การแทรกซึม และการสะสมของโมโนไซต์มาโครฟาจที่ส่งเสริมความเสียหายต่อเปลือกไมอีลิน ซึ่งนำไปสู่การก่อตัวของรอยโรคที่ถูกทำลายแบบโฟกัส (Focal demyelinated lesion) เพิ่มเติม

ยิ่งไปกว่านั้น ระดับ S100B ที่สูงกว่าจะกระตุ้นการทำงานของแอสโตรไซต์และไมโครเกลียที่ส่งเสริมการปล่อย NO [80] NO เป็นอนุมูลอิสระที่พบในความเข้มข้นที่สูงกว่าปกติในรอยโรคอักเสบของ MS ความเข้มข้นที่เพิ่มขึ้นนี้เกิดขึ้นเนื่องจากการปรากฏตัวของ iNOS ในแอสโตรไซต์และมาโครฟาจ

เครื่องหมายของการผลิต NO เช่นความเข้มข้นของไนไตรท์และไนเตรตจะเพิ่มขึ้นในเลือด น้ำไขสันหลัง และปัสสาวะของผู้ป่วยโรค MS นอกจากนี้ หลักฐานยังชี้ให้เห็นถึงการทำงานของ NO ในลักษณะต่างๆ ของโรค เช่น ความเสียหายของ BBB การบาดเจ็บของ oligodendrocyte การทำลายเซลล์ และการเสื่อมสภาพของแอกซอน และยังมีส่วนทำให้เกิดการสูญเสียการทำงานเนื่องจากความบกพร่องในการนำแอกซอน [81]

ระดับ S100B ที่เพิ่มขึ้นถูกตรวจพบครั้งแรกในน้ำไขสันหลังของผู้ป่วยโรค MS ระยะเฉียบพลัน [82] ในการวินิจฉัยผู้ป่วยโรค MS ที่กำเริบและหายเป็นซ้ำ ตรวจพบระดับที่สูงขึ้นของ S100B ในน้ำไขสันหลังหรือซีรั่ม ซึ่งลดลงหลังการรักษาด้วยยากดภูมิคุ้มกันหรือนาตาลิซูแมบ [83]

ในระหว่างการบาดเจ็บ ระดับที่เพิ่มขึ้นของ S100B อาจทำให้เกิดปฏิกิริยาชักนำ ทำให้เนื้อเยื่อเสียหายรุนแรงขึ้น หรือชะลอการเกิดปฏิกิริยาใหม่ ตรวจพบระดับ S100B ที่เพิ่มขึ้นใน CSF ของผู้ป่วยโรค MS ที่กลับเป็นซ้ำและกลับมาอีกครั้งหลังการวินิจฉัย [84]

รอยโรค MS ที่ทำลายเยื่อที่ออกฤทธิ์แสดงระดับ S100B และตัวรับที่สูงขึ้น RAGE ในบริเวณรอยโรค ในขณะที่รอยโรคที่ออกฤทธิ์แบบเรื้อรังแสดงระดับ S100B ที่เพิ่มขึ้นในพื้นที่ที่ถูกกำจัดด้วยเยื่อที่มีการแสดงออกของตัวรับ RAGE ที่ต่ำกว่าในบริเวณนั้น [85]

For more information:1950477648nn@gmail.com