สารยับยั้งการขนส่งร่วมของโซเดียมกลูโคส-2: เน้นย้ำถึงผลดีต่อผลลัพธ์ทางคลินิกนอกเหนือจากโรคเบาหวาน

บทคัดย่อ: พบโมเลกุลของตัวขนส่งโซเดียมกลูโคสชนิดที่ 2 (SGLT2) ในท่อไตใกล้เคียงและบางทีอาจอยู่ในสมองหรือลำไส้ แต่ไม่ค่อยพบในเนื้อเยื่ออื่น อย่างไรก็ตามสารยับยั้งของพวกเขามีจุดมุ่งหมายเพื่อปรับปรุงการชดเชยโรคเบาหวานมีคุณประโยชน์อีกมากมาย พวกเขาปรับปรุงผลลัพธ์ของไตและหัวใจและหลอดเลือดและลดอัตราการตาย- สิทธิประโยชน์เหล่านี้ไม่จำกัดเพียงผู้ป่วยโรคเบาหวานแต่ยังพบในบุคคลที่ไม่เป็นโรคเบาหวาน- ที่เส้นทางพยาธิสรีรวิทยาความสำเร็จในการรักษาได้รับการตรวจสอบทั้งในการศึกษาทางคลินิกและเชิงทดลอง มีการบทวิจารณ์ที่ยอดเยี่ยมมากมายแต่สิ่งเหล่านี้ส่วนใหญ่ถูกจำกัดอยู่เพียงแง่มุมที่จำกัดของความรู้ การทบทวนนี้มีจุดมุ่งหมายเพื่อสรุปหลักฐานทางการทดลองและทางคลินิกที่ทราบเกี่ยวกับผลของสารยับยั้ง SGLT2อวัยวะส่วนบุคคล(ไต หัวใจ ตับ ฯลฯ) รวมถึงการเปลี่ยนแปลงทางระบบที่นำไปสู่การปรับปรุงผลลัพธ์ทางคลินิก

คำสำคัญ:SGLT2; สารยับยั้ง SGLT2; โรคเบาหวาน;โรคไตเรื้อรัง- หัวใจล้มเหลว

CISTANCHE ใช้เวลานานเท่าใดในการทำงานเพื่อผู้ป่วยโรคไต?

1. บทนำ

แพทย์ที่ได้รับการฝึกอบรมเมื่อปลายศตวรรษที่ผ่านมาถูกนำมาใช้ในการประเมินค่าชดเชยของโรคเบาหวานจากการมีหรือไม่มีกลูโคซูเรีย พวกเขาอาจพิจารณาปรับปรุงการชดเชยโดยการเพิ่มการขับกลูโคสในปัสสาวะซึ่งถือเป็นข้อขัดแย้งอย่างมาก อย่างไรก็ตาม,ตัวขนส่งโซเดียม - กลูโคสประเภท 2สารยับยั้ง (SGLT2) ไม่เพียงแต่ทำให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดและปรับปรุงการชดเชยโรคเบาหวาน แต่ยังลดความเสี่ยงของการลุกลามของโรคไตเรื้อรัง (CKD) [1–3] ลดความเสี่ยงของการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ [3–7] และยังลดสาเหตุทั้งหมดอีกด้วย อัตราการเสียชีวิตในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา [2,4,6,8] ข้อมูลที่น่าสงสัยที่สุดคือผลกระทบเหล่านี้กับผู้ที่ไม่เป็นโรคเบาหวานเช่นกัน [4,9] แม้ว่าอัตราการเสียชีวิตจะไม่ลดลงก็ตาม ดังที่แสดงในการวิเคราะห์เมตาล่าสุด [10] หลังจากหลายปีของการศึกษาเชิงลบกับยาประเภทอื่น ๆ นี่เป็นผลลัพธ์ที่น่าพึงพอใจมาก

ในระดับหนึ่ง สิ่งนี้คล้ายกับผลกระทบของสารยับยั้งเอนไซม์ที่ทำให้เกิด angiotensin (ACEI) อย่างไรก็ตาม เป็นที่ทราบกันว่าระบบ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) หรือส่วนต่างๆ มีอยู่ทั่วร่างกาย [11] เข้าใจได้ไม่ยากว่า ACEI จะมีผลแตกต่างจากการลดความดันโลหิตเพียงอย่างเดียว ในทางกลับกัน SGLT2 จะแสดงในส่วน S1 และ S2 ของท่อไตส่วนใกล้เคียงเป็นหลัก แทบจะไม่มีไซต์อื่นใดที่พบตัวรับ SGLT2 จำนวนมาก [12] นอกเหนือจากสมอง [13] และบางทีอาจเป็นเยื่อบุลำไส้ด้วย [14] SGLT2 มีหน้าที่ในการดูดซึมกลับคืนของไตถึง 90% ของกลูโคสที่ถูกกรอง ส่วนที่เหลือจะถูกลำเลียงต่อไปปลายน้ำโดยตัวขนส่งโซเดียมกลูโคสประเภท 1 (SGLT1) [15] อย่างไรก็ตามการปิดล้อมหรือการทำให้ล้มลงของ SGLT2 จะลดการดูดซึมกลูโคสกลับคืนมาเพียง 30–50% เท่านั้น และไม่ใช่ 90% ตามที่คาดไว้ นี่อาจเกิดจากการควบคุม SGLT1 หนูที่มีการน็อคเอาท์สองครั้งของ SGLT1 และ SGLT2 จะขับกลูโคสออกมามากกว่าการน็อคเอาท์ SGLT 2 เพียงอย่างเดียวถึงสามเท่า [16] สารยับยั้ง Dual SGLT1 และ SGLT2, canagliflozin และ sotagliflozin ก็พบว่าสามารถยับยั้ง SGLT1 ในลำไส้ได้ [17,18] แต่นี่ไม่ใช่ผลกระทบของคลาส

การยับยั้งการขนส่งเพียงตัวเดียวในส่วนเล็ก ๆ ของเนฟรอนในอวัยวะเล็ก ๆ ของไตจะมีผลกระทบอย่างมากต่อชะตากรรมของทั้งร่างกายได้อย่างไร มีบทวิจารณ์ล่าสุดมากมายในหัวข้อนี้ ซึ่งไม่สามารถอ้างอิงทั้งหมดได้ที่นี่ อย่างไรก็ตาม ส่วนใหญ่จะจัดการกับผลกระทบเพียงบางส่วนเท่านั้น

ดังนั้น การทบทวนนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อสรุปผลเพื่ออธิบายการปรับปรุงผลลัพธ์ด้านไต หลอดเลือดหัวใจ และการเสียชีวิต อย่างไรก็ตาม สิ่งสำคัญคือต้องจำไว้ว่าปัจจุบันยังไม่ทราบทุกสิ่ง และผลกระทบส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับผลตอบรับเชิงบวกและเชิงลบที่เชื่อมโยงถึงกัน สารยับยั้ง SGLT2 ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางระบบที่อาจส่งผลกระทบต่ออวัยวะแต่ละส่วน เช่น ไตและหัวใจ ประการที่สอง และการเปลี่ยนแปลงอวัยวะเดี่ยวที่เฉพาะเจาะจงซึ่งนำไปสู่การปรับปรุงโดยรวม การเปลี่ยนแปลงทางระบบ ได้แก่ การชดเชยโรคเบาหวาน น้ำหนักตัวลดลง ความดันโลหิตลดลง ความเห็นอกเห็นใจลดลง รวมถึงการปราบปรามการอักเสบและหลอดเลือด การปรับปรุงการเผาผลาญที่สำคัญอื่นๆ ได้แก่ ความเข้มข้นของกรดยูริกที่ลดลง อัตราการเกิดภาวะโพแทสเซียมสูงลดลง ความเข้มข้นของแมกนีเซียมกลับเป็นปกติ ฯลฯ การเปลี่ยนแปลงพารามิเตอร์ของเลือดหลังจากสารยับยั้ง SGLT2 สรุปไว้ในตารางที่ 1 พบการปรับปรุงองค์ประกอบและการทำงานของอวัยวะแต่ละส่วนในไต , หัวใจ, ตับ และจอประสาทตา [19]

ตารางที่ 1 ผลการเผาผลาญของไกลโฟลซิน นอกเหนือจากการลดระดับน้ำตาลในเลือดและฮีโมโกลบินไกลโคซิเลต LDL คอเลสเตอรอล: คอเลสเตอรอลไลโปโปรตีนชนิดความหนาแน่นต่ำ; HDL-คอเลสเตอรอล: คอเลสเตอรอลไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูง

2. การชดเชยโรคเบาหวาน

สารยับยั้ง SGLT2 ส่วนใหญ่เป็นยาต้านเบาหวาน พวกเขาได้รับการทดสอบประสิทธิภาพและความปลอดภัยอย่างเหมาะสมก่อนที่จะได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแลที่เกี่ยวข้อง ดังนั้น การศึกษาที่ยืนยันผลในการลดกลูโคสและการชดเชยโรคเบาหวาน จะไม่ถูกอ้างถึงในย่อหน้านี้ สิ่งเหล่านี้จะถูกอ้างอิงเมื่อมีการบันทึกผลกระทบเพิ่มเติม

การชดเชยโรคเบาหวานที่ดีขึ้นจะช่วยเพิ่มผลลัพธ์ของผู้ป่วยโรคเบาหวานได้อย่างไม่ต้องสงสัย [31] Gliflozins จะลด glycosylated hemoglobin (GHbA1c) ลงประมาณหนึ่งเปอร์เซ็นต์เมื่อใช้เป็นยาเดี่ยวหรือเป็นส่วนเสริมของยาอื่นๆ ซึ่งเทียบได้กับสารยับยั้ง dipeptidyl-peptidase 4 แต่ต่ำกว่าตัวเร่งปฏิกิริยา sulfonylureas หรือ glucagon-like-peptide-1 (GLP{8}}) การลดลงนี้ไม่สามารถอธิบายการปรับปรุงในช่วงต้นของผลลัพธ์ของหัวใจ ไต และการรอดชีวิตได้อย่างสมบูรณ์ (ภายใน 1-2 ปีของการติดตามผล) ซึ่งไม่สมส่วนกับระดับของค่าชดเชย [32] สารยับยั้ง SGLT2 ไม่เพียงแต่ลดปริมาณกลูโคสในระบบเท่านั้น แต่ยังช่วยเพิ่มความไวของอินซูลินอีกด้วย [33] Gliflozins ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตและการงอกใหม่ของเบต้าเซลล์ [34]; อย่างไรก็ตาม ผลกระทบนี้ยังได้รับการอธิบายหลังจากยาอื่นๆ [35] สิ่งนี้ไม่ได้อธิบายผลกระทบในระยะสั้น แต่ในระยะยาวจะช่วยลดภาระโรคแทรกซ้อนจากเบาหวานได้

ผลประโยชน์อาจลดลงบางส่วนโดยการเพิ่มการผลิตกลูโคสภายในร่างกาย [36,37] Gliflozins ยังเปลี่ยนการใช้สารตั้งต้นจากคาร์โบไฮเดรตไปเป็นไขมัน [37] ซึ่งอาจปรับปรุงโภชนาการของเซลล์ โดยสรุป สารยับยั้ง SGLT2 ปรับปรุงการชดเชยโรคเบาหวานโดยการลดความพร้อมของกลูโคส และปรับปรุงความไวของอินซูลินและการใช้พลังงาน

3. การลดน้ำหนักตัว

การศึกษาครั้งแรกที่ทดสอบ gliflozins เพื่อประสิทธิภาพและความปลอดภัยมักจะรายงานว่าน้ำหนักตัวลดลง [38–41] แม้ว่าจะไม่ใช่ทั้งหมดก็ตาม [42] Gliflozins กระตุ้นการสลายไขมัน การเกิดออกซิเดชันของไขมัน และการสร้างคีโตเจเนซิส ซึ่งช่วยลดไขมันในร่างกาย [43] น้ำหนักตัวที่ลดลงอาจส่วนหนึ่งเกิดจากการเปลี่ยนแปลงของจุลินทรีย์ในลำไส้ สิ่งนี้ได้รับการพิสูจน์แล้วในหนู [44] แต่ไม่พบในมนุษย์ [45]

การสูญเสียกลูโคสจะลดแคลอรี่ที่ร่างกายมีอยู่ สิ่งนี้อาจนำไปสู่ภาวะกลืนมากเกินไปเพื่อชดเชย ตามที่รายงานในข้อมูลอ้างอิง [18] อย่างไรก็ตามไม่ใช่ทุกการทดลองจะสอดคล้องกับสิ่งนี้ ซาวาดะ และคณะ รายงานว่าไม่มีภาวะกลืนเกินเมื่อเปรียบเทียบกับหนูที่ไม่ได้รับการรักษาเมื่อหนูได้รับอาหารที่มีไขมันสูง ในการทดลองของพวกเขา คำอธิบายสำหรับการเพิ่มน้ำหนักตัวช้าลงคือแกนประสาทตับ-สมอง-ไขมัน Tofogliflozin ลดมวลไขมันในหนูที่ไม่บุบสลาย แต่ผลกระทบนี้ลดทอนลงโดยการผ่าตัด vagotomy ของตับ [46] การยับยั้ง SGLT2 โดย canagliflozin ส่งเสริมการสร้างความร้อนจากไขมัน การสร้างพลังงานทางชีวภาพในไมโตคอนเดรีย และการสลายไขมันผ่านทางทางเดิน -adrenoceptor-cyclic adenosine30 5 0 -monoฟอสเฟต-โปรตีนไคเนส A [47] นอกจากนี้สารยับยั้ง SGLT 2 ยังกระตุ้นให้เกิดการสลายไขมันในเนื้อเยื่อไขมันสีขาว ผลกระทบนี้ไม่เป็นที่น่าพอใจนักเนื่องจากอาจทำให้เกิดภาวะกรดคีโตซีโดซิสจากเบาหวานได้ [48] แต่สามารถป้องกันการสะสมไขมันที่เกิดจากอินซูลินได้

เนื่องจากแนวทางของทั้งอเมริกาและยุโรปแนะนำการรักษาโรคอ้วนในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 (T2D) [49] การลดน้ำหนักตัวอาจเป็นอีกหนทางหนึ่งสู่ผลลัพธ์ที่ดีขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา