เล็กแต่ยิ่งใหญ่—เอ็กโซโซม ผู้ส่งสารระหว่างเซลล์แบบใหม่ในการเสื่อมของระบบประสาท ตอนที่ 3

Exosomes ที่ได้มาจาก Microglia: เซลล์ Microglial เป็นแมคโครฟาจของสมองและไขสันหลัง พวกมันคิดเป็นประมาณ 10% ของ glia

Microglia เป็นเซลล์ที่ไม่ใช่เซลล์ประสาทชนิดหนึ่งในสมองและเป็นเซลล์ที่มีมากที่สุดในระบบประสาท ในอดีตเชื่อกันว่าไมโครเกลียเป็นเซลล์ที่สนับสนุนเซลล์ประสาทซึ่งส่วนใหญ่ให้ออกซิเจนและสารอาหาร

อย่างไรก็ตาม การศึกษาล่าสุดพบว่าไมโครเกลียมีบทบาทสำคัญในสุขภาพของมนุษย์และการทำงานของการรับรู้ ผลการศึกษาพบว่าไมโครเกลียมีบทบาทสำคัญในกระบวนการเรียนรู้และความจำ

Microglia ส่งเสริมการเจริญเติบโตและการพัฒนาของเซลล์ประสาทเป็นหลักโดยการปล่อยสารที่เรียกว่าปัจจัยการเจริญเติบโตของเซลล์ประสาท ปัจจัยการเจริญเติบโตนี้ไม่เพียงแต่ช่วยให้เซลล์ประสาทเชื่อมต่อและส่งข้อมูล แต่ยังช่วยกระตุ้นการสร้างเซลล์ประสาทใหม่อีกด้วย ผลกระทบเหล่านี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการรักษาการเรียนรู้และความจำที่ดี

ในทางกลับกัน ไมโครเกลียยังสามารถกำจัดเซลล์ประสาทและไซแนปส์ส่วนเกินในสมอง และส่งเสริมการพัฒนาระบบประสาทที่ดีอีกด้วย กระบวนการกำจัดนี้สามารถช่วยลดสัญญาณรบกวนในสมองและปรับปรุงการทำงานของการรับรู้

นอกจากนี้ ไมโครเกลียยังสามารถปกป้องเซลล์ประสาทจากความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น โดยส่งเสริมการมาถึงของออกซิเจนและสารอาหารในสมอง เซลล์เหล่านี้ยังมีบทบาทสำคัญในการต่อต้านความเสื่อมทางสติปัญญาและการเสื่อมของระบบประสาทอีกด้วย

กล่าวโดยสรุปคือไม่สามารถประเมินความสำคัญของ microglia ต่ำเกินไปได้ พวกเขาสามารถปกป้องเซลล์ประสาทและช่วยกระบวนการเรียนรู้และความจำ เราควรปกป้องและปรับปรุงจำนวนและการทำงานของไมโครเกลียให้มากที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้ เพื่อสุขภาพและความมีชีวิตชีวาของสมองของเรา จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche ก็สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมากเพราะยังสามารถควบคุมสมดุลของสารสื่อประสาทได้ เช่น การเพิ่มระดับอะเซทิลโคลีน และปัจจัยการเจริญเติบโต ซึ่งมีความสำคัญมากต่อความจำและการเรียนรู้ นอกจากนี้ Cistanche ยังช่วยเพิ่มการไหลเวียนของเลือดและส่งเสริมการส่งออกซิเจน ซึ่งช่วยให้สมองได้รับสารอาหารและพลังงานที่เพียงพอ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความมีชีวิตชีวาและความอดทนของสมอง

คลิกรู้วิธีปรับปรุงการทำงานของสมอง

แม้ว่าจำนวนจะค่อนข้างต่ำ แต่ก็มีหน้าที่สำคัญในการรักษาสภาวะสมดุลโดยการตรวจสอบการติดเชื้อของเนื้อเยื่อและความเสียหายในระบบประสาทส่วนกลาง

ภายใต้สภาวะสมดุล เซลล์ microglia จะถูกรักษาให้อยู่ในสภาวะนิ่ง แต่พวกมันจะสแกนสภาพแวดล้อมอยู่ตลอดเวลา เมื่อเปิดใช้งาน พวกมันจะออกฤทธิ์ทำลายเซลล์และสามารถปล่อยโมเลกุลที่อักเสบ เช่น ไซโตไคน์และคีโมไคน์

Microglia สามารถรับฟีโนไทป์ได้ 2 แบบคือ M1 (ชนิดอักเสบ) และชนิดย่อย M2 (ชนิดโปรรีเจนเนอเรชั่น) ขึ้นอยู่กับสิ่งเร้าและสามารถสลับระหว่างฟีโนไทป์ที่ตรงกันข้ามทั้งสองนี้ (140) ซึ่งเป็นตัวอย่างให้เห็นถึงความเป็นพลาสติกที่น่าทึ่ง

เช่นเดียวกับเซลล์ประสาทและเซลล์อื่นๆ ไมโครเกลียจะปล่อยเอ็กโซโซมเพื่อสื่อสารกับเซลล์ข้างเคียงและเซลล์ในระยะไกล ปริมาณสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพของไมโครเกลียเอ็กโซโซมขึ้นอยู่กับฟีโนไทป์ของไมโครเกลียที่ปล่อยออกมา ไม่ว่าจะเป็นการอักเสบหรือการสร้างใหม่ Microglial exosomesมีเอนไซม์ทั้งหมดที่จำเป็นสำหรับการผลิตไกลโคไลซิสแบบไม่ใช้ออกซิเจนและการผลิตแลคเตท

ดังนั้นจึงเสนอว่าแลคเตทที่บรรจุในเอ็กโซโซมสามารถทำหน้าที่เป็นแหล่งพลังงานเสริมสำหรับเซลล์ประสาทในระหว่างกิจกรรมซินแนปติกได้ [141] Microglial exosomes ควบคุมการส่งผ่านซินแนปติกโดยส่งเสริมการผลิตเซราไมด์และสฟิงโกลิพิดในเซลล์ประสาท

เมแทบอลิซึมของสฟิงโกลิพิดที่ได้รับการปรับปรุงส่งผลเชิงบวกต่อสารสื่อประสาทที่ถูกกระตุ้นซึ่งถือเป็นแนวทางใหม่ที่ไมโครเกลียมีอิทธิพลต่อกิจกรรมซินแนปติก [142] เมื่อเผชิญกับการติดเชื้อและ/หรือการบาดเจ็บ เซลล์ไมโครเกลียจะตอบสนองต่อการอักเสบที่ซับซ้อนอย่างรวดเร็วและได้รับฟีโนไทป์ M1

ขณะนี้ Microglia มีฟีโนไทป์โปรอักเสบ (ฟีโนไทป์ M1) ปล่อย exosomes ที่ช่วยในการพัฒนาอาการอักเสบของระบบประสาท หลักฐานการมีส่วนร่วมของไมโครเกลียเอ็กโซโซมในการอักเสบของระบบประสาทมาจากการศึกษาที่ดำเนินการกับไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ (LPS)

การที่ไมโครเกลียสัมผัสกับ LPS ซึ่งเป็นองค์ประกอบหลักของแบคทีเรียแกรมลบ จะเพิ่มการปลดปล่อยของเอ็กโซโซมที่อุดมด้วย IL-1 ซึ่งเป็นโปรอักเสบไซโตไคน์ และไมโครอาร์เอ็นเอ เช่น miR-155 และ miR{{4} }. MicroRNA 155 เป็น microRNA ที่สำคัญในระบบภูมิคุ้มกันและตรวจพบระดับที่เพิ่มขึ้นในโรคที่มีการอักเสบ [143]

ในการศึกษาอื่น เซลล์ไมโครเกลียได้รับการบำบัดด้วย LPS ซึ่งเพิ่มการแสดงออกของระดับโปรตีนของยีน 2 (NDRG2) ที่ลดระดับของ N-myc โปรตีน NDRG2 ที่เพิ่มขึ้นในทางกลับกันจะกระตุ้นให้ไมโครเกลียปล่อยเอ็กโซโซมเสริมสมรรถนะ miR-375 การทำให้เอ็กโซโซมเสริมสมรรถนะ miR-375 อยู่ภายในช่วยลดความมีชีวิตของเซลล์ของเซลล์ประสาท N2A ซึ่งบ่งชี้ถึงธรรมชาติของพิษต่อระบบประสาทของเอ็กโซโซมเหล่านี้ [144]

ปรากฏว่าการสัมผัสกับ LPS altersmicroRNAs และโปรตีนที่บรรจุใน exosomes หลักฐานยืนยันมาจากการศึกษาที่เกี่ยวข้องกับเซลล์ BV2 เซลล์ BV2 ของหนูดำ C57 เป็นเซลล์ไมโครเกลียที่เป็นอมตะ เมื่อเซลล์ BV2 สัมผัสกับ LPS พวกมันจะปล่อย exosomes ที่อุดมไปด้วยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ IL-6 และ TNF และโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการแปลและการถอดรหัส

โปรไฟล์โปรตีโอมิกของเอ็กโซโซมที่วิเคราะห์โดยแมสสเปกโตรเมทรีระบุโปรตีนที่มีลักษณะเฉพาะ 49 ชนิดที่มีอยู่ในเอ็กโซโซมจากเซลล์ BV2 ที่ได้รับ LPS เมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ควบคุม BV2

เป็นที่น่าสังเกตว่า exosome จาก microglia ที่กระตุ้นด้วย LPS มีโปรตีน 58 ตัว ในขณะที่ exosome จากเซลล์ควบคุม BV2 มีโปรตีน 37 ตัว [145] การอภิปรายข้างต้นแสดงให้เห็นว่า microglial exosomes มีความสำคัญในการอำนวยความสะดวกในการปกป้องระบบประสาทและการทำงานของระบบประสาทอักเสบของ microglial ในระบบประสาทส่วนกลาง

4. บทบาทของ Exosomes ในโรคระบบประสาทเสื่อม

โรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทหลายชนิดเกี่ยวข้องกับการสะสมของโปรตีนที่ผิดปกติซึ่งพับผิดซึ่งนำไปสู่ความผิดปกติของระบบประสาทและ glial ที่ก้าวหน้าขึ้น โดยทั่วไป โรคทางระบบประสาทเริ่มต้นจากความผิดปกติในบริเวณสมองที่แยกจากกัน

เมื่อปล่อยออกสู่พื้นที่นอกเซลล์ โปรตีนที่พับผิดจะถูกถ่ายโอนไปยังเซลล์ที่มีสุขภาพดี และเริ่มสร้างโปรตีนคู่ขนานที่เหนี่ยวนำให้เกิดการพับผิดเหมือนโดมิโนเอฟเฟ็กต์ [160]

กระบวนการ "ติดเชื้อ" นี้นำไปสู่การขยายทางพยาธิวิทยาและการแพร่กระจายของโรคไปยังบริเวณสมองที่กว้างขึ้น การสื่อสารระหว่างเซลล์มีความสำคัญในการถ่ายทอดและการลุกลามของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท เอ็กโซโซมที่ถูกปล่อยออกมาจากเซลล์ทั้งหมดในสมองได้กลายเป็นส่วนสำคัญในการสื่อสารของนิวโร-เกลีย

ความสามารถของเอ็กโซโซมในการขนส่งและขนส่งสินค้าที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพ เช่น ไขมัน, อาร์เอ็นเอ และโปรตีนจากเซลล์หนึ่งไปยังอีกเซลล์หนึ่ง ทำให้พวกมันเป็นตัวเลือกที่น่าสนใจในฐานะตัวกลางไกล่เกลี่ยของการเสื่อมของระบบประสาท ด้านล่างนี้เราจะพูดถึงผลกระทบของ exosome ในโรคทางระบบประสาทที่คัดเลือกแล้ว

โรคอัลไซเมอร์: โรคอัลไซเมอร์เป็นรูปแบบที่พบบ่อยที่สุดของภาวะสมองเสื่อมที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาท โดยมีลักษณะเฉพาะคือการสูญเสียความจำและความสามารถทางปัญญาอย่างต่อเนื่อง

หัวใจสำคัญของพยาธิวิทยาของโรคอัลไซเมอร์คือการก่อตัวของมวลรวมนอกเซลล์ของอะไมลอยด์ (A ) ที่เรียกว่าแผ่นอะไมลอยด์รวมกับเส้นใยประสาทพันกันของเทา เปปไทด์ (A ) ได้มาจากการประมวลผลโปรตีโอไลติกตามลำดับของอะไมลอยด์พรีเคอร์เซอร์โปรตีน (APP) โดย - และ -ความลับ

เนื่องจาก APP เป็นโปรตีนในเซลล์ จึงมีการตั้งสมมติฐานว่ารอยโรคทางพยาธิวิทยาของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทเกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายทางกายภาพของโปรตีนที่พับผิดจากเซลล์ประสาทไปยังเซลล์ประสาท [161]

อย่างไรก็ตาม กลไกในการถ่ายทอดโปรตีนที่พับผิดยังคงเป็นคำถามที่น่าสนใจ รายงานฉบับแรกๆ ฉบับหนึ่งที่เริ่มให้ความกระจ่างเกี่ยวกับกลไกที่เป็นไปได้ของการที่ A ถูกหลั่งออกสู่อวกาศนอกเซลล์มาจากการศึกษาที่ดำเนินการโดย Rajendran และเพื่อนร่วมงาน [162]

ขณะตรวจสอบตำแหน่งของความแตกแยกของ APP พวกเขาสังเกตว่า -secretase cleavage ของ APP เกิดขึ้นในเซตย่อยของเอนโดโซมระยะแรกๆ และการค้าขาย A เปปไทด์ไปยังร่างกายหลายช่องในเวลาต่อมา

ส่วนเล็กน้อยของเปปไทด์ A ที่เกี่ยวข้องกับเยื่อหุ้มเซลล์ภายนอกถูกหลั่งออกสู่พื้นที่นอกเซลล์ เอ็กโซโซมที่มีแผ่นอะไมลอยด์มีโปรตีนมาร์กเกอร์ฮาดีโซโซม, โฟลทิลิน-1 และอลิกซ์ ดังนั้นเปปไทด์ A ที่เกี่ยวข้องกับเมมเบรนจากภายนอกอาจเป็นตัวแทนของกลไกใหม่ที่ก่อให้เกิดการสร้างแผ่นโลหะอะไมลอยด์ในพื้นที่นอกเซลล์ [162]

นับตั้งแต่การสังเกตครั้งแรกนี้ APP แบบเต็มความยาวและสารเมตาบอไลต์จำนวนมากและสมาชิกหลายรายของกลุ่มโปรตีเอสที่หลั่งออกมาที่เกี่ยวข้องกับการประมวลผลของ APP ถูกตรวจพบใน exosomes [163]

A สามารถมีอยู่ในสถานะที่แตกต่างกันซึ่งมีคุณสมบัติและผลิตภัณฑ์ระดับกลางที่แตกต่างกันของการก่อตัวของไฟบริล A และโปรโตไฟบริลที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำได้รับการแนะนำว่าเป็นพิษต่อระบบประสาทโดยเฉพาะและทำหน้าที่เป็นเมล็ดพันธุ์สำหรับการรวมตัวของโปรตีน [164,165] เอ็กโซโซมที่แยกได้จากสมองหลังการชันสูตรของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์แสดงให้เห็นว่ามีระดับโอลิโกเมอร์เอเพิ่มขึ้น เอ็กโซโซมเหล่านี้ถูกทำให้อยู่ภายในเมื่อบ่มด้วยเซลล์ประสาทที่เพาะเลี้ยง

สิ่งสำคัญที่สุดคือพวกเขาสามารถแพร่กระจายโอลิโกเมอร์ A ไปยังเซลล์ประสาทอื่น ๆ ทำให้เกิดพิษต่อเซลล์ [166] การสังเกตเบื้องต้นได้รับการยืนยันโดยการฟักตัว exosomes ที่มี APP ที่มีการเพาะเลี้ยงปฐมภูมิของเซลล์ประสาทปกติ ในหลอดทดลอง [167] และในร่างกาย [168]

คำถามคือเหตุใด A หรือ A oligomers จึงถูกบรรจุอยู่ใน exosomes? เซลล์ประสาทสัมผัสถึงธรรมชาติที่เป็นพิษของโอลิโกเมอร์ A หรือ A และด้วยเหตุนี้จึงพยายามกำจัดโปรตีนที่เป็นพิษออกจากโอลิโกเมอร์ A หรือ A ที่มีอยู่ในเซลล์ซึ่งคล้ายกับตัวรับ Transferrin ในเรติคูโลไซต์ [7,8] หรือไม่? จำเป็นต้องมีการหาแหล่งกระจายเดี่ยวเพื่อการจำแนกเป็น MVB/เอ็กโซโซม นั่นทำให้เกิดคำถามที่สองว่า A ผ่านการแพร่หลายเพื่อจำแนกเป็น MVB/exosomes หรือไม่ โปรตีนอะไมลอยด์พรีเคอร์เซอร์ (APP) มีไลซีนตกค้างห้าชนิด (Lys-724, Lys-725, Lys-726, Lys-751 และLys-763) ที่ C- ปลายขั้ว [169]

สารตกค้างเหล่านี้ได้รับการกลายพันธุ์แยกกันหรือรวมกันเพื่อตรวจสอบผลต่อการประมวลผล APP เพื่อสร้างเปปไทด์ A การแพร่หลายของ APP ที่ Lys-726 อาศัย F-box และโปรตีนซ้ำที่อุดมไปด้วยลิวซีน 2 (FBL2) ซึ่งเป็นส่วนประกอบของ E3 ubiquitin ligase ทำให้การสร้าง A ลดลง [170] ในทางกลับกัน APP แพร่หลายที่ Lys-763 แยก APP ใน Golgi complex และป้องกันการ APPmaturation [171]

การยับยั้งการแพร่กระจายโดยการทดแทนไลซีนทั้งห้าที่เหลือไปเป็นอาร์จินีนในส่วน C-terminal ของ APP (C99) ป้องกันการย่อยสลาย APP อย่างมีประสิทธิภาพและการสะสมของโปรตีนในโครงสร้างที่มีลักษณะคล้าย Golgi สาเหตุนี้มีสาเหตุมาจากการขาดการย่อยสลายที่เกี่ยวข้องกับเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม C99 ผ่านการแตกแยกโดย -secretase เพื่อสร้าง A [172]

การกลายพันธุ์ของไลซีนที่ตกค้าง 3 ชนิด (Lys-724, Lys-725 และ Lys-726) พร้อมกันทำให้โปรตีนถูกกักเก็บไว้ในเมมเบรนจำกัดของเอ็นโดโซม แทนที่จะกลายเป็นถุงภายในของ MVBs [173 ] เมื่อไลซีนตกค้างทั้งห้าถูกกลายพันธุ์เพื่อป้องกันการแพร่กระจาย โปรตีนไม่สามารถจัดเรียง MVB/เอ็กโซโซมได้อย่างมีประสิทธิภาพ และสังเกตการเพิ่มขึ้นของ A 40 แบบเลือกสรร [174]

การค้นพบนี้เทียบได้กับการมีอยู่ของ A 40 ใน amyloid ที่เกิดจาก amyloid angiopathy ในสมอง [175] แม้ว่าจะเห็นได้ชัดว่าการแพร่หลายของ APP อาจนำโปรตีนไปยัง MVB/exosomes แต่จำเป็นต้องมีหลักฐานโดยตรงโดยใช้วัฒนธรรมของเซลล์ประสาทหรือ ใน vivomodels เพื่อพิสูจน์ว่า APP, A หรือ A oligomers นั้นถูก monoubiquitinated สำหรับการกำหนดเป้าหมายไปที่ MVB/exosomes และพวกมันไม่ได้แพร่หลาย เพื่อกำหนดเป้าหมายการย่อยสลายที่เกี่ยวข้องกับโฟเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม (ERAD)

ลักษณะทางพยาธิวิทยาอีกประการหนึ่งของโรคอัลไซเมอร์คือโปรตีนฟอสโฟรีเลเตดเทาที่ผิดปกติในเส้นใยประสาทพันกัน (NFT) เอกภาพเป็นโปรตีนไซโตพลาสซึมที่รู้จักกันในการรักษาเสถียรภาพของไมโครทูบูล หลักฐานที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นว่าโปรตีนเทาว์ทางพยาธิวิทยาสามารถแพร่กระจายระหว่างเซลล์ได้ โดยคัดเลือกเทาว์พื้นเมืองมารวมกันเป็นมวลรวม ข้อมูลล่าสุดเกี่ยวข้องกับ exosomes ในฐานะพาหะของโปรตีนเอกภาพ [176,177]

การตรวจสอบเซลล์ชี้ให้เห็นว่าเอ็กโซโซมที่เกี่ยวข้องกับพยาธิสภาพเทาว์มีต้นกำเนิดมาจากเซลล์ไมโครเกลีย Exosomes จาก microglia ถ่ายโอน tauprotein ไปยังเซลล์ประสาท เพื่อให้ได้หลักฐานการทดลอง จึงมีการศึกษาโดยที่การยับยั้งการสร้างไบโอโซมจากภายนอกหรือเซลล์ไมโครเกลียหมดลง ผลลัพธ์จากการศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าการสะสมของเอกภาพในเซลล์ประสาทปกติลดลง [178]

ผู้เขียนแนะนำว่าเซลล์ประสาท cytopathic ที่มี microglia phagocytose tau รีไซเคิลเอกภาพผ่าน exosomes ดังนั้นจึงเป็นการกล่าวหาว่า exosomes ในการแพร่กระจายของโรคอัลไซเมอร์ ในสมองที่มีสุขภาพดี โปรตีนไคเนสและฟอสฟาเตสหลายชนิดมีหน้าที่รับผิดชอบในการสร้างฟอสโฟรีเลชั่นและดีฟอสโฟรีเลชั่นของเทาว์ตามลำดับ

การแยกย่อยของเอนไซม์ที่สำคัญเหล่านี้อาจนำไปสู่รูปแบบฟอสโฟรีเลชั่นที่ผิดปกติของเอกภาพใน AD การศึกษาล่าสุดเปรียบเทียบการบรรทุกโปรตีนจากภายนอกโดย Nano-LC – MS / MS เอ็กโซโซมถูกทำให้บริสุทธิ์จากเซลล์ประสาทเซลล์ต้นกำเนิดพลูริโพเทนต์ (iPSC) ที่เกิดจากมนุษย์ซึ่งแสดงออกรูปแบบกลายพันธุ์ AD familialA246E ของพรีเซนิลลิน 1 (mPS1) และเซลล์ประสาท iPSC ของมนุษย์ปกติ

มีการระบุโปรตีนทั้งหมด 1,117 รายการในทั้งสองกลุ่มและโปรตีน 733 รายการเป็นเรื่องธรรมดาในประชากรของเอ็กโซโซมทั้งสอง ในบรรดาโปรตีนที่มีความเกี่ยวข้องต่างกันกับ mPS1 arephosphatases และโปรตีนไคเนส และระดับโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ mPS1 exosomes นั้นต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ประสาทควบคุม [179]

นอกจากนี้ เอ็กโซโซมเหล่านี้ยังมีโปรตีนที่แตกต่างกันซึ่งไม่มีอยู่ในเอ็กโซโซมควบคุม โดยเฉพาะอย่างยิ่ง โปรตีนที่แตกต่างกันคือโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโครงสร้างและการทำงานของเมทริกซ์นอกเซลล์ซึ่งแนะนำกลไกอื่นสำหรับการแพร่กระจายของพยาธิวิทยาเทาว์ใน AD [179] การวิจัยเรื่องโรคอัลไซเมอร์เน้นไปที่เซลล์ประสาทเป็นหลัก

อย่างไรก็ตามการศึกษาพบว่าการฝ่อของ astroglia เกิดขึ้นในระยะแรกของกระบวนการเสื่อมของระบบประสาท การขาดการสนับสนุนของเส้นประสาทจากแอสโตรเลียที่ฝ่อส่งผลให้เกิดการหยุดชะงักของการเชื่อมต่อซินแนปติก การสูญเสียไซแนปส์ และความไม่สมดุลของสภาวะสมดุลของสารสื่อประสาท ในระยะหลังของโรคอัลไซเมอร์ แอสโตรไซต์และไมโครเกลียจะถูกกระตุ้นและปล่อยโมเลกุลที่อักเสบและสารพิษต่อระบบประสาท สารเคมีที่เป็นพิษต่อระบบประสาทส่งผลให้เกิดการอักเสบของระบบประสาทและการตายของเส้นประสาททำให้สมองฝ่อ [180]

ในระยะแรกของโรคอัลไซเมอร์ เซลล์ไมโครเกลียที่ทำงานผ่านตัวรับที่คล้ายค่าผ่านทาง 4 จะมีบทบาทในการปกป้องระบบประสาทและล้าง A [181] การทำลายเซลล์และการย่อยสลายของโปรตีนโพลีมอร์ฟัสเบตา-อะไมลอยด์ที่บริสุทธิ์และ A ที่เกี่ยวข้องกับเอ็กโซโซมได้รับการยืนยันโดยใช้เซลล์ไมโครเกลียที่เพาะเลี้ยง [182,183] น่าแปลกที่ astrocytes ดูเหมือนจะช่วยบรรเทาเซลล์จุลินทรีย์จากการทำงานของระบบประสาทได้ สื่อและเพื่อนร่วมงานสังเกตเห็นว่าการฟักตัวด้วยเซลล์ glial ที่กระตุ้นการทำงานของเปปไทด์ และส่งผลให้เกิดการอักเสบในเวลาต่อมา [184]

การเพาะเลี้ยงร่วมกับ astrocytes หรือการเพาะเลี้ยงในการกระทำ phagocytic ที่ถูกยับยั้งปานกลางของ astrocyte ของ microglia การยับยั้งไมโครเกลียฟาโกไซติกมีความจำเพาะสูง เนื่องจากตัวกลางปรับอากาศจากไฟโบรบลาสต์ไม่ส่งผลต่อกิจกรรมฟาโกไซติกของไมโครเกลีย จากการศึกษาเหล่านี้ เห็นได้ชัดว่าแอสโตรไซต์ปล่อยสัญญาณในรูปแบบของปัจจัยที่ละลายน้ำได้ซึ่งรบกวนการทำงานของ phagocytic ของ microglia [182] บทบาทของแอสโทรไซต์และไมโครเกลียสามารถย้อนกลับได้หลังจากการกระตุ้นไมโครเกลียแบบเรื้อรัง

การศึกษาอิสระหลายงานนำไปสู่ข้อสรุปว่าเอ็กโซโซมที่ปล่อยออกมาจากเซลล์ประสาท แอสโตรไซต์ และไมโครเกลียทำหน้าที่เป็นตัวกำจัดขยะและดูดซับ A ที่ละลายน้ำได้โดยไม่มีเมล็ด เพื่อส่งเสริมการรวมตัวของ A ที่ถูกทำให้อยู่ภายในโดยไมโครเกลียเพื่อการย่อยสลาย [185–187] การสังเกตนี้ไม่น่าแปลกใจเมื่อมีการสื่อสารระหว่างเซลล์ระหว่างเซลล์สมองที่มีการติดตามอย่างใกล้ชิด (อภิปรายสั้น ๆ ในส่วนที่ 3)

ตามที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ มวลรวม A มีปฏิกิริยากับไกลโคสฟิงโกลิพิด เซราไมด์ และ/หรือโปรตีน PrPc ที่ยึด GPI (พรีออนโปรตีนในเซลล์) ปรากฏบนพื้นผิวของเอ็กโซโซมและบนเซลล์ประสาท [185,187] Neuronal exosomesbind A รวมตัวกันได้อย่างมีประสิทธิภาพมากกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับ astrocytic หรือ microglial exosomes เนื่องจากมี ganglioside GM1 และ sialylated glycosphingolipids จำนวนมาก โดยเฉพาะ trisialoganglioside GT1 บนพื้นผิวของพวกเขา [188–190] Astrocytic exosomes ได้รับการเสริมสมรรถนะด้วย sphingolipid ceramide [187]

สารรวมกลุ่ม A ที่จับกับเอ็กโซโซมแอสโตรไซติกจะถูกทำให้อยู่ภายในโดยเซลล์ประสาทและมุ่งตรงไปยังไมโตคอนเดรีย ทำให้เกิดการรวมกลุ่มของไมโตคอนเดรียและเพิ่มระดับ Drp ของโปรตีนฟิชชัน-1 ไปพร้อมๆ กัน ที่เยื่อหุ้มชั้นนอกของไมโตคอนเดรีย exosomal A ก่อตัวเป็นสารเชิงซ้อนกับตัวขนส่ง ADP/ATP ช่องประจุลบที่ขึ้นกับแรงดันไฟฟ้า 1 และกระตุ้นแคสเปส

แคสเปสที่ทำงานอยู่จะกระตุ้นให้เกิดการกระจายตัวของระบบประสาทและการตายของเซลล์ประสาทในที่สุด [191] เพื่อให้เข้าใจปฏิสัมพันธ์แบบไดนามิกที่เป็นไปได้ระหว่างโปรตีน ลิพิด และอาร์เอ็นเอในโรคอัลไซเมอร์ได้ดียิ่งขึ้น จึงได้มีการนำเทคนิคที่มีปริมาณงานสูงมาใช้เมื่อเร็วๆ นี้ Cohn และเพื่อนร่วมงานใช้วิธีการบูรณาการ 'omics' เพื่อวิเคราะห์ exosomes ของ microglial [192]

ในการศึกษานี้ ผู้เขียนได้แยกไมโครเกลียเอ็กโซโซมออกจากเยื่อหุ้มสมองข้างขม่อมของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ระยะสุดท้าย พวกเขาทำการวิเคราะห์เชิงบูรณาการที่รวมการวิเคราะห์โปรตีโอมิก, ทรานสคริปโทมิก และลิพิโดมิก พวกเขาใช้โปรตีโอมิกส์ของปืนลูกซอง ซึ่งหมายถึงการวิเคราะห์โปรตีนจากล่างขึ้นบน โดยที่โปรตีนมีลักษณะเฉพาะโดยการวิเคราะห์เปปไทด์ที่ปล่อยออกมาจากโปรตีนผ่านการสลายโปรตีน [193] ลิพิโดมิกส์แบบกำหนดเป้าหมาย และเทคโนโลยี NanoStringnCounter ซึ่งเป็นเทคโนโลยีการผสมกรดนิวคลีอิกแบบมัลติเพล็กซ์ [194]

เมื่อใช้วิธีการผสมผสานนี้ กลุ่มวิจัยแสดงให้เห็นการลดลงอย่างมีนัยสำคัญของเครื่องหมาย homeostaticmicroglia P2RY12 และ TMEM119 และเพิ่มระดับของเครื่องหมาย microglia ที่เกี่ยวข้องกับโรค FTH1 และ TREM2 ที่เพิ่มขึ้น นอกจากนี้ระดับโปรตีนเอกภาพใน exosomes ไมโครเกลียที่ได้มาจากสมอง AD นั้นสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญซึ่งบ่งชี้ว่า exosomes ที่ได้มาจาก microglia ดูเหมือนจะมีความสำคัญในการแพร่กระจายของพยาธิสภาพของเอกภาพ

โปรตีนเฉพาะของซินแนปติกและเซลล์ประสาทยังได้รับการเสริมสมรรถนะที่แตกต่างกันในไมโครเกลียเอ็กโซโซมที่ได้มาจากสมอง AD อย่างไรก็ตาม ผู้เขียนตั้งสมมติฐานว่าโปรตีนที่จำเพาะต่อไซแนปติกและไมอีลินได้รับการเผาผลาญก่อนเข้าสู่ไมโครเกลียเอ็กโซโซม การวิเคราะห์ไขมันเผยให้เห็นฟีโนไทป์ของการอักเสบและข้อบกพร่องที่อาจเกิดขึ้นในการเปลี่ยนแปลงสายโซ่อะซิล

สุดท้าย miRNA ที่เกี่ยวข้องกับเส้นทางการส่งสัญญาณการชราภาพทางภูมิคุ้มกันและเซลล์เพิ่มขึ้นใน microglial exosomes ที่ได้มาจากสมอง AD [192] ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในองค์ประกอบโมเลกุลของเอ็กโซโซมสะท้อนถึงการเปลี่ยนแปลงของไมโครเกลียที่สอดคล้องกับสภาวะของโรค เราได้รวบรวมข้อมูลจำนวนมากที่เกี่ยวข้องกับเอ็กโซโซมในโรคอัลไซเมอร์

คำถามสำคัญคือ exosomes ส่งเสริมหรือป้องกันการกวาดล้างโปรตีนที่พับผิดได้มากน้อยเพียงใด นอกจากนี้ การชี้แจงถึงการมีส่วนร่วมของเอ็กโซโซมที่ปล่อยออกมาจากเซลล์สมองต่างๆ จะส่งเสริมความเข้าใจของเราเกี่ยวกับการแพร่เชื้อของโรคต่อไป

โรคพาร์กินสัน: โรคพาร์กินสันเป็นหนึ่งในโรคทางสมองที่เกี่ยวข้องกับอายุที่พบบ่อยที่สุด โดยหลักๆ แล้วถือเป็นความผิดปกติของการเคลื่อนไหว โดยมีอาการโดยทั่วไปของอาการสั่นขณะพัก อาการแข็งเกร็ง อาการเต้นช้า และความไม่มั่นคงของการเคลื่อนไหว [195]

นอกจากนี้ที่เกี่ยวข้องกับโรคนี้ ได้แก่ การรับรู้ลดลง ภาวะซึมเศร้า และโรคจิต [196] ในทางพยาธิวิทยา มีลักษณะเฉพาะคือความเสื่อมของเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคชนิดไนโกรสเตรียทอล และการมีอยู่ของลูวีบอดีซึ่งมีโปรตีน -ซินนิวคลินที่พับผิดในเซลล์ประสาทที่ยังมีชีวิตอยู่ Alpha-synucleinis ตรวจพบในของเหลวในร่างกายหลายชนิด รวมถึงน้ำไขสันหลังและพลาสมา [197,198]

Alpha-synuclein พบได้ในอาหารเลี้ยงเชื้อเมื่อเซลล์ที่แสดง -synuclein ได้รับการเพาะเลี้ยงในหลอดทดลอง [199] เมื่อพิจารณาว่า -synuclein ถูกตรวจพบนอกเซลล์โดยไม่มีสัญญาณคัดแยกนอกเซลล์ โปรตีนนี้ไปถึงพื้นที่นอกเซลล์ได้อย่างไร ผู้วิจัยหลายคนได้ตรวจสอบกลไกการหลั่ง -synuclein รวมถึงบทบาทของ exosomes ในการหลั่ง -synuclein และพยาธิวิทยา

ข้อบ่งชี้แรกที่ว่า exosomes อาจเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคนั้นมาจากการศึกษา ในหลอดทดลอง ที่ใช้เซลล์ SH-SY5Y ที่แสดง -synuclein ผู้เขียนได้สาธิตการหลั่ง -synuclein นอกเซลล์ผ่านทาง exosomes ในลักษณะที่ขึ้นกับแคลเซียม และเสนอแนะว่ามีความเกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายของพยาธิสภาพของโรคพาร์กินสัน [200]

หลังจากการศึกษานี้ พบว่ามีการระบุเอกโซโซมที่มีซินนิวคลินจากเซลล์ต่าง ๆ น้ำไขสันหลัง และพลาสมาของผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน [201–203] อย่างไรก็ตาม มีความแปรปรวนมากมายที่รายงานในการศึกษาต่างๆ [204] สิ่งที่น่าสนใจคือปริมาณของ -synuclein ใน exosomes ค่อนข้างต่ำเมื่อเปรียบเทียบกับ -synuclein อิสระที่ตรวจพบน้ำไขสันหลังหรือสื่อปรับอากาศ

การตรวจสอบอย่างใกล้ชิดเผยให้เห็นว่า -synuclein ที่แสดงเซลล์ neuroglioma ใช้สองวิถีทางในการปลดปล่อย -synuclein oligomers ทางหนึ่งผ่าน exosome และทางที่สองคือการปล่อยโดยตรงของ free -synuclein เป็น oligomers [205]

แม้ว่าเอ็กโซโซมจะมี -ซินนิวคลินในระดับต่ำ แต่เอ็กโซโซมจะมีประสิทธิภาพในการออกฤทธิ์ที่เป็นพิษมากกว่า -ซินนิวคลินอิสระ Alpha-synuclein oligomers ที่มีอยู่ใน exosomes ถูกทำให้อยู่ภายในได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้นโดยเซลล์ H4 neuroglioma ของมนุษย์ เมื่อเปรียบเทียบกับ oligomers -synuclein oligomers อิสระ [205]

จากการติดตามผลของการศึกษานี้ นักวิจัยกลุ่มนี้รายงานผลลัพธ์ที่คล้ายกันโดยใช้ exosomes ที่บริสุทธิ์จากน้ำไขสันหลังของผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน การดูดซึมอย่างมีประสิทธิภาพของ exosomal oligomerized -synuclein ถูกพบในการเพาะเลี้ยงเซลล์ neuroglioma H4 ของมนุษย์เมื่อเปรียบเทียบกับ oligomers -synuclein อิสระ [206]

หลักฐานการหลั่งของ -synuclein อิสระไปยังช่องว่างหรือของเหลวภายนอกเซลล์มาจากการศึกษาที่ตรวจสอบบทบาทของ vacuolar Protein sorting 4 (VPS4) ในการบรรทุก -synuclein ไปยังร่างกายหลายช่อง โดยปกติ VPS4 จะควบคุมการเรียงลำดับโปรตีนไปยังเซลล์หลายเซลล์ ในโรคพาร์กินสัน VPS4 จะนำ -synuclein ไปยัง lysosomes เพื่อการย่อยสลาย และนำ endosomes กลับมาใช้ใหม่เพื่อการหลั่ง -synuclein นอกเซลล์ [207]

เมื่อยับยั้งการทำงานของไลโซโซม พบว่ามีการปลดปล่อย -synuclein ที่บรรจุใน exosomes เพื่อเพิ่มเซลล์ SH-SY5Y ที่เพาะเลี้ยง [208] เศษส่วนของเอนโดโซมของ -synuclein หนีจากความเสื่อมโทรมในสภาวะของการด้อยค่าของไลโซโซม [209]

For more information:1950477648nn@gmail.com