อนุพันธ์ของไทโอยูเรีย

จากการศึกษาที่เกี่ยวข้องพบว่ากระท่อมเป็นสมุนไพรที่ขึ้นชื่อว่า "สมุนไพรมหัศจรรย์อายุยืน" มีองค์ประกอบหลักคือซิสทาโนไซด์ซึ่งมีฤทธิ์ต่างๆ เช่น ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และส่งเสริมการทำงานของภูมิคุ้มกัน กลไกระหว่าง cistanche และผิวไวท์เทนนิ่งอยู่ในสารต้านอนุมูลอิสระผลกระทบของ cistancheไกลโคไซด์. เมลานินในผิวหนังของมนุษย์ผลิตโดยปฏิกิริยาออกซิเดชั่นของไทโรซีนที่เร่งปฏิกิริยาโดยไทโรซิเนส และปฏิกิริยาออกซิเดชั่นต้องอาศัยออกซิเจน ดังนั้นอนุมูลอิสระในร่างกายจึงกลายเป็นปัจจัยสำคัญที่ส่งผลต่อการผลิตเมลานินซิสแตนช์มีสารซิสทาโนไซด์ (Cistanoside) ซึ่งเป็นสารต้านอนุมูลอิสระ สามารถลดการสร้างอนุมูลอิสระในร่างกายได้ จึงไปยับยั้งการสร้างเมลานิน

คลิกที่ Cistanche Tubulosa เพื่อการฟอกสีฟัน

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:

david.deng@wecistanche.com วอทแอพ:86 13632399501

Phenylthiourea (PTU) เป็นหนึ่งในสารยับยั้งไทโรซิเนสที่รู้จักกันดีที่สุดที่ศึกษาในวรรณคดี 89–91 อะตอมของกำมะถันของ PTU จับกับไอออนทองแดงทั้งสองที่ตำแหน่งที่ใช้งานของไทโรซิเนสและขัดขวางการทำงานของเอนไซม์ ศาสตราจารย์จุงและคณะ เพิ่งสำรวจค่า SAR ของอนุพันธ์ PTU บนเห็ดไทโรซิเนส92,93 แม้ว่าผลกระทบของอนุพันธ์ของ PTU ได้รับการประเมินเบื้องต้นสำหรับการยับยั้งการสร้างเมลาโนเจเนซิสในเซลล์มะเร็งผิวหนังชนิดบี 16 แต่ต่อมาได้รับการยืนยันว่าเป็นผลมาจากการยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ไทโรซิเนส การศึกษา SAR ได้เน้นย้ำถึงข้อกำหนดทางโครงสร้างที่สำคัญสำหรับทั้งการยับยั้งเมลาโนเจเนซิสและไทโรซิเนส (รูปที่ 9(a)): (i) การเชื่อมต่อโดยตรงของโครงสร้าง p-planar กับไทโอยูเรีย (24a–24b), (ii) สารทดแทนที่ไม่ชอบน้ำที่ย่อหน้า- หรือตำแหน่งเมตาของวงแหวนฟีนิลเป็นที่ยอมรับ (24c–24d) ตัวแทนที่ตำแหน่งออร์โธไม่ได้รับการยอมรับ (24e) เสนอว่า C2-ฟีนิลที่ถูกแทนที่อาจขัดขวางการก่อตัวของไทโอยูเรียที่ซับซ้อนด้วยไอออนทองแดงที่ เว็บไซต์ที่ทำงานของไทโรซิเนส ยิ่งไปกว่านั้น (iii) 3-อะมิโนไฮโดรเจนอิสระมีความสำคัญต่อการยับยั้งเอนไซม์ไทโรซิเนส แต่ไม่ใช่สำหรับการยับยั้งการสร้างเมลาโนเจเนซิสบนเซลล์ B16 13-อนุพันธ์ที่ถูกแทนที่แสดงศักยภาพในการยับยั้งการสร้างเมลาโนเจเนซิสที่สูงกว่า (24f) การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่า 13-อนุพันธ์ที่ถูกแทนที่ทำหน้าที่ผ่านวิถีที่แตกต่างจากกิจกรรมการเร่งปฏิกิริยาไทโรซิเนสเพื่อป้องกันเมลาโนเจเนซิส การวิเคราะห์การเชื่อมต่อระดับโมเลกุลของ 1-phenylthiourea และ 1,3,-diphenyl thiourea เปิดเผยว่าการเชื่อมต่อโดยตรงของระนาบฟีนิลกับหน่วย thiourea และ 3-NH2 ที่เป็นอิสระเป็นข้อกำหนดเบื้องต้นสำหรับกิจกรรมไทโรซิเนส (รูปที่ 10)

ในทางกลับกัน Crinton และคณะรายงานชุดของอนุพันธ์ของ N-hydroxy-N0 -phenyl urea ซึ่งแทนที่กำมะถันด้วยออกซิเจนและ 3-NH2 ด้วย N-hydroxylamine ใน PTU91 ผลลัพธ์แสดงให้เห็นว่าอนุพันธ์ที่รายงานมีศักยภาพมากกว่า โดยเฉพาะอย่างยิ่ง N-hydroxy-N0 -phenyl urea (25a) แสดงศักยภาพมากกว่า PTU ถึง 6 เท่า ในทางตรงกันข้าม อนุพันธ์ของ N-hydroxy-N0 -phenylthiourea (25b) ไม่มีการยับยั้ง ซึ่งบ่งชี้ว่าความสามารถในการคีเลตของ N-hydroxyurea มีความสำคัญต่อการยับยั้งเอนไซม์ไทโรซิเนส (รูปที่ 9(a))

นอกเหนือจากแหล่งสังเคราะห์หรือธรรมชาติแล้ว การตรวจคัดกรองยังเป็นอีกทางเลือกหนึ่งในการหาสารยับยั้งใหม่ การคัดกรองยาที่ได้รับการอนุมัติทางการแพทย์เป็นหลักนั้นเพิ่มขึ้นสำหรับเป้าหมายทางชีวภาพจำนวนมาก ข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับยาที่มีอยู่จะช่วยลดเวลาและค่าใช้จ่ายที่เกี่ยวข้องกับสิทธิทางปัญญาในการพัฒนายาใหม่ วิธีนี้มีข้อดีหลายประการ รวมถึงความพร้อมใช้งาน ต้นทุนที่ต่ำกว่า และความปลอดภัย/ความทนทาน Phenylthiourea เป็นที่รู้จักกันมานานแล้วว่าเป็นตัวยับยั้งไทโรซิเนส89–91,94 การวิเคราะห์ความคล้ายคลึงกันทางเคมีที่ดำเนินการโดยการคัดกรองเสมือนหรือ HTS ที่ใช้ลิแกนด์ระบุเอทิโอนาไมด์ (26a) และแอนะล็อกของมัน (26c–26e) รวมถึงโปรไทโอนาไมด์ (26b) เป็นตัวยับยั้งไทโรซิเนส95 (รูปที่ 9(a)) Ethionamide เป็นยาต้านวัณโรคบรรทัดที่สองที่ได้รับอนุมัติซึ่งใช้ในการรักษาวัณโรคดื้อยาหลายชนิด ในทางตรงกันข้าม ไอโซไนอาซิด ซึ่งเป็นอะนาลอกเชิงโครงสร้าง และยาต้านวัณโรคบรรทัดแรกเป็นตัวยับยั้งไทโรซิเนสได้ไม่ดี ในเซลล์ B16 สารยับยั้งไพริดีน-2-คาร์โบไทโอไมด์และไทโอเบนซาไมด์ช่วยลดปริมาณเมลานินได้อย่างมาก 44 เปอร์เซ็นต์และ 37 เปอร์เซ็นต์ตามลำดับ หลังจากการวิเคราะห์โครงสร้างอย่างครอบคลุม ข้อมูล SAR บ่งชี้ว่าคาร์โบไทโอเอไมด์เป็นองค์ประกอบสำคัญของการพัฒนาสารยับยั้งไทโรซิเนสใหม่ที่มีศักยภาพ

ในการศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้ นักวิจัยได้ดึงยาที่ได้จากไทโอยูเรียมาใช้ในทางคลินิก และตรวจสอบผลกระทบของพวกมันต่อกิจกรรมของเอนไซม์ไทโรซิเนสโดยใช้การตรวจวิเคราะห์ด้วยเอนไซม์และเซลล์96 เป็นที่สังเกตว่าสารต้านไทรอยด์ methimazole 27a, 97 carbimazole 27b, 97 thiouracils 27c, 97 methylthiouracil 27d97 และ propylthiouracil 27e97 ยับยั้งไทโรซิเนสของเห็ด (รูปที่ 9(b)) นอกจากนี้ การศึกษาจลนพลศาสตร์กำหนดให้ยาที่มีไทโอยูเรียเป็นตัวยับยั้งที่ไม่แข่งขัน การศึกษา SAR อธิบายว่าไทโอยูเรียยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ไทโรซิเนสในลักษณะที่ขึ้นกับความเข้มข้น สิ่งนี้แสดงให้เห็นว่ากิจกรรมการยับยั้งของไทโอยูเรียแอนะล็อกต้องเริ่มต้นจากอะตอมของกำมะถันและไนโตรเจน

ในการศึกษาอื่น กลุ่มของ N-aryl-N0 -ที่แปลกใหม่ซึ่งถูกแทนที่ด้วยอนุพันธ์ฟีนิลไทโอยูเรียได้รับการประเมินเกี่ยวกับกิจกรรมไดฟีโนเลสของเห็ดไทโรซิเนส98 ผลลัพธ์แสดงให้เห็น 4,5,6,7-tetrahydro- 2-[[(phenylamino)thioxomethyl]amino]-benzo[b]thiophene-3-อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก (28a–28d, (28a–28d, รูปที่ 9(b))) แสดงศักยภาพการยับยั้งในระดับปานกลางต่อกิจกรรมไดฟีโนเลสของไทโรซิเนส เมื่อโครงสร้างของ 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carboxylic acid ถูกแทนที่ด้วย 2–(1,3,4-thidiazol-2-yl) กรดไทโออะซิติก, ฤทธิ์ยับยั้งของสารประกอบ (เช่น 29a–29d, รูปที่ 9(b)) 98 เทียบกับไทโรซิเนสได้รับการปรับปรุง โดยเฉพาะอย่างยิ่ง 29d (IC50=6.13 ล.โมลาร์) แสดงฤทธิ์ยับยั้งที่มีศักยภาพมากกว่ากรดโคจิก (IC50=33.3 ล.โมลาร์)

ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2428 แซกคาริน 1,2-เบนซิโซไทอาโซล-3-หนึ่ง-1,1-ไดออกไซด์เป็นสารประกอบเฮเทอโรไซคลิกที่รู้จักกันดีและใช้เป็นสารให้ความหวานในรูปของเกลือโซเดียม . นอกจากนี้ยังมีรายงานสำหรับเป้าหมายทางชีวภาพจำนวนมาก ดังนั้นจึงสามารถถูกมองว่าเป็นโครงสร้างที่ได้รับสิทธิพิเศษ เมื่อเร็ว ๆ นี้ ชุดใหม่ของ 6-(phenylurenyl/thionyl) conjugated saccharin derivatives ได้รับการประเมินสำหรับผลการยับยั้งกิจกรรมไดฟีโนเลสของเอนไซม์ไทโรซิเนสกล้วย99 ผลการวิจัยพบว่าสารประกอบทั้งหมดยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ไทโรซิเนส ในหมู่พวกเขา 6–(3-คลอโรฟีนิลลูเรนิล) แซคคาริน 30a (Ki= 5.85 ล.โมลาร์) และ 6–(3-ไอโอโดฟีนิลไทโอเรนิล) แซกคาริน 30b (Ki=3.95 ล.โมลาร์) พบว่าเป็นสารที่ออกฤทธิ์มากที่สุด การศึกษา SAR แสดงให้เห็นว่าอนุพันธ์ของขัณฑสกร 6-(phenylthiourenyl) มีฤทธิ์ในการยับยั้งที่สูงกว่า 6-(phenylthiourenyl) อนุพันธ์ของขัณฑสกร กลุ่มที่ถอนอิเล็กตรอนที่ตำแหน่ง 3- ของวงแหวนฟีนิลลูเรนิล/ไทโอเรนิลเพิ่มขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ชุดฮาโลเจนแสดงฤทธิ์การยับยั้งที่สูงขึ้น

สารยับยั้งชนิด Thiosemicarbazone

Thiosemicarbazones ครอบครองหนึ่งในคลาสหลักของสารยับยั้งไทโรซิเนสเนื่องจากหน่วยโครงสร้างแบบดั้งเดิมและความสามารถในการคีเลตไอออนทองแดงที่ไซต์ที่ใช้งานของเอนไซม์ไทโรซิเนส เมื่อเร็ว ๆ นี้มีรายงาน thiosemicarbazones จำนวนมากจากกลุ่มวิจัยต่าง ๆ99–101 ว่าเป็นสารยับยั้งไทโรซิเนสที่มีศักยภาพ

การศึกษา SAR เผยให้เห็นว่า thiosemicarbazide scaffold เป็นหน่วยสำคัญสำหรับกำหนดกิจกรรมการยับยั้งไทโรซิเนส เนื่องจากสามารถทำให้เกิดความซับซ้อนของไอออนทองแดงสองตัวที่ตำแหน่งที่ใช้งานของไทโรซิเนสได้อย่างมีประสิทธิภาพ เพื่อปรับปรุงกิจกรรม มีรายงานชุดของ 4/3-aminoacetophenones และ thiosemicarbazones ที่ได้มาสำหรับการยับยั้งเอนไซม์ tyrosinase ของเห็ด102 ผลลัพธ์จากการประเมินทางชีวภาพ สารประกอบอะไซลามิโน (31a–31g, รูปที่ 11) แสดงสารยับยั้งไทโรซิเนสที่มีศักยภาพมากกว่ากรดโคจิก (IC50=28.5 lM) และในทางตรงกันข้าม อะมิโนฟีนอล (31 ชั่วโมงและ 31i) แสดง การกระตุ้นการทำงานของเอนไซม์ไทโรซิเนส พบว่าสารประกอบ 31d เป็นสารประกอบที่ว่องไวที่สุดโดยมีค่า IC50 เท่ากับ 0.291 ลิโมลาร์ การศึกษาที่มีการวิเคราะห์ SAR ยังเผยให้เห็นว่ากลุ่ม thiosemicarbazide มีบทบาทสำคัญอย่างมากในการยับยั้งเอนไซม์ไทโรซิเนส อะซิลามิโนมอยอิตีมีความสำคัญต่อการเสริมกิจกรรมการยับยั้งเอนไซม์ไทโรซิเนสและสารทดแทนอะซิลาไมด์ที่ตำแหน่ง 4- บนวงแหวนฟีนิล ช่วยเพิ่มศักยภาพในการยับยั้งเอนไซม์ไทโรซิเนส ยิ่งกว่านั้น กลไกการยับยั้งและการศึกษาจลนพลศาสตร์เปิดเผยว่าสารประกอบ 31a สามารถผันกลับได้และเป็นสารยับยั้งที่ไม่แข่งขัน

ในการค้นหาสารประกอบที่มีศักยภาพในฐานะสารยับยั้งเอนไซม์ไทโรซิเนสที่มีประสิทธิภาพสูงอย่างต่อเนื่อง และทำความเข้าใจ SAR ของสารประกอบไทโอเซมิคาร์บาโซน ชุดของอะนาล็อก {{0}}alkoxy- และ 4-acyloxy-phenyl ethylene thiosemicarbazone ใหม่ (32a) –32i, รูปที่ 11) ถูกสังเคราะห์และประเมินสำหรับกิจกรรมการยับยั้งไทโรซิเนส103 ผลการวิจัยพบว่าสารยับยั้งส่วนใหญ่แสดงศักยภาพที่น่าทึ่งในการยับยั้งเอนไซม์ไทโรซิเนสโดยมีค่า IC50 ต่ำกว่า 1.0 โลลิโมลาร์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง สารประกอบ 32d แสดงศักยภาพในการยับยั้งไทโรซิเนสที่น่าทึ่งเมื่อเปรียบเทียบกับสารอะนาลอกอื่นจากอนุกรมนี้ การศึกษา SAR เปิดเผยว่ามอยอิตีของไธโอซีมิคาร์บาโซนมีบทบาทสำคัญในการกำหนดกิจกรรมการยับยั้งไทโรซิเนส ความยาวของตัวเชื่อมโยงเมทิลีนระหว่างวงแหวนฟีนิลและมอยอิตีของไธโอซีมิคาร์บาโซน (32f–g) ไม่มีผลต่อความสามารถในการยับยั้งเอนไซม์ไทโรซิเนส การแนะนำของ thiocarbonohydrazide moiety (32 h–32i) นั้นไม่เอื้ออำนวยต่อกิจกรรมการยับยั้งไทโรซิเนส

สารยับยั้งประเภทเปปไทด์

ในการค้นพบสารยับยั้งไทโรซิเนสชนิดใหม่ เมื่อไม่นานมานี้ได้ให้ความสนใจกับการใช้ลำดับเปปไทด์สำหรับการยับยั้งไทโรซิเนส มีการตรวจสอบเปปไทด์ที่ยับยั้งไทโรซิเนสหลายชนิด เช่น ไดเปปไทด์104, ไซคลิกเปปไทด์105, โอลิโกเปปไทด์ลำดับสั้น106 และสารประกอบไตรเปปไทด์ของกรดโคจิก107 ได้รับการตรวจสอบ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง โอลิโกเปปไทด์ได้พิสูจน์แล้วว่าเป็นตัวยับยั้งไทโรซิเนสที่มีประสิทธิภาพ โอลิโกเปปไทด์ P3 สองตัว, ออกตาเปปไทด์ 1 ตัว (Arg-Ala-Asp-ser-Arg-Ala-Asp-Cys) และ P4 เดคาเปปไทด์ (Tyr-Arg-ser-Arg-Lys-Tyr-Ser-Ser-Trp-Tyr) แสดง ผลการยับยั้งอย่างมากต่อเห็ดและไทโรซิเนสของมนุษย์ที่มีค่า IC50 เท่ากับ 123 และ 40 ลิโมลาร์ เมื่อเปรียบเทียบกับไฮโดรควิโนน โอลิโกเปปไทด์เหล่านี้ไม่แสดงผลใดๆ ต่อความเป็นพิษต่อเซลล์เมลาโนไซต์108 หลังจากประสบความสำเร็จในการผสมสูตรเป็นครีมเฉพาะที่และผลลัพธ์ทางคลินิกเป็นที่น่าพอใจ เดคาเปปไทด์ P4 หรือที่รู้จักในชื่อเดคาเปปไทด์-12 ได้ถูกขายเป็นส่วนผสมหลักในผลิตภัณฑ์ปรับสีผิวให้ขาวกระจ่างใส109

ในการศึกษาล่าสุด Hsiao et al. ค้นพบว่าสารประกอบคล้ายไดเปปไทด์ (A5) และไตรเปปไทด์ RCY และ CRY ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ไทโรซิเนสได้อย่างมีประสิทธิภาพ109 โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ไตรเปปไทด์ชนิดใหม่ CRY แสดงศักยภาพในการยับยั้งไทโรซิเนสของเห็ด (IC50=6.16 ล.16 ล.) ที่โดดเด่นที่สุด ไตรเปปไทด์นี้มีศักยภาพมากกว่าโอลิโกเปปไทด์ที่รู้จักและเทียบได้กับโคจิกแอซิด-ไตรเปปไทด์ CRY และ RCY ใช้กลุ่มไทออลของซีสเตอีนตกค้างเพื่อประสานกับไอออน Cu ที่ตำแหน่งที่แอคทีฟของไทโรซิเนส จึงแสดงฤทธิ์ของไทโรซิเนสต่ำ ในการศึกษาอื่น มีรายงานว่าไดเปปไทด์ที่มีซิสเทอีนสามารถยับยั้งการทำงานของไทโรซิเนสได้อย่างมีประสิทธิภาพ 110 ผู้เขียนเสนอแนะว่าไดเปปไทด์ที่มีซีสเตอีนเหล่านี้สามารถปิดกั้นตำแหน่งที่ทำงานอยู่ของไทโรซิเนสได้โดยตรง และด้วยเหตุนี้จึงนำไปสู่การยับยั้งที่มีศักยภาพ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ไดเปปไทด์ที่มีซิสเทอีนที่ปลาย N มีประสิทธิภาพสูงกว่าไดเปปไทด์ที่ปลาย C และไดเปปไทด์ที่มีซิสเทอีนอย่างชัดเจน CE, CS, CY และ CW แสดงฤทธิ์ทางชีวภาพเปรียบเทียบและไดเปปไทด์ที่มีไทโรซีนเป็นสารยับยั้งที่มีลักษณะคล้ายสารตั้งต้น นอกจากนี้ ไดเปปไทด์เหล่านี้ไม่แสดงความเป็นพิษต่อเซลล์อย่างมีนัยสำคัญในเมลาโนไซต์ และ CA และ PD ลดทอนปริมาณเมลานิน 5.6 และ 16.5 เปอร์เซ็นต์ตามลำดับที่ 100 โลลิโมลาร์ (ตารางที่ 1)

หลี่และคณะ รายงานชุดของไฮดรอกซีไพริดิโนน-แอล-ฟีนิลอะลานีนคอนจูเกต (33a และ 33b) ที่เริ่มต้นจากกรดโคจิก (รูปที่ 12) 111 สำหรับกิจกรรมการยับยั้งบนไทโรซิเนส การประเมินเทียบกับกิจกรรมของเอนไซม์ไทโรซิเนสพบว่าหนึ่งในสารประกอบ ((S)-(5-(benzyloxy)-1-octyl-4-oxo{{10}},{{11 }} ไดไฮโดรไพริดีน-2-อิล)เมทิล 2-อะมิโน-3- ฟีนิลโพรพิโอเนต, (33b) แสดงค่า IC50 12.6 และ 4.0 ล.โมลาร์สำหรับกิจกรรมของไมโคฟีโนเลตและไดฟีโนเลส ตามลำดับ นอกจากนี้ คอนจูเกตเหล่านี้เป็นแบบผสม สารยับยั้ง ซึ่งบ่งชี้ว่าสามารถจับกับทั้งเอนไซม์อิสระและสารเชิงซ้อนของเอนไซม์-สารตั้งต้น

ในการศึกษาอื่น คอนจูเกตของกรดไฮดรอกซีไพริดิโนน-แอล-อะมิโนได้รับการออกแบบและประเมินสำหรับกิจกรรมการยับยั้งของพวกมันบนเห็ดไทโรซิเนส 112 ในบรรดาสารประกอบที่ทำการตรวจสอบ มีเพียงสองสารประกอบที่แสดงทั้งไมโคฟีโนเลต (34, IC50=1.95 lM; 35, IC50=2.79 lM) และสารยับยั้งไดฟีโนเลส (34, IC50=8.97 lM; 35, IC50=26.20 lM) กิจกรรมของไทโรซิเนส (รูปที่ 12) ยิ่งกว่านั้น สารประกอบ 34 และ 35 ถูกระบุว่าเป็นสารยับยั้งชนิดผันกลับได้และแบบผสม

สารยับยั้งไทโรซิเนสของเห็ดเบ็ดเตล็ด

เมื่อเร็ว ๆ นี้ สารสกัดและสารประกอบที่แยกได้จากแหล่งธรรมชาติได้รับความสนใจอย่างมากในฐานะตัวยับยั้งไทโรซิเนส และได้รับการยอมรับว่าเป็นสารทำให้ผิวขาวที่เป็นที่นิยม113–123 เพื่อค้นหาสารไวท์เทนนิ่งที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ Chen และคณะ ได้คัดเลือกผลิตภัณฑ์ธรรมชาติหลายชนิดจากพืชสมุนไพรและสารประกอบที่แยกได้ 36 และ 37 จากเหง้าของ Gastrodia elata เพื่อเป็นสารยับยั้งไทโรซิเนสของเห็ด124 การศึกษา SAR ในเวลาต่อมาได้ระบุแอนะล็อก 38–40 (รูปที่ 13) บิส(4-ไฮดรอกซีเบนซิล) ซัลไฟด์ 36 แสดงศักยภาพในการยับยั้งที่โดดเด่นกับไทโรซิเนสด้วยค่า IC50 0.5 ล.โมลาร์ และค่า Ki 58 นาโนโมลาร์ สารประกอบ 37 ที่เชื่อมต่อผ่านการเชื่อมโยงอีเทอร์แสดงความสามารถในการยับยั้ง (IC{16}} (IC{16}}) ที่ลดลง 713-เท่าตัว บ่งชี้ว่าอะตอมของกำมะถันมีความสำคัญมากในการคีเลตกับไอออนของทองแดงและก่อให้เกิด ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ไทโรซิเนส ในทางกลับกัน การทำให้ตัวเชื่อมโยงคาร์บอนสั้นลงซึ่งเชื่อมต่อวงแหวนซัลเฟอร์กับวงแหวนเบนซีน ส่งผลให้เกิดการยับยั้งไทโรซิเนสในระดับปานกลางที่ 38 การกำจัดกลุ่มไฮดรอกซิล 39 นำไปสู่การยับยั้งไทโรซิเนสที่ไม่ดี ซึ่งบ่งชี้ว่ากลุ่มไฮดรอกซิลสองกลุ่มมีความสำคัญ ด้วยการแทนที่เมทอกซีซึ่งเป็นอะนาล็อกของ 36 ช่วยลดศักยภาพลงเหลือค่า IC50 ที่ 40.02 ลโมลาร์ ซึ่งบ่งชี้ว่าอันตรกิริยาของพันธะไฮโดรเจนเป็นที่น่าพอใจมากกว่าอันตรกิริยาที่ไม่ชอบน้ำที่ได้จากหมู่เมทอกไซด์

สารประกอบ 36 ที่บำบัดด้วย 50 ลิโมลาร์ลดปริมาณเมลานิน 20 เปอร์เซ็นต์ในระบบเมลาโนไซต์ของมนุษย์โดยไม่มีความเป็นพิษต่อเซลล์ที่มีนัยสำคัญ นอกจากนี้ zebrafish in vivo assay เผยให้เห็นว่า 36 ช่วยลดการสร้างเมลาโนเจเนซิสได้อย่างมีประสิทธิภาพโดยไม่มีผลเสีย นอกจากนี้ การศึกษาความเป็นพิษเฉียบพลันทางปากยืนยันว่าสารประกอบ 36 ปราศจากความเป็นพิษต่อเซลล์ที่สังเกตได้ในหนู ดังนั้นสารประกอบ 36 จึงเป็นตัวเลือกที่มีศักยภาพสำหรับการพัฒนาสารทางเภสัชวิทยาที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพสำหรับการทำให้ผิวขาว เมื่อเร็ว ๆ นี้ Ai et al. ได้คัดกรองคลังสารเคมีโดยใช้วิธีการคัดกรองเสมือนจริง และระบุสารประกอบ 41 เป็นสารยับยั้งเอนไซม์ไทโรซิเนสจากเห็ดที่มีศักยภาพ125 โดยมีค่า IC50 เท่ากับ 8 lM และให้การอุดตัน 29 เปอร์เซ็นต์ ±17.64 เปอร์เซ็นต์ของการสังเคราะห์เมลานินในเซลล์ B16 ที่ความเข้มข้น 0.002 เปอร์เซ็นต์ ซึ่งเท่ากับ 27.5 เครื่องกลึง

การศึกษา SAR ที่ตรวจสอบรอบๆ โครงสร้าง 41 แสดงให้เห็นว่าอะโรมาทิตีของวงแหวน B ของสารประกอบ 41 ดูเหมือนจำเป็นสำหรับกิจกรรม เนื่องจากการแทนที่วงแหวน B ด้วยวงแหวนไซโคลเฮกซิล (สารประกอบ 42b) สูญเสียฤทธิ์ยับยั้งการสังเคราะห์เมลานินในเซลล์ B16 ในทางกลับกัน การแทนที่ที่ตำแหน่ง 4- ของวงแหวน A มีผลเล็กน้อยต่อกิจกรรมการยับยั้ง (42a–42d) สารประกอบเหล่านี้ขึ้นกับขนาดยาและยับยั้งการสังเคราะห์เมลานินในเซลล์ B16 อย่างไรก็ตาม การพัฒนาเพิ่มเติมของสารประกอบ 41 นำไปสู่ปัญหาการกำหนดสูตรที่อาจเกิดขึ้น และถูกกำจัดในฐานะตัวเลือกสำหรับวัตถุประสงค์ด้านเครื่องสำอาง การวิเคราะห์โครงสร้างย่อยเพิ่มเติมระบุว่าสารประกอบ 43 แสดงการยับยั้ง 79 เปอร์เซ็นต์ ±5.34 เปอร์เซ็นต์ในการสังเคราะห์เมลานินของเซลล์ B16 ที่ความเข้มข้น 0.001 เปอร์เซ็นต์ (33.6 ลิโมลาร์) สารประกอบ 41 และ 43 ทั้งสองนี้มีคุณสมบัติทางชีวเคมีที่ดีและเป็นไปตาม "กฎ 5 ข้อ" ของ Lipinski และแสดงผลยับยั้งอย่างมากต่อการสังเคราะห์เมลานินในเซลล์ B16 การยับยั้งการสังเคราะห์เมลานินนี้แสดงให้เห็นว่าไม่ส่งผลกระทบต่อความมีชีวิตของเซลล์ ซึ่งเป็นการเน้นย้ำถึงประโยชน์เชิงพาณิชย์ที่เป็นไปได้ของสารประกอบเหล่านี้

มีรายงานว่าวานิลลินและกรดวานิลลิกที่แยกได้จาก Origanum vulgare อาจทำหน้าที่เป็นตัวแทนในการต่อต้านการสร้างเม็ดสี 126 ตามภูมิหลังนี้ มีรายงานชุดของวานิลลินเอสเทอร์ที่รวมกรดเบนโซอิก กรดซินนามิก และพิเพอราซีนสำหรับฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ไทโรซิเนส127 ผลลัพธ์แสดงให้เห็นว่าสารประกอบ 44a–44d แสดงได้ดีถึงการยับยั้งกิจกรรมไทโรซิเนสของเห็ดอย่างดีเยี่ยม (รูปที่ 14) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง 44b แสดงฤทธิ์การยับยั้งที่มีศักยภาพมากที่สุดด้วยค่า IC50 ที่ 16.13 แอลโมลาร์ จากมุมมองของโครงสร้าง เอสเทอร์ของกรดซินนามิกที่ถูกแทนที่และการแทนที่ของไฮดรอกซิลมีบทบาทสำคัญในการยับยั้งไทโรซิเนส การศึกษาจลนพลศาสตร์พบว่าสารประกอบ 44b เป็นสารยับยั้งไทโรซิเนสชนิดผสมที่มี Ki 13 lM และ Ki 0 53 lM และก่อรูปสารเชิงซ้อนสารยับยั้งเอนไซม์ที่ผันกลับได้

ในอีกการศึกษาหนึ่งพบว่า {{0}}hydroxytyrosol 45 (2-HT)128 สามารถยับยั้งเอนไซม์เห็ดไทโรซิเนสด้วยค่า IC50 ที่ 13.0 ลิโมล/ลิตร ซึ่งมีศักยภาพเทียบเท่ากับกรดโคจิก (IC{{ 7}}.8 ลิโมล/ลิตร) นอกจากนี้ 2-HT ยับยั้งการทำงานของไทโรซิเนส (IC50=32.5 ลโมล/ลิตร) ที่ขึ้นกับขนาดยาในสารสกัดจากเซลล์มะเร็งผิวหนังชนิดบี 16 ที่ปราศจากเซลล์และการสร้างเมลานินที่กระตุ้นด้วย a-MSH ในเซลล์มะเร็งผิวหนังชนิดบี 16 ที่ไม่เสียหาย . มีรายงานว่าอนุพันธ์ของเมธิมาโซล (2-เมอร์แคปโต-1-เมทิลลิมิดาโซล)) สามารถยับยั้งไทโรซิเนสของเห็ดได้129 2-Mercaptoimidazole (46a), mercapto-1-methylimidazole (46b) และ tert-butyl 3-methyl-2-sulfanylidene-2,3-dihydro{ {30}}H-imidazole- 1-carboxylate (46c) ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ไทโรซิเนสอย่างมีนัยสำคัญโดยแสดงค่า IC50 ที่ 4.11 mM และ 1.43 mM และ 1.45 mM ตามลำดับ (รูปที่ 14) การวิเคราะห์ทางจลนศาสตร์บ่งชี้ว่าสารประกอบ 46a และ 46b เป็นตัวยับยั้งไทโรซิเนสที่แข่งขันได้ ในขณะที่ 46c เป็นตัวยับยั้งไทโรซิเนสที่ไม่แข่งขัน นอกจากนี้ ในการวิเคราะห์ในหลอดทดลองของเซลล์ B16 สารประกอบของ 46a–46c มีผลยับยั้งที่มีศักยภาพในการผลิตเมลานินภายในเซลล์โดยไม่ส่งผลต่อความเป็นพิษต่อเซลล์

ชุดอนุพันธ์พื้นฐานของไตรอะโซล ชิฟฟ์ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ไทโรซิเนสจากเห็ด130 ผลลัพธ์แสดงให้เห็นจากการประเมินทางชีววิทยาว่าสารประกอบ 47a–47c สามชนิดเท่านั้นที่แสดงผลการยับยั้งที่มีศักยภาพโดยมีค่า IC50 ที่ 12.5, 7.0 และ 1.5 lM (รูปที่ 14) การวิเคราะห์จลนพลศาสตร์พบว่าสารยับยั้งเป็นแบบย้อนกลับและแบบผสม การศึกษาปฏิสัมพันธ์ของสารยับยั้งการเรืองแสงและปฏิกิริยาของทองแดงยืนยันปฏิกิริยาของสารยับยั้งกับไทโรซิเนสและความสามารถในการคีเลชั่นกับไอออนของทองแดงในบริเวณที่ใช้งานอยู่ จากมุมมองเชิงโครงสร้าง การแทนที่ที่ตำแหน่ง 2-ของวงแหวนเบนซีนแสดงฤทธิ์ที่เหนือกว่า (47c) มากกว่าตำแหน่ง 3- (47b) มีรายงานชุดใหม่ของไทมอลอะนาล็อกที่รวมกรดเบนโซอิกไฮดรอกซิเลตและกรดซินนามิกเป็นสารยับยั้งไทโรซิเนสของเห็ด 131 โดยทั่วไป อนุพันธ์ของไทมอลที่ได้มาจากกรดซินนามิกแสดงการยับยั้งเอนไซม์ไทโรซิเนสได้ดีกว่าอนุพันธ์ของกรดเบนโซอิก ที่แสดงตัวอย่างโดยการเปรียบเทียบ 48a (IC50 15.20 lM) กับ 48b (IC50 91.5 lM) .

เมื่อเร็วๆ นี้ มีการตรวจสอบฤทธิ์ของ picrionoside A 49 ที่แยกได้จากใบโสมเกาหลี (P. ginseng CA Mayer)132 และมีฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ไทโรซิเนสของเห็ดโดยมีค่า IC50 เท่ากับ 9.8 lM ซึ่งสูงกว่าประมาณ 6.8 ถึง 10-เท่าตัว กรดโคจิกและอาร์บูติน ตามลำดับ (รูปที่ 14) ในเซลล์ melan-Ab 49 ลดปริมาณเมลานิน 17.1 เปอร์เซ็นต์ในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยาโดยไม่กระตุ้นการมีชีวิตของเซลล์ นอกจากนี้ ปลาม้าลายที่ได้รับการรักษาด้วย Picrionoside A ยังมีฤทธิ์ยับยั้งการสร้างเม็ดสีของร่างกายได้อย่างน่าทึ่ง เมื่อนำผลลัพธ์เหล่านี้มารวมกันแสดงว่า Picrionoside A อาจเป็นสารทำให้ผิวขาวที่มีประสิทธิภาพ133 ในระหว่างการตรวจคัดกรองสารยับยั้งการสร้างเมลาโนเจเนซิสใน Streptomyces bikiniensis พบว่า S-(-)-10,11-dihydroxyfarnesoic acid methyl ester (dhFAME, 50) ซึ่งเป็นฮอร์โมนตัวอ่อนของแมลงที่ผลิตโดย Beauveria bassiana CS1029 134 ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ไทโรซิเนสโดยตรง นอกจากนี้ 50 ยังลดปริมาณเมลานินลงอย่างมาก ยับยั้งกิจกรรมไทโรซิเนสของเซลล์ ตลอดจนการสะสมระดับ cAMP ภายในเซลล์ในเซลล์ melan-a โดยไม่กระตุ้นให้เซลล์มีชีวิต

สารยับยั้งไทโรซิเนสที่มีศักยภาพระดับใหม่ถูกระบุโดยการทำนายการคัดกรองเสมือนจริงตามโครงสร้าง 135 โครงสร้างของเห็ดไทโรซิเนส (PDB ID: 2Y9X) ถูกใช้เป็นแม่แบบสำหรับการจำลองโมเลกุลไดนามิกส์ (MD) ในขั้นต้น กลุ่มของ 10 000 โครงสร้างโดยใช้การจำลองแบบพลวัตของโมเลกุลถูกสร้างขึ้น การคัดกรองที่ตามมาทำให้ได้โมเลกุล 61 อันดับแรกสำหรับการประเมินกิจกรรมไทโรซิเนสของเห็ดและตัวยับยั้งแบบเลือก (51a–51e) แสดงไว้ในรูปที่ 14 ผลลัพธ์แสดงให้เห็นว่ามอยอิตีของเตตระโซลและไตรอะโซลสามารถโต้ตอบกับศูนย์เร่งปฏิกิริยาไดคอปเปอร์ของ ไทโรซิเนส โดยเฉพาะอย่างยิ่ง สารประกอบเตตระโซล 51b แสดงกิจกรรมที่แข็งแกร่งที่สุด ผู้เขียนพบว่าสารประกอบหลายชนิดแสดงการลดลงที่ดีในการผลิตเมลานินในเซลล์มะเร็งผิวหนังชนิดบี 16 โดยไม่มีความเป็นพิษต่อเซลล์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง สารประกอบ 51e ที่มี thiosemicarbazone ลดปริมาณเมลานินลง 55 เปอร์เซ็นต์ ผลลัพธ์ที่ได้ให้ข้อมูลเชิงลึกที่มีค่าเกี่ยวกับการมอดูเลตการทำงานของเอนไซม์ทองแดงประเภท-3

แคปโตพริล ([2S]-N-[3-เมอร์แคปโต-2-เมทิลโพรพิโอนิล]-แอล-โพรลีน) เป็นตัวยับยั้งเอนไซม์ที่เปลี่ยนการสร้างแองจิโอเทนซิน136,137 ซึ่งใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาความดันโลหิตสูงและภาวะหัวใจล้มเหลว ในการระบุสารยับยั้งไทโรซิเนสที่แปลกใหม่และมีประสิทธิภาพได้ทำการทดลองฤทธิ์ยับยั้งของแคปโตพริล (52) สำหรับฤทธิ์ยับยั้งไทโรซิเนส ผลการวิจัยพบว่า 52 ยับยั้งการทำงานของไทโรซิเนสโดยมีค่า IC50 เท่ากับ 590 lg/mL (รูปที่ 14) 138 นอกจากนี้ การศึกษาในหลอดทดลองในเซลล์ B16 พบว่า 52 ยับยั้งการทำงานของไทโรซิเนส139,140 ต่อการยับยั้งการสร้างเมลานินโดยไม่เกิดพิษต่อเซลล์

สารยับยั้งเอนไซม์ไทโรซิเนสของมนุษย์

แม้ว่าจะมีสารยับยั้งไทโรซิเนสจำนวนมากและมีการกล่าวถึงหลายตัวที่มีฤทธิ์ยับยั้งที่มีศักยภาพ แต่สารยับยั้งเกือบทั้งหมดได้รับการประเมินเทียบกับไทโรซิเนสของเห็ด ในการค้นหาสารยับยั้งใหม่ต่อไทโรซิเนสของมนุษย์ Yoshimori et al ได้แสดง thujaplicins (52–54; a, b และ c isomers, รูปที่ 15) สำหรับผลการยับยั้งทั้งเห็ดไทโรซิเนสและไทโรซิเนสของมนุษย์ (Tyr) ด้วยการเปรียบเทียบ 141 ผลการวิจัยพบว่ายี่ห้อ c-thujaplicins (53 และ 54) ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ไทโรซิเนสของมนุษย์ได้อย่างมีประสิทธิภาพในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยา โดยมีค่า IC50 เท่ากับ 8.98 และ 1.15 ล.โมลาร์ ตามลำดับ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง c-thujaplicin 54 เหนือกว่ากรดโคจิกอย่างมาก (IC50=17 lM) การศึกษา SAR พบว่าตำแหน่งของไอโซโพรพิลบนนั่งร้านของโทรโปโลนเป็นปัจจัยกำหนดศักยภาพของธูจาพลิซีน ความแรงของธูจาพลิซินอยู่ในลำดับต่อไปนี้: c > b > a-ธูจาพลิซิน

To understand the inhibitory mechanism, the binding mode of c-thujaplicin was predicted using a homology model of hTYR. It showed the carbonyl and hydroxyl group of the c-thujaplicin chelate with two copper ions at the active site of hTYR. Tropolone scaffolds of thujaplicin form stacking interaction with the imidazole ring of His367 and hydrophobic interaction with isopropyl of Val377. The isopropyl group of thujaplicin forms hydrophobic interaction with Ile368. In addition, the results from comparative studies on the inhibitory effects of the other thujaplicins (a and b) indicated that van der Waals (VdW) clashes of the isopropyl group of a-thujaplicin with Val377 and S380 might reduce the inhibitory activity against hTYR. The main reason for the higher inhibitory activity of c–thujaplicin against hTYR among thujaplicins is considered to be the hydrophobic interaction of the isopropyl group with Ile368. In contrast, in many, the Val377, and Ser380 are replaced with proline (P257) and alanine (A260), respectively, therefore it can be considered that there are little VdW clashes of the isopropyl group of a-thujaplicin with A260 and P257 (Figure 16). This explains why the inhibitory effect of a-thujaplicin against mTYR (IC50=9.53 lM) is more than two orders of magnitude stronger than hTYR (IC50>1,000 ล.ม.). ดังนั้นจึงมีข้อเสนอแนะว่าความแตกต่างระหว่าง Ala260 ใน mTYR และ Ser380 ใน hTYR ส่งผลกระทบอย่างมากต่อโปรไฟล์การยับยั้งของ a-thujaplicin

Wang และเพื่อนร่วมงานเพิ่งค้นพบผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ linderanolide B (55) และ suboxide A (56) ที่แยกได้จากลำต้นของ Cinnamomum ได้รับการพิสูจน์ว่ามีความสามารถในการยับยั้งไทโรซิเนสของเห็ดในหลอดทดลองในปริมาณต่ำได้ดี (รูปที่ 15) 142 สารประกอบทั้งสองแสดงให้เห็นว่า ความมีชีวิตของเซลล์ของเคอราติโนไซต์ของมนุษย์ เมลาโนไซต์ และไฟโบรบลาสต์ที่ได้รับการบำบัดด้วยสารประกอบสองชนิดที่มีความเข้มข้นต่างกัน การรักษาในขนาดต่ำ (0.01–1.0 ลิโมลาร์) ไม่แสดงความเป็นพิษต่อเซลล์ผิวหนังของมนุษย์อย่างมีนัยสำคัญ การศึกษาพบว่าสารประกอบทั้งสองสามารถลดกิจกรรมไทโรซิเนสของมนุษย์ได้ 50 เปอร์เซ็นต์ที่ปริมาณ 1 ลิโมลาร์หลังการรักษา 48-ชั่วโมง และยับยั้ง (ลดลง 40 เปอร์เซ็นต์) การก่อตัวของเมลานินในเซลล์ HEMn-MP ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ทั้ง 55 และ 56 แสดงศักยภาพในการยับยั้งที่น่าทึ่งบนเซเบฟิชในการสร้างเม็ดสีในร่างกาย แม้ในปริมาณที่ต่ำโดยไม่มีความเป็นพิษที่สังเกตได้ ดังนั้นสารประกอบทั้งสองนี้จึงเป็นสารยับยั้งเอนไซม์ไทโรซิเนสที่มีประสิทธิภาพในการพิจารณาว่าเป็นสารทำให้ผิวขาว ในการศึกษาอื่น Kolbe et al. ตรวจสอบผลการยับยั้งของกรดโคจิก ไฮโดรควิโนน และอาร์บูตินร่วมกับกลุ่มสารประกอบ 4-butyl resorcinol (57) ที่รู้จักกันดีอีกประเภทหนึ่งต่อไทโรซิเนสของมนุษย์ ตลอดจนการยับยั้งการผลิต MelanoDermTM skin model culture143 ในปี 1995 4-butyl resorcinol ได้เปิดตัวอนุพันธ์ของ resorcinol ที่มีผลยับยั้งทั้ง tyrosinase144 และ TRP-1145,146 ผลการวิจัยพบว่า 4-บิวทิล รีซอร์ซินอลได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นตัวยับยั้งที่มีประสิทธิภาพสูงของเอนไซม์ไทโรซิเนสของมนุษย์โดยมีค่า IC50 ที่ 21 ลิโมล/ลิตร และยับยั้งอย่างสมบูรณ์ที่ความเข้มข้นที่สูงกว่า 100 ลิโมล/ลิตร 4-บิวทิล รีซอร์ซินอลแสดงฤทธิ์ยับยั้งที่มีศักยภาพมากกว่ากรดโคจิกถึง 20 เท่า ซึ่งแสดงค่า IC50 ที่ 500 มิลลิโมล/ลิตร และการยับยั้งสูงสุด (ร้อยละ 89 ) ทำได้ที่ความเข้มข้น 5.6 มิลลิโมล/ลิตร อาร์บูตินและไฮโดรควิโนนเป็นตัวยับยั้งไทโรซิเนสของมนุษย์ได้ไม่ดี โดยมีค่า IC50 ในช่วงมิลลิโมลาร์ นั่นคือ 6500 ลิโมล/ลิตรสำหรับอาร์บูติน และ 4400 โลโมล/ลิตรสำหรับไฮโดรควิโนน อย่างไรก็ตาม ไม่มีทั้งสองอย่างที่สามารถยับยั้งเอนไซม์ไทโรซิเนสของมนุษย์ได้อย่างสมบูรณ์

ในแบบจำลองผิวหนังเมลาโนเดิร์ม อาร์บูตินแสดงประสิทธิภาพเพียงเล็กน้อยในการผลิตเมลานินโดยมีค่า IC5{{30}} ที่ 500 มล./ลิตร ในขณะที่กรดโคจิกยับยั้งด้วย IC50 ที่ 400 โมล/ลิตร ที่น่าสนใจคือ ไฮโดรควิโนนยับยั้งการสร้างเมลานินโดยมีค่า IC50 ต่ำกว่า 40 ลิโมล/ลิตร ซึ่งอาจเกิดจากกลไกการยับยั้งไทโรซิเนสที่แตกต่างกัน 4-บิวทิล รีซอซินอลเป็นสารยับยั้งที่มีศักยภาพมากที่สุดโดยมี IC50 เท่ากับ 13.5 โมล/ลิตร ประสิทธิภาพในร่างกายของ 4-butyl resorcinol ได้รับการยืนยันในการศึกษาทางคลินิก ผู้ป่วยที่มีจุดอายุที่ปลายแขนได้รับการรักษาวันละสองครั้ง จุดด่างดำตามอายุ 2 ครั้งด้วยสูตรที่มี 4-n-butyl resorcinol (57), 4-hexylresorcinol (58) และ 4-phenylethylresorcinol (59) ). ภายใน 8 สัปดาห์ 4-butyl resorcinol (57) ช่วยลดเลือนจุดด่างแห่งวัยได้อย่างมีนัยสำคัญ ในขณะที่ 4-hexylresorcinol และ 4-phenylethylresorcinol แสดงผลที่มีนัยสำคัญหลังจาก 12 สัปดาห์ การศึกษาที่สองแสดงให้เห็นว่า 4-butylresorcinol มีประสิทธิภาพมากกว่า 4-hexylresorcinol และ 4-phenylmethylsorcinol ผลลัพธ์ทางคลินิกเกี่ยวกับการเกิดรอยดำเผยให้เห็นว่า 4-บิวทิล เรสซอร์ซินอลอาจเป็นสารประกอบที่มีประโยชน์สำหรับการจัดการความผิดปกติของเม็ดสี 4-บิวทิล รีซอซินอล ถูกนำมาใช้ในการรักษาฝ้า ในเอกสารเผยแพร่ทั้งหมด 4-ครีมบิวทิล รีซอร์ซินอล 0.1 เปอร์เซ็นต์แสดงประสิทธิภาพ ความปลอดภัย และความทนทานอย่างรวดเร็วเมื่อใช้สำหรับการรักษาฝ้า147,148 การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้รายงานว่า 4-บิวทิล รีซอซินอล ครีม 0.3 เปอร์เซ็นต์มีความปลอดภัย มีประสิทธิภาพ และยอมรับได้ดีในผู้ป่วยอินเดียที่มีเมลิสมา149

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501