GTPases ขนาดเล็กของครอบครัว Rab และ Arf: ผู้ควบคุมหลักของการค้ามนุษย์ภายในเซลล์ในการเสื่อมสภาพของระบบประสาทⅡ

2. Rab GTPases ในการเสื่อมสภาพของระบบประสาท

GTPases ขนาดเล็กของตระกูล Rab มีหน้าที่ควบคุมการขนส่งถุงน้ำและการขนส่งเยื่อหุ้มเซลล์ พวกเขาควบคุมขั้นตอนทั้งหมดของการขนส่งนี้ การกำเนิดทางชีวภาพของพาหะ การเคลื่อนที่ข้ามไซโตสเกเลตอน และการผูกโยงกันในเยื่อหุ้มเป้าหมาย [38,39] เช่นเดียวกับสมาชิกคนอื่นๆ ของ Ras superfamily กิจกรรมของ Rab GTPases ถูกควบคุมโดย GEFs, GAPs และ GDIs มีการอธิบายสองตระกูลหลักของ RabGEFs อย่างแรกคือตระกูล GEF ที่มีโดเมน DENN ซึ่งสามารถเปิดใช้งาน Rab GTPases ที่แตกต่างกัน [40] DENN เป็นโดเมนตัวเร่งปฏิกิริยาที่โต้ตอบโดยตรงกับ Rab GTPases [40] ประการที่สองคือตระกูล GEF ที่มีโดเมน Vps9 ซึ่งเฉพาะสำหรับ Rab5 GTPases [41]

   คลิกไปที่หยก cistanche สำหรับโรคอัลไซเมอร์และโรคพาร์กินสัน

นอกเหนือจากสองตระกูลนี้แล้ว ยังมีการแสดงโปรตีนอื่นๆ ที่ทำหน้าที่เป็น GEF สำหรับ Rab GTPases เช่น TRAPP I และ Mon1/Ccz1 ซึ่งเป็น GEF สำหรับ Rab1 และ Rab7 ตามลำดับ [41] ในทางกลับกัน ในขณะที่ GEF แบ่งปันความคล้ายคลึงของลำดับต่ำในหมู่พวกเขา Rab GAP ถูกจัดประเภทเป็นตระกูลที่ไม่ซ้ำกัน ซึ่งก็คือ GAP ของโดเมน Tre-2/Bub2/Cdc16 (TBC) ในมนุษย์ มี GAP เดียวที่ไม่มีโดเมน TBC นี้ ซึ่งก็คือ Rab3GAP complex [41] น่าเสียดายที่ GEF และ GAP สำหรับ Rab GTPases หลายรายการยังไม่ได้รับการอธิบาย [41,42] นอกเหนือจากการถูกควบคุมโดยสถานะการเปิดใช้งาน (GDP-bound/GTP-bound) Rab GTPases ยังสามารถพบได้ทั้งในสถานะใช้งานและไม่ได้ใช้งานในไซโตซอลหรือเยื่อหุ้มเซลล์

การโลคัลไลเซชันนี้ถูกควบคุมโดยพรีไนเลชันของซีสเตอีนที่ปลาย C ที่ตกค้าง เมื่อการขนส่งถุงน้ำเสร็จสิ้นแล้ว Rab GTPases จะต้องถูกรีไซเคิลและขนส่งจากเยื่อหุ้มเซลล์กลับไปยังไซโตซอล GDIs จับกับ Rab GTPases ที่อยู่ในสถานะพรีไนเลตและไม่ได้ใช้งาน (GDP-bound) จากนั้น GTPases จะถูกลบออกจากเมมเบรน ดังนั้น การรีไซเคิล Rab GTPases จะทำได้ก็ต่อเมื่อการขนส่ง vesicular เสร็จสิ้น และ GTPase ถูกปิดใช้งานโดย GAP [41] อย่างไรก็ตาม prenylation ไม่ใช่การแก้ไขหลังการแปลที่ไม่เหมือนใครซึ่งควบคุม Rab GTPases Rabs บางชนิดสามารถถูกสร้างฟอสโฟรีเลตได้โดยไคเนส เช่น p34cdc2 หรือไคเนสที่เกี่ยวข้องกับ PD LRRK2 [41,43] ตัวแปรที่ทำให้เกิดโรคของ LRRK2 ที่เกี่ยวข้องกับ PD ส่งผลให้ฟอสโฟรีเลชั่นดังกล่าวเพิ่มขึ้น การแก้ไขหลังการแปลนี้เกิดขึ้นในโดเมน switch II ซึ่งเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการโต้ตอบของ GTPase กับหน่วยงานกำกับดูแล โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ฟอสโฟรีเลชั่นช่วยลดปฏิสัมพันธ์ของ GTPase กับหน่วยงานกำกับดูแล [43,44]

ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ Rab GTPases ควบคุมขั้นตอนสำคัญทั้งหมดของการขนส่งตุ่มน้ำและเยื่อหุ้มเซลล์ เนื่องจากความสามารถในการโต้ตอบกับโมเลกุลเอฟเฟกต์ต่างๆ [45] สำหรับการเลือกสินค้า การแตกหน่อ และการสร้างขน Rab GTPases จะทำปฏิกิริยากับโปรตีน เช่น TIP47 หรือรีโทรเมอร์ ตัวอย่างเช่น Rab9-GTP โต้ตอบกับ TIP47 ในเอนโดโซมตอนปลาย เพิ่มความสัมพันธ์ของ TIP47 ต่อสินค้าที่ต้องขนส่ง [46] TIP47 จดจำโดเมนไซโตพลาสซึมของ mannose 6-phosphate receptors (MPR) ซึ่งกระตุ้นการขนส่งจากเอนโดโซมไปยัง Golgi complex [46] อีกตัวอย่างหนึ่งคือการทำงานร่วมกันของ Rab7 กับรีโทรเมอร์คอมเพล็กซ์เพื่อเป็นสื่อกลางในการขนส่งเอนโดโซมไปยังกอลจิที่ซับซ้อน [47] เกี่ยวกับการควบคุมการขนส่งตุ่มน้ำ Rab GTPases ทำปฏิกิริยากับมอเตอร์โปรตีน เช่น ไคเนซินและไดนีน kinesins และ dyneins เป็น ATPase ที่ใช้ ATP ไฮโดรไลซิสเพื่อกระตุ้นการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่สร้างแรงกระตุ้นในการเคลื่อนย้ายสินค้าไปยังปลายบวกและปลายลบของ microtubules ตามลำดับ [48]

Rab GTPases เช่น Rab3A, 6, 8A, 10, 11A, 14, 27A และ 39B ทำปฏิกิริยากับไมโอซินประเภท V เพื่อขนส่งออร์แกเนลล์และถุงน้ำผ่านเส้นใยแอกติน [49] ตัวอย่างเช่น Rab27A ทำปฏิกิริยากับ myosin type V และ melanophilin ก่อตัวเป็น ternary complex เพื่อขนส่ง melanosomes ไปยังเส้นใยแอกติน [50] สำหรับการควบคุมการเคลือบผิวและการเกาะกันของตุ่ม Rab GTPases จะเชื่อมโยงกับโปรตีน เช่น TRAPP, Exocyst หรือ p115/Golgins ตัวอย่างหนึ่งคือการทำงานร่วมกันของ Rab1 กับ p115 ซึ่งเป็นโปรตีนปล่อยสัญญาณที่กระตุ้นการก่อตัวของ SNARE complex และกระตุ้นการเชื่อมต่อของ COP I-coated vesicles ใน Golgi membranes [51] ยิ่งไปกว่านั้น Rab1 ยังโต้ตอบกับปัจจัยการโยงสัญญาณอื่นๆ เช่น GM130 และ GRASP65 เพื่ออำนวยความสะดวกในการหลอมรวมของ Golgi membranes vesicles [52]

จากนั้น GM130 จะรับผิดชอบการบำรุงรักษาโครงสร้าง Golgi [52] เป็นที่ทราบกันว่า Rab GTPases ทำปฏิกิริยากับโปรตีน เช่น Sro7 และ Rabenosyn-5 [45] ตัวอย่างเช่น Rab8 โต้ตอบกับ Sro7 ควบคุมการทำงานของโปรตีน SNARE ในการหลอมรวมของถุงกับเยื่อหุ้มเซลล์ ในขณะที่ Rabenosyn-5 ทำหน้าที่เป็นจุดเชื่อมต่อระหว่าง Rab และ hVPS45 [53,54] โดยการนำ Rab4 และ/หรือ Rab5 และ hVPS45-ที่เชื่อมโยงกับ Rabenosyn-5 ซึ่งจะผูกกับ SNARE โดยสรุป Rab GTPases เป็นผู้ควบคุมหลักของการเลือกสินค้า การก่อตัว การขนส่ง การเทียบท่า และการหลอมรวมของถุงกับเยื่อเป้าหมาย เมื่อพิจารณาถึงความสำคัญของการส่งผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ในระบบประสาท เซลล์ประสาทได้พัฒนากลไกเฉพาะเพื่อควบคุมการขนส่งโปรตีน ออร์แกเนลล์ และตัวรับผ่านแอกซอนและเดนไดรต์เป็นระยะทางไกล Rab GTPases ควบคุมการรีไซเคิล exocytosis และ endocytosis ของ synaptic vesicles; การปลดปล่อยสารสื่อประสาท; ทราฟฟิกของตัวรับ; และการขนส่งแอกซอนแบบแอนเทอโรเกรดและถอยหลังเข้าคลอง [15]

ยิ่งไปกว่านั้น พวกมันยังเกี่ยวข้องกับการแตกแขนงและลักษณะรูปร่างของเดนไดรต์ การเจริญเติบโตของนิวไรต์ และการย้ายเซลล์ประสาทในระหว่างการพัฒนา เมื่อพิจารณาถึงความสำคัญของกระบวนการดังกล่าว การควบคุมที่ผิดปกติของ Rab GTPases มีความเกี่ยวข้องกับโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทต่างๆ เช่น AD, PD, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) และ Charcot–Marie–Tooth (CMT) [8,15] ในโฆษณา Rab GTPases ต่างๆ เกี่ยวข้องกับการขนส่งโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับพยาธิสภาพ เช่น Tau, APP, BACE1, -secretase, -secretase และ A peptides นอกจากนี้ การแสดงออกของ GTPases เหล่านี้ยังถูกเปลี่ยนแปลงในสมอง AD หลังชันสูตร [55] เกี่ยวกับ PD, GTPases เหล่านี้จะควบคุมการขนส่งของ -syn [56] นอกจากนี้ Rab GTPases ยังสามารถสื่อกลางความเป็นพิษที่เกิดจาก LRRK2 kinase ใน PD [57] ตามที่กล่าวไว้ข้างต้น Rab GTPases บางชนิดเป็นสารตั้งต้นของ LRRK2 และความผิดปกติในฟอสโฟรีเลชั่นนี้ได้รับการอธิบายเพื่อกระตุ้นความเป็นพิษต่อระบบประสาทและการเสื่อมของเซลล์ประสาทโดปามีนในร่างกาย [57,58] ในที่นี้ เราจะอธิบายถึงบทบาทเฉพาะของ Rab GTPases หลักในการเริ่มมีอาการและความก้าวหน้าของ AD และ PD (รูปที่ 2)

2.1. แรบ1

Rab1 GTPases ควบคุมการขนส่งแบบสองทิศทางระหว่างเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม (ER) และ GA ตลอดจนการก่อตัว ความสมบูรณ์ และการรีไซเคิลของเยื่อ Golgi [38,59] ตระกูล Rab1 ประกอบด้วยสองไอโซฟอร์ม: Rab1A และ Rab1B GEF สำหรับไอโซฟอร์มทั้งสองคือ TRAPP I TRAPP I เป็นโปรตีนเชิงซ้อนที่กระตุ้น Rab1 และเกี่ยวข้องกับการขนส่ง ER–Golgi [41,60] ในทางกลับกัน โมเลกุลที่รับผิดชอบในการยับยั้ง Rab1 คือ TBC1D20 GAP [41,61] การศึกษาหลายชิ้นเน้นย้ำถึงความสำคัญของ Rab1 เช่นเดียวกับหน่วยงานกำกับดูแล ในการบำรุงรักษาความสมบูรณ์ของเมมเบรน Golgi

การแสดงออกที่มากเกินไปของรูปแบบเชิงลบที่โดดเด่นของ Rab1A และ Rab1B การลดลงของทั้ง GTPases และการแสดงออกที่มากเกินไปของ TBC1D20 GAP ทำให้เกิดการแยกส่วนของ GA [38] 2.1.1. Rab1 และ ER–Golgi Traffic Rab1 ควบคุมการขนส่งระหว่าง ER และ GA เนื่องจากสามารถโต้ตอบกับ p115 และ GM130-GRASP65 เพื่อสนับสนุนการหลอมรวมของ ER-vesicles ใน GA [62–64] Rab1 ควบคุมการก่อตัว ความสมบูรณ์ และการรีไซเคิลเมมเบรน GA ผ่านปฏิสัมพันธ์กับโมเลกุลเอฟเฟกต์เหล่านี้ ในอีกด้านหนึ่ง Rab1 ทำปฏิกิริยากับโปรตีน p115 ซึ่งเป็นปัจจัยการส่งสัญญาณของตุ่มน้ำ เพื่อควบคุมการรับส่งข้อมูล ER–GA นี้ [65] ในทางกลับกัน เมื่อ Rab1 เชื่อมโยงกับคอมเพล็กซ์ GM130-GRASP65 ใน GA ก็จะควบคุมการซ้อนกันของ GA และการจับตุ่ม [66,67]

GM130 มีหน้าที่รับผิดชอบต่อความสมบูรณ์ของเยื่อหุ้ม Golgi [52] ยิ่งไปกว่านั้น เชื่อว่า p115 สามารถโต้ตอบกับ GM130-GRASP65 สำหรับการหลอมรวมของ ER-vesicle ใน GA [62,64] นอกจากนี้ Rab1 ยังควบคุมการขนส่งถอยหลังเข้าคลองระหว่าง GA และ ER ในการทำเช่นนั้น GTPase จะโต้ตอบกับ GBF1 ซึ่งเป็น GEF สำหรับ Arf1 GTPase ที่เกี่ยวข้องกับการกำเนิดทางชีวภาพของ COP I vesicles [68,69] แม้ว่าบทบาทของ Rab1 ในทราฟฟิก ER-GA ในการเกิดโรค AD ยังไม่ชัดเจน แต่ก็มีการอธิบายว่า GTPase นี้สามารถป้องกันการสูญเสียของเซลล์ประสาทโดปามีนใน PD [19] ใน PD หนึ่งในกลไกที่เป็นไปได้ที่ -syn สามารถกระตุ้นการเสื่อมของระบบประสาทได้คือการยับยั้งการรับส่งข้อมูล ER–GA [19]

มีการอธิบายว่า wild-type (WT) -syn รวมถึง -synA53T กลายพันธุ์ที่ทำให้เกิด PD ที่เริ่มมีอาการตั้งแต่เนิ่นๆ บล็อกทราฟฟิก ER–GA แม้ว่า -synA53T จะเริ่มต้นการบล็อกนี้เร็วกว่า WT คูเปอร์และผู้ทำงานร่วมกันได้แสดงให้เห็นว่าความเป็นพิษที่เกิดจากซินนี้ป้องกันได้เมื่อมี Rab1 [19] ในความเป็นจริง ใน Drosophila melanogaster (D. melanogaster), Caenorhabditis elegans (C. elegans) และวัฒนธรรมหลักของเซลล์ประสาทหนูที่แสดง WT -syn หรือ -synA53T การแสดงออกของ Rab1 ช่วยการสูญเสียเซลล์ประสาท dopaminergic [19] ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า Rab1 สามารถมีบทบาทป้องกันในการควบคุมการรับส่งข้อมูล ER–GA ดังนั้นจึงสามารถป้องกันการเสื่อมของระบบประสาทใน PD Rab1 และฟังก์ชันในการควบคุมการรับส่งข้อมูล ER–GA นั้นเกี่ยวข้องกับ ALS เช่นกัน การกลายพันธุ์ใน SOD1, TDP-43 หรือโปรตีน FUS ที่ทำให้เกิดโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทนี้ส่งผลให้ Rab1 แปลผิดตำแหน่ง เช่นเดียวกับการขนส่ง ER–GA ที่บกพร่องและความเครียด ER ที่เพิ่มขึ้น [8] ในทางตรงกันข้าม Rab1 การแสดงออกที่มากเกินไปนั้นมีบทบาทในการป้องกันความเครียดนี้ [8,21]

2.1.2. Rab1 และความซื่อสัตย์ของ GA

นอกเหนือจากลักษณะทั่วไปของโรค AD และ PD แล้ว มีการอธิบายว่าเซลล์ประสาทนำเสนอ GA ที่แยกส่วนในทั้งสองกรณี [70] การกระจายตัวนี้มีสาเหตุมาจากหลายสาเหตุ เช่น การมีอยู่ของมวลรวมโปรตีนในไซโตพลาสซึม การเปลี่ยนแปลงในไซโตสเกเลตอน หรือการทำงานผิดปกติของการค้ามนุษย์ภายในเซลล์ ในเรื่องนี้ Martínez-Menárguez และคณะ ระบุว่าสาเหตุหลักของการแตกตัวของ GA ในโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทคือการเปลี่ยนแปลงในการขนส่งภายในเซลล์ [70] การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าในพยาธิสภาพของระบบประสาท Rab1- เป็นสื่อกลางที่ควบคุมการจราจรผิดปกติทำให้เกิดการกระจายตัวของ GA [16,17,70] ในกรณีของ AD การเปลี่ยนแปลง GA เหล่านั้นเชื่อมโยงกับระดับ pTau [71,72]

ในปี 2014 การศึกษาของ Jiang และผู้ทำงานร่วมกันเปิดเผยว่าการกระจายตัวของ GA นำหน้า Tau hyperphosphorylation [71] การกระจายตัวของ GA ส่งเสริม Tau phosphorylation ผ่านการกระตุ้นไคเนสที่ขึ้นกับไซคลิน-5 (cdk5) และ ERK ยิ่งไปกว่านั้น ในผู้ป่วย AD เซลล์ประสาทที่สัมผัสกับ NFTs จะแสดงข้อบกพร่องที่ใหญ่กว่าที่ Golgi เมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ประสาทที่ไม่มี NFT [72] เซลล์ประสาทที่สะสมระดับการเล่นระดับกลางก่อนการสร้าง NFT แสดงให้เห็นข้อบกพร่องระดับกลางใน GA [72] สิ่งนี้สนับสนุนว่าการสะสมของการเล่นที่ก้าวหน้านั้นสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างใน GA Antón-Fernández และผู้ทำงานร่วมกันกล่าวว่า การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้อาจส่งผลต่อการประมวลผลและการค้าโปรตีน ดังนั้น การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้อาจส่งผลต่อความผิดปกติของเซลล์ประสาทในปี ค.ศ. [72] นอกจากนี้ การแสดงออกที่มากเกินไปของ Rab1A ในเซลล์ HeLa ซึ่งแสดงออกถึง Tau ของมนุษย์และเซลล์ประสาทปฐมภูมิของเยื่อหุ้มสมองหนูช่วยป้องกันการกระจายตัวของ GA ในขณะที่การปิดเสียงของ GTPase โดย siRNA ทำให้เกิดการแยกส่วน [16,17]

พวกเขาสังเกตเห็นว่า Rab1A อยู่ร่วมกับ GM130 ในวัฒนธรรมหลักของเซลล์ประสาทจากเยื่อหุ้มสมองหนู [16] ผลกระทบอีกประการหนึ่งของการปิดเสียงของ Rab1A คือการควบคุมการหลั่ง Tau ที่มากเกินไป ดังนั้น ผู้เขียนจึงเสนอว่า Rab1 อาจเป็นเป้าหมายในการรักษาเพื่อปรับ Golgi dynamics และ Tau secretion ในปี ค.ศ. [16] โดยสรุป การแยกส่วน GA เกี่ยวข้องกับ Tau phosphorylation [71] การสะสม pTau ใน NFT [72] และการหลั่ง Tau [16] ดังนั้นกฎระเบียบของ Rab1 GTPase จึงสามารถปรับกระบวนการเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทดังกล่าวได้ เกี่ยวกับ PD เซลล์ประสาทโดปามีนยังแสดงการกระจายตัวของ GA โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เซลล์ประสาท dopaminergic จาก substantia nigra par compacta ที่แสดงออกมากเกินไปของมนุษย์ -syn แสดงการกระจายตัวของ GA ซึ่งจะลดลงเมื่อ Rab1A แสดงออกมากเกินไป [17]

นอกจากนี้ นอกเหนือจากการช่วยเหลือการกระจายตัวของ GA แล้ว Rab1A การแสดงออกที่มากเกินไปในเซลล์ประสาทโดปามีนยังทำให้เกิดการปรับปรุงการทำงานของมอเตอร์ ในทางกลับกัน การแสดงออกมากเกินไปของ Rab1A ที่ไม่สามารถพิมพ์ได้ (Rab1A-∆CC) ไม่สามารถช่วย GA จากการแยกส่วนได้ สิ่งนี้แสดงให้เห็นถึงความสำคัญของ Rab1A ในการบำรุงรักษาความสมบูรณ์ของ GA และด้วยเหตุนี้ในการควบคุมการทำงานของมอเตอร์ [17] ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการแสดงออกมากเกินไปของ Rab1A GTPase อาจเป็นวิธีการรักษาสำหรับพยาธิสภาพนี้ การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้วิเคราะห์เซลล์ประสาทโดปามีนจาก substantia nigra ของผู้ป่วยที่เป็นโรค PD และพวกเขาได้แสดงให้เห็นว่า GA นั้นแยกส่วนและเซลล์ประสาทที่รอดชีวิตแสดงการแสดงออกของ Rab1 GTPase ที่มากเกินไป [18]

ผู้เขียนเสนอว่าการแสดงออกที่มากเกินไปของ Rab1 สามารถทำให้เกิดการแยกส่วน GA โดยกลไกทางทฤษฎีสองแบบที่เสนอ: (1) Rab1 ที่แสดงออกมากเกินไปอาจเปลี่ยนแปลงการขนส่ง ER – Golgi ดังนั้นจึงทำให้เกิดความไม่สมดุลใน GA; (2) Rab1 อาจโต้ตอบกับ Golgin-84 ซึ่งจะทำให้เกิดการแยกส่วน [18] โดยรวมแล้ว มีความคลาดเคลื่อนเกี่ยวกับบทบาทของ Rab1 ในการกระตุ้นหรือป้องกันการกระจายตัวของ GA ใน PD นอกเหนือจาก AD และ PD แล้ว ALS ยังเป็นโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอีกชนิดหนึ่งที่มีการกระจายตัวของ GA สาเหตุหลักของสิ่งนี้ดูเหมือนจะเป็นการรบกวนในเส้นทางการหลั่งที่ขึ้นอยู่กับ Rab1 [70] ดังนั้น Rab1 และบทบาทในการรักษาความสมบูรณ์ของ GA จึงเกี่ยวข้องกับโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทต่างๆ

2.1.3. Rab1 และการควบคุมของออโตฟาโกโซม

Rab1 GTPase พร้อมด้วย Rab GTPases อื่นๆ เช่น Rab5, Rab7, Rab9A, Rab11, Rab23, Rab32 และ Rab33B มีส่วนร่วมในการสร้างออโตฟาโกโซม [73] ในช่วงเริ่มต้นโดยการสรรหาโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการดูดเลือดอัตโนมัติ 9 (Atg9) โปรตีนเมมเบรนที่ทำหน้าที่ขนส่งเมมเบรนไปยังพาโกฟอร์ ซึ่งเป็นโครงสร้างก่อนการก่อตัวของออโตฟาโกโซม [74,75] ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ -syn overexpression ทำให้เกิดการแยกส่วน GA สิ่งนี้นำไปสู่ความผิดปกติของ autophagy ในสายเซลล์นิวโรบลาสโตมาของมนุษย์ SKNSH, HeLa, HEK293 และ M7- -syn หนู [20] Winslow และเพื่อนร่วมงานอธิบายว่า -syn เปลี่ยนแปลงกิจกรรมของแกน Rab1A/Atg9 เมื่อปิดเสียง Rab1A และแสดง -syn มากเกินไป โปรตีน Atg9 จะหยุดการโลคัลไลเซชันที่ตำแหน่งปรินิวเคลียสและส่งต่อไปยังการกระจายแบบกระจาย ส่งผลให้การก่อตัวของออโตฟาโกโซมลดลง [20] ดังนั้น การเพิ่มขึ้นของกิจกรรม Rab1A สามารถสนับสนุนการดูดเลือดอัตโนมัติ และด้วยเหตุนี้จึงลดความรุนแรงของโรค เนื่องจากกลไกนี้สามารถใช้เพื่อรีไซเคิลและกำจัดมวลรวมของโปรตีน

2.2. Rab5

Rab5 มีบทบาทสำคัญในการสร้างเอนโดไซโทซิส โดยมีหน้าที่ในการหลอมรวมของถุงเอนโดซิติกที่มาจากพลาสมาเมมเบรนเพื่อสร้างเอนโดโซมในระยะแรก ด้วยกลไกนี้ Rab5 จะควบคุมการทำให้อยู่ภายในและการค้าของตัวรับเมมเบรน [76] GEF สองตัวที่อธิบายไว้สำหรับ Rab5 คือ Ras/Rab Interactor 3 (RIN3) และ Rabex5 RIN3 เป็นสมาชิกของตระกูล RIN ของ GEF ร่วมกับ RIN1 และ RIN2 โดเมนทั้งสามมีโดเมน Vps9 ซึ่งเป็นโดเมนเร่งปฏิกิริยา GEF เฉพาะของ Rab5- [77] เกี่ยวกับ Rabex5 เป็นสมาชิกที่เข้าใจได้ดีที่สุดของ GEF ที่มีโดเมน Vps9 นอกเหนือจากโดเมนตัวเร่งปฏิกิริยาแล้ว Rabex5 ยังมีตำแหน่งจับ Rabaptin5 ซึ่งเป็นโมเลกุลเอฟเฟกต์ Rab5 ดังนั้น Rabex5 จึงผูกมัดอย่างแน่นหนากับ Rab{21}}Rabaptin5 ที่ควบคุมโดย Rab ซึ่งจะควบคุมกิจกรรม Rabex5 GEF โดยสร้างวงจรป้อนกลับ [78] Rab5 คัดเลือก Rabaptin5 ในเอนโดโซมช่วงต้น ซึ่งส่วนหลังมีหน้าที่เชื่อมต่อและหลอมรวมของเยื่อหุ้มเซลล์ [79]

เมื่อเปิดใช้งานแล้ว สารเชิงซ้อน Rabex5/Rab5/Rabaptin5 โมเลกุลทั้งสามทำงานเพื่อทำให้ Rab5 ที่แอคทีฟเสถียรเมื่อถึงเป้าหมายที่แปลเป็นภาษาท้องถิ่น ก่อตัวเป็นวงจรป้อนกลับเชิงบวกที่กระตุ้นเส้นทางนี้ [38] ดังที่ Rab5 ส่งสัญญาณไปยัง Rabaptin5 [79] ข้างต้นที่อธิบายไว้ Rab5 สามารถส่งสัญญาณผ่านคอมเพล็กซ์ PI3K hVPS34-p150 ซึ่งจะเพิ่มระดับของ PI3P ในเอนโดโซมช่วงต้น [25,82,83] PI3P นี้อนุญาตให้มีการสรรหา EEA1 ซึ่งเป็นโมเลกุลเอฟเฟกต์ Rab5 อีกตัวที่ควบคุมการเชื่อมต่อของถุงเอนโดซิติกก่อนที่จะหลอมรวมกับเอนโดโซมในช่วงต้น [84] ยิ่งไปกว่านั้น hVPS34-p150 สามารถเปิดใช้งานวงจรป้อนกลับเชิงลบได้โดยการเปิดใช้งาน TBC1D2 GAP ส่งผลให้ Rab5 GTPase หยุดทำงาน [85]

GAPs ที่ประกอบด้วยโดเมน TBC TBC1D3, RUTBC3 และ USP6NL ได้รับการอธิบายว่าเป็น Rab5 GAPs [12,41] บทบาทของ Rab5 ในโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทนั้นถูกจำกัดขอบเขตไว้ที่การค้าภายในร่างกาย ในเรื่องนี้ การศึกษาต่างๆ ตรวจพบการเพิ่มขึ้นของกิจกรรม Rab5 ใน AD [12,22,86–91] รวมทั้งในแบบจำลอง murine ของ PD [12,92,93] ในโรคฮันติงตัน (HD) Rab5 ยังควบคุมการเคลื่อนที่ของเอนโดโซมในระยะแรก HD เกิดจากการกลายพันธุ์ของโปรตีนฮันติงติน (Htt) ซึ่งอยู่บน GA และถุง Htt สร้างสารเชิงซ้อนที่มีโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ Htt 40 (HAP40) และทำหน้าที่เป็นโมเลกุลเอฟเฟกต์ของ Rab5 [94] ในรูปแบบ HD HAP40 ได้รับการควบคุมและคอมเพล็กซ์ Htt-HAP40 ถูกรบกวน ดังนั้น การเคลื่อนที่ของเอ็นโดโซมส่วนต้นจึงลดลง [94] ดังนั้น Rab5 อาจเป็นเป้าหมายในการรักษาเพื่อปรับปรุงการเคลื่อนไหวของเอ็นโดโซมใน HD

2.2.1. Rab5 และ APP Procเอสซิง

ความผิดปกติในการค้า endocytic เป็นหนึ่งในลักษณะสำคัญของ AD และจากข้อมูลของ Cataldo และผู้ทำงานร่วมกัน ความผิดปกติเหล่านี้เกิดขึ้นก่อนการฝาก A [95] การศึกษาในภายหลังแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกมากเกินไปของ Rab5 สามารถสร้างความผิดปกติของ endocytic ดังกล่าวได้โดยการเพิ่มการประมวลผลที่มีการใช้งานสูงของ APP ใน endosomes [22] การแสดงออกมากเกินไปของ Rab5 ในเซลล์หนูทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของเอนโดไซติกที่เกี่ยวข้องกับ AD เช่น การปรากฏตัวของเอนโดโซมขนาดใหญ่ที่คล้ายกับที่พบในเซลล์ประสาทจากสมอง AD [22] นอกจากนี้ Rab5 การแสดงออกที่มากเกินไปยังเพิ่มขึ้น 2.5 เท่าของระดับการหลั่ง A 1-40 และ A 1-42 [22]

ผู้เขียนยังสังเกตเห็นการเพิ่มขึ้นของระดับ CTF CTFs เหล่านี้รวมตัวกับเอนโดโซมในระยะแรก ซึ่งชี้ให้เห็นถึงความสัมพันธ์โดยตรงระหว่างวิถีเอนโดโซม การสร้าง CTF และการผลิต A ดังนั้นความผิดปกติของ endosomal ที่พบใน AD อาจเกี่ยวข้องกับข้อบกพร่องใน APP proteolysis [22] สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า Rab5 อาจเป็นเป้าหมายในการรักษาเนื่องจากมีความเกี่ยวข้องในการควบคุมการประมวลผล APP และเป็นผลให้เกิดขึ้นในยุค A 1-40 และ A 1-42 บทบาทของ CTF ในการสรรหา pleckstrin homology และ phosphotyrosine ที่มีผลผูกพันโดเมนและลิวซีนซิปที่มีบรรทัดฐานโปรตีนอะแด็ปเตอร์ (APPL1) ก็ได้รับการอธิบายเช่นกัน [91] ในเอนโดโซม APPL1 ทำให้ Rab ที่ใช้งานอยู่มีความเสถียร5-GTP ซึ่งนำไปสู่การเกิด endocytosis ที่ผิดปกติทางพยาธิวิทยา [91]

เมื่อพิจารณาถึงบทบาทของ Rab5 ในเส้นทางเอนโดโซมแล้ว Grbovic และผู้ทำงานร่วมกันปกป้องว่าความผิดปกติในเอนโดโซมทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของ CTF [22] และ Kim และผู้ทำงานร่วมกันปกป้องว่า CTF กระตุ้นให้เกิดความผิดปกติของเอนโดโซม [91] นอกจากนี้ การปิดเสียง shRNA ของ BACE1 ย้อนกลับข้อบกพร่องของเอนโดซิติก ซึ่งบ่งชี้ว่าการสลายโปรตีนของ APP อาจเป็นสาเหตุของข้อบกพร่องของเอนโดซิติก [96] โดยสรุป การศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงวงจรป้อนกลับเชิงบวกซึ่งการประมวลผล APP อาจนำไปสู่ความผิดปกติของเส้นทางเอนโดโซม และข้อบกพร่องในเส้นทางเอนโดซิติกอาจทำให้การประมวลผล APP เพิ่มขึ้น

2.2.2. Rab5 และขวานออนล

การขนส่ง ในเซลล์ประสาท cholinergic ฐาน forebrain ปกติ (BFCNs) ปัจจัยการเจริญเติบโตของเส้นประสาท (NGF) จับและเปิดใช้งานตัวรับ TrkA ที่ปลายแอกซอน จากนั้นคอมเพล็กซ์ NGF-TrkA จะถูกทำให้เป็นภายในโดยเอนโดไซโทซิสที่สื่อกลางโดย Rab5 เอนโดโซมถูกขนส่งในทิศทางถอยหลังผ่านไมโครทูบูลไปยังตัวเซลล์ ซึ่งสัญญาณการเจริญเติบโตและความแตกต่างจะถูกส่งไปยังนิวเคลียส [12] ในสภาวะทางพยาธิวิทยา มีการทำงานมากเกินไปของ Rab5 ในเซลล์ประสาท BFCN ซึ่งส่งผลให้เอนโดโซมส่วนต้นมีขนาดใหญ่ขึ้น เอนโดโซมเหล่านี้รบกวนการส่งสัญญาณ NGF ในแอกซอนถอยหลังเข้าคลอง นอกจากนี้ การเพิ่มขึ้นของกิจกรรม Rab5 ยังส่งผลต่อมอเตอร์โปรตีน การเปลี่ยนแปลงการลำเลียงในแอกซอน และความบกพร่องในการขนส่งสัญญาณโภชนาการไปยังเซลล์ร่างกายซึ่งนำไปสู่การฝ่อของเส้นประสาท [12]

ในเรื่องนี้ GEF RIN3 เกี่ยวข้องกับการใช้งาน Rab5 มากเกินไปในการขนส่งสัญญาณโภชนาการ [77,97] นอกจากนี้ การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม (GWAS) ได้เชื่อมโยง RIN3 กับความเสี่ยงในการพัฒนา AD [12,98–100] อย่างไรก็ตาม ยังต้องมีการชี้แจงว่าฟังก์ชันและนิพจน์ RIN3 มีการเปลี่ยนแปลงในโฆษณาหรือไม่ และ Rab5 GEF อื่นๆ รองรับการเปิดใช้งาน Rab5 มากเกินไปในโฆษณาหรือไม่ [12] อย่างไรก็ตาม ยังมีอีกกลไกที่เป็นไปได้ที่สามารถอธิบายถึงการเปิดใช้งาน Rab5 มากเกินไป ตามที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ CTF รับสมัคร APPL1 ไปยังเอนโดโซม ซึ่งทำให้ Rab5-GTP เสถียร คอมเพล็กซ์นี้นำไปสู่เส้นทางเอนโดซิติกที่ควบคุมไม่ได้ รวมถึงการขนส่งแอกซอนที่เปลี่ยนแปลง [12,91] เกี่ยวกับ PD แบบจำลองของหนูที่แสดงออกโดยมนุษย์ -syn ได้แสดงให้เห็นถึงการกระตุ้น Rab5 ที่ขึ้นกับ -syn ซึ่งนำไปสู่การควบคุมที่ผิดปกติใน Rab5 และ dynein complex ซึ่งส่งผลให้เกิดความผิดปกติของ endosomal นี่อาจเป็นกลไกพื้นฐานที่จะอธิบายความผิดปกติในการขนส่งแอกซอนถอยหลังเข้าคลองและการฝ่อของเส้นประสาทที่ตามมาใน PD [12,93]

2.3. ราบ7

Rab7 GTPase ควบคุมการขนส่งตุ่มน้ำ โดยเฉพาะที่ endocytic pathway ตอนปลาย [101] นำเสนอบทบาทพื้นฐานในการเจริญเต็มที่ของเอนโดโซม ในการขนส่งเอนโดโซมและไลโซโซม ในการหลอมรวมกันของเอนโดโซมและไลโซโซมส่วนปลาย และในการกำเนิดทางชีวภาพของไลโซโซม [26,101,102] Rab7 ยังมีส่วนร่วมในการสัญจรของออโตฟาโกโซม [103] เมื่อพิจารณาถึงความสำคัญของกระบวนการเหล่านี้ Rab7 ได้รับการเสนอให้เป็นเป้าหมายในการรักษาโรคมะเร็ง [26] และการเสื่อมของระบบประสาท [104] การเปิดใช้งาน Rab7 เป็นสื่อกลางโดย GEF Mon1-Ccz1 [27,105,106] กลไกที่ Mon1-Ccz1 ไกล่เกลี่ยการกระตุ้น Rab7 ประกอบด้วยความสามารถในการเป็นโมเลกุลเอฟเฟกต์ของ Rab5 และโต้ตอบกับ PI3P ในเอนโดโซมช่วงต้น [102,107]

ด้วยวิธีนี้ มีการแลกเปลี่ยนระหว่าง Rab5 และ Rab7 และเอนโดโซมจะผ่านจากเอนโดโซมระยะแรกไปยังเอนโดโซมช่วงปลาย [105,107] ในทางกลับกัน GAP ที่อธิบายสำหรับ Rab7 คือ TBC1D2A, TBC1D5, TBC1D15 และ EVI5-L [41] Rab7-GTP ใน endosomes และ lysosomes ตอนปลายสามารถส่งสัญญาณผ่านโมเลกุลเอฟเฟกต์ของมันไปยัง Rab-interacting lysosomal protein (RILP) [108] RILP ดึงสารเชิงซ้อนของมอเตอร์ไดไนน์-ไดแนคตินออกมา ดังนั้น เอ็นโดโซมจะถูกส่งไปยังปลายด้านลบของไมโครทูบูล [109] FYVE และโปรตีนที่ประกอบด้วยโดเมนขดขด 1 (FYCO1) เป็นอีกหนึ่งโมเลกุลเอฟเฟกต์ของ Rab7 ที่เป็นสื่อกลางในการขนส่งตุ่มน้ำไปยังปลายบวกของ microtubules [110] นอกจากนี้ FYCO1 ยังสร้างสารเชิงซ้อนที่มี Rab7 และโปรตีน LC3 ซึ่งมีหน้าที่ในการเจริญเต็มที่ของออโตฟาโกโซม [111]

เมื่อเกิดความซับซ้อนนี้แล้ว autophagic vesicles จะถูกส่งไปยังปลายด้านบวกของ microtubule [110] เกี่ยวกับระบบประสาท ทั้ง autophagy และ endolysosomal traffic ที่ควบคุมโดย Rab7 มีความเกี่ยวข้องกับโรคต่างๆ เช่น AD, PD, HD หรือ Charcot– Marie–Tooth type 2B (CMT2B) [104,112] Rab7 เกี่ยวข้องกับการสัญจรของเปปไทด์ที่เป็นพิษ เช่น A vesicles [23] หรือ Tau secretion ในปี ค.ศ. [29] และ -syn clearance ใน PD [30]

2.3.1. Rab7 และ Traการกำจัดเปปไทด์ที่เป็นพิษ

ในโฆษณา การสะสมอาจเป็นผลมาจากความผิดปกติในการประมวลผล APP เช่นเดียวกับข้อบกพร่องในการกำจัดโอลิโกเมอร์ที่เป็นพิษ [113] ดังนั้น Rab5 และ Rab7-ทราฟฟิกของเอนโดไลโซโซมที่ควบคุมจึงมีความสำคัญต่อการขจัดเปปไทด์ที่เป็นพิษ เช่น A ในเรื่องนี้ การศึกษาในเซลล์ของหนู N2a นิวโรบลาสโตมา ตลอดจนการเพาะเลี้ยงเซลล์ประสาทปฐมภูมิจากหนู ได้แสดงให้เห็นว่า A 1-42 ถูกทำให้อยู่ภายใน Rab5-เอนโดโซมระยะแรกที่เป็นบวกที่สถานะเริ่มต้นและหลังจากนั้น ในแรบ7-เอนโดโซมส่วนปลายที่เป็นบวก [23] ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าเส้นทางเอนโดซิติกมีส่วนร่วมอย่างแข็งขันในการกวาดล้างและ/หรือกำจัด A

การแสดงออกมากเกินไปของรูปแบบเชิงลบที่โดดเด่นของ Rab5 และ Rab7 ซึ่งไม่สามารถจับและส่งสัญญาณผ่านโมเลกุลเอฟเฟกต์ได้ ยับยั้งการรวมตำแหน่งของ GTPases เหล่านี้ด้วย A 1-42 โมโนเมอร์และโอลิโกเมอร์ในเอนโดโซม [23] สิ่งนี้สนับสนุนการมีส่วนร่วมของ GTPases และ endocytosis ในการกวาดล้าง การศึกษาบางชิ้นแนะนำว่า Rab5- และ Rab7-วิถี endolysosomal ที่มีการควบคุมแบบควบคุมไม่ได้มีผลเป็นพิษ [24,87,88] สมอง AD หลังชันสูตรแสดงระดับโปรตีน Rab5 และ Rab7 ที่เพิ่มขึ้น [87,88] ยิ่งไปกว่านั้น การศึกษาในเซลล์ประสาทปฐมภูมิจากคอร์เทกซ์หนูได้แสดงให้เห็นว่า Rab5- และ Rab7- เป็นตัวกลางในการทำให้เซลล์ประสาททำงานภายในของ A 1-42 นำไปสู่การตายของเซลล์ประสาท [24] และเสริมว่า สารยับยั้ง endocytosis ทั่วไป phenyl arsine oxide (PAO) ทำให้ความเป็นพิษลดลง

ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการปิดกั้น Rab5- และ Rab7-endocytosis ที่เป็นสื่อกลางอาจเป็นกลยุทธ์การรักษาเพื่อป้องกันการตายของเซลล์ประสาทในปี ค.ศ. [24] สำหรับ Tau สมองของผู้ป่วยที่มี AD เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วและสมองของหนู 5XFAD แสดงระดับโปรตีน Rab7A ที่เพิ่มขึ้นร่วมกับ pTau [28] นอกจากนี้ Rab7A การแสดงออกมากเกินไปในเซลล์ประสาทเยื่อหุ้มสมองหลักและเซลล์ HeLa ทำให้เกิดการหลั่ง Tau [29] ในทางกลับกัน Rab7A การเงียบ รวมถึงการแสดงออกที่มากเกินไปของรูปแบบเด่น-ลบ ปิดกั้นการหลั่ง Tau บางส่วน [29] ข้อมูลทั้งหมดเหล่านี้อาจหมายความว่า Rab7 dysregulation อาจนำไปสู่การสะสม Tau เช่นเดียวกับการแพร่กระจายของผลกระทบที่เป็นพิษในปี ค.ศ. [114]

2.3.2. Rab7 และการค้า endolysosomal ของ Membrane Recepทอร์

ความผิดปกติของวิถี endolysosomal เกี่ยวข้องกับ PD และยีนที่มีส่วนร่วมในวิถีนี้เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคนี้ [115] Lrrk ซึ่งเป็นโฮโมล็อกของ LRRK2 ไคเนสใน D. melanogaster ทำปฏิกิริยากับ Rab7 ในเยื่อหุ้มของเอนโดโซมและไลโซโซมส่วนปลาย และแสดงให้เห็นว่ายับยั้ง Rab7-การแปลตำแหน่งที่อาศัยนิวเคลียร์ของไลโซโซมที่ขึ้นกับนิวเคลียสของไลโซโซม [116] ในทางกลับกัน รูปแบบการกลายพันธุ์ของ Lrrk ซึ่งเป็นอะนาล็อกของ LRRK2G2019S ที่ทำให้เกิดโรค ส่งเสริมการรวมกลุ่มของไลโซโซม ดังนั้น Rab7 และ LRRK2G2019S สามารถสนับสนุนวิถี endolysosomal ของ endolysosomal ที่ผิดปกติใน PD [116]

มีการอธิบายว่า LRRK2 ควบคุม Rab7-endocytic traffic ของ epidermal growth factor receptor (EGFR) [31] การแสดงออกของ LRRK2G2019S กลายพันธุ์ทำให้เกิดความล่าช้าในการค้ามนุษย์ EGFR จาก endosomal ต้นถึงปลาย และความล่าช้าตามมาในการย่อยสลาย EGFR ข้อบกพร่องเหล่านี้ถูกเปลี่ยนกลับโดยการแสดงออกมากเกินไปของรูปแบบที่ใช้งานอยู่ของ Rab7 [31] ความสามารถของ Rab7 ในการควบคุมการค้าของตัวรับได้ถูกนำมาใช้แล้วในแนวทางการรักษาสำหรับโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (MS) [33] การแสดงออกที่มากเกินไปของ Rab7 สามารถควบคุมการมีอยู่ของ Toll-like receptors (TLRs) และดังนั้นจึงควบคุมการตอบสนองต่อการอักเสบ [33] อย่างไรก็ตาม Rab7 ไม่ใช่ Rab GTPase เดียวที่ควบคุมการค้ามนุษย์ของตัวรับ

ตัวอย่างเช่น Rab11 ควบคุมการค้า TLR ผ่านเอนโดโซม [117] ในเรื่องนี้ การปรากฏตัวของ single nucleotide polymorphisms (SNPs) เฉพาะใน Evi5, a Rab11GAP มีความสัมพันธ์กับความอ่อนแอที่สูงขึ้นสำหรับการพัฒนา MS [118] สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า Rab11 สามารถรีไซเคิลตัวรับ TLR ซึ่งส่งผลต่อภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด เมื่อไม่นานมานี้ Evi5 มีความเกี่ยวข้องกับ MS [119] และถูกใช้เป็นเครื่องหมายสำหรับโรค [120] ข้อมูลเหล่านี้เชิญชวนให้สำรวจกฎการส่งสัญญาณ Rab GTPases เพื่อเป็นแนวทางในการส่งเสริมการรีไซเคิลตัวรับในโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท

2.3.3. พาร์กิน/Rab7/ริป

Parkin เป็น ubiquitin E3 ligase ที่เกี่ยวข้องกับ PD เนื่องจากการกลายพันธุ์ของเอนไซม์นี้เป็นปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมที่พบบ่อยเป็นอันดับสองสำหรับการพัฒนาของโรค [121] การแพร่ระบาดของสารตกค้าง Rab7 K38 ทำให้ Rab7 อยู่ในรูปแบบที่ใช้งานอยู่และส่งผลต่อทราฟฟิกเอนโดไซต์ [32] การทดลองกับการเพาะเลี้ยงไฟโบรบลาสต์ปฐมภูมิจากผู้ป่วย PD ที่ทำหน้าที่ Parkin ไม่เพียงพอ และในเซลล์ที่แสดงออกมากเกินไปถึงการกลายพันธุ์ของ Rab7K38R ซึ่งไม่สามารถแพร่กระจายได้ แสดงให้เห็นว่าในสถานการณ์เหล่านี้ ความสามารถในการจับ Rab7 กับโมเลกุลเอฟเฟกต์ของ Rab7-Interacting Lysosomal Protein (RILP) ลดลง [32] RILP เป็นโมเลกุลเอฟเฟกต์ Rab7 ที่เกี่ยวข้องกับการแปลงสัญญาณแกน Parkin/Rab7

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง RILP จะคัดเลือกสารเชิงซ้อนของมอเตอร์ไดไนน์-ไดแนคติน เพื่อให้สามารถเคลื่อนย้ายถุงไปยังจุดลบของ microtubules [108,109] ตามที่ Song และผู้ทำงานร่วมกันกล่าวว่า Rab7 dysregulation อาจเป็นสาเหตุหลักของการเปลี่ยนแปลงของ endocytic ในเซลล์ Parkin-/- ยิ่งไปกว่านั้น ความผิดปกติของแกน Parkin/Rab7/endocytosis อาจส่งผลต่อความก้าวหน้าของพยาธิสภาพของ PD [32]

2.3.4. Rab7 และ Auโทฟาจี้

Rab7 ในรูปแบบแอคทีฟสามารถควบคุมการก่อตัวของออโตฟาโกโซม รวมถึงการเจริญเต็มที่และการขนส่งไปยังไมโครทูบูล [104] การศึกษา Rab7 และบทบาทของมันในการดูดเลือดอัตโนมัติสามารถอำนวยความสะดวกในการพัฒนากลยุทธ์สำหรับการรักษาโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท [104] Rab7 เกี่ยวข้องกับ autophagy ในโรค CMT2B neurodegenerative พยาธิสภาพนี้เกิดจากการกลายพันธุ์ของ missense ที่แตกต่างกันใน Rab7 ซึ่งนำไปสู่การลดการแปลของ Rab7 ไปยังช่อง autophagic และ autophagy ที่ลดลง [8,34] มีการอธิบายว่า CMT2B เป็นผลโดยตรงจากความผิดปกติของ Rab7 แม้ว่าจะยังคงต้องชี้แจงว่าพยาธิสภาพเป็นผลมาจากการลดลงของวิถี autophagic เนื่องจากการสูญเสียการทำงานของ Rab7 หรือไม่ [8]

เกี่ยวกับ PD การศึกษากับ HEK293 และ D. melanogaster -synA53T แสดงให้เห็นว่า Rab7 การแสดงออกมากเกินไปสนับสนุนการกวาดล้างของมวลรวม -syn [30] ยิ่งไปกว่านั้น ผู้เขียนยังระบุด้วยว่า Rab7 แปลเป็นภาษาท้องถิ่นในแกรนูลของนิวโรเมลานินใน substantia nigra ของมนุษย์ [30] แกรนูล Rab7/นิวโรเมลานินเป็นออร์แกเนลล์ป้องกันที่มีลักษณะคล้ายออโตฟาโกโซม Rab7 มีส่วนร่วมในการสร้างไบโอจีเนซิสของแกรนูลเหล่านี้และการกวาดล้างมวลรวม -syn [30] นอกจากนี้ Rab7 การแสดงออกมากเกินไปใน D. melanogaster ช่วยฟีโนไทป์และปรับปรุงการขาดดุลของหัวรถจักร [30] อย่างไรก็ตาม Rab7 ไม่ใช่เพียง Rab GTPase ที่อธิบายเพื่อควบคุมการกวาดล้าง -syn ผ่าน autophagy เมื่อเร็ว ๆ นี้ Rab27b ได้รับการแสดงเพื่อควบคุมการรับส่งข้อมูลของ endolysosomal และด้วยเหตุนี้การหลั่งและการกวาดล้างของ -syn ผ่าน autophagy [122]

ดังนั้นการทำให้เงียบของ Rab27b โดย shRNA จึงเพิ่มระดับภายในเซลล์ของ -syn ที่ไม่ละลายน้ำ นอกจากนี้ สมองหลังการชันสูตรของผู้ป่วย PD ได้แสดงระดับโปรตีน Rab27b ที่เพิ่มขึ้น [122] แม้ว่าจะไม่เกี่ยวข้องกับกระบวนการ autophagic แต่ Rab GTPases อื่น ๆ ก็มีส่วนร่วมในสภาวะสมดุลของ -syn; ในขณะที่บางคนชอบการกวาดล้างมวลรวม คนอื่น ๆ ชอบการก่อตัวของพวกเขา ตัวอย่างเช่น Rab39B ควบคุมการขนส่งระหว่าง GA และเยื่อหุ้มเซลล์หลังซินแน็ปติก ใน PD การกลายพันธุ์ใน Rab39B ส่งผลให้เกิดการสูญเสียการทำงานของ GTPase และเป็นผลให้เกิดการผิดปกติของ -syn homeostasis [123,124]

ในทางกลับกัน ผู้ป่วย PD ได้แสดงระดับที่เพิ่มขึ้นของ Rab35 ซึ่งส่งเสริมการรวมตัวที่เพิ่มขึ้นและการหลั่งของ -synA53T [125] นอกจากนี้ การเพาะเลี้ยงเซลล์ปฐมภูมิและการทดลองในร่างกายแสดงให้เห็นว่า LRRK2-ทำให้เกิดความผิดปกติของ Rab5 ซึ่งเป็นสื่อกลางทำให้เกิดความเป็นพิษต่อระบบประสาทอย่างรุนแรงและการสูญเสียเซลล์ประสาทโดปามีน [57,58]

ทำไมการรับประทาน cistanche จึงป้องกันโรคอัลไซเมอร์และโรคพาร์กินสันได้

Cistanche ประกอบด้วยสารออกฤทธิ์หลายชนิดที่แสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์ในการปกป้องระบบประสาท ซึ่งอาจช่วยป้องกันหรือชะลอการลุกลามของโรคอัลไซเมอร์และโรคพาร์กินสัน สารประกอบเหล่านี้ ได้แก่ echinacoside, acteoside และ verbascoside ซึ่งพบว่ามีคุณสมบัติต้านการอักเสบและต้านอนุมูลอิสระที่สามารถปกป้องเซลล์ประสาทจากความเสียหายและลดการอักเสบในสมอง นอกจากนี้ cistanche ยังช่วยเพิ่มระดับของ acetylcholine ซึ่งเป็นสารสื่อประสาทที่มีความสำคัญต่อการเรียนรู้และความจำ ซึ่งสามารถลดลงได้ในโรคอัลไซเมอร์ ในขณะที่จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อให้เข้าใจถึงประโยชน์ที่เป็นไปได้ของ cistanche ในการป้องกันโรคเหล่านี้ การค้นพบเบื้องต้นเหล่านี้มีแนวโน้มที่ดี

อ้างอิง

19. คูเปอร์ เอเอ; กิทเลอร์ ค.ศ. ; แคชเชียร์ อ.; เฮย์เนส ซม. ; ฮิลล์ เคเจ ; บูลลาร์, บี; หลิว เค; Xu, K.; Strathearn, เคปทาวน์; หลิว ฉ.; และอื่น ๆ Alpha-synuclein บล็อกทราฟฟิก ER-Golgi และ Rab1 ช่วยการสูญเสียเซลล์ประสาทในแบบจำลองของพาร์กินสัน วิทยาศาสตร์ 2549, 313, 324–328. [ครอสรีฟ]

20. วินสโลว์ เออาร์; เฉิน, C.-W.; คอร์โรชาโน เอส; อาเซเวโด-อาโรเซนา, อ.; กอร์ดอน ดีเออี ; พีเดน, เอเอ ; Lichtenberg, ม.; เมนซีส์ เอฟเอ็ม; ราวิกุมาร, บี; อิมาริซิโอ เอส; และอื่น ๆ -Synuclein บั่นทอน macroautophagy: นัยสำหรับโรคพาร์กินสัน เจ เซลล์ ไบโอล 2553, 190, 1023–1037 [CrossRef] [PubMed] 21. ซู KY; Halloran, ม.; Sundaramoorthy, V.; Parakh, S.; ทอธ อาร์พี; เซาแธม แคลิฟอร์เนีย; แมคลีน แคลิฟอร์เนีย; ล็อคพี; กิ่ง อ.; ฟาร์ก, แมสซาชูเซตส์; และอื่น ๆ Rab1-ความผิดปกติของการขนส่งที่ขึ้นกับ ER-Golgi เป็นกลไกที่ทำให้เกิดโรคทั่วไปใน SOD1, TDP-43 และ ALS ที่เกี่ยวข้องกับ FUS แอคต้านิวโรพาทอล. 2558, 130, 679–697. [ครอสรีฟ] [PubMed]

22. เกอร์โบวิช, ออม; แมทธิวส์ น.; เจียง, วาย.; ชมิดท์, SD ; ดินาการ์ อาร์; ซัมเมอร์-เทริโอ, NB; เซเรซ่า บีพี ; นิกสัน, RA; Cataldo, AM Rab5-กระตุ้นการควบคุมของ endocytic pathway เพิ่มระดับโปรตีน carboxyl-terminal ที่แยกส่วน beta-cleaved ภายในเซลล์และการผลิต Abeta เจ. ไบโอล. เคมี 2546, 278, 31261–31268. [ครอสรีฟ] [PubMed]

23. หลี่ เจ; คาเนกิโยะ, ที; ชิโนฮาระ, ม.; จาง วาย; หลิว เอ็มเจ ; Xu, H.; Bu, G. การควบคุมความแตกต่างของการค้า Amyloid- Endocytic และการย่อยสลาย Lysosomal โดย Apolipoprotein E Isoforms เจ. ไบโอล. เคมี 2555, 287, 44593–44601. [ครอสรีฟ]

24. ซอง, MS; เบเกอร์ กิกะไบต์ ; ทอดด์ KG; Kar, S. การยับยั้ง -amyloid1-42 internalization ลดทอนการตายของเซลล์ประสาทโดยการทำให้ระบบ endosomal-lysosomal คงที่ในเซลล์ประสาทที่เลี้ยงในเปลือกนอกของหนู ประสาทวิทยาศาสตร์ 2554, 178, 181–188. [ครอสรีฟ] [PubMed]

25. กิลลูลี ดีเจ; ไรบอร์ก, ซี; Stenmark, H. Phosphatidylinositol 3-พบฟอสเฟตในไมโครโดเมนของเอนโดโซมระยะแรก ฮิสโตเคม เซลล์ไบโอล 2546, 120, 445–453. [ครอสรีฟ] [PubMed]

26. เกอร์ร่า เอฟ.; Bucci, C. บทบาทของโปรตีน RAB7 ในการลุกลามของเนื้องอกและ Cisplatin Chemoresistance มะเร็ง 2019, 11, 1096 [CrossRef] 27. Nordmann, M.; Cabrera, ม.; เพิร์ซ, อ.; บร็อคเกอร์ ซี; Ostrowicz, C.; Engelbrecht-Vandré, S.; Ungermann, C. Mon1-Ccz1 complex คือ GEF ของ endosomal Rab7 homolog Ypt7 สกุลเงิน ไบโอล 2010, 20, 1654–1659. [ครอสรีฟ] [PubMed]

28. ซาฟาร์ เอส.; ยูนัส น.; Correia เอส; ชาฟิก, ม.; ทาฮีร์ ว.; ชมิทซ์ ม.; เฟอร์เรอร์, I.; Andréoletti, O.; Zerr, I. การตอบสนองตามกฎข้อบังคับที่เปลี่ยนแปลงเฉพาะสายพันธุ์ของ Rab7a และ Tau ในโรค Creutzfeldt-Jakob และโรคอัลไซเมอร์ โมล นิวโรบิล 2560, 54, 697–709. [CrossRef] 29. โรดริเกซ, แอล; โมฮาเหม็ด, เอ็น; Desjardins, อ.; ลิปเป้, ร.; ฝน อีเอ; Leclerc, N. Rab7A ควบคุมการหลั่งเอกภาพ เจ. ประสาทเคมี. 2017, 141, 592–605. [ครอสรีฟ]

30. ดินเนอร์ อี.; สาริดากิ, ท.; Nippold, ม.; ลูกพลัม.; Diederichs, L.; คมนิก, ด.; เฟนสกี้, แอล; พฤษภาคม ซี; มาร์คัส เค; วอยต์, อ.; และอื่น ๆ Rab7 ทำให้เกิดการกวาดล้างของมวลรวมไซนิวคลีอิน เจ. ประสาทเคมี. 2559, 138, 758–774. [ครอสรีฟ]

31. โกเมซ-ซูอากา ป.; ริเวโร-ริออส พี; เฟเดซ, อี.; บลังก้า รามิเรซ, ม.; เฟอร์เรอร์, I.; อัยสทุย อ.; โลเปซ เด มูแน็ง เอ; Hilfiker, S. LRRK2 ชะลอการแพร่พันธุ์ของตัวรับที่เสื่อมสภาพโดยขัดขวางการแตกหน่อของ endosomal ในช่วงปลายผ่านกิจกรรม Rab7 ที่ลดลง ครวญเพลง โมล เจเนท. 2014, 23, 6779–6796. [ครอสรีฟ] [PubMed]

32. ซ้ง, ป.; ทราจโควิช, เค; สึเนมิ, ท.; Krainc, D. Parkin ปรับเปลี่ยนองค์กรและหน้าที่ของ endosomal Pathway ของ Endosomal Pathway เจ. ประสาท. 2559, 36, 2425–37. [ครอสรีฟ] [PubMed]

33. เคลเวอร์, อีเจ; ฟาน เดอร์ ปูว์ คราน, TCTM; ลั่น, LC; คริงเกล เอช; คัมมิงส์, RD; บูมา จี; Kraal, G.; van Die, I. Trichuris suis ผลิตภัณฑ์ที่ละลายน้ำได้กระตุ้นการแสดงออกของ Rab7b และจำกัดการตอบสนองของ TLR4 ในเซลล์เดนไดรต์ของมนุษย์ ยีนอิมมูน. 2558, 16, 378–387. [ครอสรีฟ] [PubMed]

34. โคลเคีย, ด.; สตาซี ม.; ลีโอนาร์ดี ม.; แมงกาเนลลี เอฟ; โนลาโน ม.; เวเนเซียนี่ บีเอ็ม ; ซานโตโร, แอล; Eskelinen, E.-L.; Chiariello, ม.; Bucci, C. การเปลี่ยนแปลงของ autophagy ในปลายประสาทอักเสบ Charcot-Marie-Tooth ประเภท 2B การดูดเลือดอัตโนมัติ 2018, 14, 930–941 [ครอสรีฟ] [PubMed]

35. ฮิลล์ เค; ลี่, วาย.; เบ็นเน็ตต์ ม.; แมคเคย์, ม.; จู้, X.; เชอร์น เจ; ตอร์เร, อี.; หล้า เจเจ ; เลย์, เอไอ ; Kahn, RA Munc18 Interacting Proteins: ADP-ribosylation โปรตีนเคลือบขึ้นอยู่กับปัจจัยที่ควบคุมการจราจรของโปรตีนสารตั้งต้นของอัลไซเมอร์ เจ. ไบโอล. เคมี 2546, 278, 36032–36040. [CrossRef] 36. บานซัล อ.; เคิร์ชเนอร์, ม.; ซู, ล.; ไค, ด.; Zhang, L. น้ำมันมะพร้าวลดการแสดงออกของโปรตีนสารตั้งต้นของอะไมลอยด์ (APP) และการหลั่งของเปปไทด์อะไมลอยด์ผ่านการยับยั้ง ADP-ribosylation factor 1 (ARF1) ความละเอียดของสมอง 2019, 1704, 78–84 [ครอสรีฟ]

37. กริฟฟิน เอฟ; หยาน X.; คาลด์เวลล์ แคลิฟอร์เนีย ; Caldwell, GA บทบาทการทำงานที่แตกต่างของ Vps41-เป็นสื่อกลางในการป้องกันระบบประสาทในรูปแบบการเสื่อมของระบบประสาทในโรคอัลไซเมอร์และพาร์กินสัน ครวญเพลง โมล เจเนท. 2018, 27, 4176–4193. [ครอสรีฟ] [PubMed]

38. กู๊ด บี; หลิว ส.; Storrie, B. Rab โปรตีนเป็นตัวกำหนดหลักของโครงสร้างที่ซับซ้อน Golgi GTPases ขนาดเล็ก 2018, 9, 66–75 [ครอสรีฟ] [PubMed]

39. หอมมา, ย.; ฮิรากิ เอส; Fukuda, M. Rab ตระกูล GTPases ขนาดเล็ก: มุมมองที่อัปเดตเกี่ยวกับระเบียบและหน้าที่ FEBS J. 2021, 288, 36–55. [ครอสรีฟ]

40. มารัต แอละแบมา; Dokainish, H.; McPherson, PS DENN โดเมนโปรตีน: หน่วยงานกำกับดูแลของ Rab GTPases เจ. ไบโอล. เคมี 2554, 286, 13791–13800. [ครอสรีฟ]

41. มุลเลอร์ ส.ส.; Goody, RS การควบคุมระดับโมเลกุลของกิจกรรม Rab โดย GEFs, GAPs และ GDI GTPases ขนาดเล็ก 2018, 9, 5–21 [ครอสรีฟ] [PubMed]

42. คอช, ด.; ไร่, อ.; อาลี, I.; เบลมลิง เอ็น; ฟรีส, ที.; บร็อคเมเยอร์, ​​อ.; แจนนิ่ง พี; กู๊ด บี; อิตเซ็น, อ.; มึลเลอร์ ส.ส. ; และอื่น ๆ ขั้นตอนแบบดึงลงสำหรับการระบุ GEF ที่ไม่รู้จักสำหรับ GTPases ขนาดเล็ก GTPases ขนาดเล็ก 2016, 7, 93–106 [ครอสรีฟ]

43. สตีเกอร์ ม.; โทเนลลี, เอฟ; อิโตะ จี; เดวีส์, พี; ทรอสต์ ม.; เวทเตอร์ ม.; วอชเตอร์ เอส; Lorentzen, อี.; แด๊ดดี้ จี; วิลสัน เอส; และอื่น ๆ ฟอสโฟโปรตีโอมิกส์เปิดเผยว่าไคเนสของโรคพาร์กินสัน LRRK2 ควบคุมชุดย่อยของ Rab GTPases Elife 2016, 5, e12813. [ครอสรีฟ] [PubMed]

44. มาเดโร-เปเรซ เจ; เฟเดซ, อี.; เฟอร์นันเดซ, บี; ออร์โดเญซ, AJL ; รามิเรซ, MB; Gómez-Suaga, P.; วอชบุสช์, ด.; Lobbestael, อี; Baekelandt, V.; แนร์น เอซี ; และอื่น ๆ การกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับโรคพาร์กินสันใน LRRK2 ทำให้เกิดข้อบกพร่องของ centrosomal ผ่าน Rab8a phosphorylation โมล Neurodegener. 2018, 13, 3. [CrossRef] 45. Hutagalung, AH; Novick, PJ บทบาทของ Rab GTPases ในการสัญจรของเยื่อหุ้มเซลล์และสรีรวิทยาของเซลล์ ฟิสิโอล รายได้ 2011, 91, 119–149 [ครอสรีฟ]

46. ​​แคร์โรลล์ แคนซัส; ฮันนา เจ; ไซมอน, I.; คริสเซ่ เจ; บาร์เบโร พี; Pfeffer, SR บทบาทของ Rab9 GTPase ในการอำนวยความสะดวกในการรับรีเซพเตอร์โดย TIP47 วิทยาศาสตร์ 2544, 292, 1373–1376 [ครอสรีฟ] [PubMed]

47.หลิว ต.-ต.; โกเมซ, ทีเอส ; แซคกี้ บีเค ; บิลลาโด ดีดีเอ; Burd, CG Rab GTPase กฎระเบียบของการส่งออกสินค้าที่ใช้รีโทรเมอร์เป็นสื่อกลางระหว่างการสุกแก่ของเอนโดโซม โมล ไบโอล เซลล์ 2555, 23, 2505–2515. [ครอสรีฟ]

48. ฮอร์แกน ซีพี; Mccaffrey, MW Rab GTPases และมอเตอร์ microtubule ชีวเคมี สังคม ทรานส์ 2554, 39, 1202–1206. [ครอสรีฟ]

49. ลินด์ซีย์, เอเจ; Jollivet, F.; ฮอร์แกน ซีพี; ข่าน เออาร์ ; ราโปโซ, G.; McCaffrey เมกะวัตต์; Goud, B. การระบุและลักษณะเฉพาะของปฏิสัมพันธ์ Rab-myosin Va ที่แปลกใหม่หลายรายการ โมล ไบโอล เซลล์ 2013, 24, 3420–3434 [ครอสรีฟ] [PubMed]

50. นางาชิมะ, เค; โทริอิ เอส; ยี, Z.; อิการาชิ ม.; โอคาโมโตะ เค; ทาเคอุจิ, ที; Izumi, T. Melanophilin เชื่อมโยง Rab27a และ myosin Va โดยตรงผ่านบริเวณขดขดที่แตกต่างกัน FEBS เล็ต 2545, 517, 233–238. [ครอสรีฟ]

51. กัว, ย.; Linstedt, AD การผูกมัดของโปรตีนเชื่อมต่อถุงน้ำ p115 กับ GTPase Rab1b ควบคุมการสรรหาเยื่อหุ้มเซลล์ของชั้นเคลือบถุงน้ำ COPI เซลล์ พนักงานขนส่ง 2556, 3, e27687. [ครอสรีฟ] [PubMed]

52. Nakamura, N. บทบาทใหม่ของ GM130 ซึ่งเป็นโปรตีน cis-Golgi matrix ในลำดับที่สูงขึ้นของเซลล์ เจ. ฟาร์มาคอล. วิทย์ 2553, 112, 255–264. [ครอสรีฟ]

53. นีลเส็น อี.; คริสโตฟอริดิส เอส; อุตเทนไวเลอร์-โจเซฟ เอส.; มิอาซินสกา, ม.; เดวิตต์ เอฟ.; วิลม ม.; ฮอฟแลค, บี; Zerial, M. Rabenosyn-5 ซึ่งเป็นเอฟเฟกต์ Rab5 แบบใหม่ มีความซับซ้อนด้วย hVPS45 และคัดเลือกเข้าสู่เอนโดโซมผ่านโดเมนนิ้ว FYVE เจ เซลล์ ไบโอล 2543, 151, 601–612. [ครอสรีฟ]

54. ราหะเจ็ง, เจ; แคปแลน เอส; Naslavsky, N. บทบาททั่วไปและแตกต่างสำหรับ Rabenosyn ซึ่งเป็นหุ้นส่วนที่มีผลผูกพัน-5 และ Vps45 ในการควบคุมการลักลอบขนส่งเซลล์จากสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ประสบการณ์ ความละเอียดของเซลล์ 2553, 316, 859–874. [ครอสรีฟ]

55. จาง เอ็กซ์; หวาง TY; แยนซีย์ เจ; หลัว เอช.; Zhang, Y.-W. บทบาทของ Rab GTPases ในโรคอัลไซเมอร์ เอซีเอส เคม. ประสาท 2019, 10, 828–838. [ครอสรีฟ]

56. ชิ ม.; ชิ, ซี; Xu, Y. Rab GTPases: ผู้เล่นหลักในเส้นทางระดับโมเลกุลของโรคพาร์กินสัน ด้านหน้า. เซลล์ ประสาท 2017, 11, 81. [CrossRef] [PubMed]

57. จอง, GR; Jang, E.-H.; เบ, เจอาร์; มิ.ย. ส.; คัง HC; พาร์ค, C.-H.; ชิน, J.-H.; ยามาโมโตะ, ย.; Tanaka-Yamamoto, K.; ดอว์สัน, VL; และอื่น ๆ ฟอสโฟรีเลชั่นที่ควบคุมไม่ได้ของ Rab GTPases โดย LRRK2 ทำให้เกิดการเสื่อมของระบบประสาท โมล Neurodegener. 2018, 13, 8. [CrossRef]

58. สเตเกอร์ ม.; ดิเอซ, เอฟ.; เดกเน, เอชเอส; ลิส, พี; นิรุโจกิ อาร์เอส ; Karayel, O.; โทเนลลี, เอฟ; มาร์ติเนซ เทนเนสซี; Lorentzen, อี.; เฟฟเฟอร์ อาร์ ; และอื่น ๆ การวิเคราะห์โปรตีโอมิกอย่างเป็นระบบของ LRRK2-GTPase phosphorylation ของแรบที่เป็นสื่อกลางสร้างการเชื่อมต่อกับการสร้างไซลิโอเจเนซิส Elife 2017, 6, e31012. [CrossRef][PubMed]

59. หลิว ส.; Storrie, B. โปรตีน Rab กำหนดโครงสร้าง Golgi ได้อย่างไร ภายใน รายได้เซลล์โมล ไบโอล 2015, 315, 1–22. [ผับเมด]

60. อิชิดะ ม.; โอกุจิ, เมน; Fukuda, M. ปัจจัยการแลกเปลี่ยนนิวคลีโอไทด์ Guanine หลายประเภท (GEFs) สำหรับ Rab Small GTPases โครงสร้างเซลล์ ฟังก์ชั่น 2559, 41, 61–79. [ครอสรีฟ] [PubMed]

61. Fukuda, M. โปรตีน TBC: GAPs สำหรับ GTPase Rab ขนาดเล็กของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม? ชีววิทยาศาสตร์ ตัวแทน 2011, 31, 159–168 [ครอสรีฟ] [PubMed]

62. สตุล, อี.; Lupashin, V. บทบาทของปัจจัยการส่งสัญญาณในการสัญจรของเยื่อเมือก เช้า. เจ. ฟิสิโอล. เซลล์ฟิสิโอล 2549, 290, C11–C26. [ครอสรีฟ]

63. สตุล, อี.; Lupashin, V. บทบาทของ vesicle tethering factor ในการสัญจรของเยื่อหุ้มเซลล์ ER–Golgi FEBS เล็ต 2552, 583, 3770–3783. [ครอสรีฟ]

64. กรอสแชนส์, BL; ออร์ติซ, ด.; Novick, P. Rabs และเอฟเฟกต์ของพวกเขา: การบรรลุความจำเพาะในการสัญจรของเมมเบรน โพรซี นัทล. อคาเดมี วิทย์ สหรัฐอเมริกา 2549 103 11821–11827 [ครอสรีฟ] [PubMed]

65. แกร็บสกี้ อาร์; เฮย์, เจ; Sztul, E. Tethering factor P115: โมเดลใหม่สำหรับการโต้ตอบแบบ tether-SNARE สถาปัตยกรรมชีวภาพ 2012, 2, 175–180 [ครอสรีฟ] [PubMed]

66. หู, ฉ.; ชิ, X.; หลี่ บี; หวาง เอ็กซ์; มอเรลลี, เอ็กซ์; Shi, N. โครงสร้างพื้นฐานสำหรับการทำงานร่วมกันระหว่าง Golgi reassembly-stacking protein GRASP65 และ Golgi matrix protein GM130 เจ. ไบโอล. เคมี 2558, 290, 26373–26382. [ครอสรีฟ] [PubMed]

67. จาง เอ็กซ์; Wang, Y. GRASPs ในโครงสร้างและหน้าที่ของ Golgi ด้านหน้า. เซลล์เดฟ ไบโอล 2015, 3, 84. [CrossRef] 68. อัลวาเรซ, ซี.; การ์เซีย-มาตา, ร.; แบรนดอน อี.; Sztul, E. COPI การสรรหาถูกปรับโดยกลไกที่ขึ้นกับ Rab1b โมล ไบโอล เซลล์ 2003, 14, 2116–2127 [ครอสรีฟ] [PubMed]

69. โมเนตต้า ป.; สลาวิน ฉัน; โรเมโร, น.; Alvarez, C. Rab1b โต้ตอบกับ GBF1 และมอดูเลตทั้งไดนามิก ARF1 และการเชื่อมโยง COPI โมล ไบโอล เซลล์ 2550, 18, 2400–2410. [ครอสรีฟ] [PubMed]

70. Martínez-Menárguez, J.Á.; โทมัส ม.; Martínez-Martínez, N.; Martínez-Alonso, E. Golgi Fragmentation ในโรคเกี่ยวกับระบบประสาท: มีสาเหตุร่วมกันหรือไม่? เซลล์ 2019, 8, 748 [CrossRef]

ยังมีต่อ

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1, Hadriano M. Lacerda 3, Francisco Llavero 1,4,* and José L. Zugaza 1,2,5,

1 Achucarro Basque Center for Neuroscience, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, สเปน; alazne.arrazola@ehu.eus (เอเอเอส); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Department of Genetics, Physical Anthropology and Animal Physiology, University of Basque Country UPV/EHU, 48940 Leioa, สเปน

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Hospital 12 de Octubre Research Institute (i plus 12), 28041 Madrid, Spain 5 IKERBASQUE, Basque Foundation for Science, 48013 Bilbao, สเปน * การติดต่อ: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)