สารยับยั้งการขนส่งร่วมของโซเดียมกลูโคส-2: เน้นย้ำถึงผลดีต่อผลลัพธ์ทางคลินิกนอกเหนือจากโรคเบาหวาน Ⅱ

3. การลดน้ำหนักตัว

การศึกษาครั้งแรกที่ทดสอบ gliflozins เพื่อประสิทธิภาพและความปลอดภัยมักรายงานด้วยการสูญเสียน้ำหนักตัว[38–41] แม้ว่าจะไม่ใช่ทั้งหมดก็ตาม [42] Gliflozins กระตุ้นการสลายไขมัน,ออกซิเดชันของไขมัน, และคีโตเจเนซิสซึ่งช่วยลดไขมันในร่างกาย [43]. การเปลี่ยนแปลงของจุลินทรีย์ในลำไส้อาจส่งผลให้น้ำหนักตัวลดลงได้ส่วนหนึ่ง สิ่งนี้ได้รับการพิสูจน์แล้วในหนู [44] แต่ไม่พบในมนุษย์ [45]การสูญเสียกลูโคสลดแคลอรี่ให้กับร่างกายได้ สิ่งนี้อาจนำไปสู่ภาวะกลืนมากเกินไปเพื่อชดเชยตามที่รายงานไว้ในเอกสารอ้างอิง [18] อย่างไรก็ตามไม่ใช่ทุกการทดลองจะสอดคล้องกับสิ่งนี้ ซาวาดะ และคณะ รายงานว่าไม่มีภาวะกลืนเกินเมื่อเปรียบเทียบกับหนูที่ไม่ได้รับการรักษาเมื่อหนูได้รับอาหารที่มีไขมันสูง ในการทดลองของพวกเขา คำอธิบายสำหรับการเพิ่มน้ำหนักตัวช้าลงคือแกนประสาทตับ-สมอง-ไขมัน Tofogliflozin ลดมวลไขมันในหนูที่ไม่บุบสลาย แต่ผลกระทบนี้ลดทอนลงโดยการผ่าตัด vagotomy ของตับ [46] การยับยั้ง SGLT2 โดย canagliflozin ส่งเสริมการสร้างความร้อนจากไขมัน การสร้างพลังงานทางชีวภาพในไมโตคอนเดรีย และการสลายไขมันผ่านทางทางเดิน -adrenoceptor-cyclic adenosine30 5 0 -monoฟอสเฟต-โปรตีนไคเนส A [47] นอกจากนี้สารยับยั้ง SGLT 2 ยังกระตุ้นให้เกิดการสลายไขมันในเนื้อเยื่อไขมันสีขาว ผลกระทบนี้ไม่เป็นที่น่าพอใจนักเนื่องจากอาจทำให้เกิดภาวะกรดคีโตซีโดซิสจากเบาหวานได้ [48] แต่สามารถป้องกันการสะสมไขมันที่เกิดจากอินซูลินได้ เนื่องจากแนวทางของทั้งอเมริกาและยุโรปแนะนำการรักษาโรคอ้วนในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 (T2D) [49] การลดน้ำหนักตัวอาจเป็นอีกหนทางหนึ่งสู่ผลลัพธ์ที่ดีขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา

CISTANCHE ใช้เวลานานเท่าใดในการทำงานเพื่อผู้ป่วยโรคไต?

4. ลดความดันโลหิต

สารยับยั้ง SGLT2 ช่วยลดความดันโลหิต ดังที่พบในการศึกษาก่อนหน้านี้ [40,41] และรวบรวมข้อมูล [50] และได้รับการยืนยันในการวิเคราะห์ล่าสุด [51,52] อย่างไรก็ตาม การลดลงที่แท้จริงคือเพียงหลาย mmHg เมื่อเทียบกับการดูแลตามปกติ Canagliflozin กระตุ้นให้เกิด natriuresis แต่ไม่มีปัสสาวะออกมา ดังนั้นจึงไม่พบการขับปัสสาวะแบบออสโมซิส [53] อย่างไรก็ตาม ในภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลัน พบการขับปัสสาวะแบบออสโมซิส แต่การขับถ่ายโซเดียมแบบเศษส่วนไม่เพิ่มขึ้น [54] พบว่าดาพากลิโฟลซินสามารถลดปริมาตรพลาสมาโดยประมาณได้ประมาณ 10% ซึ่งอาจช่วยลดความดันโลหิตได้ [55] ปริมาตรนอกเซลล์และพลาสมาก็ลดลงเช่นกันหลังจาก empagliflozin [56] ปริมาณโซเดียมในผิวหนังลดลงหลังจากรับประทานดาพากลิโฟลซินเป็นเวลา 6 สัปดาห์ [57] ปริมาตรพลาสมาที่ลดลงและปริมาณโซเดียมในร่างกายอาจเป็นกลไกหลักที่ลดความดันโลหิต ในสัตว์ การจุ่มตอนกลางคืนอาจกลับคืนมาได้ด้วยกลิโฟลซิน ในมนุษย์ รูปแบบยังคงอยู่ [58] ผลกระทบนี้จะเพิ่มขึ้นเมื่อใช้ร่วมกับสารยับยั้ง RAAS นอกจากนี้ยังพบคุณประโยชน์ร่วมกับ beta-blockers หรือแคลเซียมแชนเนลบล็อกเกอร์ [59] แต่ไม่ได้รับศักยภาพจากยาขับปัสสาวะ thiazide หรือ furosemide อาจเป็นเพราะ gliflozins กระตุ้นให้พลาสมา renin และ aldosterone เพิ่มขึ้นอย่างมาก [29] อย่างไรก็ตามไม่ใช่ทุกการศึกษาพบว่ามีความสัมพันธ์กับยาลดความดันโลหิตชนิดอื่น ๆ [60] การลดกิจกรรมความเห็นอกเห็นใจที่เกิดจากไตอาจเป็นกลไกสำคัญประการหนึ่งที่นำไปสู่การลดอุบัติการณ์ของภาวะหัวใจล้มเหลว ดังที่สรุปไว้ในการทบทวนล่าสุด [61] ในความเห็นของเรานั้นการป้องกันไตไม่สามารถอธิบายได้ด้วยผลกระทบของความดันโลหิตเพียงอย่างเดียว เนื่องจากการพังผืดของไตและคั่นระหว่างหน้าและการแทรกซึมของการอักเสบถูกลดทอนลงโดย empagliflozin โดยไม่มีผลกระทบใด ๆ ต่อความดันโลหิตในความดันโลหิตสูงที่ขึ้นกับ angiotensin-II ในหนู [62] จากหลักฐานที่มีอยู่ แนวปฏิบัติทางคลินิกแนะนำให้รักษาความดันโลหิตสูงและรักษาความดันโลหิตให้ปกติทั้งในประชากรที่เป็นโรคเบาหวานและไม่เป็นเบาหวานป้องกันภาวะแทรกซ้อนของหัวใจและหลอดเลือดและไต[63–66]. การมีส่วนร่วมของสารยับยั้ง SGLT2 ในการลดความดันโลหิตอาจเป็นข้อดีอีกประการหนึ่งที่นำไปสู่ผลลัพธ์ที่ดีกว่า

5. ผลกระทบของหลอดเลือดและการอักเสบ

ผลลัพธ์ของระบบหัวใจและหลอดเลือด รวมถึงผลลัพธ์ของไตที่กล่าวถึงข้างต้น อาจได้รับแรงผลักดันจากการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือด การอักเสบ และเซลล์ใต้เซลล์ อันที่จริงการอักเสบ การสร้างเส้นเลือดใหม่ หลอดเลือด และความแข็งของหลอดเลือดได้รับอิทธิพลจากยานี้

การเปิดใช้งานตระกูล NLR, การอักเสบที่ประกอบด้วยโดเมน pyrin 3 (NLRP3) และการปล่อย interleukin (IL) -1 ตามมาจะกระตุ้นให้เกิดภาวะหลอดเลือดและหัวใจล้มเหลว [67] ผู้ป่วยที่มี T2D และมีความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจสูงได้รับ Empagliflozin หรือ sulfonylurea ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง SGLT2 เป็นเวลา 30 วัน โดยมีการวิเคราะห์การกระตุ้นการอักเสบของ NLRP3 ในมาโครฟาจ แม้ว่าความสามารถในการลดกลูโคสของตัวยับยั้ง SGLT2 เทียบได้กับ sulfonylurea แต่ก็แสดงให้เห็นการหลั่งของ IL-1 ที่ลดลงมากกว่าเมื่อเทียบกับ sulfonylurea ร่วมกับการเพิ่มขึ้นของซีรั่ม -ไฮดรอกซีบิวทีเรตและอินซูลินในเลือดลดลง [67]

Canagliflozin ลดเลปตินเพิ่ม adiponectin และลด proinflamma tory IL-6 การศึกษานี้ยังพบการเพิ่มขึ้นของปัจจัยเนื้อร้ายเนื้องอก (TNF) อัลฟาอีกด้วย อย่างไรก็ตามไม่ทราบสาเหตุและความสำคัญของสิ่งนี้ [68]

Canagliflozin ลดการสร้างเส้นเลือดใหม่ในหนูที่เป็นเบาหวาน [69] อย่างไรก็ตาม นี่เป็นดาบสองคม อาจลดการซ่อมแซมหลังขาดเลือด ดังเช่นในการศึกษาที่อ้างถึง การทดลอง CANVAS รายงานอุบัติการณ์ของการตัดแขนขาในมนุษย์ที่สูงขึ้นเช่นกัน แม้ว่าจะไม่ได้รับการยืนยันในการศึกษาอื่นก็ตาม ในทางกลับกัน การยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่อาจทำให้โรคจอประสาทตาเสื่อมช้าลง [70] การศึกษาที่สองใช้หนูที่เป็นเบาหวานแบบจำลองเดียวกัน แต่เป็นยาที่แตกต่างกัน คือ โทโฟกลิโฟลซิน ยาทั้งสองชนิดลดปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดบุผนังหลอดเลือด การทดลองนำร่องในมนุษย์ยังชี้ให้เห็นถึงผลประโยชน์ในจอประสาทตา [71]

อีกแนวทางหนึ่งที่นำไปสู่ผลลัพธ์ที่ดีกว่าอาจเป็นการปรับปรุงการทำงานของไมโตคอนเดรีย [72,73] พบการผลิตพลังงานที่ดีขึ้นและการสร้างไบโอไมโตคอนเดรียในการศึกษาทดลอง [74]

ปัจจุบันไม่มีการทดลองระยะยาวเกี่ยวกับการพัฒนาภาวะหลอดเลือดแดงแข็งตัวในมนุษย์ ปัจจัยเสี่ยงของหลอดเลือด เช่น เมแทบอลิซึมของกลูโคส ความเข้มข้นของกรดยูริก ความดันโลหิตกลับสู่ปกติ และการลดน้ำหนักตัว ล้วนได้รับอิทธิพลจากไกลโฟลซิน การเปลี่ยนแปลงโปรไฟล์ไขมันได้รับการตรวจสอบอย่างละเอียดมากขึ้น เช่นเดียวกับพารามิเตอร์ของความแข็งของหลอดเลือดและการทำงานของบุผนังหลอดเลือด ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าดาพากลิโฟลซินสามารถลดการพัฒนาของหลอดเลือดและความผิดปกติของเยื่อบุผนังหลอดเลือดในหนูที่เป็นเบาหวานที่ขาด apo-E ได้ [75] ในรูปแบบอื่น empagliflozin เร่งการถดถอยของหลอดเลือด [76] ปริมาณไตรกลีเซอไรด์ที่ลดลงและการเพิ่มขึ้นของ HDL คอเลสเตอรอลก็พบได้ในหนูที่มีไขมันในเลือดสูง [77] การวิเคราะห์เมตาล่าสุดพบว่าสารยับยั้ง SGLT2 เพิ่มระดับคอเลสเตอรอลรวม ไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูง (HDL)-โคเลสเตอรอล และไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ (LDL)-โคเลสเตอรอล Gliflozins ยังลดความเข้มข้นของไตรกลีเซอไรด์ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษาในสัตว์ทดลอง [28] การเพิ่ม LDL-โคเลสเตอรอลไม่ใช่ผลที่พึงประสงค์ อย่างไรก็ตาม การศึกษากับดาพากลิโฟลซินพบว่า LDL-โคเลสเตอรอลชนิด LDL ที่ลอยตัวขนาดใหญ่ในหลอดเลือดเพิ่มขึ้นน้อยลง และการยับยั้ง LDL-โคเลสเตอรอลชนิด LDL ที่มีความหนาแน่นขนาดเล็กของไขมันในหลอดเลือดเพิ่มขึ้น [27] ซึ่งบ่งชี้ถึงลักษณะที่ดีขึ้น มีการศึกษาพารามิเตอร์ของหลอดเลือดในมนุษย์ด้วย ความแข็งของหลอดเลือดแดงเป็นปัจจัยเสี่ยงที่กำหนดไว้สำหรับความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจ ในการวิเคราะห์ภายหลังการศึกษาระยะที่ 3 ร่วมกับเอ็ม พากลิโฟลซิน ดัชนีความแข็งของหลอดเลือดแดงนอกผู้ป่วยมีแนวโน้มลดลง และความดันชีพจรและผลคูณสองเท่า (ความดันโลหิตซิสโตลิก * อัตราการเต้นของหัวใจ) ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ [50] ในการวิเคราะห์แบบรวมกลุ่มของการศึกษาแบบสุ่ม 5 เรื่องกับ canagliflozin ความดันชีพจรและผลิตภัณฑ์สองเท่าก็ลดลงเช่นกัน [78] อย่างไรก็ตาม ผลคูณสองเท่าไม่ใช่ตัวทำนายที่เป็นประโยชน์ต่อผลลัพธ์ของหลอดเลือดและหัวใจ [79] ยาดาพากลิโฟลซินแบบเฉียบพลันช่วยลดการขยายตัวของหลอดเลือดและความเร็วคลื่นชีพจรที่ขึ้นกับหลอดเลือดแดงแขนและเอ็นโดทีเลียมอย่างอิสระ [80] การขยายตัวแบบอาศัยสื่อกลางได้รับการปรับปรุงในการศึกษาอื่น [81] สุขภาพหลอดเลือดดีขึ้นและการอักเสบน้อยลงอาจเป็นประโยชน์อีกประการหนึ่งของสารยับยั้ง SGLT2 อย่างไรก็ตาม ยังขาดการศึกษาเกี่ยวกับมนุษย์ในระยะยาว

6. ผลที่ตามมาของการเผาผลาญและองค์ประกอบเลือดอื่นๆ

ตามที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ gliflozins ยังมีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อพารามิเตอร์ที่ไม่เกี่ยวข้องโดยตรงกับบทบาทหลักในการต้านเบาหวาน [82,83] บางส่วนสามารถเพิ่มผลประโยชน์ของ gliflozins ได้ คนอื่นสามารถไกล่เกลี่ยเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับยานี้ได้ Glycosuria ช่วยเพิ่มการขับกรดยูริก [84] นี่อาจไม่ใช่สื่อกลางโดย SGLT2 เนื่องจาก SGLT2 ไม่ได้ขนส่งฟรุกโตสและ fructosuria มีผล uricosuric เหมือนกันในหนู [85] ตัวขนส่งที่เชื่อมต่ออาจเป็นตัวขนส่งกลูโคสประเภท 9 (GLUT9) ซึ่งขนส่งทั้งเฮกโซสและกรดยูริกในทิศทางตรงกันข้าม หากมีกลูโคสจำนวนมากในรูเมน การขับถ่ายของกรดยูริกจะเพิ่มขึ้นทั้งในท่อใกล้เคียงและท่อรวบรวม ซึ่งมีไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันของ GLUT 9 อยู่ [86] อย่างไรก็ตามในการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ในหนูพบว่าตัวขนส่งเกลือยูเรต URAT1 แทนที่จะเป็น GLUT9 มีความจำเป็นต่อผลของยา canagliflozin ใน uricosuric [87] ระดับกรดยูริกพื้นฐานมีความสัมพันธ์กับผลลัพธ์ที่แย่ลงในการวิเคราะห์ย่อยของการศึกษา EMPA-Reg และ empagliflozin ทำให้ผลลัพธ์เหล่านี้ดีขึ้น [88] ในข้อมูลที่รวบรวมจากการศึกษาสี่ครั้งกับ canagliflozin พบว่าความเข้มข้นของกรดยูริกลดลง 13% [25] การวิเคราะห์เมตาเครือข่ายล่าสุด [26] ยืนยันการค้นพบเหล่านี้ Uricosuria เป็นเอฟเฟกต์แบบคลาส อย่างไรก็ตาม พบว่าสารประกอบแต่ละชนิดไม่เท่ากันในการศึกษานี้ การวิเคราะห์ของญี่ปุ่นเกี่ยวกับการศึกษา 3 เรื่องกับ luseogliflozin พบว่าทั้งกรดยูริกลดลงและเพิ่มหลังจากผ่านไป 12 สัปดาห์ และผลกระทบนี้ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของกรดยูริกพื้นฐาน glycosylated hemoglobin และการกรองไต [89] ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อชี้แจงความแตกต่างเหล่านี้

การขาดแมกนีเซียมจะเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจ และผู้ป่วยโรคเบาหวานมักมีภาวะแมกนีเซียมในเลือดต่ำ [90] การรักษาด้วย Gliflozin จะเพิ่มแมกนีเซียมในพลาสมา [22] จากข้อมูลที่รวบรวมจากการศึกษา 10 เรื่อง พบว่าการแก้ไขภาวะภาวะแมกนีซีเมียต่ำโดยดาพากลิโฟลซิน [23]

ภาวะโพแทสเซียมสูงมักเกิดขึ้นในผู้ป่วยที่มีการกรองไตและเบาหวานลดลง ยาที่ยับยั้งระบบ renin-angiotensin-aldosterone จะเพิ่มความเสี่ยงนี้อย่างมาก ในทางกลับกัน ภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำก็มีความเสี่ยงเช่นกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยโรคหัวใจล้มเหลว การไหลของไตส่วนปลายที่เพิ่มขึ้นจะทำให้สูญเสียโพแทสเซียมมากขึ้น การวิเคราะห์หลังการทดลองของ CREDENCE พบว่าอุบัติการณ์ของภาวะโพแทสเซียมสูงหรือการเริ่มต้นของสารยึดเกาะโพแทสเซียมลดลง [20] จากการทบทวนโดย Fillipatos และคณะ มีรายงานความเข้มข้นของโพแทสเซียมที่เพิ่มขึ้นเล็กน้อยมากในการศึกษาบางชิ้น แต่ไม่พบการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญ [21]

สารยับยั้ง SGLT2 จะเพิ่มฮีมาโตคริต และผลกระทบนี้ขึ้นอยู่กับขนาดยาเล็กน้อย [30] ส่วนหนึ่งอาจมีสาเหตุมาจากปริมาตรพลาสมาที่ลดลงดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ อย่างไรก็ตาม ในการวิเคราะห์การศึกษา EMPA-REG พบว่ามีการเพิ่มขึ้นชั่วคราวในเรติคูโลไซต์ ซึ่งบ่งชี้ว่าการผลิตเม็ดเลือดแดงเพิ่มขึ้น [91] นอกจากนี้ยังพบการผลิตเม็ดเลือดแดงที่เพิ่มขึ้นในการศึกษาอื่นกับ empagliflozin: Transferrin เพิ่มขึ้นในขณะที่เฟอร์ริติน เหล็กทั้งหมด และความอิ่มตัวของ Transferrin ลดลง มีแนวโน้มว่า erythropoietin เพิ่มขึ้น [92]

หลักฐานการเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญของกระดูกค่อนข้างขัดแย้งกัน การศึกษาเล็กๆ บางชิ้นไม่พบการเปลี่ยนแปลงใดๆ ในพารามิเตอร์ของการสร้างกระดูกหรือการสลายของกระดูก [39,93] ในทางกลับกัน ในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี คานากลิโฟลซินเพิ่มฟอสเฟต ปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ 23 (FGF-23) และพาราธอร์โมน (PTH) และลดวิตามินดี 1,25-OH ในการศึกษาแบบครอสโอเวอร์ และการค้นพบที่คล้ายกันมากได้รับการแสดงให้เห็นหลังการรักษาด้วยดาพากลิโฟลซิน [22,24] ในการวิเคราะห์หลังการทดลองของ IMPROVE ดาพากลิโฟลซินเพิ่มซีรั่มฟอสเฟต, PTH และ FGF- 23 และมีแนวโน้มที่จะลดวิตามินดี 1,25-OH โดยไม่มีความสัมพันธ์ใดๆ กับการเปลี่ยนแปลงของอัตราการกรองไตโดยประมาณ (eGFR) และอัลบูมินูเรีย [24]

การเปลี่ยนแปลงพารามิเตอร์ทางห้องปฏิบัติการบางอย่างสัมพันธ์กับผลลัพธ์ที่ดีขึ้น และบางส่วนมีความเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อนเพิ่มขึ้น ดังที่ได้กล่าวไว้ข้างต้น อย่างไรก็ตาม เนื่องจากอาจมีการผสมกันในผู้ป่วยแต่ละราย จึงเป็นการยากที่จะคาดการณ์ผลลัพธ์บนพื้นฐานนี้เพียงอย่างเดียว

7. การป้องกันไต

เนื่องจากพบ SGLT 2 ในไต จึงควรพบผลเชิงบวกแรกของอวัยวะที่นั่น ในความเป็นจริง กลไกการไหลเวียนโลหิต ไต และ tubulointerstitial ทำงานร่วมกัน และกลไกทั้งหมดนี้มีส่วนทำให้เกิดผลประโยชน์ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการกรองไตเสื่อมช้าลง [94] และอัตราการรอดชีวิตของไตดีขึ้นในการศึกษาทางคลินิก ร่วมกับภาวะอัลบูมินูเรียลดลง [3, 95]. ผู้ป่วยที่ไม่มีโรคเบาหวานจะได้รับประโยชน์ในระดับเดียวกับผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตลดลง [96] ผลกระทบนี้ไม่ลดทอนลงโดยการกรองไตพื้นฐานที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ และผลประโยชน์สำหรับผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังระดับ 4 ก็สอดคล้องกับผู้ป่วยรายอื่นใน DAPA-CKD [97] การวิเคราะห์ภายหลังของผลลัพธ์ EMPA-REG พบว่าผลลัพธ์ของไตลดลงอย่างต่อเนื่องในประเภทความเสี่ยงของ KDIGO (98)

ผู้ป่วยที่ไม่เป็นโรคเบาหวานซึ่งมีภาวะหัวใจล้มเหลวยังแสดงผลการทำงานของไตน้อยลงในช่วง 16 เดือนของการรักษา [9]

การป้องกันไตเป็นหนทางหลักสู่ผลลัพธ์ที่ดีกว่า มีการกล่าวถึงความดันโลหิตที่ลดลงและการลดลงของการกรองมากเกินไปแล้ว อย่างไรก็ตาม อัตราการกรองของไตจะลดลงในช่วงเริ่มต้นของการรักษา ซึ่งอาจไม่พบในบุคคลที่มีอัตราการกรองของไตปกติ [99] และไม่คงอยู่อย่างยั่งยืน ในการด้อยค่าของไตในระดับปานกลาง มีการกรองไตลดลงในช่วงเริ่มต้นของการรักษา แต่พบว่าสามารถรักษาให้หายได้หลังการถอนยาหลังการรักษา 24 สัปดาห์ [100] ในการศึกษา DECLARE-TIMI การลดลงจะมีมากขึ้นหลังจากหนึ่งปี ซึ่งเท่ากันหลังจาก 2 ปี และต่ำกว่าในกลุ่มควบคุมหลังจาก 3 หรือ 4 ปี [3] ซึ่งแสดงให้เห็นการรักษาการทำงานของไตที่ดีขึ้นหลังการรักษาด้วยดาพากลิโฟลซิน การค้นพบที่คล้ายกันนี้พบได้ใน canagliflozin ในการศึกษาของ CREDENCE ผลกระทบนี้คงอยู่ในกลุ่ม GFR ระดับล่าง [101,102]

การลดลงของอัตราส่วนอัลบูมิน/ครีเอตินีนในผู้ที่เริ่มมีอัลบูมินูเรียนั้นน่าทึ่ง และมักจะคงอยู่ต่อไป ต่างจากการลดลงของการกรองไต ซึ่งมักจะคงอยู่ต่อไป Pro Proteinuria/Albuminuria เป็นสิ่งบ่งชี้ตัวแทน และการลดลงนี้ไม่สามารถทดแทนผลลัพธ์ที่ยากลำบากได้ อย่างไรก็ตาม ในการศึกษา CREDENCE การลดลงของ albuminuria ที่เกิดจาก canagliflozin มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่ลดลงของผลลัพธ์ของไตปฐมภูมิเหตุการณ์สำคัญเกี่ยวกับหัวใจและหลอดเลือด และการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากภาวะหัวใจล้มเหลวหรือการเสียชีวิตจากโรคหลอดเลือดหัวใจ อัลบูมินูเรียที่ตกค้างหลังจาก 26 สัปดาห์เป็นปัจจัยเสี่ยงอิสระสำหรับเหตุการณ์ไตและหลอดเลือดหัวใจ [101] ในผู้ป่วยที่ไม่ใช่โรคเบาหวาน การลดลงของ albuminuria จะลดลงเมื่อเทียบกับในผู้ป่วยโรคเบาหวาน แต่ผลกระทบต่อผลลัพธ์ก็เทียบเคียงได้ [104]

การดูดซึมโซเดียมที่ลดลงในท่อส่วนใกล้เคียงจะเพิ่มการส่งโซเดียมไปยังมาคูลาเดนซา การตอบสนองของ tubuloglomerular จะเพิ่มเสียงของหลอดเลือด afferent arteriolar และลดการกรองของไต ยกเลิกการกรองมากเกินไปที่นำไปสู่ภาวะ albuminuria และความเสียหายของไต ซึ่งพบในผู้ป่วยเบาหวานประเภท 1 (T1D) ด้วย [105] อย่างไรก็ตาม ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 พบภาวะหลังไตมากกว่าการขยายตัวของหลอดเลือดก่อนไต [106]

เซลล์แบบท่อยังได้รับการปกป้องภายใต้การยับยั้ง SGLT2 กิลเบิร์ตในจดหมายถึงบรรณาธิการ [107] เสนอแนะถึงกลไกเบื้องหลังของสิ่งนี้: การดูดซึมโซเดียมและกลูโคสในท่อส่วนใกล้เคียงนั้นต้องใช้พลังงานและออกซิเจน หากการขนส่งนี้ถูกปิดกั้น ปริมาณงานและความต้องการออกซิเจนที่ลดลงจะช่วยลดความเสียหายของ tubulointerstitial อย่างไรก็ตาม ในการศึกษาในมนุษย์ ไม่พบความแตกต่างในการให้ออกซิเจนในเยื่อหุ้มสมองหรือไขกระดูก การดูดซึมโซเดียมใกล้เคียงลดลง แต่กลับมาเหมือนเดิมหลังจากผ่านไป 1 เดือน เนื่องจากการเพิ่มขึ้นของเรนินและอัลโดสเตอโรน [29]

ในการทดลองพบว่าการป้องกัน podocyte โดยการฟื้นฟู autophagy หลังจากใช้ยา empagliflozin [108] การกินอัตโนมัติเป็นกระบวนการรีไซเคิลเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการย่อยสลายตัวเองและการสร้างออร์แกเนลล์และโปรตีนที่เสียหายขึ้นมาใหม่ กระบวนการนี้มีความสำคัญต่อเซลล์พ็อดไซต์ [109] Dapagliflozin ลดการขยายตัวของ mesangial, tubulointerstitial fibrosis ของไต และการสะสมของ fibronectin นอกจากนี้ยังปรับการตอบสนองของเซลล์ tubular ต่อภาวะขาดออกซิเจนในผู้ป่วยเบาหวานที่เกิดจากสเตรปโตโซโตซินในหนู [110]

การยับยั้ง SGLT2 จะลด O-linked N-acetylglucosamine-acylation ของเมกาลิน ซึ่งนำไปสู่การเร่งการทำให้เป็นภายใน ภาวะโปรตีนส่วนเกินที่ได้รับการแก้ไขนี้ของเซลล์ท่อส่วนใกล้เคียง ความผิดปกติทางสัณฐานวิทยาของไมโตคอนเดรีย ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันของไต และการเกิดพังผืดที่ tubulointerstitial [111] ใน tubules การยับยั้ง SGLT2 ช่วยลดการตายของเซลล์และการสะสมของหยดไขมันในเซลล์ tubular [112]

มีผลกระทบต่อเนื้อเยื่อและเซลล์เพิ่มเติมในไต หลี่และคณะ ได้แสดงให้เห็นถึงความพร้อมลดลงของ mitochondrial deacetylase sirtuin 3 ในเซลล์ tubule ใกล้เคียงของหนูที่เป็นเบาหวาน [113] สิ่งนี้นำไปสู่การเผาผลาญกลูโคสที่ผิดปกติและเพิ่มการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผนังหลอดเลือดและเยื่อหุ้มเซลล์ในหลอดเลือดที่อยู่ติดกัน ซึ่งเพิ่มปริมาณของพังผืดคั่นระหว่างหน้า Empagliflozin สามารถฟื้นฟูการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ได้ แต่ไม่ใช่อินซูลิน และในขณะเดียวกันก็ทำให้ความเสียหายของไตดีขึ้น

โดยสรุป การรักษา SGLT2 ช่วยปรับปรุงพารามิเตอร์การทำงานของไตและโครงสร้างของไตด้วยกลไกหลายอย่าง ซึ่งได้รับการยืนยันทั้งในการทดลองและในมนุษย์ การเปลี่ยนแปลงการทำงาน ซึ่งโดยหลักแล้วคือการลดลงของการกรองมากเกินไปและปริมาณโปรตีนในท่อมากเกินไป เกิดขึ้นอย่างรวดเร็วและอาจเป็นสาเหตุสำคัญของผลลัพธ์ระยะสั้น การปรับปรุงโครงสร้างหวังว่าจะแสดงผลระยะยาวต่อมนุษย์ในอนาคต

8. การป้องกันหัวใจและหลอดเลือด

การรักษาด้วย Gliflozin ช่วยลดความเสี่ยงของภาวะหัวใจล้มเหลวในผู้ป่วยเบาหวาน ดังที่แสดงให้เห็นในการทดลองทางคลินิกอื่นๆ และได้รับการยืนยันในการวิเคราะห์ด้วยเมตาอะไลซิส (114) ผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวโดยมีอัตราการขับออกลดลงก็ได้รับประโยชน์จากการรักษาเช่นกัน ดังที่แสดงในการศึกษาจำนวนมาก: EMPA-HEART ในผู้ป่วยโรคเบาหวาน [115] กำหนด-HF ในผู้ป่วยเบาหวานและไม่เป็นเบาหวาน [116] หรือ DAPA-HF [4,117]. การค้นพบนี้มีความสอดคล้องในการศึกษาขนาดใหญ่เกี่ยวกับผู้ป่วยในชีวิตจริงในทะเบียน [6] ผลลัพธ์ DAPA-HF แสดงให้เห็นว่าผลลัพธ์ที่ดียังคงอยู่ในกลุ่มอายุที่มากกว่า [118] Empagliflozin ไม่เพียงแต่ลดความเสี่ยงที่จะอาการแย่ลงเท่านั้น แต่ยังสัมพันธ์กับสมรรถภาพของหัวใจและหลอดเลือดที่ดีขึ้นอีกด้วย มีการลดลงอย่างมีนัยสำคัญของมวลกระเป๋าหน้าท้องด้านซ้ายที่จัดทำดัชนีกับพื้นที่ผิวของร่างกายในการศึกษา EMPA-HEART (115) อย่างไรก็ตาม การทดลอง REFORM ซึ่งรับสมัครผู้ป่วยโรคเบาหวานและภาวะหัวใจล้มเหลวโดยมีส่วนแบ่งการขับออกลดลง (HFrEF) ไม่สามารถมองเห็นการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญของหัวใจห้องล่างซ้ายได้ อย่างไรก็ตาม การศึกษานี้มีผู้ป่วยเพียง 56 ราย และส่วนใหญ่มีผู้ป่วยระดับ I-II ของสมาคมหัวใจแห่งนิวยอร์ก (NYHA) ดังนั้นนี่อาจเป็นการศึกษาที่มีกำลังน้อย ในทางตรงกันข้าม การศึกษา ATRU-4 คัดเลือกผู้ป่วยที่ไม่เป็นโรคเบาหวานที่มี HFrEF NYHA class II-III หลังจากติดตามผลเป็นเวลา 6 เดือน พวกเขาสามารถแสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงของหัวใจอย่างมีนัยสำคัญ มีการลดลงของปริมาตร end-systolic และ end-diastolic การลดลงของเมทริกซ์ภายในเซลล์และปริมาณของเนื้อเยื่อไขมันในหัวใจ และลดความแข็งของหลอดเลือดแดง [120] นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นถึงประโยชน์ทางคลินิกที่น่าทึ่งตลอดจนคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้นอีกด้วย [121] ในการศึกษาผู้ป่วย 244 รายที่ได้รับดาพากลิโฟลซินเป็นเวลา 12 สัปดาห์ พบว่าปริมาตรของหลอดเลือดในสมองที่ส่งออกจากหัวใจลดลง และความตึงของหลอดเลือด ร่วมกับความดันโลหิตเฉลี่ย การเปลี่ยนแปลงทางระบบไม่มีความสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงทางระบบไหลเวียนโลหิตของไต [122]

การศึกษาเดี่ยวรายงานว่าไม่มีการเปลี่ยนแปลงใน N-terminal natriuretic propeptide type B (NT proBNP) ในผู้ป่วยที่เป็นภาวะหัวใจล้มเหลวโดยมีอัตราการขับออกลดลง [116] อย่างไรก็ตาม จุดยุติทางคลินิกได้รับการปรับปรุงให้ดีขึ้นในภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลัน [123] การวิเคราะห์ผู้เข้าร่วมโปรแกรม CANVAS หลังจากผ่านไป 1 ปี 6 ปี พบว่า NT-BNP ลดลงอย่างต่อเนื่องในผู้ป่วยที่เป็น canagliflozin เทียบกับผู้ที่ไม่มี canagliflozin [124] การศึกษาแบบ EMPEROR-REDUCED ยังพบว่าผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์ด้านหัวใจและไตลดลงในผู้ป่วยที่ไม่เป็นโรคเบาหวาน [9] Diastolic แทนที่จะเป็น systolic การทำงานได้รับการปรับปรุงในการศึกษาขนาดเล็กที่มี empagliflozin [125] อย่างไรก็ตาม การศึกษาอื่นที่ใช้ยาชนิดเดียวกันยังพบว่าการปรับปรุงการทำงานของซิสโตลิกและการลดลงของมวลกระเป๋าหน้าท้องด้านซ้ายในผู้ป่วย HFrEF หลังการรักษา 6 เดือน [126] Empagliflozin ช่วยลดปริมาตรนอกเซลล์ในหัวใจ จึงช่วยเพิ่มปริมาตรของเนื้อเยื่อที่ใช้งานอยู่ [127] การรักษาด้วยดาพากลิโฟลซินเป็นเวลา 12 สัปดาห์ยังช่วยลดปริมาตรของเหลวในปอดอีกด้วย [128] อย่างไรก็ตาม ปริมาณสำรองการไหลของกล้ามเนื้อหัวใจไม่ดีขึ้นหลังจากใช้ยา empagliflozin เป็นเวลา 13 สัปดาห์ [129]

กลไกที่เป็นสาเหตุของผลกระทบเหล่านี้ยังไม่ได้รับการสำรวจอย่างสมบูรณ์ ความต้องการพลังงานที่ลดลงและการเผาผลาญไมโตคอนเดรียที่ดีขึ้นและการใช้ประโยชน์ของคีโตนอาจเป็นคำอธิบายที่น่าเชื่อถือที่สุดสำหรับสิ่งนี้ [130,131] นอกจากนี้ยังพบว่าดาพากลิโฟลซินสามารถป้องกันการบาดเจ็บจากการขาดเลือดกลับคืนมาในการทดลองในสัตว์ทดลอง [132] Luseogliflozin ช่วยลดไขมันในเยื่อหุ้มหัวใจและมวลกล้ามเนื้อ [133] โดยสรุป สารยับยั้ง SGLT2 ช่วยปรับปรุงลักษณะการทำงานและโครงสร้างของความต้องการและการใช้ประโยชน์ของหัวใจและพลังงาน นอกเหนือจากการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างแล้ว การเปลี่ยนแปลงอื่นๆ ทั้งหมดยังมีประโยชน์ในระยะสั้นและอาจอธิบายถึงประโยชน์ของระบบหัวใจและหลอดเลือดในระยะสั้น

9. ภาวะไขมันพอกตับ

การปรับปรุงความเข้มข้นของเอนไซม์ตับมักพบในการศึกษาต่างๆ จากการวิเคราะห์เมตาล่าสุด gliflozins จะลดความเข้มข้นของอะลานีนอะมิโนทรานสเฟอเรส (ALT) และแกมมา-กลูตามิลทรานสเฟอเรส (GGT) และลดปริมาณไขมันในตับ [134] ในการวิเคราะห์เมตาอะไลซิสแบบอื่น ผลลัพธ์จะใกล้เคียงกัน แต่แอสพาเทตอะมิโนทรานสเฟอเรส (AST) ก็ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญเช่นกัน [135] ผลกระทบนี้อาจไม่ขึ้นอยู่กับการลดน้ำหนักเท่านั้น [135] การศึกษาขนาดเล็กในอินเดียพบว่าไขมันในตับลดลงในการถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กหลังจากใช้ยา Empagliflozin เป็นเวลา 20 สัปดาห์ [136] และพบผลที่คล้ายกันในประชากรชาวยุโรป [137] อย่างไรก็ตาม ไม่มีการศึกษาทางคลินิกที่จะรวมการตรวจชิ้นเนื้อของตับด้วย ดังนั้นจึงไม่มีการบันทึกการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างตับโดยตรง

มีหลักฐานเพิ่มเติมจากข้อมูลการทดลอง พบว่า Empagliflozin สามารถลดอาการ steatosis ในตับได้เช่นเดียวกับ metformin และเปลี่ยน transcriptome ของตับในรูปแบบ T2D ของหนู [138] โรคไขมันพอกตับอักเสบที่ไม่มีแอลกอฮอล์ (NASH) ก็ได้รับการแก้ไขเช่นกัน เมื่อเปรียบเทียบกับเมตฟอร์มินในการทดลองกับสัตว์ฟันแทะ [139] แบบจำลองภาวะก่อนเป็นเบาหวานที่ไม่เป็นโรคอ้วนของหนูแรทที่มีไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงทางพันธุกรรมและการรักษาด้วยเอ็มพากลิโฟลซินถูกนำมาใช้ในการทดลองอื่น ปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ของตับ 21 (FGF21) และ fetuin-A ลดลงในการควบคุมและหนูที่มีไขมันในเลือดสูงหลังการรักษา ไกลโคเจนในตับก็ลดลงอย่างมีนัยสำคัญเช่นกัน [140] เนื่องจากโรคไขมันพอกตับที่ไม่มีแอลกอฮอล์ (ซึ่ง NASH เป็นระยะที่รุนแรงที่สุด) เป็นปัจจัยเสี่ยงต่อผลลัพธ์ของระบบหัวใจและหลอดเลือด [141] การปรับปรุงการทำงานและโครงสร้างของตับอาจนำไปสู่ผลลัพธ์ที่ดีขึ้นหลังจากการยับยั้ง SGLT2

บริการสนับสนุนของ Wecistanche

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์:+86 15292862950

เลือกซื้อรายละเอียดข้อมูลจำเพาะเพิ่มเติม:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-ร้านค้า