โมโนโคลนอลแอนติบอดีในฐานะการบำบัดทางระบบประสาท ตอนที่ 2

4.2. การกระทำทางอ้อมหรือโดยอาศัยภูมิคุ้มกัน

ความแตกต่างที่อนุรักษ์ไว้ในบริเวณคงที่ (Fc) ของแอนติบอดี IgG แยกความแตกต่างออกเป็นสี่คลาสย่อย: IgG1, IgG2, IgG3 และ IgG4 [158,159]

ความแตกต่างแบบอนุรักษ์นิยมหมายถึงความแตกต่างในประสิทธิภาพของแต่ละบุคคลในด้านความจำ การคิด อารมณ์ ฯลฯ ความแตกต่างนี้อาจเกี่ยวข้องกับปัจจัยหลายประการ เช่น อายุ เพศ วัฒนธรรม และวุฒิการศึกษา ความแตกต่างแบบอนุรักษ์นิยมมีความสำคัญอย่างยิ่งในความทรงจำ

ความสัมพันธ์ระหว่างความแตกต่างแบบอนุรักษ์นิยมและความทรงจำมีอิทธิพลร่วมกัน โดยทั่วไปแล้วคนที่มีแนวคิดอนุรักษ์นิยมมักจะให้ความสำคัญกับประวัติศาสตร์ ประเพณี กฎเกณฑ์ ฯลฯ มากกว่า ซึ่งจะช่วยให้พวกเขาจดจำได้ดีขึ้น เนื่องจากความทรงจำต้องอาศัยการใส่ใจในรายละเอียดและบริบท ในขณะเดียวกัน การอนุรักษ์ก็เกี่ยวข้องกับการรักษานิสัยและการรักษาอารมณ์ให้คงที่ ซึ่งยังช่วยปรับปรุงความจำอีกด้วย

ในทางกลับกัน การอนุรักษ์นิยมไม่ได้นำไปสู่ประสิทธิภาพความจำที่ดีเยี่ยมเสมอไป คนที่เปิดกว้างบางคนมีความคิดรวดเร็วและอยากรู้อยากเห็น และสามารถเข้าใจและจดจำข้อมูลได้ลึกยิ่งขึ้นผ่านการคิดที่หลากหลายและการวิเคราะห์หลายมุม พวกเขาเต็มใจที่จะลองและล้มเหลวและยอมรับความท้าทายมากขึ้น "การเปิดกว้าง" นี้สามารถนำมาซึ่งโอกาสในการเรียนรู้และประสบการณ์การจดจำมากขึ้น ซึ่งจะเป็นการเพิ่มความสามารถในการจดจำ

โดยทั่วไป โดยไม่คำนึงถึงจุดแข็งของลัทธิอนุรักษ์นิยม สิ่งสำคัญคือต้องพัฒนาจุดแข็งของตนเองและใช้ประโยชน์จากข้อดีของตนอย่างเต็มที่เพื่อปรับปรุงความจำ ในชีวิตประจำวัน คุณสามารถกระตุ้นสมองและเพิ่มความจำและความสามารถในการเรียนรู้ผ่านหลากหลายวิธี เช่น อ่านหนังสือเยอะๆ ฟังเพลง และเรียนรู้ทักษะใหม่ๆ ในเวลาเดียวกัน การรักษาทัศนคติในแง่ดีก็เป็นปัจจัยสำคัญในการปรับปรุงความจำ เนื่องจากอารมณ์มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับความทรงจำ การมองโลกในแง่ดีอยู่เสมอเท่านั้นที่ทำให้เราบรรลุผลการปฏิบัติงานที่ดีขึ้นในทุกด้าน จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้องสุขภาพของ ระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยปรับปรุงความจำ ความสามารถในการเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังสามารถป้องกันการเกิดความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคทางระบบประสาทได้อีกด้วย

คลิกรู้เพื่อเพิ่มพลังหน่วยความจำ

บริเวณ Fc เหล่านี้เกี่ยวข้องกับการจับกับ Fe รีเซพเตอร์ (FcyR), ส่วนประกอบแฟคเตอร์เสริม 1g (C1q) และรีเซพเตอร์ของทารกแรกเกิด (FcRn) และด้วยผลลัพธ์ พวกมันกำหนดความสามารถของคลาสย่อย IgG ที่ต่างกันเพื่อเป็นสื่อกลางการทำหน้าที่ของเอฟเฟกเตอร์ เช่น ฟาโกไซโตซิส ความเป็นพิษต่อเซลล์ที่เป็นสื่อกลางที่ขึ้นกับแอนติบอดี เสริมการกระตุ้นและกำหนดครึ่งชีวิตและความสามารถในการขนส่งและการขนส่งข้ามรกผ่านพื้นผิวเยื่อเมือก [159] แอนติบอดีที่ไม่มีการควบคู่ส่วนใหญ่มี IgG1 Fc ของมนุษย์ ซึ่งเป็นไอโซไทป์ที่กระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันอย่างมีประสิทธิภาพด้วยขอบเขตของ ควบคุมเซลล์และโมเลกุลภูมิคุ้มกันที่แตกต่างกันไปสู่การฆ่าเซลล์เป้าหมาย

ดังนั้น IgGl mAbs อาจกระตุ้นเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) ผ่านทาง CD16A, ชักนำให้เกิดพิษต่อเซลล์ที่ขึ้นกับแอนติบอดี (ADCC), จับกับ CD16A, CD32A และ CD64 ในมาโครฟาจเพื่อส่งเสริมฟาโกไซโตซิสที่ขึ้นกับแอนติบอดี (ADPh) และกระตุ้นการทำงานของส่วนเติมเต็มที่นำไปสู่ส่วนเสริม ความเป็นพิษต่อเซลล์ขึ้นอยู่กับ (CDC) [158] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เพื่อกระตุ้น ADCC โดเมนการจับ Fc ของแอนติบอดีจับกับแอนติเจนจำเพาะที่แสดงออกบนพื้นผิวของเซลล์เป้าหมาย AA

แอนติบอดีจึงสามารถคัดเลือกเซลล์ NK เพื่อแยกเซลล์เป้าหมายได้ [150] CDC จะถูกกระตุ้นเมื่อปัจจัยเสริมของ C1 จับกับสารเชิงซ้อนของแอนติบอดี-แอนติเจน IgG1 หรือ IgG3 ซึ่งส่งผลให้เกิดการกระตุ้นการทำงานของน้ำตกส่วนเสริมซึ่งไปสิ้นสุดที่การก่อตัวของ C5b-9 คอมเพล็กซ์การโจมตีเมมเบรน (MAC) ทำให้เกิดรูพรุนในเป้าหมาย เซลล์ที่นำไปสู่การสลาย [160]

mAbs ที่จำหน่ายในตลาดส่วนใหญ่ เช่น alemtuzumab และ rituximab อยู่ในคลาสย่อย IgG1 และแสดงให้เห็นว่ากระตุ้น ADCC และ CDC [73,161] โหมดการออกฤทธิ์โดยอาศัยภูมิคุ้มกันของ mAbs แสดงไว้ในรูปที่ 2

ในทางกลับกัน คลาสย่อย IgG2 และ IgG4 แสดงสัมพรรคภาพต่ำกว่ากับตัวรับ Fc และโดยทั่วไปเป็นที่พึงประสงค์สำหรับการปิดกั้นการทำงานของแอนติเจน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง คลาสย่อย IgG2 มักถูกเลือกเพื่อทำให้แอนติเจนที่ละลายน้ำเป็นกลางโดยไม่กระตุ้นกลไกเอฟเฟกต์โฮสต์ เช่นในกรณีของ erenumab และ fremanezumab [154,155]

ในทำนองเดียวกัน IgG4 เช่น natalizumaband galcanezumab เป็นตัวแทนของคลาสย่อยที่สำคัญของ mAbs ที่ถูกเลือกโดยทั่วไป เมื่อการสรรหากลไกเอฟเฟกต์เจ้าบ้านไม่เป็นที่พึงปรารถนา [55,155,159,162]

รูปที่ 2 กลไกการออกฤทธิ์ของโมโนโคลนอลแอนติบอดี MAbs อาจดำเนินการผ่านกลไกโดยตรง (a,b) หรือทางอ้อม (c)

กลไกโดยตรงประกอบด้วย: (a) การปิดกั้นอันตรกิริยาของลิแกนด์-รีเซพเตอร์ผ่านการจับกับ (i) ลิแกนด์ออร์รีเซพเตอร์ที่ละลายน้ำได้ หรือ (ii) กับลิแกนด์หรือรีเซพเตอร์ที่จับกับเซลล์ซึ่งนำไปสู่การยับยั้งเหตุการณ์การส่งสัญญาณที่ปลายน้ำ (b) อะโกนิซึมผ่านการจับกับ ตัวรับโดยการเลียนแบบลิแกนด์ตามธรรมชาติซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นการทำงานของเส้นทางการส่งสัญญาณ

กลไกทางอ้อมอาศัยภูมิคุ้มกันเนื่องจากเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นเซลล์และโมเลกุลภูมิคุ้มกันบางประเภทเพื่อฆ่าเซลล์เป้าหมาย (c)

mAbs ส่วนใหญ่มีบริเวณ IgG1 Fc ของมนุษย์ที่สามารถกระตุ้นเซลล์เอฟเฟคเตอร์ได้ เช่น เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) เพื่อชักนำความเป็นพิษต่อเซลล์ของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ขึ้นกับแอนติบอดี (ADCC) หรือฟาโกไซโตซิสที่ขึ้นกับแอนติบอดีที่กระตุ้นมาโครฟาจ (ADPH) ผ่านทางอันตรกิริยากับพวกมัน ตัวรับเอฟซี นอกจากนี้ บริเวณ Fc ของ mAbs สามารถกระตุ้นส่วนเติมเต็มที่นำไปสู่ความเป็นพิษต่อเซลล์ที่ขึ้นกับส่วนเติมเต็ม (CDC)

4.3. mAbs ที่ถูกคอนจูเกต

mAbs แบบคอนจูเกตจะรวมกับยาหรือสารกัมมันตภาพรังสี ปัจจุบัน mAbsare เหล่านี้ถูกนำมาใช้ในด้านเนื้องอกวิทยาเพื่อส่งสารเหล่านี้ไปยังเซลล์มะเร็งโดยตรง [163]

ได้รับการออกแบบมาโดยเฉพาะเพื่อกระตุ้นให้เกิดการบล็อกการแพร่กระจายหรือการตายของเซลล์โดยตรง (โดยปกติคือการตายของเซลล์) และสามารถส่งสารพิษต่อเซลล์ที่มีความเข้มข้นสูงขึ้นไปยังเซลล์เป้าหมายได้โดยตรง โดยไม่ส่งผลกระทบต่อเซลล์ปกติ ซึ่งช่วยลดโอกาสที่จะเกิดอาการไม่พึงประสงค์ [158]

Ibritumomab tiuxetan เป็นตัวอย่างของ mAb ที่มีสารกัมมันตภาพรังสีเทียบกับ CD20 (โปรตีนที่พื้นผิวเซลล์ B) ซึ่งควบเข้ากับอิตเทรียมกัมมันตภาพรังสี-90 และใช้การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันด้วยรังสีและ Ado-trastuzumab emtansine (หรือที่เรียกว่า TDM-1) เป็นแอนติบอดีที่มุ่งเป้าไปที่โปรตีน HER2 ที่เชื่อมต่อกับยาเคมีบำบัดที่เรียกว่า DM1 [164,165]

แม้ว่า mAbs แบบคอนจูเกตจะไม่มีการใช้งานทางคลินิกหรือเชิงทดลองในด้านประสาทวิทยา แต่ก็สามารถนำมาใช้ในอนาคตเพื่อทำลายเป้าหมายหรือส่งยาไปยังประเภทเซลล์ที่เฉพาะเจาะจงได้

4.4. โมโนโคลนอลแอนติบอดีที่มีความจำเพาะแบบคู่

mAbs ที่มีความจำเพาะแบบคู่ได้รับการออกแบบมาเป็นพิเศษเพื่อจดจำและเชื่อมโยงกับเอพิโทปสองตัวพร้อมกัน โครงสร้างที่เป็นเอกลักษณ์ทำให้มีศักยภาพไม่จำกัดสำหรับฟังก์ชันใหม่ๆ

การรวมตำแหน่งการจับที่แตกต่างกันสองแห่งไว้ในโมเลกุลเดียวทำให้เกิดฟังก์ชันผสมที่ถูกจำกัดทั้งในด้านอวกาศและเวลา ซึ่งไม่สามารถทำได้โดยการบริหารผสมของ mAbs สองอันที่แยกจากกันซึ่งมีความจำเพาะเท่ากัน

Bisจำเพาะ Abs สามารถควบคุมเซลล์ที่มีผลโดยตรงไปยังเซลล์เป้าหมาย ส่งเสริมการรับภายใน ส่งลิแกนด์ไปยังประชากรเซลล์ที่เฉพาะเจาะจง ปิดกั้นสองเส้นทางพร้อมกัน หรือส่งเสริมการเคลื่อนที่ข้ามสิ่งกีดขวางทางชีวภาพ [166] อย่างหลังมีความเกี่ยวข้องเป็นพิเศษกับประสาทวิทยา โดยที่อุปสรรคในเลือด (BBB) ​​เป็นอุปสรรคต่อการเข้าถึง mAbs ไปยังระบบประสาทส่วนกลาง ความจำเพาะอย่างหนึ่งของ biความจำเพาะAbs สามารถถูกใช้เพื่อส่งผ่านมันผ่าน BBB (เช่น การจับกับตัวรับการถ่ายโอน) และความจำเพาะที่สองสามารถจับกับเป้าหมายโปรตีนเพื่อปิดกั้นหรือส่งเสริมกระบวนการหรือทำลายเซลล์เนื้องอกในสมอง [167]

ปัจจุบัน Abs แบบไบสเปซิฟิกสองรายการกำลังวางตลาดและอีกหลายรายการอยู่ในระหว่างการพัฒนา ตัวอย่างอาซาน บลินาทูโมแมบ ซึ่งระบุไว้สำหรับมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟบลาสติกเฉียบพลันที่เกิดซ้ำหรือดื้อต่อการจับกับโปรตีน CD3 ของทีเซลล์และโปรตีน CD19 ของบีเซลล์ที่เป็นเนื้องอกชนิดนิวโอพลาสติกเป้าหมายในฟิลาเดลเฟีย

ด้วยการจับกับโปรตีนทั้งสอง จะทำให้เซลล์ T effector ใกล้กับเซลล์เนื้องอกเป้าหมายส่งเสริมการสลายโดยอาศัยภูมิคุ้มกัน [168] Emicizumab เป็นอีกหนึ่ง Ab ที่มีความจำเพาะแบบคู่ที่ได้รับการอนุมัติในสหภาพยุโรปและสหรัฐอเมริกาสำหรับโรคฮีโมฟีเลีย A เนื่องจากจับกับปัจจัยการแข็งตัวของเลือด IXa และ X พร้อมกัน [169]

Abs แบบความจำเพาะแบบคู่อื่น ๆ อีกมากมายอยู่ในการพัฒนาทางคลินิกเพื่อการใช้งานหลายอย่าง [168] ปัจจุบัน Nobispecial Abs ถูกนำมาใช้ในการบำบัดทางระบบประสาท อย่างไรก็ตาม หลักฐานทางคลินิกมีแนวโน้มว่าจะนำไปใช้ในด้านประสาทวิทยาในอนาคต

การส่งมอบโครงสร้างของ Ab ที่มีความจำเพาะแบบคู่พร้อมโดเมนที่มีผลผูกพันกับ LDLR ของ apoB เพื่ออำนวยความสะดวกในการถ่ายโอนข้าม BBB และส่งเสริมกิจกรรมอัลฟ่า-ซีเครเตสเหนือกิจกรรมเบต้า-ซีเครเตส ดังนั้นจึงสนับสนุนการแตกแยกของแอปป้องกันระบบประสาทโดยอัลฟา-ซีเครเตสโดยใช้เวกเตอร์อะดีโนไวรัสได้แสดงให้เห็นผลประโยชน์ใน เมาส์รุ่น AD [170]

นอกจากนี้ การกำหนดเป้าหมายไปพร้อมๆ กันที่ปัจจัยการสร้างเส้นเลือดใหม่ ได้แก่ แอนจิโอพอยอิติน -2 (Ang -2) และโปรตีนทรานส์โลเคเตอร์ (TSPO) ซึ่งทั้งสองอย่างนี้แสดงออกมากเกินไปในไกลโอบลาสโตมาที่ได้รับการรักษาด้วยเบวาซิซูแมบ โดยมีหนูที่ได้รับการรักษาด้วย Ab inbevacizumab ที่มีความจำเพาะแบบคู่ส่งผลให้มีชีวิตรอดได้นานขึ้น [171].

นอกจากนี้ Ab ที่มีความจำเพาะแบบคู่อีกแบบหนึ่งซึ่งมุ่งเป้าไปที่ Ang-2 และปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดบุผนังหลอดเลือด (VEGF) ยังพบว่าสามารถยืดอายุการอยู่รอดในแบบจำลองเมาส์ที่มีการปลูกถ่ายซีโนกราฟต์ของไกลโอบลาสโตมา โดยเสนอแนะว่า Abs ที่มีความจำเพาะแบบคู่ที่มุ่งเป้าไปที่เอพิโทปที่เหมาะสมอาจเป็นประโยชน์ในด้านวิทยาเนื้องอกวิทยา [172]

5. ขนาดยา เส้นทางการบริหาร และเภสัชจลนศาสตร์

เกี่ยวกับการให้ยา mAbs บางตัวจะได้รับในขนาดคงที่ ในขณะที่ตัวอื่นๆ จะได้รับตามน้ำหนักตัวของผู้ป่วย MAbs ต้องการการบริหารให้โดยการฉีดเพื่อการดูดซึมที่เพียงพอ

ในกรณีส่วนใหญ่ mAbs จะถูกฉีดเข้าเส้นเลือดดำ (เช่น นาตาลิซูแมบ) หรือฉีดใต้ผิวหนัง (เช่น อีเรมูแมบ) บางชนิดสามารถให้ได้โดยทั้งสองวิธี (เช่น rituximab) ในขณะที่มีรายงานการให้ยาเข้ากล้ามด้วย (เช่น palivizumab)

การบริหารทางหลอดเลือดดำได้รับการคัดเลือกเพื่อให้มีการดูดซึมได้มากขึ้นและเร็วขึ้นและลดความเสี่ยงต่อการเกิดภูมิคุ้มกันในขณะที่เลือกใช้ใต้ผิวหนังเพื่อหลีกเลี่ยงการเข้าถึงทางหลอดเลือดดำและอำนวยความสะดวกในการจัดการด้วยตนเอง [147,173]

แอนติบอดีที่ฉีดเข้าใต้ผิวหนังจะถูกดูดซึมโดยระบบน้ำเหลือง และความเข้มข้นในพลาสมาของแอนติบอดีจะเพิ่มขึ้นอย่างช้าๆ เป็นเวลาหลายวัน การไหลเวียนของ mAbs ออกจากหลอดเลือดโดยการไล่ระดับความดันอุทกสถิตและออสโมติก ความสัมพันธ์ระหว่างอีพิโทปกับความจำเพาะของพวกมันจะกำหนดการคงอยู่ในเนื้อเยื่อเป้าหมาย [173] ครึ่งชีวิตของ mAbs แตกต่างกันไปตั้งแต่หลายชั่วโมงไปจนถึงหลายสัปดาห์ [174]

ครึ่งชีวิตของ MAb ส่วนใหญ่ถูกกำหนดโดยการจับกันของชิ้นส่วนคงที่ (Fc) ของคลาสอิมมูโนโกลบูลิน G (IgG) ที่ทำให้มีลักษณะของมนุษย์และของมนุษย์กับตัวรับทารกแรกเกิด FcRn ซึ่งแสดงออกบนเซลล์ผู้ใหญ่หลายประเภท [147]

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง แอนติบอดี IgG ถูกคิดว่าถูกนำขึ้นโดยเซลล์แคตาบอลิซึมโดยเอนโดไซโตซิสในระยะของเหลว แม้ว่าภายใต้ pH ที่เป็นกลาง FcRn จะมีสัมพรรคภาพต่ำสำหรับ IgG แต่ปริมาณเอนโดโซมจากนั้นจึงทำให้เป็นกรด ดังนั้นจึงเป็นการเพิ่มสัมพรรคภาพของ FcRn สำหรับ IgG จากนั้นสารเชิงซ้อน FcRn-IgG จะถูกส่งอีกครั้งไปยังพื้นผิวเซลล์โดยที่ IgG ถูกปล่อยออกมาภายใต้ pH ที่เป็นกลาง [175]

โปรตีนและแอนติบอดีในเอนโดโซมซึ่งไม่ถูกจับกับ FcRn ได้รับการสลายโปรตีน นี่คือเส้นทางการกอบกู้การรีไซเคิลและการปกป้อง IgG จากการย่อยสลาย ดังนั้น ครึ่งชีวิตจึงเพิ่มขึ้นโดยไม่ส่งผลกระทบต่อการทำงานของพวกมัน

ครึ่งชีวิตของ IgG1, IgG2 และ IgG4 อยู่ในช่วง 18 ถึง 21 วัน ในขณะที่ครึ่งชีวิตของโปรตีนอื่นๆ ที่มีน้ำหนักโมเลกุลเทียบเคียงจะสั้นกว่าอย่างมาก ครึ่งชีวิตของ IgG3 mAbs ซึ่งมีสัมพรรคภาพต่ำกว่าสำหรับ FcRn ใช้เวลาประมาณ 7 วัน

Mabs ที่ขาด Fc โดยปกติจะมีครึ่งชีวิตในพลาสมาที่สั้นกว่าอีก (เช่น 1.25 ± 0.63 ชั่วโมงสำหรับบลินาตูโมแมบ ในสิ่งมีชีวิต) เนื่องจากพวกมันขาดการป้องกันจากการย่อยสลายโดยรีเซพเตอร์ Fc ในทารกแรกเกิด (FcRn) และในบาง กรณีนี้ยังมีน้ำหนักโมเลกุลต่ำกว่า IgG ซึ่งเพิ่มการกำจัดผ่านทางไต [147,174]

เป็นไปได้ว่าการทำให้ mAb อยู่ภายในและการปลดปล่อยที่ควบคุมโดย FcRn อาจส่งผลต่อประสิทธิภาพของ mAb ถ้าปริมาณของการบริหารให้ไม่รับประกันว่าเศษส่วนที่หมุนเวียนอย่างอิสระของมันจะเพียงพอที่จะออกฤทธิ์ได้ ดังนั้น การปิดล้อมของ FcRn จึงถูกนำไปใช้ประโยชน์ในการรักษาเพื่อลดการออกฤทธิ์ของออโตแอนติบอดีที่ทำให้เกิดโรค (ดูโรซาโนลิซิซูแมบ, นิโปคาลิแมบ, บาโตไคลิมแมบ และดีฟการ์ติจิโมดในส่วนที่ 6.5)

วิธีการเพิ่มครึ่งชีวิต mAb คือการต่อสายโพลีเอทิลีนไกลคอล (PEG) แบบโควาเลนต์เข้ากับโมเลกุล mAb (พีกิเลชัน) เช่นเดียวกับในกรณีของเซอร์โตลิซูแมบ พีโกลที่ใช้สำหรับโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์และโรคโครห์น [176]

ระยะเวลาของการออกฤทธิ์ทางชีวภาพอาจแตกต่างกันอย่างมากจากครึ่งชีวิตของพวกมัน เนื่องจากอย่างแรกถูกกำหนดโดยระยะเวลาของผลกระทบทางชีวภาพเป็นหลัก (เช่น ตัวจับเวลาที่จำเป็นสำหรับการฟื้นตัวของประชากรเซลล์ที่หมดลง)

ด้วยเหตุนี้ ความถี่ของการบริหารจึงขึ้นอยู่กับ mAb คุณสมบัติเฉพาะของ mAb และกลยุทธ์ในการรักษา โดยทั่วไป mAbs จะได้รับการบริหารตามช่วงเวลาที่คงที่ แม้ว่าในบางกรณี ความถี่ในการจ่ายยาอาจถูกกำหนดโดยระยะเวลาของผลกระทบเช่นเดียวกับในกรณีของเซลล์ B การรักษาภาวะพร่องด้วยริตูซิแมบในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (MS) และความผิดปกติของสเปกตรัมของเส้นประสาทอักเสบออพติกา (NMOSD) โดยที่ประชากรซีดีในเลือด19+ อาจถูกนำมาใช้เป็นเครื่องหมายตัวแทนของการเพิ่มจำนวนเซลล์บี [177]

ข้อเสียเปรียบที่เห็นได้ชัดเจนของการใช้ mAbs สำหรับโรคทางระบบประสาทก็คือ ความสามารถในการเข้าถึงส่วน CNS ต่ำ อัตราส่วนความเข้มข้นของ IgG จากสมองต่อเลือดปกติของ mAb ที่ฉีดเข้าหลอดเลือดดำจะอยู่ที่ประมาณ 0.1%

การผ่าน BBB สามารถอำนวยความสะดวกได้โดยการใช้ Abs ที่มีความจำเพาะแบบคู่ โดยที่ความจำเพาะอย่างหนึ่งรับรู้ถึงตัวรับที่ BBB ซึ่งส่งเสริมทรานส์ไซโตซิส และความจำเพาะอื่นๆ รับรู้ถึงเป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้ เช่น A ,เทา หรือเป้าหมายที่จำเพาะต่อเนื้องอก (รูปที่ 3) .

ตัวรับที่ได้รับการศึกษาที่ดีที่สุดสำหรับการกำหนดเป้าหมายเนื้อเยื่อสมองและส่งเสริมการผ่าน BBB คือตัวรับอินซูลิน (InsR), โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ LDL ประเภท 1 (LRP1) และตัวรับการถ่ายโอน (TfR) [178,179]

การใช้ฟังก์ชันกระสวย Abswith BBB แบบคู่ได้รับการแสดงเพื่อเพิ่มอัตราส่วนความเข้มข้นของ IgG จากสมองสู่เลือดของ mAbs ที่ฉีดเข้าหลอดเลือดดำเป็น 2–3% [180] มีการสำรวจวิธีอื่นในการปรับปรุงการส่ง mAb ไปยังช่อง CNS ด้วย [181]

สิ่งที่น่าสนใจคือ การทดลองแบบปกปิดสองทางเมื่อเร็วๆ นี้ ได้ตรวจสอบผลของการให้ rituximab ทางช่องไขสันหลังและทางหลอดเลือดดำ เทียบกับยาหลอกต่อตัวบ่งชี้ทางชีวภาพหลายตัวของการพร่องของ Bcell การอักเสบ และการเสื่อมของระบบประสาทใน MS แบบก้าวหน้า (การทดลอง RIVITALISE; NCT01212094)

การทดลองนี้ยุติลงตั้งแต่เนิ่นๆ เนื่องจากในการวิเคราะห์ระหว่างกาล เซลล์ B ของน้ำไขสันหลัง (CSF) ลดลงเพียงบางส่วนและชั่วคราวเท่านั้น และระดับ lightchain ของเส้นใยประสาทที่ใช้เป็นเครื่องหมายของความเสียหายของแอกซอนไม่มีการเปลี่ยนแปลง

การศึกษาระบุระดับ CSF ต่ำของปัจจัยเสริม lytic และความไม่เพียงพอของเซลล์ CD56dim NK ที่เป็นพิษต่อเซลล์เป็นตัวการสำคัญในการลดประสิทธิภาพของ rituximab ที่ให้ทางช่องไขสันหลัง [74]

6. ข้อบ่งชี้ทางประสาทวิทยา

6.1. หลายเส้นโลหิตตีบ

MAbs ได้ปฏิวัติการรักษาทั้งรูปแบบกำเริบและแบบก้าวหน้าของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (MS)

mAbs ที่ได้รับการอนุมัติในปัจจุบันได้แสดงให้เห็นประสิทธิภาพตลอดระยะของการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม (RCT) ทั้งหมด และส่วนใหญ่จะใช้ในรูปแบบที่มีฤทธิ์รุนแรงของโรค ซึ่งประโยชน์ของพวกมันมีมากกว่าความเสี่ยงที่เกี่ยวข้อง Infliximab ซึ่งเป็นไคเมอริก IgG1 mAb ที่ต้านเนื้องอกเนื้อร้ายแฟคเตอร์-อัลฟา (TNF-a) ได้รับการทดสอบในการทดลองระยะ แต่การทดลองต้องยุติก่อนเวลาอันควรเนื่องจากกิจกรรมการกำเริบของโรคเพิ่มขึ้นภายใต้การรักษาด้วย infliximab 182

mAb แรกที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA คือนาตาลิซูแมบ ซึ่งเป็นแอนติบอดีที่มีลักษณะของมนุษย์ซึ่งมุ่งต่อต้านอินทิกรินx4 1 (CD49d) ซึ่งเป็นโมเลกุลที่แสดงออกบนพื้นผิวของลิมโฟไซต์และมอนอไซต์และทำปฏิกิริยากับ VLA บุผนังหลอดเลือดในสมอง-4 เพื่อเป็นสื่อกลางในการเข้าสู่ เนื้อเยื่อของระบบประสาทส่วนกลาง

Natalizumab ประสบความสำเร็จอย่างมากในการวิจัยเชิงแปล เนื่องจากได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถลดอัตราการกำเริบของโรค การลุกลามของความพิการ และหลักฐานการถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กของกิจกรรมของโรคได้อย่างมีนัยสำคัญ [57,178]

ปัจจุบัน Natalizumab กำลังถูกใช้เป็นตัวแทนทางเลือกที่สองในการรักษาภาวะกำเริบของโรคร้ายแรง (RRlS) ที่ออกฤทธิ์สูงหรือมีการพัฒนาอย่างรวดเร็ว โดยมีความสมดุลระหว่างความเสี่ยงและผลประโยชน์ในระยะยาวโดยรวมเป็นเลิศ [58

เกี่ยวกับเป้าหมายไซโตไคน์ มีการตรวจสอบคานาคินูแมบ IgG1 mAb ของมนุษย์ที่กำหนดเป้าหมาย Il-12 และ 23 ตัวในการทดลองระยะที่ 2 ใน RRMS แม้ว่า canakinumab จะลดอัตราการกำเริบของโรคลงอย่างมีนัยสำคัญในแต่ละปีและจำนวนรอยโรคที่เสริมแกโดลิเนียมในสมองด้วย MRI แต่ประสิทธิภาพของยาก็ไม่ถือว่าน่าพอใจสำหรับการพัฒนาต่อไป เมื่อเปรียบเทียบกับสารอื่น ๆ [183]

Ustekinumab เป็นอีกหนึ่ง IgG1 mAb ของมนุษย์ที่มุ่งเป้าหมาย Il-12 และ 23 ตัวที่ได้รับการทดสอบในการทดลองระยะ aphase II ในผู้ป่วย RR-MS การฉีดเข้าใต้ผิวหนัง Ustekinumab ไม่แสดงผลใดๆ ต่อจำนวนรอยโรคที่เสริมแกโดลิเนียมสะสม และการทดลองยุติก่อนเวลาอันควร

ความเข้มข้นต่ำของ ustekinimab ที่ข้ามอุปสรรคเลือดและสมองและการบริหารในระยะที่อาจถือว่าผ่านขั้นตอนชี้ขาดของการระดมปฏิกิริยาภูมิต้านทานผิดปกติของ Th17 ถือเป็นสาเหตุที่เป็นไปได้ของความล้มเหลว [184]

Alemtuzumab เป็นโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่มีลักษณะของมนุษย์โดยเลือกเป้าหมายที่ CD52 ภายในไม่กี่นาทีจากการแช่ จะทำให้เซลล์ T และ B หมดสิ้นลงโดยผ่านเซลล์ที่ขึ้นกับแอนติบอดี (ADCC) และความเป็นพิษต่อเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับคอมพลีเมนท์ (CDC) ซึ่งตามมาด้วยการเพิ่มประชากรใหม่อย่างช้าๆ จากเซลล์สารตั้งต้นของเม็ดเลือดในช่วงหลายเดือนโดยมีรูปแบบชั่วคราวที่แตกต่างกัน [161]

Alemtuzumab เป็นโมโนโคลนอลแอนติบอดีตัวแรกที่พิสูจน์ประสิทธิภาพเทียบกับตัวเปรียบเทียบที่ออกฤทธิ์ (อินเตอร์เฟอรอน- 1a) ในการทดลองระยะที่ 2 [10] และการทดลองระยะที่ 3 สองครั้ง [11,12] เกี่ยวกับผลลัพธ์ทางคลินิกและ MRI

มีการระบุไว้สำหรับรูปแบบการกำเริบของโรค MS ในผู้ป่วยที่มีการตอบสนองไม่เพียงพอต่อการรักษาเพื่อปรับเปลี่ยนโรค (DMT) ตั้งแต่ 2 วิธีขึ้นไป ตามที่ FDA กำหนด [13] หรือสำหรับการรักษา MS ที่กลับเป็นซ้ำและออกฤทธิ์สูง แม้จะมีการรักษาด้วย DMT อย่างน้อย 1 ครั้ง หรือหาก โรคกำลังแย่ลงอย่างรวดเร็ว (EMA) [185] Rituximab เป็นไคเมอริกแอนติเจน mAb ที่ต้าน CD 20 ซึ่งเริ่มแรกได้รับใบอนุญาตสำหรับมะเร็งต่อมน้ำเหลือง B-cell non Hodgkin ที่ดื้อต่อการรักษาด้วยเคมีบำบัดอื่น ๆ [4]

CD20 คือฟอสโฟโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับอะแอมเมมเบรน 297 ตัวที่มีอยู่ในเซลล์ B ทั้งหมดซึ่งรวมถึงเซลล์ pre-B, เซลล์ B ที่ยังไม่เจริญเต็มที่, B เซลล์ที่เจริญเต็มที่, เซลล์ B หน่วยความจำ และส่วนเล็กๆ ของทีเซลล์ แต่ไม่ใช่เซลล์ต้นกำเนิด, เซลล์ pro-B และ พลาสมาเซลล์ [4].

Rituximab ทำให้การไหลเวียนของเซลล์ B หมดไป แต่ไม่ใช่เซลล์ B ในไขกระดูกหรือต่อมน้ำเหลือง [4] ส่งเสริมการสลายเซลล์ B ผ่านทางความเป็นพิษต่อเซลล์ของเซลล์ที่ขึ้นกับแอนติบอดี (ADCC) ความเป็นพิษต่อเซลล์ที่ขึ้นกับส่วนประกอบ (CDD) และการทำลายเซลล์โดยมาโครฟาจและนิวโทรฟิล [73]

การทดลองระยะที่ 2 ปกปิดทั้งสองด้าน ที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วย 10 ที่ได้รับ RR-MS ที่ได้รับการรักษาด้วย rituximab หรือยาหลอก แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยที่ได้รับ rituximab มี MRI ที่เพิ่มขึ้นทั้งหมดและเพิ่มขึ้นด้วยแกโดลิเนียมใหม่น้อยลงอย่างมีนัยสำคัญ และสัดส่วนของผู้ป่วยใน กลุ่มริตูซิแมบซึ่งแสดงการกลับเป็นซ้ำอย่างน้อยหนึ่งครั้งลดลงอย่างมีนัยสำคัญในสัปดาห์ที่ 24 (14.5% เทียบกับ 34.3% ในกลุ่มยาหลอก,p=0.02) และสัปดาห์ที่ 48 (20.3% เทียบกับ 40.0%, p {{16 }}.04) [75]

อย่างไรก็ตาม จนถึงปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาวิจัยระยะที่ 3 แบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมร่วมกับ rituximab ในผู้ป่วยโรค MS นอกจากนี้ rituximab ยังเป็นการบำบัดแบบทำลาย CD20- ตัวแรกที่ได้รับการตรวจสอบในการทดลองระยะที่ II/III ในผู้ป่วยโรค MS (PPMS) แบบก้าวหน้าขั้นปฐมภูมิ [76]

Rituximab ไม่ตรงตามจุดสิ้นสุดหลักที่กำหนดไว้ แต่การทดลองนี้ช่วยให้สามารถสำรวจ ocrelizumab ได้อย่างชัดเจนในระยะของโรคนี้ เนื่องจากได้ให้เบาะแสที่มีคุณค่าเกี่ยวกับประสิทธิภาพของยานี้ในการดำเนินโรคที่กำลังลุกลาม [186]

อย่างไรก็ตาม rituximab ได้รับการสั่งจ่ายนอกฉลากอย่างกว้างขวาง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสวีเดน ซึ่งผู้ป่วยโรค MS มากถึง 53% อาจอยู่ภายใต้ rituximab [77] Ocrelizumab เป็น mAb ที่เหมาะกับมนุษย์ซึ่งได้รับการอนุมัติจาก FDA ในปี 2560 สำหรับการรักษาผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบหรือรูปแบบก้าวหน้าหลัก หลายเส้นโลหิตตีบ

โดยกำหนดเป้าหมายไปที่แอนติเจน CD20 บนบีเซลล์ และเป็นแอนติบอดีต่อต้าน CD20 ทางหลอดเลือดดำเพียงตัวเดียวที่ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าปลอดภัยและมีประสิทธิภาพในการทดลองแฝดระยะที่ 3 ที่มีการควบคุมแบบสุ่ม 2 การทดลอง โดยเปรียบเทียบกับอินเตอร์เฟอรอนเบตาใต้ผิวหนัง-1a ที่ขนาด 44 µg สามครั้งต่อสัปดาห์เป็นเวลา 96 สัปดาห์

การลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติของอัตราการกำเริบของโรคต่อปีลง 46% การทดลองครั้งแรก 1 และ 47% ในการทดลองที่ 2 พบในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วย ocrelizumab เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่มีอินเตอร์เฟอรอนเบต้า-1

เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่มีการลุกลามของความพิการที่ได้รับการยืนยันที่ 12 และ 24 สัปดาห์ลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อใช้ ocrelizumab และจำนวนเฉลี่ยของรอยโรคที่กระตุ้นให้เกิดแกโดลิเนียมในการสแกนด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กแบบถ่วงน้ำหนักด้วย T1- ลดลง 94% เมื่อใช้ ocrelizumab ในการทดลองที่ 1 และลดลง 95% ในการทดลอง 2 เมื่อเปรียบเทียบกับการรักษาด้วยอินเตอร์เฟอรอนเบตา-1a [68]

Ocrelizumab เป็นวิธีการรักษาแรกที่ได้รับการอนุมัติสำหรับโรค MS แบบก้าวหน้าขั้นปฐมภูมิ เนื่องจากได้แสดงให้เห็นประโยชน์ในการวัดประสิทธิภาพหลายประการ ซึ่งรวมถึงเปอร์เซ็นต์ที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญของผู้ป่วยที่มีความก้าวหน้าของความพิการที่ยืนยันได้ในสัปดาห์ที่ 12 และ 24 และเปอร์เซ็นต์ที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญของการสูญเสียปริมาตรสมองในระยะที่ 3 แบบปกปิดสองทางด้วยยาหลอก -การทดลองที่มีการควบคุม [69]Ofatumumab ได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับ MS ในปี 2020

เป็นอีกหนึ่งแอนตี้-CD20 mAb, B-cell ที่ทำให้ DMT หมดสิ้นสำหรับ MS ได้รับการพิสูจน์ประสิทธิภาพและความปลอดภัยผ่านการศึกษาแบบปกปิดสองทางระยะที่ 3 จำนวน 2 การศึกษา (ASCLEPIOS I และ II) โดยเปรียบเทียบกับเทริฟลูโนไมด์ [72]

ผู้ป่วยที่ได้รับ ofatumumab แสดงอัตราการกำเริบของโรคต่อปีที่ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญในทั้งสองการทดลอง และเปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่มีความพิการแย่ลงซึ่งได้รับการยืนยันที่ 3 และ 6 เดือนก็ลดลงอย่างมีนัยสำคัญเช่นกัน เมื่อใช้ ofatumumab เมื่อเทียบกับ teriflunomide [72]

Ofatumumab มีข้อได้เปรียบที่สำคัญจากการเป็น B เซลล์เป้าหมาย DMT ใน MS ที่จัดการด้วยตนเองเป็นครั้งแรก โดยจัดส่งผ่านปากกาหัวฉีดอัตโนมัติ ช่วยให้ผู้ป่วยสามารถจัดการการรักษาด้วยตนเองที่บ้าน โดยหลีกเลี่ยงการไปศูนย์ฉีดยา ซึ่งเป็นข้อได้เปรียบที่เกี่ยวข้องอย่างยิ่งในช่วงสถานการณ์โควิดปัจจุบัน {2}} โรคระบาด [187]

For more information:1950477648nn@gmail.com