สารยับยั้งการขนส่งร่วมของโซเดียมกลูโคส-2 ช่วยปกป้องแกนหัวใจและหลอดเลือด: อัปเดตเกี่ยวกับข้อมูลเชิงลึกด้านกลไกล่าสุดที่เกี่ยวข้องกับสรีรวิทยาของไต

1. โรคไตจากเบาหวาน: ภาระระดับโลก

โรคไตเบาหวาน(DKD) เป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบบ่อยของโรคเบาหวาน ซึ่งส่งผลกระทบต่อ ~ 40% ของผู้ป่วยด้วยเบาหวานประเภท 2 (T2D) [1]. DKD มีลักษณะพิเศษคือการขับถ่ายอัลบูมินในปัสสาวะเพิ่มขึ้นและ/หรือบกพร่องอัตราการกรองไต(สจล.)[2]. DKD เป็นโรคที่เกิดจากหลายปัจจัย โรคอ้วน ความดันโลหิตสูงทั้งระบบและไต ภาวะไขมันผิดปกติ และการสูบบุหรี่เป็นปัจจัยที่รู้จักกันดีนอกเหนือจากภาวะน้ำตาลในเลือดสูง การรักษาในปัจจุบันเพื่อป้องกันหรือชะลอการลุกลามของ DKD ขึ้นอยู่กับการลดปัจจัยเสี่ยงของไตเหล่านี้ เช่น การควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดและความดันโลหิต โดยปัจจัยหลังโดยตัวบล็อกของระบบ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)[3]. อย่างไรก็ตาม การรักษาเหล่านี้ได้ผลเพียงบางส่วนเท่านั้นและยังมีความเสี่ยงต่อการพัฒนาอีกด้วยโรคไตระยะสุดท้าย(ESKD)ยังคงอยู่ในระดับสูง[1]. ด้วยเหตุนี้ ความชุกของ DKD จึงกลายเป็นสาเหตุหลักของ ESKD และการบำบัดทดแทนไตทั่วโลก[4]. จำนวน ESKD ที่เกี่ยวข้องกับ DKD ต่ำกว่าที่คาดไว้ โดยพิจารณาจากความชุกของ DKD ซึ่งเป็นผลมาจากการที่ DKD เพิ่มโรคหัวใจและหลอดเลือด (CVD) อย่างรุนแรงและการเสียชีวิตจากโรคหลอดเลือดหัวใจ[5]. ข้อเท็จจริงเหล่านี้เน้นย้ำถึงความจำเป็นทางการแพทย์ที่ไม่ได้รับการตอบสนองในการลดภาระของไตในผู้ป่วยโรคเบาหวาน อย่างไรก็ตาม การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการปรับปรุงผลลัพธ์ของไตได้รับการพิสูจน์แล้วว่าทำได้ยาก โดยการศึกษาพบว่าไม่มีประโยชน์หรือผลข้างเคียงที่เพิ่มขึ้น[6–9]. 

คลิกที่นี่เพื่อรับ CISTANCHEโรคไตระยะสุดท้าย

2. การยับยั้ง SGLT2: สารลดกลูโคสชนิดใหม่

สารขนส่งร่วมโซเดียม-กลูโคสสารยับยั้ง 2 (SGLT2) เป็นกลุ่มยาลดน้ำตาลในเลือดที่ค่อนข้างใหม่ซึ่งพัฒนาขึ้นเพื่อการจัดการภาวะน้ำตาลในเลือดสูงในผู้ที่เป็นโรค T2D ภายใต้สภาวะปกติ น้ำตาลกลูโคสในท่อทั้งหมดจะถูกดูดซึมกลับคืน เพื่อป้องกันการสูญเสียกลูโคสในปัสสาวะ SGLTs ใน tubule ใกล้เคียงมีหน้าที่ในการดูดซึมกลูโคสกลับคืน SGLT2 ดูดซับกลับ ~90% ของกลูโคสที่ถูกกรอง [ตัวขนส่งที่มีสัมพรรคภาพต่ำ ความจุสูง] ในขณะที่ ~ 10% ที่เหลือจะถูกดูดซับกลับโดย SGLT1 ที่อยู่ในส่วนปลายมากกว่า [ตัวขนส่งที่มีสัมพรรคภาพสูง ความจุต่ำ] [10] เมื่อระดับกลูโคสในพลาสมาสูงกว่าความสามารถในการดูดซับกลับสูงสุด ไกลโคซูเรียจะเกิดขึ้น ใน T2D ความสามารถในการดูดซับกลูโคสกลับคืนสูงสุดจะเพิ่มขึ้น และเกณฑ์สำหรับกลูโคสในพลาสมาที่เกิดไกลโคซูเรียก็เพิ่มขึ้นเช่นกัน [11] ซึ่งน่าจะเกิดจากการควบคุม SGLT2 สารยับยั้ง SGLT2 ช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือดโดยการปิดกั้นการดูดซึมกลูโคสที่ควบคู่กับโซเดียมโดยตรง ในลักษณะที่ไม่ขึ้นกับอินซูลิน ประสิทธิภาพในการลดกลูโคสมีความสัมพันธ์โดยตรงกับปริมาณกลูโคสที่ถูกกรอง และดังนั้นจึงสัมพันธ์กับระดับน้ำตาลในเลือดสูงและอัตราการกรองไต(GFR) [12,13] เนื่องจากกลไกนี้และความจริงที่ว่าสารยับยั้ง SGLT2 ไม่เพิ่มการหลั่งอินซูลิน สารยับยั้ง SGLT2 จึงไม่ทำให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ นอกเหนือจากการลดความเข้มข้นของน้ำตาลในเลือดแล้ว สารยับยั้ง SGLT2 ยังช่วยปรับปรุงปัจจัยเสี่ยงของไตหลายประการ ซึ่งไม่ขึ้นอยู่กับ GFR และระดับน้ำตาลในเลือดสูงอย่างน่าทึ่ง ด้วยเหตุนี้ สารยับยั้ง SGLT2 ทำให้เกิดการลดน้ำหนัก (2, 3 กก.) ลดความดันโลหิตซิสโตลิก (2, 3 mmHg) ลดความเข้มข้นของกรดยูริกในพลาสมา ลดเครื่องหมายของการอักเสบระดับต่ำอย่างเป็นระบบ [14] และลดอัลบูมินในปัสสาวะลง -อัตราส่วนครีเอตินีน (UACR) [15] ซึ่งจะกล่าวถึงด้านล่าง ผลข้างเคียงที่สำคัญที่สุดของการยับยั้ง SGLT2 คือการเกิดการติดเชื้อ mycotic ที่อวัยวะเพศ ซึ่งสามารถรักษาได้ด้วยยาต้านเชื้อราเฉพาะที่ ผลข้างเคียงที่พบบ่อย ได้แก่ ภาวะขาดน้ำและความดันเลือดต่ำ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้สูงอายุ และมักใช้ร่วมกับการรักษาด้วยยาขับปัสสาวะ มีรายงานภาวะกรดคีโตซิสในผู้ที่มีการหลั่งอินซูลินภายในร่างกายต่ำ [16] (รูปที่ 1)

3. การยับยั้ง SGLT2: ผลต่อ CV และผลลัพธ์ของไต

แม้ว่าแพทย์จะตอบสนองอย่างกระตือรือร้นต่อกลุ่มยาลดกลูโคสชนิดใหม่นี้ แต่ผลลัพธ์ของการทดลองผลลัพธ์ขนาดใหญ่กับสารยับยั้ง SGLT2 นั้นได้เปลี่ยนแปลงแนวทางปฏิบัติ แม้ว่า SGLT2 จะปรับปรุงปัจจัยเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจและไต แต่การปรับปรุงผลลัพธ์ด้านหัวใจและหลอดเลือดและไตด้วยสารยับยั้ง SGLT2 ยังคงสร้างความประหลาดใจให้กับชุมชนวิทยาศาสตร์ และยังคงไม่เข้าใจกลไกอย่างสมบูรณ์ตามรายละเอียดด้านล่าง

สามหัวใจและหลอดเลือดการทดลองผลลัพธ์ (CVOTs) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin) [17], CANVAS Program (canagliflozin) [18] และ DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozin) [19] รายงานการลดลงของเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดที่สำคัญ (3- MACE ) และการเสียชีวิตของ CV และ/หรือมีความเสี่ยงในการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากภาวะหัวใจล้มเหลวในผู้ป่วย T2D และมีความเสี่ยงสูงต่อโรค CVD [โดยผู้ป่วยส่วนใหญ่มี CVD] ใน CVOT ล่าสุด VERTIS CV (ertugliflozin) [2{{10}}] แสดงให้เห็นเพียงความไม่ด้อยกว่าสำหรับ 3-ผลลัพธ์ MACE หลัก แต่สอดคล้องกับผลลัพธ์ของ CVOT อื่นๆ ลดลง อัตราการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลสำหรับภาวะหัวใจล้มเหลว (อัตราส่วนอันตราย (HR), 0.7{{20}}; 95% CI, 0.45–0 9{{30}}) นอกจากนี้ CVOT ขนาดใหญ่สามตัวแรก การยับยั้ง SGLT2 ช่วยลดผลรวมของไต (การทำงานของไตแย่ลง โรคไตวายระยะสุดท้าย หรือการตายของไต) ลง 44% ในผู้ที่เป็นโรคหลอดเลือดแข็งตัว (HR, 0 56; 95% CI, 0.47–0.67; P < 0.0001) และ 46% ในผู้ที่มีปัจจัยเสี่ยง CV หลายอย่าง (HR, 0.54; 95% CI, 0.{ {34}}.71; P < 0 .0001) [21] ใน VERTIS CV ผลของ ertugliflozin ต่อผลลัพธ์คอมโพสิตของไตไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ (HR, 0.81, 95% CI 0.63–1.04) (ตารางที่ 1) [20,22] อย่างไรก็ตาม เกณฑ์ที่เลือกสำหรับการลดลงของ eGFR นั้นมากกว่า ( มากกว่าหรือเท่ากับ 57% ขึ้นอยู่กับการเพิ่มครีเอตินีนในซีรัมเป็นสองเท่า) มากกว่าใน CVOT อีกสามตัว ( มากกว่าหรือเท่ากับ 30–50%) เช่นเดียวกับผลลัพธ์ CVOT อื่นๆ คำจำกัดความของการทำงานของไตลดลงตั้งไว้ที่ > 40% การรักษาด้วย ertugliflozin ใน VERTIS CV จะช่วยลดการสูญเสียการทำงานของไตอย่างมีนัยสำคัญ และองค์ประกอบของไตอย่างสม่ำเสมอเช่นเดียวกับ CVOT อีกสามตัวอื่นๆ [22] อย่างไรก็ตาม CVOT ที่ระบุไม่ได้มีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาผลลัพธ์ของไต และเปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง (CKD) ค่อนข้างต่ำ นอกจากนี้ การศึกษาเหล่านี้มีการวัดผลลัพธ์ของไตที่ตั้งครรภ์แทน แทนที่จะวัดผลลัพธ์ของไตที่ยาก ดังนั้นจึงได้เริ่มการทดลองเกี่ยวกับไตโดยเฉพาะ ในการทดลอง CREDENCE [23] ผู้ป่วย T2D 4,401 รายที่มี HbA1c เฉลี่ย 8.3 (± 1.3) %, eGFR 56.2 (± 18.2) มล./นาที/1.73 ตร.ม. โดยมี Macroalbuminuria (ค่ามัธยฐาน ACR 927 มก./กรัม) ทั้งหมดบน การบำบัดเบื้องหลังของยายับยั้ง angiotensin-converting enzyme (ACE) หรือ angiotensin-II receptor blockers (ARB) ในขนาดคงที่ ได้รับการสุ่มให้เป็น canagliflozin หรือยาหลอก ประมาณ 60% ของผู้ป่วยที่รวมไว้มี eGFR 30 ถึง<60 ml/min/1.73 m2 . The primary composite outcome (kidney failure, doubling of serum creatinine, or renal or cardiovascular death) was improved with a relative risk reduction of 29% (HR, 0.70; 95% CI, 0.59–0.82; P < 0.001) and corresponding number needed to treat (NNT) of 23 for the duration of the trial (Table 1) [23]. The secondary composite outcome (kidney failure, doubling of serum creatinine, or renal death) was improved with a relative risk reduction of 34% (HR, 0.66; 95% CI, 0.53–0.81; P < 0.001) and corresponding NNT of 31 for the duration of the trial (Table 1) [23]. Besides the risk reduction of the composite outcome, the hard renal outcome of ESKD was also improved with a relative risk reduction of 31% (HR, 0.68; 95% CI, 0.54–0.86; P 0.002) and a corresponding NNT of 46. In DAPA-CKD (dapagliflozin), 4304 patients, with (n = 2906) or without T2D, with a mean eGFR of 43.1 ± 12.4 ml/min/1.73 m2 , and with macroalbuminuria (median ACR 949 mg/g), on a stable background therapy with ACE inhibitors or ARBs, were included. DAPA-CKD in contrast to CREDENCE and the other CVOTs, also included patients with an eGFR below 30 ml/min/1.73 m2 (14.5%) and included people with CKD without diabetes. In DAPA-CKD [24], dapagliflozin improved the renal composite outcome (sustained ≥ 50% eGFR decline, end-stage kidney disease, or death from renal or cardiovascular causes) with a relative risk reduction of 39% (HR, 0.61; 95% CI, 0.51–0.72, P < 0.001) and corresponding NNT of 19 (Table 1), independent of the presence of diabetes [24]. The risk reduction of dapagliflozin of the primary composite outcome was generally consistent across prespecified including baseline eGFR. The secondary composite (sustained ≥ 50% eGFR decline, end-stage kidney disease, or renal death) was improved with a relative risk reduction of 43 % (HR, 0.56; 95% CI, 0.45–0.68, P < 0.001) and corresponding NNT 21 for the duration of the trial (Table 1). In addition, the hard renal outcome of ESKD was improved with a relative risk reduction of 34% (HR, 0.64; 95% CI, 0.50–0.82) and a corresponding NNT of 42 for the duration of the study. Altogether, this confirms that the kidney protective effects of SGLT2 inhibitors extend to a broad population of persons with CKD with and without T2D. Moreover, the ongoing EMPA-KIDNEY trial (NCT03594110) includes besides patients with an eGFR ≥45 to <90 mL/min/1.73 m2 and macroalbuminuria, also patients with an eGFR ≥20 to <45 mL/min/1.73 m2 without macroalbuminuria. This will elucidate if the kidney protective effects of empagliflozin will also apply for this specific population. 

มีการทดลองเฉพาะเพื่อยืนยันผลของการยับยั้ง SGLT2 ต่อผลลัพธ์ของภาวะหัวใจล้มเหลว ดังนั้นจึงมีรายงานการศึกษาขนาดใหญ่ 3 เรื่องในผู้ที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวที่ได้รับการยอมรับทางคลินิกโดยรักษาไว้ [25] หรือเศษส่วนการขับออกที่ลดลง [26,27] ที่สำคัญ ผู้ป่วยส่วนใหญ่ได้รับการรักษาตามแนวทางการใช้ RAAS blocker, beta-blocker และ minelocorticoid receptor antagonist ใน DAPA-HF นั้น ดาปากลิโฟลซินทำให้ผลลัพธ์หลักโดยรวมดีขึ้น (อาการหัวใจล้มเหลวแย่ลง การเสียชีวิตจากโรคหลอดเลือดหัวใจ) โดยลดความเสี่ยงสัมพัทธ์ลง 26% (HR, 0.74; 95% CI {{1{{12 }}}.65–0.86) และ NNT ที่สอดคล้องกันของ 20 ตลอดระยะเวลาของการศึกษา [26] ใน EMPEROR-Reduced ยา empagliflozin ลดส่วนประกอบหลัก (การเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดหรือการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากภาวะหัวใจล้มเหลว) โดยลดความเสี่ยงสัมพัทธ์ลง 25% (HR, 0.75; 95% CI, 0.65– 0.86) และ NNT ที่สอดคล้องกันของ 19 [27] ใน EMPEROR-Preserved โดยไม่คำนึงถึงการปรากฏตัวของโรคเบาหวาน empagliflozin ลดองค์ประกอบหลัก (การเสียชีวิตของหัวใจและหลอดเลือดหรือการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากภาวะหัวใจล้มเหลว) โดยลดความเสี่ยงสัมพัทธ์ลง 21% (HR, 0.79; 95% CI, 0.69 –0.90) และ NNT ที่สอดคล้องกันของ 31 [25] นี่เป็นการศึกษาครั้งแรกที่ยาช่วยปรับปรุงภาวะหัวใจล้มเหลวในผู้ป่วยที่มีค่าการขับออกที่เก็บรักษาไว้ (HFpEF) [25] ผลลัพธ์ของไต (ความชันของ eGFR หรือผลลัพธ์ของไตแบบคอมโพสิต (การลดลงอย่างต่อเนื่องของ eGFR ที่มากกว่าหรือเท่ากับ 40–50%, ESKD, การฟอกไตอย่างยั่งยืน, การปลูกถ่ายไต หรือการเสียชีวิตของไต)) ยังคงเหมือนเดิมหรือได้รับการปรับปรุงในการทดลองเหล่านี้ด้วย 25–27].

4.กลไกการป้องกันไต

สมมติฐานหลักเกี่ยวกับผลกระทบทางโลหิตวิทยาโดยตรงของไต มีการเสนอสมมติฐานต่างๆ เพื่ออธิบายผลประโยชน์ของการยับยั้ง SGLT2 ต่อผลลัพธ์ของไต สมมติฐานหลักอาศัยการแก้ไขการทำงานของระบบไหลเวียนโลหิตของไตที่ผิดปกติ ในระยะเริ่มต้นของโรคเบาหวาน มีรายงานการเพิ่มขึ้นของ GFR เหนือสรีรวิทยา เรียกว่า การกรองมากเกินไปของไต และมีแนวโน้มที่จะเป็นโรคไตจากเบาหวาน [28] โปรไฟล์การไหลเวียนโลหิตที่ไม่พึงประสงค์นี้คิดว่าเป็นผลมาจากความไม่สมดุลของปัจจัยที่ออกฤทธิ์ต่อหลอดเลือด ซึ่งเรียกว่า "ทฤษฎีหลอดเลือด" หรือปฏิสัมพันธ์ที่ผิดปกติระหว่าง tubule และ glomerulus หลังการควบคุม SGLT2 ที่เกิดจากน้ำตาลในเลือดสูง เรียกว่า "ทฤษฎี tubular" ตามข้อมูลหลังนี้ การควบคุมตัวรับ SGLT2 จะเพิ่มการดูดซึมกลับของทั้งกลูโคสและโซเดียมในท่อใกล้เคียง ต่อจากนั้น ปริมาณโซเดียม/คลอไรด์ที่ลดลงจะแสดงต่อจุดมาคูลาเดนซา ซึ่งตีความว่าเป็นการไปเลี้ยงไตไม่เพียงพอ ดังนั้น GFR จึงเพิ่มขึ้นอย่างไม่เหมาะสมโดยการกดขี่ของระบบ tubuloglomerulofeedback (TGF) ผ่านการขยายหลอดเลือดจากอวัยวะ (preglomerular) และการหดตัวของหลอดเลือดจากไต (หลังไต) การเพิ่มขึ้นของ GFR นี้อาจเป็นอันตรายต่อไตโดยอาศัยความดันที่เพิ่มขึ้นและ barotrauma ที่เกี่ยวข้อง และจากความต้องการออกซิเจนในไตที่มากเกินไปซึ่งสัมพันธ์กับภาระงานที่เพิ่มขึ้นที่เกี่ยวข้องกับการกรองมากเกินไป

การยับยั้ง SGLT2 ได้รับการแสดงเพื่อฟื้นฟูการทำงานของระบบไหลเวียนโลหิตของไตโดยการยับยั้งการดูดซึมโซเดียมกลับคืนผ่านทาง SGLT2 เช่นเดียวกับผ่านทางตัวแลกเปลี่ยน Na+/H+ ที่เชื่อมโยงตามหน้าที่ (NHE) [29] แท้จริงแล้ว คุณลักษณะที่โดดเด่นของการยับยั้ง SGLT2 คือการลดลงอย่างเฉียบพลันใน eGFR โดยไม่ขึ้นอยู่กับผลกระทบระดับน้ำตาลในเลือด ดังที่เห็นในการทดลองทั้ง [30] เช่นเดียวกับในกลุ่มผู้ป่วยขนาดใหญ่ของ CVOT การลดลงของ eGFR ที่สังเกตได้สามารถย้อนกลับได้หลังจากการหยุดการยับยั้ง SGLT2 และดังนั้นจึงบ่งชี้ถึงผลทางระบบไหลเวียนโลหิตของไตโดยตรง กลไกที่แท้จริงของการลดลงนี้ดูเหมือนจะแตกต่างกันไปตามสาเหตุของโรคเบาหวาน ในโรคเบาหวานประเภท 1 มีรายงานว่าเอ็มพากลิโฟลซินลด GFR ที่วัดได้ในระหว่างภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำแบบหนีบในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 แบบไม่มีไขมันซึ่งแสดงอาการกรองมากเกินไป (GFR มากกว่าหรือเท่ากับ 135 มล./นาที/1.73 ม.2) เมื่อใช้ร่วมกับการไหลเวียนของพลาสมาไตที่มีประสิทธิผลลดลง (ERPF) และเพิ่มความต้านทานต่อหลอดเลือดไต (RVR) พบว่าการเพิ่มขึ้นของการหดตัวของหลอดเลือดในหลอดเลือดแดงอวัยวะอวัยวะ (afferent arteriolar vasoconstriction) เพิ่มขึ้นภายใต้การโกหกของ GFR ที่ลดลงในกลุ่มนี้ [31] อย่างไรก็ตาม กลุ่มการกรองแบบไฮเปอร์ฟิลเตอร์นี้ได้รับการคัดเลือกภายหลัง และอาจไม่เป็นตัวแทนของผู้ที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 1 โดยไม่มีการกรองแบบไฮเปอร์ฟิลเตรชันและผู้ที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 อันที่จริง ในการศึกษาที่ระบุ ไม่พบผลกระทบดังกล่าวในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 ที่ไม่ได้กรองไฮเปอร์ฟิลเตอร์ นอกจากนี้ ในประชากรที่มีผู้ป่วยโรคเบาหวานประเภท 2 โดยเฉลี่ยวัยกลางคนและมีน้ำหนักเกิน พบว่า GFR ลดลงเช่นเดียวกันหลังการรักษาด้วยดาพากลิโฟลซินในระหว่างภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำแบบหนีบ ถูกสังเกต โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงใน RVR ซึ่งค่อนข้างบ่งบอกถึงการขยายตัวของหลอดเลือดแดงที่ออกมา [30,32] การค้นพบนี้ได้รับการยืนยันเมื่อเร็ว ๆ นี้โดยกลุ่มอื่นที่แสดงให้เห็นว่าในคนที่มี T2D การบำบัดแบบผสมผสาน empagliflozin-linagliptin ช่วยลด GFR โดยกระตุ้นให้เกิดการขยายตัวของหลอดเลือดหลังไต [33] การศึกษาเหล่านี้เน้นย้ำว่าการลด GFR เริ่มต้นหลังจากการยับยั้ง SGLT2 นั้นถูกสังเกตพบในบุคคลหลากหลาย แม้ว่าจะดูเหมือนมีสรีรวิทยาพื้นฐานที่แตกต่างกันก็ตาม

4.1. กลไกการป้องกันการเปลี่ยนใหม่อื่นๆ ที่เป็นไปได้

สมมติฐานที่โดดเด่นอีกประการหนึ่งเกี่ยวกับผลการป้องกันการยับยั้ง SGLT2 บ่งชี้ถึงการแก้ไขภาวะขาดออกซิเจนในไตหลังจากการยับยั้ง SGLT2 การดูดซึมโซเดียมกลับเป็นกระบวนการที่ขึ้นกับ ATP และเป็นแหล่งหลักของการใช้ออกซิเจนโดยไต [34] ทั้งการควบคุม SGLT2s และการกรองมากเกินไปของไตจะเพิ่มการใช้ออกซิเจน ซึ่งนำไปสู่ภาวะขาดออกซิเจนในเนื้อเยื่อไตเมื่อความต้องการออกซิเจนที่เพิ่มขึ้นไม่ตรงกับปริมาณออกซิเจนที่เพิ่มขึ้น "สมมติฐานภาวะขาดออกซิเจนเรื้อรัง" ระบุว่ากระบวนการนี้นำไปสู่วงจรร้ายแรงของความเสียหายที่เกิดจากการขาดออกซิเจนของเส้นเลือดฝอยในไต การขาดเลือดขาดเลือดส่วนปลาย และเนื้อร้ายของเนื้อเยื่อไต [34,35] การยับยั้ง SGLT2 อาจเป็นดาบสองคมในแง่นี้ เนื่องจากจะช่วยลดความต้องการออกซิเจนโดยการลด GFR และการดูดซึมโซเดียมใกล้เคียง ในขณะที่อาจปรับปรุงการให้ออกซิเจนผ่านการเพิ่มระดับอีริโธรปัวอิติน (EPO) และโดยการขับเคลื่อนการผลิตคีโตนตามรายละเอียดด้านล่าง .

ผลการสร้างเม็ดเลือดแดงของการยับยั้ง SGLT2 ได้รับการระบุโดยการเพิ่มขึ้นของฮีมาโตคริตที่สม่ำเสมอสำหรับสารยับยั้ง SGLT2 ทั้งสี่ตัว (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin และ ertugliflozin) [36] การปิดล้อมการดูดซึมโซเดียมใกล้เคียงจะนำไปสู่การเปลี่ยนการดูดซึมโซเดียมในภายหลังไปยังบริเวณไขกระดูก [37] ภาวะขาดออกซิเจนในไขกระดูกที่ตามมาจะเพิ่มการผลิตปัจจัยที่กระตุ้นให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน (HIF) ซึ่งกระตุ้นการผลิต EPO และส่งผลให้การผลิตฮีโมโกลบินเพิ่มขึ้น การส่งออกซิเจน และการบรรเทาภาวะขาดออกซิเจนของเนื้อเยื่อไตในเยื่อหุ้มสมอง นอกจากนี้ EPO อาจมีส่วนช่วยในการปกป้องไตด้วยฤทธิ์ต้านการอักเสบ [38] ในทางคลินิก การเพิ่มขึ้นของการสร้างเม็ดเลือดแดงที่เกิดจาก EPO แสดงให้เห็นว่านำไปสู่โรคโลหิตจางที่ลดลงและความจำเป็นในการเตรียมธาตุเหล็กในการวิเคราะห์ของการศึกษา CREDENCE [39] ผลที่แตกต่างของการยับยั้ง SGLT2 ต่อความพร้อมของออกซิเจนในเยื่อหุ้มสมองและไขกระดูกยังคงมีการตรวจสอบไม่ดีในมนุษย์ในปัจจุบัน

นอกเหนือจากการมีส่วนร่วมในการจัดหาออกซิเจนที่เพิ่มขึ้นแล้ว การยับยั้ง SGLT2 อาจลดความต้องการออกซิเจนในไตโดยการส่งเสริมการเผาผลาญคีโตนในร่างกายเป็นเชื้อเพลิงทางเลือกแทนกลูโคสและกรดไขมันอิสระ ข้อมูลที่สนับสนุน "สมมติฐานของสารตั้งต้นประหยัด" แสดงให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของร่างกายคีโตนหมุนเวียน ซึ่งได้รับการส่งเสริมผ่านการสร้างคีโตเจเนซิสที่เพิ่มขึ้นรองจากการเปลี่ยนแปลงอัตราส่วนอินซูลิน/กลูคากอน ให้เชื้อเพลิงที่มีประสิทธิภาพออกซิเจนสำหรับการผลิต ATP เนื่องจากมีการใช้ออกซิเจนค่อนข้างน้อยในการแปลงคีโตน ถึงเอทีพี [40] ขอย้ำอีกครั้งว่าทฤษฎีนี้จำเป็นต้องได้รับการศึกษาเพิ่มเติมในมนุษย์

ในที่สุด มีการตั้งสมมติฐานที่น่าสนใจอื่นๆ อีกหลายข้อในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา เกี่ยวข้องกับกลไกการป้องกันไตของสารยับยั้ง SGLT2 ซึ่งต้องมีการศึกษาในอนาคต ด้วยเหตุนี้ สารยับยั้ง SGLT2 อาจกระตุ้นเซ็นเซอร์พลังงาน SIRT1 (เซอร์ทูอิน-1) SIRT1 อาจกระตุ้นปัจจัยต่างๆ เช่น gamma coactivator 1-alpha (PGC-1 ) ของตัวรับที่กระตุ้นการทำงานของ proliferator ซึ่งเลียนแบบสภาวะการอดอาหารซึ่งส่งผลให้การสร้างกลูโคสและคีโตเจเนซิสเพิ่มขึ้น [41] การตรวจจับภาวะขาดสารอาหารแสดงให้เห็นประโยชน์หลายประการในการศึกษาเชิงทดลอง ซึ่งเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นกระบวนการดูดกลืนแสงอัตโนมัติ การกินอัตโนมัติเกี่ยวข้องกับการย่อยสลายออร์แกเนลล์ที่ผิดปกติในออโตไลโซโซม ซึ่งจะช่วยปรับปรุงสุขภาพของเซลล์และการอยู่รอด [42] การเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมที่เกี่ยวข้องกับการสูญเสียพลังงานได้รับการเสนอโดย Marton และคณะ โดยเสนอการตอบสนองที่คล้ายกับ aestivation ซึ่งมีส่วนช่วยในการอนุรักษ์พลังงานและสภาวะสมดุลของเซลล์ [43] กลไกเหล่านี้มีส่วนช่วยให้ผลลัพธ์ของไตดีขึ้นหรือไม่นั้นจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม

4.2. ผลกระทบต่อระบบ

นอกจากผลกระทบในไตแล้ว การยับยั้ง SGLT2 ยังได้รับการระบุเพื่อให้เกิดผลประโยชน์ที่เป็นระบบ สิ่งเหล่านี้มีศักยภาพที่จะมีส่วนช่วยในการปกป้องไต แม้ว่าการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยในผลลัพธ์เหล่านี้ไม่น่าจะส่งผลต่อการป้องกันการเปลี่ยนใหม่ทั้งหมด ประการแรก ค่าเฉลี่ยความสามารถในการลด HbA1c ที่ปรับแล้วของการยับยั้ง SGLT2- อยู่ที่ประมาณ 0.7% ในการรักษาแบบต่างๆ และเปรียบเทียบกับยาหลอก [44] ซึ่งสามารถลดความเป็นพิษของกลูโคสในไตได้ การยับยั้ง SGLT2 ยังออกฤทธิ์ลดกรดยูริกได้ 10 ถึง 15% เนื่องจากระดับกรดยูริกในเลือดสัมพันธ์กับโรคไต อาจโดยการเพิ่มกิจกรรมของ RAAS หรือโดยการเหนี่ยวนำของความผิดปกติของเยื่อบุผนังหลอดเลือดและการอักเสบแบบลดหลั่น [45] การลดลงนี้อาจนำไปสู่การรักษาการทำงานของไต อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการทดลองทางคลินิกที่แสดงให้เห็นถึงผลประโยชน์โดยตรงของการลดกรดยูริกต่อผลลัพธ์ของไต และความสัมพันธ์เชิงสาเหตุยังคงเป็นที่ถกเถียงกัน ถัดไป การลดน้ำหนักตัวลงประมาณ 1 ถึง 3 กก. น่าจะเป็นประโยชน์ต่อสภาพแวดล้อมในช่องท้องโดยการปรับปรุงการกรองมากเกินไปของไต[46] และการลดเครื่องหมายการอักเสบและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น [47] ท้ายที่สุด ความดันโลหิตซิสโตลิกที่ลดลงซึ่งสังเกตพบอาจมีส่วนช่วยผลลัพธ์ของไตโดยไม่ขึ้นอยู่กับการลดน้ำหนักและการบำบัดลดความดันโลหิตพื้นหลัง [44, 48] การลดลงของความผันผวนของความดันโลหิตที่เข้ามา โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่ออยู่นอกกรอบการควบคุมอัตโนมัติ อาจมีส่วนช่วยในการรักษาไต อย่างไรก็ตาม เนื่องจาก (1) ประโยชน์ของไตที่เริ่มเกิดขึ้นตั้งแต่เนิ่นๆ และ (2) การขาดผลในการป้องกันไตที่น่าประทับใจจากการลดกลูโคส มาตรการลดน้ำหนัก และการควบคุมความดันโลหิต จึงมีแนวโน้มว่าการบรรเทาปัจจัยเสี่ยงของไตเหล่านี้จะมีนัยสำคัญน้อยกว่า บทบาทมากกว่าผลกระทบต่อไตโดยตรงของสารยับยั้ง SGLT2

บริการสนับสนุนของ Wecistanche - ผู้ส่งออก cistanche ที่ใหญ่ที่สุดในประเทศจีน:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์:+86 15292862950

ร้านค้า:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-ร้านค้า

คลิกที่นี่เพื่อรับสารสกัดจากถังเก็บน้ำออร์แกนิกธรรมชาติที่มีเอไคนาโคไซด์ 25% และแอคทีโอไซด์ 9% สำหรับการติดเชื้อในไต