การวิเคราะห์ระบบของ VEGFA ในมะเร็งเซลล์ไต: การแสดงออก การพยากรณ์โรค เครือข่ายการควบคุมยีน และเป้าหมายการควบคุม
Mar 08, 2022
บทนำ
มะเร็งเซลล์ไต (RCC) ซึ่งเป็นเนื้องอกที่ร้ายแรงที่สุดในไตเป็นหนึ่งใน 10 มะเร็งที่พบบ่อยที่สุดทั่วโลก1 ผู้ป่วยมะเร็งทั่วโลกประมาณ 330,000 ราย และเสียชีวิตมากกว่า 140,000 รายต่อปี2 ในบรรดาประเภทย่อยที่แตกต่างกันของ RCCไต ไตมะเร็งปากมดลูก (KIRP) อยู่ในอันดับที่สองในแง่ของอุบัติการณ์ คิดเป็นร้อยละ 10 –15 ของ RCCs ดังต่อไปนี้ไตมะเร็งเซลล์ใส (KIRC) โดยมีอุบัติการณ์ 75 เปอร์เซ็นต์ –80 เปอร์เซ็นต์ .3ไตchromophobe (KICH) เป็นชนิดย่อยที่หายากของ RCC โดยคิดเป็นประมาณ 4 เปอร์เซ็นต์ –5 เปอร์เซ็นต์ของ RCCs4 RCC ขั้นสูงเป็นโรคที่ทำให้เสียชีวิต โดยมีอัตราการรอดชีวิต 5-ปีเพียง 11.7 เปอร์เซ็นต์ .5 การผ่าตัดและการรักษาแบบกำหนดเป้าหมาย เป็นวิธีการรักษาทางคลินิกเบื้องต้นสำหรับ RCC6 การทดลองทางคลินิกที่เกี่ยวข้องได้แสดงให้เห็นว่าการใช้สารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันร่วมกับสารต้านการกำเนิดหลอดเลือดจะมีประสิทธิภาพทางคลินิกมากขึ้นในผู้ป่วย RCC7,8 อย่างไรก็ตาม วิธีการที่ใช้ภูมิคุ้มกันบำบัดแบบใหม่ยังเผชิญกับความท้าทายมากมาย ในการใช้งานทางคลินิก มีความจำเป็นเร่งด่วนในการระบุเป้าหมายการรักษาและแนวทางการรักษาที่มีแนวโน้มมากขึ้นสำหรับการรักษา RCC
Vascular endothelial growth factor A (VEGFA) ซึ่งเป็นปัจจัยการสร้างเส้นเลือดใหม่ที่สำคัญ เป็นปัจจัยเฉพาะของเนื้องอกที่สำคัญในผู้ป่วย RCC และมีบทบาทสำคัญในการสร้างเส้นเลือดใหม่และการลุกลามของเนื้องอก VEGFA กระตุ้นการยึดเกาะและการย้ายถิ่นของเซลล์มะเร็งโดยจับกับ integrin 9 1.10 สารยับยั้ง VEGFA หลายตัวมีประโยชน์ทางคลินิก 11,12 Sunitinib ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง avascular tyrosine kinase ของ VEGF ได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษา RCC ขั้นสูงในบรรทัดแรกและบรรทัดที่สอง อย่างไรก็ตาม Sunitinib อาจทำให้เกิดไตเสียหายและความบกพร่องของระบบหัวใจและหลอดเลือด11 แม้ว่า VEGFA จะถือเป็นปัจจัยจำเพาะของเนื้องอกที่จำเป็นในผู้ป่วย RCC ระดับการแสดงออก เครือข่ายการควบคุมยีน ค่าพยากรณ์โรค และเป้าหมายการควบคุมของ VEGFA ในผู้ป่วยที่มี RCC ชนิดย่อยต่างกัน (KIRC, KICH, และ KIRP) ยังคงไม่ชัดเจน ดังนั้นจึงจำเป็นต้องได้รับข้อมูลที่เป็นประโยชน์มากขึ้นเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างนิพจน์ VEGFA และการเกิด RCC ในการศึกษานี้ เราใช้ฐานข้อมูลออนไลน์ฟรีหลายฐานข้อมูลเพื่อระบุระดับการแสดงออก เครือข่ายการควบคุมยีน ค่าพยากรณ์โรค และเป้าหมายการควบคุมของ VEGFA ในผู้ป่วย RCC นอกจากนี้ การศึกษาครั้งนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อสำรวจความสัมพันธ์ระหว่างการแสดงออกของ VEGFA และการเกิด RCC และเพื่อให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับการรักษาเป้าหมายของผู้ป่วย RCC
คำสำคัญ:มะเร็งเซลล์ไต, มะเร็งเซลล์ไตใสในไต, โครโมโฟบในไต, มะเร็งเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูกในไต, VEGFA, เครือข่ายการควบคุมยีน, การทำนายเป้าหมาย
CISTANCHE จะปรับปรุงโรคไต/โรคไต
วัสดุและวิธีการ
การวิเคราะห์ UALCANUALCAN (http://ualcan.path.uab.edu/analysis.html) เป็นฐานข้อมูลออนไลน์ที่ใช้เป็นเครื่องมือสำหรับการแสดงออกของยีนกลุ่มย่อยของเนื้องอกและการวิเคราะห์การรอดชีวิต13,โมดูล "การวิเคราะห์การแสดงออก" ของฐานข้อมูล ALCAN ใช้ในการวิเคราะห์ข้อมูลการแสดงออกของยีน TCGA และกำหนดเกณฑ์การคัดกรองดังนี้ (a) ยีน: VEGFA; (b) ชุดข้อมูล: KIRC, KICH และ KIRP; (c) เงื่อนไขการตั้งค่าเกณฑ์: ค่าตัด P-value =0.05. การทดสอบ t ของนักเรียนใช้สำหรับการวิเคราะห์เปรียบเทียบการวิเคราะห์โปรไฟล์การแสดงออกของยีนการวิเคราะห์โปรไฟล์การแสดงออกของยีน (GEPIA) (http://gepia.Cancer-pku.cn/index.html) เป็นแพลตฟอร์มออนไลน์ฟรีที่ให้ข้อมูลการแสดงออกของลำดับอาร์เอ็นเอของเนื้องอก 9736 ก้อนและตัวอย่างปกติ 8587 ตัวอย่างสำหรับการวิเคราะห์การแสดงออกของ mRNA ที่แตกต่างกัน 14 ชนิด โปรโมเตอร์ methylation ระยะพยาธิวิทยา และการพยากรณ์โรคที่สัมพันธ์กันในการศึกษานี้ เกณฑ์การตรวจคัดกรองมีดังนี้ (ก) ยีน: VEGFA; (b) ชุดข้อมูล: KIRC, KICH และ KIRP; (c) เงื่อนไขการตั้งค่าเกณฑ์: ค่าตัด P-value =0.05 การทดสอบ t ของนักเรียนใช้ในการวิเคราะห์การแสดงออกของ VEGFA และระยะทางพยาธิวิทยาของ RCC กราฟ Kaplan–Meier ใช้ในการวิเคราะห์การพยากรณ์โรคของผู้ป่วย RCCการวิเคราะห์ cBioPortalcBioPortal (http://cbioportal.org) เป็นฐานข้อมูลออนไลน์แบบเปิดที่ใช้ในการสร้างภาพ ศึกษา และวิเคราะห์ข้อมูลทางพันธุกรรมของมะเร็ง15 ในการศึกษาของเรา การวิเคราะห์การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมของ VEGFA และยีนใกล้เคียง (5 อันดับแรก{{ 9}} ยีนข้างเคียงที่เปลี่ยนแปลงของ VEGFA) ถูกดำเนินการโดยใช้ฐานข้อมูล cBioPortal เกณฑ์การคัดกรองมีดังนี้ (a) 446, 66 และ 274 ตัวอย่างของ KIRC, KICH และ KIRP ตามลำดับถูกวิเคราะห์; (b) การแสดงออกของ mRNA คะแนน z ที่สัมพันธ์กับตัวอย่างทั้งหมด (log RNA Seq V2 RSEM) ได้มาโดยใช้เกณฑ์ z-score ที่±2.0; (c) ยีน: VEGFAการวิเคราะห์ STRINGSTRING (https://string-db.org/cgi/input.pl) เป็นฐานข้อมูลออนไลน์ฟรีที่ใช้สร้างเครือข่ายการโต้ตอบระหว่างโปรตีนกับโปรตีน (PPI) ระหว่างโปรตีนเป้าหมาย16 ในการศึกษานี้ เราสร้างปฏิสัมพันธ์ของเครือข่าย PPI โดย เงื่อนไขการคัดกรองด้วยความมั่นใจต่ำ (0.150) และกำหนดชนิดพันธุ์เป็น Homo sapiensการวิเคราะห์ GeneMANIAGeneMANIA (http://www.genemania.org) เป็นเครื่องมือวิเคราะห์สำหรับการสร้าง PPIs สร้างสมมติฐานเกี่ยวกับการทำงานของยีน วิเคราะห์รายการยีน และลำดับยีนเพื่อกำหนดหน้าที่17 ในการศึกษานี้ เราได้สร้างเครือข่ายปฏิสัมพันธ์เพื่อสำรวจบทบาท ของ VEGFA และ 50 อันดับแรกที่เปลี่ยนแปลงยีนข้างเคียงการวิเคราะห์ MetascapeMetascape (https://metascape.org) เป็นคำอธิบายประกอบและเครื่องมือวิเคราะห์ฟังก์ชันยีนที่เรียบง่ายและมีประสิทธิภาพ ซึ่งช่วยให้ผู้ใช้สามารถใช้วิธีการวิเคราะห์ชีวสารสนเทศที่ได้รับความนิยมในปัจจุบันสำหรับการวิเคราะห์ยีนและโปรตีนแบบกลุ่มเพื่อทำความเข้าใจยีนหรือหน้าที่ของโปรตีน18 ในของเรา การศึกษา ฟังก์ชัน Gene Ontology (GO) และ Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) การวิเคราะห์การเสริมสร้างเส้นทางของ VEGFA และยีนใกล้เคียงที่เปลี่ยนแปลงใน RCC ได้รับการตรวจสอบโดยใช้ Metascapeการวิเคราะห์ความน่าเชื่อถือTRUST (https://www.grnpedia.orgtrrust/) เป็นฐานข้อมูลที่ดูแลจัดการด้วยตนเองของเครือข่ายการกำกับดูแลการถอดรหัสของมนุษย์ซึ่งมีความสัมพันธ์ด้านการกำกับดูแลการถอดรหัส-ปัจจัย-เป้าหมาย 8444 และ 6552 ปัจจัยการถอดรหัสของมนุษย์ 800 ตัว19 ในการศึกษานี้ เราพยายาม ระบุปัจจัยสำคัญที่ควบคุมการแสดงออกของ VEGFA และยีนข้างเคียงที่เปลี่ยนแปลงไปในผู้ป่วยที่มี RCC โดยใช้ฐานข้อมูล TRUSTการวิเคราะห์ LinkedOmicsLinkedOmics (http://www.linkedomics.org) เป็นแพลตฟอร์มออนไลน์สาธารณะที่รวมข้อมูล multi-omics จากมะเร็ง TCGA ทั้งหมด 32 ชนิด20 โดยให้วิธีในการวิเคราะห์และเปรียบเทียบข้อมูล multi-omics ของมะเร็งภายในและข้ามประเภทของเนื้องอก ในการศึกษาของเรา การเพิ่มประสิทธิภาพของไคเนสเป้าหมาย การเพิ่มคุณค่าเป้าหมาย miRNA และยีนที่แสดงความแตกต่างในความสัมพันธ์กับ VEGFA ได้ดำเนินการโดยใช้โมดูล "LinkInterpreter" ของ LinkedOmics เกณฑ์การคัดกรองถูกกำหนดดังนี้: (a) จำนวนขั้นต่ำของยีนสาม (ขนาด); (b) ประเภทของมะเร็ง: KIRC, KICH และ KIRP; (c) การจำลอง 500; (d) การระบุแหล่งที่มาของการค้นหา: VEGFA และ 50 อันดับแรกที่เปลี่ยนแปลงยีนข้างเคียง (e) ชุดข้อมูลเป้าหมาย: RNA-seq (ชนิดข้อมูล)การวิเคราะห์ตัวจับเวลาTIMER (https://cistrome.shinyapps.io/timer/) เป็นแหล่งข้อมูลที่ครอบคลุมสำหรับการวิเคราะห์อย่างเป็นระบบของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่แทรกซึมจากเนื้องอก ซึ่งรวมถึงเซลล์ B, CD4 บวก T เซลล์, CD8 บวก T เซลล์, นิวโทรฟิล, มาโครฟาจ และเดนไดรต์ เซลล์21 ในการศึกษาของเรา ความสัมพันธ์ระหว่างระดับการแสดงออกของ VEGFA และการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันได้รับการประเมินโดย "โมดูลยีน" ของ TIMER
ผลลัพธ์
การแสดงออกของ VEGFA ในผู้ป่วย RCCเราเปรียบเทียบระดับการแสดงออกของ VEGFA ในผู้ป่วยที่มี RCC ที่มีเนื้อเยื่อของมนุษย์ปกติ และพบว่าระดับการถอดรหัสของ VEGFA แบ่งชั้นตามประเภทตัวอย่าง เพศ และระยะพยาธิวิทยา KIRC ได้รับการควบคุมอย่างมีนัยสำคัญ (P < {{0}}="" .001)="" (รูปที่="" 1(a)="" ถึง="" (c))="" ในทำนองเดียวกัน="" ระดับการแสดงออกของ="" vegfa="" ในเนื้อเยื่อ="" kich="" เพิ่มขึ้นตามประเภทของตัวอย่าง="" เพศ="" และระยะ="" kich="" 2="" (p="">< 0.05)="" (รูปที่="" 1(d)="" ถึง="" (f))="" อย่างไรก็ตาม="" ระดับการแสดงออกของ="" vegfa="" ในเนื้อเยื่อ="" kirp="" ถูกปรับลดตามประเภทตัวอย่างและเพศชาย="" (p="">< 0.05)="" (รูปที่="" 1(g)="" และ="" (h))="" นอกจากนี้เรายังประเมินความสัมพันธ์ระหว่างการแสดงออกเชิงอนุพันธ์ของ="" vegfa="" กับระยะทางพยาธิวิทยาในผู้ป่วย="" rcc="" ผลลัพธ์ของเราแสดงให้เห็นความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญระหว่างการแสดงออกของ="" vegfa="" และระยะพยาธิวิทยาในผู้ป่วยที่มี="" kirc="" (p="0.0471)" และ="" kirp="" (p="4.36e-6)" (รูปที่="" 2)="" .="" นอกจากนี้="" เรายังใช้="" gepia="" เพื่อประเมินค่าพยากรณ์ของการแสดงออก="" vegfa="" ในผู้ป่วย="" rcc="" การรอดชีวิตโดยรวมนานกว่าในผู้ป่วยที่มี="" kirp="" ที่มีระดับการแสดงออกของ="" vegfa="" ต่ำมากกว่าสูง="" (p="0.00044)" (รูปที่="" 3(c))="" เปอร์เซ็นต์การรอดชีวิตสูงขึ้นในผู้ป่วยที่มี="" kirp="" ที่มีระดับการแสดงออกของ="" vegfa="" ต่ำกว่าระดับสูงก่อน="" 100="" เดือน="" (p="0.0016)" (รูปที่="" 3(f))="" อย่างไรก็ตาม="" พบผลลัพธ์ที่ตรงกันข้ามหลังจาก="" 100="" เดือนในผู้ป่วย="" kirp="" (รูปที่="">
การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและระดับโปรโมเตอร์เมทิลเลชันของการแสดงออกของ VEGFA ในผู้ป่วยที่มี RCCการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมของ VEGFA ในผู้ป่วยที่มี RCC ได้รับการประเมินโดยใช้ TCGA ผลลัพธ์ของเราแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ VEGFA เปลี่ยนแปลงไป 4 เปอร์เซ็นต์ในผู้ป่วย KIRC (รูปที่ 1 (a) เพิ่มเติม) อย่างไรก็ตาม ระดับโปรโมเตอร์เมทิลเลชันของการแสดงออกของ VEGFA นั้นต่ำกว่าในผู้ป่วยที่มี KIRC มากกว่าในคนปกติ (รูปที่ 1 เสริม (b)) นอกจากนี้ เราพบการเปลี่ยนแปลงระดับการแสดงออกของ VEGFA 8 เปอร์เซ็นต์ในผู้ป่วยที่มี KICH (รูปที่ 1 (c) เพิ่มเติม) ในทำนองเดียวกัน การแสดงออกของ VEGFA เปลี่ยนไป 4 เปอร์เซ็นต์ในผู้ป่วยที่มี KIRP (รูปที่ 1 เพิ่มเติม (e)) อย่างไรก็ตาม ระดับโปรโมเตอร์เมทิลเลชันของการแสดงออกของ VEGFA นั้นสูงกว่าในผู้ป่วยที่มี KIRP ระยะที่ 1 ทางพยาธิวิทยามากกว่าในบุคคลปกติ (รูปที่ 1 เสริม (f))
การเปลี่ยนแปลงยีนข้างเคียงและเครือข่ายปฏิสัมพันธ์ VEGFA ในผู้ป่วย RCCการเปลี่ยนแปลงยีนข้างเคียงของการแสดงออก VEGFA ในผู้ป่วยที่มี RCC ได้รับการวิเคราะห์โดยใช้ซอฟต์แวร์ cBioPortal เราพบความถี่ในการเปลี่ยนแปลงยีนใกล้เคียง VEGFA มากกว่าหรือเท่ากับ 11.11 เปอร์เซ็นต์ มากกว่าหรือเท่ากับ 20 เปอร์เซ็นต์ และมากกว่าหรือเท่ากับ 9.09 เปอร์เซ็นต์ (50 ยีนข้างเคียงที่เปลี่ยนแปลงบ่อยที่สุด) ในผู้ป่วยที่มี KIRC, KICH และ KIRP ตามลำดับ (ตารางเสริม 1–3) ยีนข้างเคียง VEGFA ที่เปลี่ยนแปลงบ่อยที่สุดในผู้ป่วย KIRC คือ VHL (72.22 เปอร์เซ็นต์), PBRM1 (33.33 เปอร์เซ็นต์) และ MUC16 (22.22 เปอร์เซ็นต์) (ตารางเสริม 1) นอกจากนี้ TRRAP (60.00 เปอร์เซ็นต์ ), PABPC1 (60.00 เปอร์เซ็นต์ ) และ MUC5B (60.00 เปอร์เซ็นต์ ) เป็นยีนข้างเคียง VEGFA ที่มีการเปลี่ยนแปลงบ่อยที่สุดในผู้ป่วย KICH (เสริม) ตารางที่ 2). ยีนข้างเคียง VEGFA ที่เปลี่ยนแปลงบ่อยที่สุด 3 ยีนในผู้ป่วย KIRP คือ BAP1 (27.27 เปอร์เซ็นต์), MS4A15 (18.18 เปอร์เซ็นต์) และ TGM7 (18.18 เปอร์เซ็นต์) (ตารางเสริม 3)
จากนั้นเราได้สำรวจปฏิสัมพันธ์ที่อาจเกิดขึ้นระหว่าง VEGFA กับยีนที่อยู่ใกล้เคียง เครือข่าย PPI สร้างขึ้นโดยใช้ซอฟต์แวร์ STRING เราได้รับ 43 โหนดและ 95 ขอบในเครือข่าย PPI ในผู้ป่วยที่มี KIRC (รูปที่ 2 เพิ่มเติม (a)) นอกจากนี้ peptidyl lysine trimethylation, peptidyl-lysine methylation, extracellular matrix และโปรตีน O-linked glycosylation เป็นหน้าที่หลักของ VEGFA และยีนใกล้เคียงในผู้ป่วยที่มี KIRC (รูปที่ 2 (b) เพิ่มเติม) นอกจากนี้เรายังได้รับ 44 โหนดและ 125 ขอบในเครือข่าย PPI ในผู้ป่วยที่มี KICH (รูปที่ 2 (c) เพิ่มเติม) VEGFA และยีนใกล้เคียงมีหน้าที่ดังต่อไปนี้ในผู้ป่วยที่มี KICH: การประมวลผล O-glycan, Golgi lumen, b โปรตีน O-linked glycosylation, การบำรุงรักษาโครงสร้างเยื่อบุผิวและโครงสร้างโครงร่างโครงร่างของเส้นใยระดับกลาง (รูปที่ 2 (d) เพิ่มเติม) นอกจากนี้ยังได้รับ 30 โหนดและ 57 ขอบในเครือข่าย PPI ในผู้ป่วยที่มี KIRP (รูปที่ 2 เพิ่มเติม (e)) การพัฒนาโครงสร้างกล้ามเนื้อ ความแตกต่างของเซลล์กล้ามเนื้อ การพัฒนาเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อ และการพัฒนาองค์ประกอบโครงสร้างของเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อเป็นหน้าที่หลักของ VEGFA และยีนใกล้เคียงในผู้ป่วยที่มี KIRP (รูปที่ 2 (f) เสริม) VEGFA เชื่อมต่อกับยีนที่อยู่ใกล้เคียงในเครือข่ายอันตรกิริยาที่ซับซ้อนโดยการแสดงออกร่วม ปฏิกิริยาทางกายภาพ โดเมนโปรตีนที่ใช้ร่วมกันที่คาดการณ์ไว้ และการโลคัลไลเซชันร่วมกัน (รูปที่ 2 (b) ถึง (f))
การวิเคราะห์การเพิ่มคุณค่าเส้นทาง GO และ KEGGฟังก์ชัน GO และการวิเคราะห์การเพิ่มประสิทธิภาพของเส้นทาง KEGG ของ VEGFA และยีนข้างเคียงที่เปลี่ยนแปลง 50 อันดับแรกในผู้ป่วยที่มี RCC ได้รับการสำรวจโดยใช้ซอฟต์แวร์ Metascape ผลลัพธ์ของเราแสดงให้เห็นว่าส่วนประกอบของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับ VEGFA และยีนใกล้เคียงในผู้ป่วยที่มี KIRC ส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับเยื่อหุ้มชั้นใต้ดิน, คาโอลา, รอยต่อยึดเกาะ, ส่วนสเปิร์ม และส่วนเส้นใยหดตัว (รูปที่ 3 (a) เพิ่มเติม) นอกจากนี้ morphogenesis ของหลอดเลือดหัวใจ การพัฒนา cardiomyocyte การควบคุมเชิงบวกของการขยายแอกซอน และการยึดเกาะของเซลล์และเซลล์เฮเทอโรฟิลิกผ่านโมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์เมมเบรนในพลาสมา เป็นกระบวนการทางชีววิทยาหลักของการแสดงออกของ VEGFA และยีนข้างเคียงที่เปลี่ยนแปลงไปในผู้ป่วยที่มี KIRC (รูปที่เสริม) 3(ข)). หน้าที่ระดับโมเลกุลของ VEGFA และยีนข้างเคียงที่เปลี่ยนแปลง 50 อันดับแรกในผู้ป่วยที่มี KIRC ส่วนใหญ่ประกอบด้วยองค์ประกอบโครงสร้างเมทริกซ์นอกเซลล์ การยึดเกาะของโมเลกุลของเซลล์ และกิจกรรมเร่งปฏิกิริยา รวมถึงการออกฤทธิ์ต่อ RNA (รูปที่ 3 (c) เพิ่มเติม) เส้นทาง KEGG ของ VEGFA และยีนใกล้เคียงใน KIRC ส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับเส้นทางการส่งสัญญาณ AGE-RAGE ในภาวะแทรกซ้อนจากเบาหวานและเส้นทางการส่งสัญญาณ PI3K-Akt (รูปที่ 3 (d) เสริม) Golgi lumen, extracellular matrix, ATPase complex และ Z disc เป็นส่วนประกอบของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการแสดงออกของ VEGFA และยีนใกล้เคียงในผู้ป่วยที่มี KICH (รูปที่ 3 (e) เสริม) นอกจากนี้ กระบวนการทางชีววิทยาหลักที่เกี่ยวข้องกับการแสดงออกของ VEGFA และยีนข้างเคียงที่เปลี่ยนแปลง 50 อันดับแรกในผู้ป่วยที่มี KICH ได้แก่ การบำรุงรักษาเยื่อบุผิวทางเดินอาหาร กฎระเบียบเชิงลบของการจัดระเบียบองค์ประกอบเซลล์ และการรักษาบาดแผล (รูปที่ 3 (f) เพิ่มเติม) . หน้าที่ระดับโมเลกุลของ VEGFA และยีนใกล้เคียงในผู้ป่วยที่มี KICH คือกิจกรรมของ ATPase, การจับเส้นใยของแอคตินและการจับโปรตีเอส (รูปที่ 3 (g) เพิ่มเติม) ตัวเคลื่อนย้าย ATP-binding cassette (ABC) และการติดเชื้อไวรัส T-cell leukemia virus 1 ของมนุษย์มีส่วนเกี่ยวข้องในการวิเคราะห์วิถีทาง KEGG ของ VEGFA และยีนข้างเคียงที่เปลี่ยนแปลง 50 อันดับแรกในผู้ป่วยที่มี KICH (รูปที่ 3(h) เสริม) นอกจากนี้ ส่วนประกอบของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับ VEGFA และยีนใกล้เคียงในผู้ป่วย KIRP ส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับ Golgi lumen และ centriole (รูปที่ 3 (I) เสริม) นอกจากนี้ สภาวะสมดุลของเนื้อเยื่อ สภาวะสมดุลของเซลล์มัยอีลอยด์ การประมวลผล O-glycan และการตอบสนองของเซลล์ต่อไขมันเป็นกระบวนการทางชีววิทยาหลักที่เกี่ยวข้องกับการแสดงออกของ VEGFA และยีนข้างเคียงที่เปลี่ยนแปลงไปในผู้ป่วยที่มี KIRP (รูปที่ 3 เพิ่มเติม) หน้าที่ระดับโมเลกุลของ VEGFA และยีนข้างเคียงที่เปลี่ยนแปลง 50 อันดับแรกในผู้ป่วยที่มี KIRP ส่วนใหญ่รวมถึงกิจกรรมการถอดรหัส coactivator, กิจกรรมเปปติเดสประเภทซิสเทอีนและการจับกลุ่มสงบ (รูปที่ 3 (k) เพิ่มเติม) การติดเชื้อ Vibrio cholerae, cardiomyopathy แบบพองและการติดเชื้อ cytomegalovirus ในมนุษย์มีส่วนเกี่ยวข้องในการวิเคราะห์เส้นทาง KEGG ของ VEGFA และยีนใกล้เคียงที่เปลี่ยนแปลงไปในผู้ป่วยที่มี KIRP (รูปที่ 3 เพิ่มเติม (l))
CISTANCHE จะปรับปรุงการติดเชื้อในไต/ไต
เป้าหมายปัจจัยการถอดความของ VEGFA ในผู้ป่วย RCCปัจจัยการถอดรหัสที่เป็นไปได้ ไคเนส และเป้าหมาย miRNA ของ VEGFA ในผู้ป่วยที่มี RCC ได้มาโดยใช้ซอฟต์แวร์ TRRUST (ตารางที่ 1) ปัจจัยที่ทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน 1 alpha subunit (HIF1A), transcription factor AP-2 alpha (TFAP2A) และ estrogen receptor 1 (ESR1) เป็นปัจจัยการถอดรหัสหลักที่เกี่ยวข้องกับเครือข่าย VEGFA และยีนใกล้เคียงในผู้ป่วยที่มี KIRC (ป < 0.05).="" rora,="" setd2,="" vegfa="" และ="" vhl="" ได้ควบคุมยีนของ="" hif1a="" นอกจากนี้="" tfap2a="" ยังควบคุมการทำงานของ="" adra1a="" และ="" vegfa="" nr5a2="" และ="" vegfa="" มีการควบคุมยีนของ="" esr1="" ยิ่งไปกว่านั้น="" เป้าหมายปัจจัยการถอดรหัสหลักที่เกี่ยวข้องกับเครือข่ายของ="" vegfa="" และยีนใกล้เคียงคือตัวแปลงสัญญาณและตัวกระตุ้นของการถอดรหัส="" 3="" (stat3)="" ปัจจัยนิวเคลียร์ของสารเสริมยีนแคปปาไลท์โพลีเปปไทด์ในเซลล์="" b="" 1="" (nfkb1)="" และโฮมโดเมน="" ปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนไคเนส="" 2="" (hipk2)="" ในผู้ป่วย="" kich="" (p=""><0.01) ยีนควบคุมของ="" stat3="" คือ="" a2m,="" muc4,="" muc5b,="" tp53="" และ="" vegfa="" นอกจากนี้="" nfkb1="" ยังควบคุมการทำงานของ="" a2m,="" muc5b,="" muc6,="" tnc,="" tp53="" และ="" vegfa="" tp53="" และ="" vegfa="" ได้ควบคุมยีนของ="" hipk2="" นอกจากนี้="" forkhead="" box="" o3="" (foxo3),="" tfap2a="" (activating="" enhancer-binding="" protein="" 2="" alpha)="" และ="" v-ets="" erythroblastosis="" virus="" e26="" oncogene="" homolog="" 1="" (ets1)="" เป็นเป้าหมายปัจจัยการถอดรหัสที่สำคัญของ="" vegfa="" และยีนใกล้เคียงในผู้ป่วยที่มี="" kirp="" (="" พี="">< 0.05)="" นอกจากนี้="" bcl2l11="" และ="" vegfa="" ยังควบคุมยีนของ="" foxo3="" นอกจากนี้="" tfap2a="" ยังควบคุมการทำงานของ="" muc4="" และ="" vegfa="" casp1="" และ="" muc4="" เป็นยีนที่ควบคุมโดย="">
เป้าหมาย Kinase และ miRNA ของ VEGFA ในผู้ป่วย RCC เรายังได้รับเป้าหมายไคเนสสามอันดับแรกและเป้าหมาย miRNA ของเครือข่าย VEGFA ด้วย LinkedOmics (ตารางที่ 2) เครือข่ายเป้าหมาย VEGFA miRNA ใน KIRC เชื่อมโยงกับ ATAAGCT MIR-21 (P < 0.05)="" นอกจากนี้="" เป้าหมายของไคเนสของ="" vegfa="" คือไคเนส="" atm="" ในผู้ป่วย="" kich="" (p="">< 0.05)="" นอกจากนี้="" kinase="" cdk1="" และ="" kinase="" aurkb="" เป็นเป้าหมายของไคเนสของ="" vegfa="" ในผู้ป่วยที่มี="" kirp="" (p="">< 0.05)="" เป้าหมาย="" mirna="" ของ="" vegfa="" คือ="" (tcgatgg)="" mir-213,="" (tctgatc)="" mir-383="" และ="" (caggtcc)="" mir-492="" ในผู้ป่วยที่มี="" kirp="" (p=""><>
ความสัมพันธ์ของยีนที่แสดงความแตกต่างและการแสดงออกของ VEGFA ในผู้ป่วย RCCเราได้รับข้อมูลการจัดลำดับ mRNA ของผู้ป่วย 533 รายที่มี KIRC ในฐานข้อมูล TCGA ของ LinkedOmics ดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 4(a) เสริม 20,158 ยีนมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับ VEGFA ในหมู่พวกเขา ยีน 11,417 และ 8741 มีความสัมพันธ์เชิงบวกและเชิงลบตามลำดับด้วยการแสดงออกของ VEGFA นอกจากนี้ ยีนที่มีนัยสำคัญ 50 ยีนมีความสัมพันธ์เชิงบวกและเชิงลบกับการแสดงออกของ VEGFA ในผู้ป่วยที่มี KIRC (P <0.05) (รูปที่="" 4="" เพิ่มเติม="" (b)="" และ="" (c))="" นอกจากนี้="" การแสดงออกของ="" vegfa="" มีความสัมพันธ์เชิงบวกอย่างมากกับ="" notch4="" (สัมประสิทธิ์สหสัมพันธ์ของเพียร์สัน="0.7023," p="2.076e–80)" (รูปที่="" 5="" เพิ่มเติม)="" gpr4="" (สหสัมพันธ์ของเพียร์สัน{="" {19}}.702,="" p="2.63e–80)" (รูปที่="" 5(b)="" เพิ่มเติม)="" และ="" trib2="" (สหสัมพันธ์แบบเพียร์สัน="0.6972," p="8.902e–79" )="" (รูปที่="" 5="" (c))="" เสริม="" นอกจากนี้เรายังวิเคราะห์ข้อมูลการจัดลำดับ="" mrna="" ของผู้ป่วย="" 66="" รายที่มี="" kich="" ในฐานข้อมูล="" tcga="" และพบว่ายีน="" 19,216="" ยีนมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับการแสดงออกของ="" vegfa="" ในจำนวนนั้น="" ยีน="" 8820="" และ="" 10,396="" ยีนแสดงความสัมพันธ์เชิงบวกและเชิงลบตามลำดับด้วยการแสดงออกของ="" vegfa="" (รูปที่="" 4="" (d)="" เสริม)="" นอกจากนี้เรายังระบุยีนสำคัญ="" 50="" ยีนที่มีความสัมพันธ์เชิงบวกและเชิงลบกับการแสดงออกของ="" vegfa="" ในผู้ป่วยที่มี="" kich="" (รูปที่="" 4="" (e)="" และ="" (f)="" เสริม)="" นอกจากนี้="" นิพจน์="" vegfa="" มีความสัมพันธ์เชิงบวกกับ="" ckmt2="" (ความสัมพันธ์แบบเพียร์สัน="0.6474," p="4.236e–9)" (รูปที่="" 5(d)="" เสริม),="" rragd="" (ความสัมพันธ์แบบเพียร์สัน="0" .6279,="" p="1.673e–8)" (รูปที่="" 5(e)="" เสริม)="" และ="" ppargc1a="" (ความสัมพันธ์แบบเพียร์สัน="0.6086," p="5.93e–8)" (รูปเพิ่มเติม="" 5(f))="" นิพจน์="" สุดท้าย="" เราได้วิเคราะห์ข้อมูลการจัดลำดับ="" mrna="" ของผู้ป่วย="" 290="" รายที่มี="" kirp="" ในฐานข้อมูล="" tcga="" นอกจากนี้="" 20,023="" ยีนมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการแสดงออกของ="" vegfa="" ในหมู่พวกเขา="" ยีน="" 11,130="" และ="" 8893="" มีความสัมพันธ์เชิงบวกและเชิงลบ="" ตามลำดับ="" โดยมีการแสดงออกของ="" vegfa="" vegfa="" (รูปที่="" 4(g)="" เพิ่มเติม)="" เราระบุยีนสำคัญ="" 50="" ยีนที่มีความสัมพันธ์เชิงบวกและเชิงลบกับการแสดงออกของ="" vegfa="" ในผู้ป่วยที่มี="" kirp="" (รูปที่="" 4="" เพิ่มเติม="" (h)="" และ="" (i))="" การแสดงออกของ="" vegfa="" มีความสัมพันธ์เชิงบวกกับ="" flt1="" (ความสัมพันธ์แบบเพียร์สัน="0.8184," p="2.909e–71)" (รูปที่="" 5="" เสริม)="" c6orf223="" (ความสัมพันธ์แบบเพียร์สัน="0" 7779,="" p="4.606e–60)" (รูปที่="" 5(h)="" เสริม)="" และ="" esm1="" (ความสัมพันธ์แบบเพียร์สัน="0.7602," p="6.983e–56)" (รูปที่="" 5="" เพิ่มเติม="" (i))="">
CISTANCHE จะช่วยเพิ่มอาการปวดไต/ไต
การแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันและการแสดงออกของ VEGFA ในผู้ป่วยที่มี RCCเพื่อเปิดเผยความสัมพันธ์ระหว่างการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันและการแสดงออกของ VEGFA ในผู้ป่วย RCC เราได้ตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันและการแสดงออกของ VEGFA โดยใช้ซอฟต์แวร์ TIMER ระดับการแสดงออกของ VEGFA ในผู้ป่วยที่มี KIRC มีความสัมพันธ์เชิงบวกกับการแทรกซึมของ CD8 บวกทีเซลล์ (Cor=0.197, P=3.36e-5), CD4 บวกทีเซลล์ ( คอร์= 0.301, P=4.41e-11) และนิวโทรฟิล (คอร์ =0.223, P= 1.44e -6) (รูปที่ 6(a)) เสริม นอกจากนี้เรายังวิเคราะห์ความสัมพันธ์ระหว่างการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันและการแสดงออกของ VEGFA ในผู้ป่วย KICH การแทรกซึมของ B (Cor=0.349, P=4.39e-3), CD8 plus T (Cor= 0.398, P=1.03e -5) และเซลล์เดนไดรต์ (Cor=0.253, P=4.18e-2) มีความสัมพันธ์เชิงบวกกับการแสดงออกของ VEGFA (รูปที่ 6(b) เพิ่มเติม) . ในที่สุด ระดับการแสดงออกของ VEGFA ในผู้ป่วยที่มี KIRC มีความสัมพันธ์เชิงบวกกับการแทรกซึมของ B (Cor= 0.16, P=1.04e-2), CD8 บวก T (Cor{ {41}}.179, P=0.384e-3) และ CD4 บวกทีเซลล์ (Cor=0.157, P=1.14e-2 ) (รูปเพิ่มเติม 6(c)). อย่างไรก็ตาม การแทรกซึมของมาโครฟาจ (Cor=−0.226, P=3.22e-4) มีความสัมพันธ์เชิงลบกับการแสดงออกของ VEGFA (รูปที่ 6(c) เพิ่มเติม)
การอภิปราย
VEGFA ซึ่งเป็นสมาชิกของตระกูล VEGF เป็นไซโตไคน์ที่สำคัญและเป็นตัวกระตุ้นชั้นนำของการสร้างเส้นเลือดใหม่ 22 การศึกษาพรีคลินิกรายงานว่า VEGFA แสดงออกมากเกินไปในผู้ป่วยที่มี RCC23,24 อย่างไรก็ตาม ระดับการแสดงออกของ VEGFA ในผู้ป่วยที่มี RCC ยังคงเป็นที่ถกเถียง .25,26 การสร้างเส้นเลือดใหม่ของเนื้องอกมีบทบาทสำคัญในการลุกลามของ RCC ยาที่มุ่งเป้าไปที่การสร้างเส้นเลือดใหม่เพื่อเนื้องอกได้ถูกนำมาใช้ในการรักษา RCC มาเกือบ 20 ปีแล้ว27 อย่างไรก็ตาม ผลการรักษาของยาเหล่านี้ยังคงไม่เหมาะ และผลข้างเคียงของยาเหล่านี้จำเป็นต้องลดลง เราพยายามเปิดเผยเครือข่ายการควบคุมยีน ค่าพยากรณ์โรค และการทำนายเป้าหมายของ VEGFA ในผู้ป่วย RCC
นอกจากนี้เรายังสำรวจระดับการแสดงออกของ VEGFA และความสัมพันธ์ระหว่างการแสดงออกเชิงอนุพันธ์ของ VEGFA กับระยะทางพยาธิวิทยาในผู้ป่วย RCC การแสดงออกของ VEGFA ได้รับการควบคุมในผู้ป่วยที่มี KIRC และ KICH มากกว่าในคนปกติ อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยที่มี KIRP มีการแสดงออกของ VEGFA ที่ลดลง การค้นพบนี้คล้ายกับผลการศึกษาก่อนหน้านี้ในผู้ป่วยที่มี KIRC, KICH และ KIRP, 26,28 และตรงกันข้ามกับผลการศึกษาก่อนหน้านี้ในผู้ป่วย KICH.25 เราพยายามอธิบายผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกันผ่านการเปลี่ยนแปลงของยีนและโปรโมเตอร์เมทิลเลชันในผู้ป่วยที่มี อาร์ซีซี เราพบว่าการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมเกิดขึ้นใน 4 เปอร์เซ็นต์ , 8 เปอร์เซ็นต์ และ 4 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่มี KIRC, KICH และ KIRP ตามลำดับ นอกจากนี้ ระดับโปรโมเตอร์ methylation ของ VEGFA ยังต่ำกว่าในผู้ป่วยที่มีระยะ KIRC ที่ต่างกันมากกว่าในคนที่มีสุขภาพดี ในทางตรงกันข้าม ระดับโปรโมเตอร์เมทิลเลชันของ VEGFA สูงขึ้นในผู้ป่วยที่มี KIRP ระยะที่ 1 อย่างไรก็ตาม ไม่พบความแตกต่างในระดับโปรโมเตอร์เมทิลเลชันของ VEGFA ระหว่างผู้ป่วย KICH และบุคคลที่มีสุขภาพดี ดังนั้นเราจึงสันนิษฐานว่าการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและการเกิดเมทิลเลชันของ VEGFA อาจเป็นสาเหตุหลักของการแสดงออก VEGFA ที่แตกต่างกันในผู้ป่วย RCC การแสดงออกของ VEGFA และขั้นตอนทางพยาธิวิทยา KIRC และ KIRP นอกจากนี้ การอยู่รอดของผู้ป่วยที่มี KIRP ที่มีระดับการแสดงออกของ VEGFA ต่ำนั้นยาวนานกว่าผู้ป่วยที่มี KIRP ที่มีระดับการแสดงออกของ VEGFA สูง โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เราได้รับผลลัพธ์ที่ตรงกันข้ามหลังจาก 100 เดือนในผู้ป่วยที่มี KIRP โดยพิจารณาจากเส้นโค้งการเอาชีวิตรอดที่ปราศจากโรค ดังนั้น ระดับการแสดงออกของ VEGFA อาจเป็นตัวบ่งชี้การพยากรณ์โรคในผู้ป่วยที่มี KIRP การศึกษาบางชิ้นระบุว่าการแสดงออกของ VEGF อาจเป็นคุณลักษณะที่สำคัญของ RCC ขั้นสูง การตรวจหาการแสดงออกร่วมของ CD147/VEGF อาจช่วยทำนายการพยากรณ์โรคของผู้ป่วยที่มี RCC.29 . ขั้นสูง
นอกจากนี้ ยีนข้างเคียง VEGFA ที่พบบ่อยที่สุด 50 ยีนถูกเปลี่ยนแปลงในผู้ป่วย RCC ตามความถี่ต่อไปนี้: มากกว่าหรือเท่ากับ 11.11 เปอร์เซ็นต์ (KIRC), มากกว่าหรือเท่ากับ 20 เปอร์เซ็นต์ (KICH) และมากกว่าหรือเท่ากับ 9.09 เปอร์เซ็นต์ (KIRP) จากนั้นเราได้สำรวจปฏิสัมพันธ์และหน้าที่ที่เป็นไปได้ของ VEGFA และยีนที่อยู่ใกล้เคียง พบว่ามีเครือข่ายการเชื่อมต่อที่ซับซ้อนและแน่นแฟ้น ในผู้ป่วย KIRC ยีนเหล่านี้ส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับโปรตีนเมทิลเลชั่น อย่างไรก็ตาม ในผู้ป่วยที่มี KICH ยีนข้างเคียงของ VEGFA ทำหน้าที่ในโปรตีนไกลโคซิเลชันและการบำรุงรักษาโครงสร้างเซลล์ นอกจากนี้ ยีนที่อยู่ใกล้เคียง VEGFA ส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของเส้นใยกล้ามเนื้อและความแตกต่างในผู้ป่วย KIRP การเปลี่ยนแปลงแบบไดนามิกในโปรตีนเมทิลเลชั่นมีความสำคัญต่อการกำหนดชะตากรรมของเซลล์และการพัฒนาเซลล์ โปรตีนเมทิลเลชั่นเกิดขึ้นที่สายด้านข้างของ Lys และ Arg เรซิดิวเป็นหลัก.30 ตัวอย่างเช่น ฮิสโตนเมทิลเลชั่นมักสังเกตพบในมะเร็งที่มีเมทิลเลชันที่ Lys และ Arg เรซิดิว31 Aberrant methylation และ O-glycosylation เป็นการดัดแปลงเนื้องอกจากอีพีเจเนติกทั่วไป Aberrant O-glycosylation มีส่วนช่วยในการพัฒนาของมะเร็งผ่านการเหนี่ยวนำโดยตรงของคุณสมบัติในการก่อมะเร็งในเซลล์มะเร็ง32 KIRP เป็นเนื้องอกที่ร้ายแรงของไตparenchyma มีโครงสร้าง papillary papillary หรือ tubular ที่มีแกนของเส้นเลือดเป็นเส้น ๆ การเกิด KIRP อาจเกี่ยวข้องกับการเกิด RCCs ที่มี stroma คล้าย angioleiomyoma (หรือที่เรียกว่ากล้ามเนื้อเรียบหรือ leiomyoma stroma) เนื่องจากมีความคล้ายคลึงกันอย่างมากของฟีโนไทป์ของอิมมูโนฮิสโตเคมีของพวกมัน 33 หลักฐานข้างต้นแสดงให้เห็นว่ายีนที่อยู่ใกล้เคียง VEGFA อาจส่งผลกระทบต่อการเกิดขึ้นและ ความคืบหน้าของ RCC
CISTANCHE จะปรับปรุงการฟอกไต/ไต
นอกจากนี้ การวิเคราะห์การเพิ่มคุณค่าของ GO เปิดเผยว่าหน้าที่ของ VEGFA และยีนใกล้เคียงในผู้ป่วยที่มี KIRC นั้นส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการจับโมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์และกิจกรรมการเร่งปฏิกิริยา เช่นเดียวกับการออกฤทธิ์ต่อ RNA โมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์เยื่อบุผิว (EPCAM) เพิ่งได้รับความสนใจในฐานะโปรตีนที่เป็นตัวเลือกสำหรับการวินิจฉัย การพยากรณ์โรค และการรักษาเนื้องอกต่างๆ EPCAM เป็นเครื่องหมายโมเลกุลพยากรณ์โรคที่เป็นอิสระใน RCC และอาจให้ข้อมูลเสริมเพื่อการพยากรณ์โรคที่ดีขึ้น34 เราพบว่ากิจกรรมของ ATPase การจับเส้นใยของแอกติน และการจับโปรตีเอสเป็นหน้าที่ระดับโมเลกุลของ VEGFA และยีนใกล้เคียงในผู้ป่วยที่มี KICH การเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาและการทำงานของไมโตคอนเดรียนั้นเกิดขึ้นในผู้ป่วย KICH35; การเปลี่ยนแปลงกิจกรรม ATPase อาจเป็นกลไกที่ทำให้เกิดโรคได้ อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อยืนยันกลไกนี้ ในการศึกษาของเรา หน้าที่ระดับโมเลกุลของ VEGFA และยีนข้างเคียงที่เปลี่ยนแปลงไปในผู้ป่วยที่มี KIRP ส่วนใหญ่รวมถึงกิจกรรมการถอดรหัส coactivator กิจกรรมเปปติเดสประเภทซิสเทอีนและการผูกกับคาโมดูลิน Calmodulin เป็นโปรตีนที่จับกับแคลเซียมภายในเซลล์ที่แพร่หลายซึ่งเกี่ยวข้องกับวัฏจักรของเซลล์ ผู้ป่วยที่เป็น RCC เป็นที่ทราบกันดีว่ามีความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่างเนื้อหาสงบของเนื้องอกและอัตราการเติบโตของเนื้องอก36 เราพบว่าเส้นทางการส่งสัญญาณ AGE-RAGE ในภาวะแทรกซ้อนของเบาหวาน เส้นทางการส่งสัญญาณ PI3K-Akt การกระทำของผู้ขนส่ง ABC และไวรัส T-cell leukemia การติดเชื้อ 1 รายส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการวิเคราะห์เส้นทางของ KEGG ของ VEGFA และยีนใกล้เคียงในผู้ป่วย RCC; กระบวนการเหล่านี้เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับการเกิดมะเร็งและการลุกลาม 37 ดังนั้น การควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณเหล่านี้อาจเป็นเป้าหมายการรักษา RCC ที่เป็นไปได้
นอกจากนี้เรายังวิเคราะห์เป้าหมายและหน่วยงานกำกับดูแลของ VEGFA ในผู้ป่วย RCC ขั้นแรก เราสำรวจเป้าหมายปัจจัยการถอดรหัสของ VEGFA และยีนใกล้เคียงในผู้ป่วย RCC และพบว่า HIF1A, TFAP2A และ ESR1 เป็นปัจจัยด้านกฎระเบียบที่สำคัญในผู้ป่วย KIRC HIF-1 เป็นตัวควบคุมยีนหลักที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองของเซลล์ต่อภาวะขาดออกซิเจน HIF-1 การแสดงออกมากเกินไปเกี่ยวข้องกับการเกิดโรค RCC; นอกจากนี้ ความแตกต่างเชิงหน้าที่ของ HIF1A อาจนำไปสู่ความไวต่อ RCC และความแตกต่างของ HIF1A อาจส่งผลต่อการกลับเป็นซ้ำ ความก้าวหน้า และการรอดชีวิตของ RCC38 อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีรายงาน TFAP2A และ ESR1 ในผู้ป่วย RCC นอกจากนี้เรายังพบว่า STAT3, NFKB1 และ HIPK2 เป็นปัจจัยควบคุมอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วย KICH โปรตีน STAT3 เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่สำคัญซึ่งมีการกระตุ้นอย่างผิดปกติในมะเร็งหลายชนิด รวมถึงการยับยั้ง RCC.39 STAT3 สามารถขัดขวางการย้ายและการบุกรุกของเซลล์ RCC40
NFKB1 เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของเนื้องอกร้ายหลายชนิด รวมทั้ง RCC ความหลากหลายของโปรโมเตอร์ NFKB1 ที่ใช้งานได้นั้นสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของ RCC.41 HIPK2 มีบทบาทพิเศษในการควบคุมการตายของเซลล์และการเพิ่มจำนวนตลอดจนการซ่อมแซมความเสียหายของดีเอ็นเอและกระบวนการพื้นฐานอื่นๆ ดังนั้น HIPK2 จึงได้รับความสนใจเพิ่มขึ้น ฟอสโฟรีเลชั่น FOXM1 โดย HIPK2 ส่งเสริมกิจกรรมการถอดรหัสและการเพิ่มจำนวนเซลล์ FOXM1 ในผู้ป่วยที่มี RCC ซึ่งอาจเป็นกลไกการรักษา RCC ที่มีศักยภาพ42 ในการศึกษาของเราพบว่า FOXO3, TFAP2A และ ETS1 เป็นเป้าหมายปัจจัยการถอดรหัสที่สำคัญของ VEGFA และยีนใกล้เคียง ในผู้ป่วย KIRP FOXO3-สื่อกลางของฟอสโฟฟรักโทไคเนส-M ยับยั้งการเจริญเติบโต การย้ายถิ่น และการบุกรุกของเซลล์ RCC 43 FOXO3 สามารถใช้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพใหม่ในฐานะเป้าหมายการรักษาใหม่ในการรักษา RCC44 ETS1 ดูเหมือนจะเป็นปัจจัยการถอดรหัสที่สำคัญในเซลล์นอกเซลล์ การเปลี่ยนแปลงเมทริกซ์ระหว่างการสร้างเส้นเลือดใหม่; มันอาจจะเกี่ยวข้องกับการสร้างเส้นเลือดใหม่ RCC45 เราได้สำรวจเป้าหมายไคเนสที่เกี่ยวข้องกับ VEGFA เพิ่มเติม (ATM ใน KICH เช่นเดียวกับ CDK1 และ AURKB ใน KIRP) และเป้าหมาย miRNA ที่เกี่ยวข้องกับ VEGFA (MIR-21 ใน KIRC; MIR{ {23}}, MIR-383 และ MIR-492 ใน KIRP) ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา การศึกษาจำนวนมากได้แสดงให้เห็นว่าความผิดปกติของโปรตีนไคเนสหรือการกลายพันธุ์มีบทบาทสำคัญในการเกิดมะเร็ง การวิจัยโรคมะเร็งได้แสดงให้เห็นบทบาทที่สำคัญของโปรตีนไคเนสหลายชนิดในการเกิดเนื้องอกของมนุษย์และการลุกลามของมะเร็ง ทำให้โมเลกุลเหล่านี้เป็นตัวเลือกที่มีประสิทธิภาพสำหรับการรักษาแบบมุ่งเป้าหมายใหม่46 สารยับยั้งไคเนสได้ปฏิวัติการรักษาเนื้องอกมะเร็งบางชนิด47 miRNAs เป็นคลาสของ การเข้ารหัสอาร์เอ็นเอที่มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการแสดงออกของยีน สารยับยั้ง miRNA ลดการแสดงออกของยีนเป้าหมายโดยโต้ตอบกับภูมิภาค 3 ′ที่ไม่ได้แปลของยีนเป้าหมาย บทบาทที่สำคัญของพวกเขาในการควบคุมการแสดงออกของยีนต้านเนื้องอกและการแสดงออกของเนื้องอกช่วยเพิ่มบทบาทของพวกเขาในการเกิดเนื้องอก48 การค้นพบเป้าหมาย miRNA อาจทำให้กลไกที่ทำให้เกิดเนื้องอกและการพัฒนายาต้านมะเร็งกระจ่างขึ้นได้ในที่สุด การศึกษานี้ให้การอ้างอิงและเน้นย้ำถึงความสำคัญของต่อไป การวิเคราะห์ปัจจัยควบคุม ไคเนส และ miRNAs เป็นเป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้สำหรับการรักษาด้วย RCC
เราสำรวจความสัมพันธ์ระหว่างยีนที่แสดงออกอย่างแตกต่างและการแสดงออกของ VEGFA ในผู้ป่วย RCC ยีนมากกว่า 10,000 มีความสัมพันธ์ทางบวกและทางลบกับการแสดงออกของ VEGFA ในผู้ป่วย RCC ในหมู่พวกเขา ยีนที่มีความสัมพันธ์สูงสุดกับ VEGFA พบในผู้ป่วยที่มี RCC: NOTCH4, GPR4 และ TRIB2 ใน KIRC; CKMT2, RRAGD และ PPARGC1A ใน KICH; และ FLT1, C6orf223 และ ESM1 ใน KIRP อย่างไรก็ตาม การกำหนดเป้าหมายยีนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งเหล่านี้อาจให้การรักษาแบบเสริมสำหรับ RCC การกรองภูมิคุ้มกันของ RCC มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการพยากรณ์โรคทางคลินิก50 การขนส่งเซลล์ภูมิคุ้มกันไปยังบริเวณที่เป็นมะเร็งส่วนใหญ่เกิดขึ้นผ่านทางหลอดเลือด ตามที่คาดไว้ เราพบว่าการแสดงออกของ VEGFA ในผู้ป่วยที่มี RCC มีความสัมพันธ์เชิงบวกกับการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกัน ซึ่งรวมถึง CD8 บวก T เซลล์, CD4 บวก T เซลล์, มาโครฟาจ, นิวโทรฟิล และเซลล์เดนไดรต์ เราหวังว่าจะปรับปรุงการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันของ RCC โดยการพัฒนายาที่ออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายด้านกฎระเบียบที่เกี่ยวข้องกับ VEGFA หรือ VEGFA โดยสรุป โดยการสำรวจระดับการแสดงออกและเครือข่ายการควบคุมยีนของ VEGFA ในผู้ป่วย RCC เราได้ให้ข้อมูลเชิงลึกเพิ่มเติมเกี่ยวกับการศึกษาและการรักษา RCC นอกจากนี้เรายังระบุเป้าหมายการรักษาใหม่และไบโอมาร์คเกอร์พยากรณ์โรคสำหรับการทำนายการอยู่รอดของผู้ป่วย RCC ที่แม่นยำ
