การปรับ Sirtuins: กลยุทธ์ที่น่าหวังสำหรับความบกพร่องทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับเอชไอวี ตอนที่ 2

สิ่งที่น่าสนใจคือ Campestrini และคณะ [23] พบว่า mRNA ของระดับ Bcl-2 ได้รับการควบคุมหลังจาก 72 ชั่วโมง T lymphocyte cell line ของมนุษย์ที่ได้รับการบำบัดด้วย Tat (Jurkat) อย่างไรก็ตาม พวกเขาใช้ HIVTat clade C ซึ่งมีการเปลี่ยนแปลง R57S เมื่อเทียบกับ clade B และรบกวนการดูดซึมเซลล์ของ Tat [50]

ลิมโฟไซต์เป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันที่สำคัญชนิดหนึ่งในร่างกายมนุษย์ ซึ่งมีหน้าที่ต่อสู้กับการบุกรุกของไวรัสและแบคทีเรียต่างๆ ความจำของมนุษย์คือความสามารถของสมองมนุษย์ในการจดจำและเรียกคืนข้อมูล ทั้งสองไม่เกี่ยวข้องกันเหรอ? มีความเชื่อมโยงบางอย่างระหว่างเซลล์เม็ดเลือดขาวและหน่วยความจำ

การศึกษาพบว่าเมื่อเราเผชิญกับเหตุการณ์บางอย่างหรือสัมผัสกับสิ่งเร้าบางอย่าง ระบบภูมิคุ้มกันจะเริ่มต้นปฏิกิริยาต่างๆ รวมถึงการทำงานของเซลล์เม็ดเลือดขาวด้วย ในกระบวนการนี้ ลิมโฟไซต์จะผลิตสารที่เรียกว่าไซโตไคน์ ซึ่งอาจส่งผลต่อการทำงานของระบบประสาทได้ ซึ่งหมายความว่ากิจกรรมของเซลล์เม็ดเลือดขาวสามารถส่งเสริมการเชื่อมโยงระหว่างเซลล์ประสาทในร่างกายมนุษย์ และเพิ่มการจัดเก็บและการเรียกคืนความทรงจำ

นอกจากนี้ ทีลิมโฟไซต์ในลิมโฟไซต์ยังสามารถมีส่วนร่วมโดยตรงในการป้องกันระบบภูมิคุ้มกันของสมอง เพื่อป้องกันไม่ให้เชื้อโรคบุกรุกและทำให้เกิดปฏิกิริยาการอักเสบ ผลการป้องกันนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อสุขภาพของสมองมนุษย์และการบำรุงรักษาความทรงจำ หลังจากสัมผัสกับเชื้อโรคชนิดเดียวกันซ้ำๆ ทีลิมโฟไซต์จะค่อยๆ สร้างความทรงจำ เพื่อว่าครั้งต่อไปที่เจอเชื้อโรคนั้น ร่างกายมนุษย์จะตอบสนองต่อระบบภูมิคุ้มกันได้รวดเร็วยิ่งขึ้น จึงลดโอกาสที่จะติดเชื้อได้

ดังนั้นการปกป้องสุขภาพของลิมโฟไซต์และการรักษาการทำงานตามปกติของระบบภูมิคุ้มกันสามารถรักษาการป้องกันภูมิคุ้มกันของร่างกาย รักษาสุขภาพกายให้ดี และที่สำคัญกว่านั้นคือปรับปรุงความจำ การรับประทานอาหารที่ดีต่อสุขภาพ การนอนหลับที่เพียงพอ การออกกำลังกายให้แข็งแรง และการรักษาอารมณ์ที่มีความสุขล้วนเป็นวิธีช่วยเพิ่มเม็ดเลือดขาวและความจำ อย่าลืมรักษาทัศนคติเชิงบวกและรักษาร่างกาย สมอง และระบบภูมิคุ้มกันให้อยู่ในสภาพดี จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก Cistanche มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้องสุขภาพของ ระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยปรับปรุงความจำ ความสามารถในการเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังสามารถป้องกันการเกิดความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคทางระบบประสาทได้อีกด้วย

คลิกรู้วิธีปรับปรุงการทำงานของสมอง

นอกจากนี้ รายงานหลายฉบับยังชี้ให้เห็นถึงความแตกต่างในผลกระทบของเซลล์ระหว่างเคลด บี และซี โดยรายงานสุดท้ายเป็นพิษต่อระบบประสาทน้อยกว่า [72] ดังนั้นจึงแนะนำให้สร้างความเสียหายให้กับไมโตคอนเดรียบางส่วน หรือ MOMP ที่ไม่สมบูรณ์ โดยที่ไมโตคอนเดรียที่ไม่เสียหายมีระดับ BCL ในระดับสูง-2 [54] แต่จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อยืนยันสมมติฐานนี้

ในทางกลับกัน ความเครียดของ ER สังเกตได้จากวิถี apoptotic ภายใน ซึ่งได้มาจาก UPR [23] ER เป็นที่รู้จักเป็นส่วนใหญ่จากการทำงานของปริมาณโปรตีน การพับ และการเจริญเต็มที่

ความเครียดของ ER จะเกิดขึ้นเมื่อสิ่งเร้าทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในกระบวนการโปรตีนเชิงหน้าที่ ซึ่งนำไปสู่โปรตีนที่กางออกหรือพับผิดที่ เพื่อตอบโต้การทำงานผิดปกติ ER จะทริกเกอร์ UPR โดยที่สัญญาณเรียงซ้อนถูกเปิดใช้งานเพื่อกำหนดค่าการผลิตโปรตีนต้นน้ำใหม่ การโยกย้ายโปรตีนไปยัง ER และการกินอัตโนมัติ เพื่อฟื้นฟูโปรตีโอสเตซิสหรือการกระตุ้นอะพอพโทซิส หากไม่ถึงภาวะสมดุลของ ER

เส้นทางที่เกี่ยวข้องกับ UPR ดำเนินการโดยโปรตีน ER ของเมมเบรน PERK, IRE1a และ ATF6a PERK ฟอสโฟรีเลทปัจจัยการเริ่มต้นการแปลยูคาริโอต 2 หน่วยย่อย- (eIF2) ดังนั้นการสังเคราะห์โปรตีนและโปรตีนไหลเข้าของโปรตีนที่กางออกจึงสามารถลดลงได้

eIF2 ทำให้เกิดการแปลของ ATF4 mRNA ซึ่งกระตุ้นการแสดงออกของยีนของโปรตีนที่จำเป็นสำหรับการลดสมดุลของการเกิดออกซิเดชัน การกินอัตโนมัติ; และการตายของเซลล์ เช่น CCAAT/โปรตีนโฮโมโลกัสโปรตีนที่จับกับสารเสริม (CHOP) การยับยั้งการเจริญเติบโต และโปรตีนที่เหนี่ยวนำให้เกิดความเสียหายต่อดีเอ็นเอ (GADD34)

CHOP ควบคุม GADD34 ซึ่งในขณะเดียวกันก็ปรับตัวรับความตาย 5 (DR5) ซึ่งรับสมัคร caspase 8 สำหรับการกระตุ้นการทำงานของ BID ซึ่งเป็นหนึ่งในโปรตีนโปรอะพอพโทติคในวิถีทางไมโตคอนเดรียที่กล่าวถึงข้างต้น [73]

เส้นทางการส่งสัญญาณอีกเส้นทางหนึ่งคือเส้นทางที่ควบคุมโดยการแยกตัวของ IRE1 จาก GRP78 และการเปิดใช้งานกิจกรรม RNase จากนั้น IRE1 กำหนดเป้าหมาย mRNA ของ X-box-bindingprotein 1 (XBP1) โดยกำจัด 26-นิวคลีโอไทด์อินตรอนที่ช่วยให้สามารถแสดงออกของรูปแบบที่ถูกกระตุ้นของ XBP1 ได้

โปรตีนนี้เป็นการควบคุมยีนอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการพับ การหลั่ง และการกำจัดโปรตีนที่พับผิด นอกจากนี้ IRE1 สามารถผ่านกระบวนการที่เรียกว่า IRE แบบควบคุม1-การสลายตัวตาม (RIDD) โดยที่ mRNA จะถูกย่อยสลาย ซึ่งรวมถึง DR5 ซึ่งเป็นกลไกต่อต้านการตายของเซลล์ อย่างไรก็ตาม สภาวะของความเครียดที่ยืดเยื้อทำให้ประสิทธิภาพของ RIDD ลดลง ส่งผลให้เซลล์ตาย

สุดท้าย ATF6 cascade เริ่มต้นด้วยการขนส่งไปยังอุปกรณ์ Golgi และความแตกแยกเพื่อปล่อยชิ้นส่วนที่เรียกว่า ATFp50 ซึ่งย้ายไปยังนิวเคลียสและกระตุ้นการแสดงออกของยีนในลักษณะเดียวกันกับที่ XBP1 แต่มีความแตกต่างที่ ATFp50 ยังปรับการสร้างไบโอเจเนซิสของอุปกรณ์ Golgi ด้วย [73]

ในบริบทนี้ มีรายงานว่าความเครียดจาก ER ที่เกิดจาก Tat นำไปสู่การกระตุ้นการตอบสนองของโปรตีน (UPR) แบบกางออกที่ระบุโดยการแสดงออกของยีนที่เพิ่มขึ้นของ IRE1, PERK และ ATF6 และในเวลาเดียวกัน มีการสังเกตลายเซ็นของความผิดปกติของไมโตคอนเดรียซึ่งเป็นสื่อกลางโดยการสูญเสีย ของศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียและการกระตุ้นแคสเปส 12 และแคสเพส 3 [23]

นอกจากนี้ ในสมองของมนุษย์ เซลล์บุผนังหลอดเลือดขนาดเล็ก ผลกระทบของการสัมผัสแบบ Tat รวมถึงระดับโปรตีนที่เพิ่มขึ้นของ IRE1, PERK, ATF6 และ Bip/GRP78 ซึ่งส่งผลให้ ROS เพิ่มขึ้น [70]

เซลล์ต้องทนทุกข์ทรมานจากการไหลเข้าของ Ca2+ เพิ่มขึ้นจากปฏิกิริยาของ Tat กับตัวรับ N-methyl-Daspartate (NMDAR) [63] อย่างไรก็ตาม กลยุทธ์ในการบล็อกตัวรับนี้ล้มเหลวในการลดมือ [74] ซึ่งบ่งชี้ว่า Tat ใช้เส้นทางอื่นเพื่อขัดขวาง Ca2+สภาวะสมดุลของร่างกาย Ca2+ ถูกเก็บไว้ใน ER ในสภาวะปกติ และการปลดปล่อยของมันจะถูกปรับตามสิ่งเร้าที่แตกต่างกัน

เมื่อเร็วๆ นี้ มีหลักฐานบ่งชี้ว่าทั้ง ER และไมโตคอนเดรียเชื่อมต่อถึงกันผ่านสารเชิงซ้อนที่เรียกว่าเยื่อหุ้ม ER ที่เกี่ยวข้องกับไมโตคอนเดรีย โดยที่กระบวนการของเซลล์เกิดขึ้น รวมถึงการขนส่ง Ca2+ และการเหนี่ยวนำให้เกิดการตายของเซลล์ในระหว่างความเครียดของเซลล์ในระยะยาว [75]

การส่งสัญญาณ Ca2+ เป็นปฏิสัมพันธ์ที่ได้รับการยอมรับมากที่สุดระหว่างออร์แกเนลล์ทั้งสองนี้ ด้วยความช่วยเหลือของตัวรับ IP3 [76] ดูเหมือนว่าการสื่อสารของ ER-ไมโตคอนเดรียจะเป็นวงจรป้อนกลับ

ระดับไซโตซิลิก Ca2+ ที่เพิ่มขึ้นเนื่องจากการปลดปล่อยโดยอาศัยความเครียดของ ER ทำให้เกิดการหยุดชะงักในศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรีย ทำให้เกิดการผลิต ROS เพิ่มขึ้น ความเครียดของ ER สามารถเกิดขึ้นได้จากกระบวนการเจริญเติบโตของโปรตีนที่บกพร่องซึ่งถูกกระตุ้นโดย mtROS ในระดับสูง

นอกจากนี้ การดูดซึมของไมโตคอนเดรีย Ca2+ ทำให้เกิดการเปิดของรูพรุนที่เปลี่ยนผ่านความสามารถในการซึมผ่าน (mPTP) และการปล่อยไซโตโครม c ซึ่งกระตุ้นการกระตุ้นของแคสเปส [75] ซึ่งบ่งชี้ว่าการส่งสัญญาณ Ca2+ ระหว่าง ER และไมโตคอนเดรียควบคุมการหายใจของเซลล์ ดังนั้น การเพิ่มขึ้นของความเข้มข้นของไซโตพลาสมาติก Ca2+ อาจส่งผลให้เซลล์ตายได้

การสังเกตในเซลล์ประสาทหนู hippocampal ของหนูตัวอ่อนแบบ Tat แสดงให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของ cytosolic Ca2+ และการดูดซึมของไมโตคอนเดรีย ซึ่งทำให้เกิดการสลับขั้วของเยื่อหุ้มเซลล์และการตายของเซลล์ [64]

การเพิ่มขึ้นของ Ca ในเซลล์ที่เกิดจาก Tat2++ มีลักษณะเฉพาะโดยระยะเริ่มต้นของการถ่ายโอน IP3- ที่เป็นสื่อกลางและช่วงที่ขยายออกไปเป็นครั้งที่สองซึ่งเป็นสื่อกลางโดยเซลล์ประสาทสมองของมนุษย์ของทารกในครรภ์ NMDARsin [77] และเซลล์ประสาท Nacc ของช่องสัญญาณที่เป็นที่ยอมรับในหนูที่รับได้ชั่วคราว [ 74] ที่นำไปสู่การตายของเซลล์

การค้นพบเหล่านี้ยืนยันว่า Tat ส่งผลกระทบต่อการสื่อสารระหว่างไมโตคอนเดรีย-ER ผ่านการควบคุมที่ผิดปกติของ Ca2+ สภาวะสมดุล และความไม่สมดุลของโปรตีนโปรและแอนติอะพอพโทซิส นำไปสู่ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย ซึ่งกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์

ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ การทดลองทางคลินิกได้ดำเนินการเพื่อจัดการกับความผิดปกติของ Ca2+ ที่เป็นสื่อกลางของ Tat โดยใช้คู่อริ NMDAR โดยไม่มีผลลัพธ์ที่มีนัยสำคัญซึ่งขัดขวางการลุกลามของ HAND [74] เหตุผลที่อยู่เบื้องหลังผลลัพธ์เหล่านี้อาจเป็นความจริงที่ว่าการควบคุมแคลเซียมที่ผิดปกติเป็นเพียงหนึ่งในผลกระทบที่เกิดจาก Tat-mediated ซึ่งเกิดจากเหตุการณ์หลายต้นทาง

ดังนั้น กลยุทธ์อาจเป็นการรับมือกับเหตุการณ์ที่เส้นทางที่หยุดชะงักส่วนใหญ่มาบรรจบกันและเป็นกุญแจสำคัญในการเสื่อมของระบบประสาท เช่น ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย และเพื่อจัดการกับโมเลกุลควบคุมของมัน เช่น เซอร์ทูอิน

5. เซอร์ทูอินส์

Sirtuin1–7 เป็นส่วนหนึ่งของตระกูลโปรตีนฮิสโตนดีอะซิติเลสคลาส III SIRTsare NAD+-ขึ้นอยู่กับเอนไซม์ทั้งหมดและมีส่วนร่วมในเหตุการณ์ของเซลล์ต่างๆ เช่น การแสดงออกของยีน การซ่อมแซม DNA และการแก่ชรา [78]

นำเสนอฟังก์ชันที่หลากหลายและการกระจายเซลลูลาร์เนื่องจากความแตกต่างทางโครงสร้างในเทอร์มินัล N และ C ตัวเร่งปฏิกิริยาที่อนุรักษ์ไว้ของ SIRT มีสองโดเมนย่อย: Rossmann-fold และโดเมนที่มีผลผูกพันกับสังกะสี

วัสดุพิมพ์และ NAD+ เชื่อมโยงกับรอยแยกที่ใช้งานอยู่ระหว่างโดเมนย่อยทั้งสอง ปฏิสัมพันธ์ระหว่างตัวเร่งปฏิกิริยาหลัก สารตั้งต้น และ NAD+ ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่นำไปสู่การปิดรอยแยกที่ทำงานอยู่ [79]

กิจกรรมการเร่งปฏิกิริยาที่โดดเด่นเป็นพิเศษคือไลซีน ดีอะซิติเลชัน แต่จากการทดลองหลายครั้งสรุปว่า SIRT5 ยังสามารถกำจัดหมู่ซัคซินิลและมาโลนิลได้ และ SIRT4 นั้นเป็น ADP-ไรโบซิลทรานสเฟอเรส [80] SIRT1 และ SIRT2 พบในนิวเคลียสและไซโตพลาสซึม ในขณะที่ SIRT3 ส่วนใหญ่อยู่ในไมโตคอนเดรีย . โดยแท้จริงแล้ว สิ่งนี้ช่วยจำกัดซับสเตรตเนื่องจาก SIRT ไม่แสดงความพึงพอใจในลำดับโปรตีน

อย่างไรก็ตาม เรซิดิวของอะเซทิลไลซีนต้องอยู่ภายในลูปอร์-เอนริเก้จึงจะสามารถเข้าถึงปฏิกิริยาดีอะซิติเลชั่นได้ [80] แม้ว่าสารตั้งต้นจะไม่จำเพาะเจาะจงของ SIRT แต่ก็มีการเปิดเผยว่ามีเพียง SIRT1, SIRT2 และ SIRT3 เท่านั้นที่สามารถ deacetylateTat [31] ได้ ซึ่งพิสูจน์การมีปฏิสัมพันธ์โดยตรงที่อาจนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในการทำงานของ SIRT เหล่านี้ต่อสารตั้งต้นอื่นๆ

ดังนั้น ในการทบทวนนี้ เราให้ความสนใจเฉพาะโมเลกุลสามโมเลกุลที่กล่าวมาข้างต้นเท่านั้น และวิถีทางที่ควบคุมโดย SIRT จะแสดงในรูปที่ 2

5.1. Sirtuins ในโรคระบบประสาทเสื่อม

Sirtuins 1–7 แสดงออกในสมองในระดับที่ต่างกัน SIRT1 และ SIRT2 เป็นเนื้อเยื่อที่พบบ่อยที่สุด แต่ SIRT1 มีการแสดงออกอย่างมากในเซลล์ประสาท ในขณะที่ SIRT2 มีมากมายใน oligodendrocytes

เซอร์ทูอิน 3–5 เป็นกลุ่มที่สองที่พบในสมอง และที่พบน้อยที่สุดคือ SIRT6-7 SIRT1 ส่วนใหญ่อยู่ที่นิวเคลียส และ SIRT2 มีการกระจายอยู่ในไซโตพลาสซึม ในขณะที่ SIRT3 นั้นมีอยู่ในไมโตคอนเดรียที่มีมากเป็นพิเศษ แต่มีไอโซฟอร์มบางตัวอยู่ในไซโตพลาสซึมและนิวเคลียส [81] การแสดงออกของ SIRT จะแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับพื้นที่ของสมอง อายุ และสภาวะทางพยาธิวิทยา และมีความเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของระบบประสาทเสื่อม เช่น PD และ AD

การเกิดโรคของ PD นั้นมีลักษณะเฉพาะโดยการรวมตัวของ -synuclein ซึ่งสามารถลดลงได้ในแบบจำลอง PD ของสมองของเมาส์เนื่องจากการแสดงออกที่มากเกินไปของ SIRT1 [82] อย่างไรก็ตาม การยับยั้ง SIRT2 จะช่วยลดความเป็นพิษของซินนิวเคลียสในเซลล์ neuroglioma ของมนุษย์ [83]

ในทางกลับกัน การแสดงออกของ SIRT1, SIRT3 และ SIRT6 จะลดลงในสมองของผู้ป่วยที่มี AD [84] นอกจากนี้ ความเข้มข้นของโปรตีน SIRT1 [85] และ SIRT3 [86] จะลดลงในเปลือกสมองของบุคคลที่มี AD ทั้งการควบคุมที่ผิดปกติของ SIRT1 และ SIRT3 มีความเกี่ยวข้องกับประสิทธิภาพการรับรู้ [85,87]

5.2. SIRT1

SIRT1 มีส่วนร่วมในกระบวนการของเซลล์หลายอย่าง รวมถึงเมแทบอลิซึมของเซลล์ การซ่อมแซม DNA การสร้างไบโอไมโตคอนเดรีย การตายของเซลล์ [88,89] ระบบจับเวลาวงจรชีวิต [90] การระงับยีนผ่านอันตรกิริยากับ DNA เมทิลทรานสเฟอเรส 1 [91] การสร้างเฮเทอโรโครมาติน [92] เซลล์ การก้าวหน้าของวงจร [93] และการตอบสนองต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น [94]

เนื่องจากมีอันตรกิริยากับโมเลกุลจำนวนมาก SIRT1 จึงได้รับความสนใจจากบทบาทของมันในโรคต่างๆ มากมาย รวมถึงมะเร็ง [95] โรคเบาหวานประเภท 2 [96] และความผิดปกติของระบบประสาท [97,98]

5.2.1. SIRT1 ใน ER Stress และ UPR

เมื่อเร็ว ๆ นี้การค้นพบพบว่า SIRT1 มีบทบาทที่แท้จริงในการควบคุมวิถีอะพอพโทติกของไมโตคอนเดรียความเครียดของ ER [27,99,100] ใน chondrocytes หลัก การยับยั้งทางเภสัชวิทยาและพันธุกรรมของ SIRT1 นำไปสู่การเพิ่มขึ้นของ PERK ที่ได้รับฟอสโฟรีเลตและโปรตีนขั้นปลาย เช่น eIF-2 และ CHOP [27] ในทำนองเดียวกัน ในเซลล์หัวใจ การสูญเสีย SIRT1 จะเพิ่มระดับโปรตีนของ phosphorylated eIF-2 , ATF4, GADD34 และ CHOP [99]

อย่างไรก็ตาม การแสดงออกมากเกินไปหรือการกระตุ้นของเซอร์ทูอินนี้ทำให้เกิดการยกเลิกการตายของเซลล์ในการศึกษาทั้งสอง นอกจากนี้ ยังพบการเพิ่มขึ้นของรูปแบบอะซีติเลตของทั้ง PERK [27] และ eIF-2 [99] อย่างไรก็ตาม Ghosh และคณะ [100] รายงานว่าแม้ว่าจะไม่มีการกระตุ้นความเครียดของ ER แต่การสูญเสีย SIRT1 ก็มีส่วนเกี่ยวข้องในการเปิดใช้งานสาขา PERK UPR โดยการควบคุมระดับของ phosphorylated eIF -2 ; นอกจากนี้ พวกเขายังพบหลักฐานการมีปฏิสัมพันธ์ทางกายภาพระหว่าง SIRT1, CHOP และ GADD34 [100] ซึ่งได้รับการยืนยันในภายหลังโดยหลักฐานที่แสดงให้เห็นการก่อตัวของไซโตพลาสซึมการโยกย้าย Sirt1/GADD34/PP1/eIF-2 ที่ซับซ้อนและนิวเคลียร์ SIRT1 ที่เกิดจากแอนาร์เซไนต์ ซึ่งนำไปสู่34-ดีฟอสโฟรีเลชั่น/ดีอะซิติเลชั่นของ GADD-2 และดีฟอสโฟรีเลชั่นของ SIRT1 [101] โดยรวมแล้ว ข้อมูลนี้บ่งชี้ว่า SIRT1 สามารถทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมการตายของเซลล์ ดังนั้น GADD34/PP1 เชิงซ้อนจึงเป็นตัวยับยั้งของ eIF-2 ซึ่งนำไปสู่การฟื้นฟูการทำงานของ ER เมื่อความเครียดของเซลล์ได้รับการแก้ไขแล้ว [73]

ยิ่งไปกว่านั้น มีการเสนอแนะว่าบทบาทของ SIRT1 ในการเพิ่มจำนวนเซลล์นั้นขึ้นอยู่กับตำแหน่งของมัน [102] ซึ่งขึ้นอยู่กับชนิดของเซลล์ด้วย [103] อย่างไรก็ตาม มีความจำเป็นต้องหลบเลี่ยงกลไกที่เซลล์ประเภทต่างๆ ใช้กับตัวสร้างความเครียดประเภทต่างๆ และการตอบสนองเชิงชดเชยที่ถูกกระตุ้น

5.2.2. SIRT1 และความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย

ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียเกิดจากการหยุดชะงักในการทำงานของเมแทบอลิซึมและพลังงาน เช่นเดียวกับการควบคุมที่ผิดปกติในเหตุการณ์การควบคุมคุณภาพ รวมถึงออร์แกเนลล์ฟิสชัน-ฟิวชั่น การสร้างไบโอไมโตคอนเดรีย และไมโทแฟจี

พลวัตระหว่างฟิวชันและฟิชชันมีความสำคัญต่อการปรับตัวของเซลล์และการกระจายออร์แกเนลล์ตามเงื่อนไขหลายประการ เช่น การสร้างไมโทฟาจีและไมโตคอนเดรีย [104] SIRT1 ควบคุมการสร้างไมโตคอนเดรียไบโอเจเนซิสผ่านปฏิกิริยาดีอะซิติเลชั่นหลายอย่าง

ไคเนสซีรีน/ทรีโอนีน-โปรตีนSTK11(LKB1) ถูกกระตุ้นโดย SIRT1 ซึ่งนำไปสู่ฟอสโฟรีเลชั่นของโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นด้วย AMP (AMPK) ต่อมา FOXO3 จะถูกฟอสโฟรีเลตและดีอะซิติเลตโดย SIRT1 เพื่อส่งเสริมการถอดรหัสของ PGC1 ซึ่งทำให้เกิดการถอดรหัสของปัจจัยการถอดรหัสนิวเคลียร์ (Nrf{8}}) ​​และปัจจัยการถอดรหัส A (TFAM) ซึ่งเกี่ยวข้องกับการจำลองแบบ mtDNA และการถอดรหัส [28]

ในทางตรงกันข้าม SIRT1 มีความเกี่ยวข้องกับการแบ่งเซลล์ แต่กลไกโดยละเอียดยังอยู่ระหว่างการพิจารณา การศึกษาบางชิ้นเปิดเผยว่าสารกระตุ้น เช่น เรสเวอราทรอล (RV) และ SRT1720 กระตุ้นให้เกิดไมโทฟาจีโดยการเหนี่ยวนำการถอดรหัสของ PINK1 ผ่านทาง FOXO3 SIRT1-อะซิติเลชั่นที่เป็นสื่อกลาง [105,106]

นอกจากนี้ SIRT1 ยังจำเป็นสำหรับการกระจายตัวของไมโตคอนเดรียโดยกระทำกับโครงร่างโครงร่างในบริบทของ Ca2+การควบคุมที่ผิดปกติ [107] การค้นพบนี้สนับสนุนความจริงที่ว่า SIRT1 เป็นตัวควบคุมความผิดปกติของเซลล์ในไมโตคอนเดรียที่สำคัญ

5.2.3. SIRT1 และททท

ในการติดเชื้อเอชไอวี SIRT1 จำเป็นสำหรับ Tat Lys50 deacetylation เนื่องจากองค์ประกอบที่ซับซ้อนของ Tat-trans-actingresponsive (TAR) เกิดขึ้นในรูปแบบที่ไม่มีการอะซิติเลตเท่านั้น แต่จำเป็นต้องมี acetylation ของ Tat เพื่อดำเนินการถอดรหัสต่อไป

เมื่อกระบวนการเสร็จสิ้น โมเลกุล Tat เดียวกันนั้นสามารถรีไซเคิลได้ผ่าน SIRT{0}}ดีอะซิติเลชัน เพื่อเริ่มต้น TAR เชิงซ้อน [31,108] อีกอัน สิ่งที่น่าสนใจคือ ปฏิกิริยาระหว่าง SIRT1-Tat นั้นเป็นอิสระจาก Tat acetylationstate [31] ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการยับยั้ง SIRT1 ที่เกิดจาก Tat เกิดขึ้นเมื่อไม่จำเป็นต้องรีไซเคิล Tat อีกต่อไป [108]

อย่างไรก็ตาม มีคำถามบางประการเกี่ยวกับกลไกการยับยั้ง เนื่องจากยังไม่ชัดเจนว่ากลไกอัลโลสเตอริกเกิดขึ้นหรือไม่ และมีการขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของการยับยั้งหรือไม่

อย่างไรก็ตาม เป็นที่น่าสังเกตว่าการยับยั้ง SIRT1 ที่เกิดจาก Tat นำไปสู่การกระตุ้นการทำงานของเซลล์ T มากเกินไป [30] ในฐานะผู้มีบทบาทสำคัญในกระบวนการเซลล์ต่างๆ การยับยั้ง SIRT1 ที่ใช้สื่อกลางแบบ Tat อาจเกี่ยวข้องกับการควบคุมที่ผิดปกติของเซลล์ ซึ่งในทางกลับกันจะทำให้เกิดการสูญเสียระบบประสาท ดังนั้น ควรพิจารณาการเปิดใช้งานเซอร์ทูอินนี้เพื่อจัดการกับมือ

5.3. SIRT2

แม้ว่าความเข้มข้นของ SIRT2 จะสูงกว่าในไซโตซอล แต่ในระหว่างรอบเซลล์การเปลี่ยนผ่าน G2/M พวกมันจะถูกย้ายไปยังนิวเคลียส ซึ่งควบคุมเมทิลเลชั่น H4K20 โดยดีอะซิติเลชั่นของฮิสโตน H4K16 ซึ่งเป็นกุญแจสำคัญในการบดอัดโครโมโซม [109]

ในทางตรงกันข้าม มีหลักฐานของการหยุดชะงักของการเพิ่มจำนวนเซลล์และการจับกุมวัฏจักรของเซลล์ในเซลล์มะเร็งปอด SIRT2 ที่แสดงออกมากเกินไป [110] ในไซโตพลาสซึม SIRT2 ทำปฏิกิริยากับ -ทูบูลิน ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของโครงร่างโครงร่างเซลล์ ระดับอะซิติเลชันมีความสัมพันธ์กับความคงตัวของไมโครทูบูล และในเซลล์เม็ดสมองน้อยที่แสดงออกมากเกินไป2-ของหนู Wallerian ที่เสื่อมสภาพช้า มีการสังเกตการหยุดชะงักของไฮเปอร์อะซิติเลชั่นและการต้านทานต่อการเสื่อมของแอกซอน [111]

อย่างไรก็ตาม พบว่าหนู SIRT2-/- ทำให้เกิดความเสียหายต่อแอกซอนพร้อมกับระดับกลูตาไธโอนต่ำที่ลด ATP, ลดความเข้มข้นของ mtDNA และส่งผลให้มีการแสดงออกของ SIRT1 ในระดับสูงเมื่อเทียบกับประเภท wild [112] ซึ่งบ่งบอกถึงการหยุดชะงักของสภาวะสมดุลของไมโตคอนเดรีย

เพื่อให้สอดคล้องกับผลลัพธ์เหล่านี้ Liu และคณะ [113]. สังเกตว่าในเซลล์ striatum SIRT2-/- ของหนู โปรตีนไมโตคอนเดรียหลายชนิดมีระดับอะซิติเลชั่นสูงกว่า WT รวมถึงโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการผลิตพลังงานด้วย ความเป็นไปได้ที่ SIRT2 ทำหน้าที่ในไมโตคอนเดรียก็ได้รับการยืนยันในกลุ่มเดียวกันเนื่องจาก SIRT2 สามารถแปลเป็นภาษาท้องถิ่นในไมโตคอนเดรียของสมองหนู Wt และไฟโบรบลาสต์ของตัวอ่อนของหนูได้ [113]

นอกจากนี้ เยื่อหุ้มสมองของ SIRT2-/- ยังเปิดเผยว่าการสูญเสียเซอร์ทูอินนี้ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงขนาดไมโตคอนเดรีย ระดับของ PGC1 ที่ได้รับอะซิติลที่เพิ่มขึ้น และการควบคุมการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการหลอมรวมของไมโตคอนเดรีย Mfn1, Mnf2 และ Opa1 [113] ในทางกลับกัน ภายใต้สภาวะความเครียด HepG2SIRT2-เซลล์ Wt ลด DRP1; ในขณะเดียวกัน SIRT2-เซลล์ที่เร่งปฏิกิริยาไม่ทำงานไม่ได้ [114]

ในบริบทของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การแสดงออกที่มากเกินไปของ SIRT2 จะเพิ่มความมีชีวิตของเซลล์และทำให้เกิดการแสดงออกของ SOD2 ที่ใช้สื่อกลาง FOXO3a ในเซลล์นิวโรบลาสโตมา [115] ในทางกลับกัน SIRT2-/- MFs แสดงการเพิ่มขึ้นของโปรตีนควบคุม ROS และ mitophagy key, PINK1 และ parkin รวมถึง LC3B ซึ่งเป็นผู้สร้างการด้อยค่าของ mitochondriaclearance ที่เสียหาย [113]

ความแตกต่างของผลกระทบการป้องกันระบบประสาทของ SIRT2 ซึ่งอาจเป็นผลมาจากการตอบสนองการชดเชยหลายอย่างที่เซลล์ใช้ภายใต้สิ่งเร้าที่แตกต่างกัน อย่างไรก็ตามบทบาทของ SIRT2 ในสภาวะสมดุลของไมโตคอนเดรียนั้นมีความโดดเด่น

ความจริงที่ว่า Tat มีปฏิสัมพันธ์ทางร่างกายกับ sirtuin นี้ และเครื่องหมายของความเป็นพิษต่อระบบประสาทที่เกิดจาก Tat ทำให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย สามารถทำให้เราตั้งสมมติฐานการปรับที่เป็นไปได้ในลักษณะเดียวกับ SIRT1 ดังนั้นการสอบสวนในอนาคตจึงมีความจำเป็นเพื่อถอดรหัสความสัมพันธ์ระหว่าง SIRT2 และททท

For more information:1950477648nn@gmail.com