คุณสมบัติในการป้องกันของ GLP-1 และฮอร์โมนเปปไทด์ที่เกี่ยวข้องในความผิดปกติของระบบประสาท ตอนที่ 3

12|การทดลองทางคลินิกในผู้ป่วยอัลไซเมอร์และโรคพาร์กินสัน

เนื่องจากมีตัวรับตัวรับ GLP-1 หลายตัวในตลาดที่ใช้รักษาโรคเบาหวานประเภท 2 จึงค่อนข้างตรงไปตรงมาที่จะทดสอบยาเหล่านี้ในคลินิกในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์หรือโรคพาร์กินสัน

โรคเบาหวานคือโรคเรื้อรัง Krankheit, ตายไปในทางลบและไม่ได้รับการดูแลตามปกติ Viele Menschen wissen jedoch nicht, dass Diabetes auch unser Gedächtnis beeinträchtigen kann. Unterschungen zufolge leiden Menschen mit Diabetes häufig underter Symptomen von Gedächtnisverlust.

เสียชีวิตแล้ว bedeutet jedoch nicht, dass Diabetes für den Gedächtnisverlust verantwortlich ist ชื่อเต็ม: Wenn wir rechtzeitig geeignete Vorsorgemaßnahmen ergreifen, wird Diabetes nicht zu einem gedächtnisbeschränkenden Hindernis. Beispielsweise kann ตาย Aufrechterhaltung eines guten Blutzuckerspiegels dazu beitragen, den Gedächtnisverlust zu verlangsamen. Gleichzeitig können wir auch unsere Gehirnfunktion schützen, indem wir einen gesunden Lebensstil und Essgewohnheiten praktizieren und beibehalten.

Es ist wichtig, dass wir uns daran erinnern, dass wir, selbst wenn bei uns Diabetes diagnostiziert wird, unser Selbstvertrauen und unseren Lebensmut nicht verlieren sollten. Wir können immer noch Veränderungen vornehmen, um unseren Körper und unser Gehirn gesund zu หยุด. Gehen wir ยังส่งผลบวกต่อ Einstellung an Diabetes heran, übernehmen wir die Kontrolle über unsere Gesundheit und führen wir weiterhin ein gesundes, glückliches und erfülltes Leben Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, และ Cistanche Deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche Deserticola auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch ตาย Erhöhung des Acetylcholinspiegels und der Wachstums แฟคโทเรน Diese Substanzen sind für das Gedächtnis und das Lernen sehr wichtig. Darüber hinaus kann Cistanche Deserticola auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.

คลิกรู้เพื่อปรับปรุงหน่วยความจำระยะสั้น

จากผลลัพธ์ที่น่ายินดีของการศึกษาพรีคลินิก การทดลองทางคลินิกได้ดำเนินการไปแล้วหรือกำลังอยู่ในระหว่างการตรวจสอบผลการป้องกันระบบประสาทของเอ็กเซนดิน-4 ลิรากลูไทด์ ลิรากลูไทด์ หรือการเลียนแบบ GLP-1 อื่นๆ ในผู้ป่วยโรคพาร์กินสันหรือโรคอัลไซเมอร์ ผลลัพธ์แรกจากการทดลองทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าผลลัพธ์พรีคลินิกแปลไปยังคลินิก

13|โรคพาร์กินสัน

การทดลองนำร่องการทดสอบ exendin-4 (exenatide, Byetta, Bydureon) ในผู้ป่วยโรคพาร์กินสันได้ดำเนินการแล้ว การทดลองทางคลินิกนี้ทดสอบเอ็กซีนาไทด์ในการทดลองแบบ open-label ในผู้ป่วยที่ไม่เป็นเบาหวาน 45 ราย

ระยะเวลาเฉลี่ยนับตั้งแต่วินิจฉัยคือ 10 ปี ซึ่งหมายความว่าโรคพาร์กินสันได้ก้าวหน้าไปแล้ว Exendin-4 ได้รับการบริหารเป็นเวลา 12 เดือน และผู้ป่วยได้รับการทดสอบซ้ำอีก 2 เดือนหลังจากหยุดการทดลอง ผู้ป่วยที่ได้รับยามีการปรับปรุง 2.7 คะแนนในการทดสอบแบตเตอรี่ของการเคลื่อนไหวผิดปกติของ Movement Disorder Society (MDS)-UPDRS ในขณะที่ผู้ป่วยกลุ่มควบคุมลดลง 2.2 คะแนน

นอกจากนี้ ผู้ป่วยได้รับการประเมินในแบตเตอรี่ทดสอบการรับรู้ของ Mattis DRS-2 เนื่องจากผู้ป่วยโรคพาร์กินสันระยะสุดท้ายมักจะมีความบกพร่องทางสติปัญญาเช่นกัน มีการปรับปรุงที่ชัดเจนในกลุ่ม theexendin-4 ในขณะที่กลุ่มควบคุมเสื่อมลงอย่างรวดเร็ว (Aviles-Olmos et al., 2013) หลังจากการทดลองสิ้นสุดลง ผู้ป่วยได้รับการทดสอบอีกครั้งใน 12 เดือนต่อมา

กลุ่มยาไม่มีความเสื่อมของการทดสอบทักษะยนต์หรือการประเมินความรู้ความเข้าใจนับตั้งแต่เริ่มการศึกษาเมื่อ 24 เดือนที่ผ่านมา ในขณะที่กลุ่มควบคุมเสื่อมลงอย่างต่อเนื่องตามที่คาดไว้ในผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน สิ่งนี้แสดงให้เห็นว่าผลของ exendin-4 นั้นไม่ได้เกิดขึ้นเพียงระยะสั้นเหมือนกับการรักษาด้วย LDOPA แต่หยุดการลุกลามของโรค โดยเฉพาะอย่างยิ่งมาตรการที่ไม่สามารถรับรู้ได้ (Aviles-Olmos et al., 2014)

อย่างไรก็ตาม การศึกษานำร่องไม่ได้รวมกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอก ทำให้เกิดคำถามถึงความถูกต้องของผลลัพธ์ ดังนั้นจึงมีการดำเนินการทดลองแบบปกปิดสองทางและควบคุมด้วยยาหลอกระยะที่ 2 ติดตามผล ผู้ป่วยเหล่านี้มีความก้าวหน้าไม่เท่ากับโรคพาร์กินสัน และระยะเวลาตั้งแต่การวินิจฉัยคือประมาณ 6 ปี ในแบตเตอรี่ทดสอบ MDS-UPDRS ตอนที่ 3 กลุ่มยาดีขึ้นหลังจากผ่านไป 48 สัปดาห์ เมื่อเทียบกับกลุ่มยาหลอก

สิบสองสัปดาห์หลังจากหยุดการทดลอง ผู้ป่วยได้รับการทดสอบซ้ำ และความแตกต่างระหว่างกลุ่มยังคงมีนัยสำคัญทางสถิติ ผลลัพธ์ยืนยันการศึกษานำร่องครั้งแรก มันแสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงของโรคโดยการรักษาด้วย exendin-4 เนื่องจากการปรับปรุงยังคงมองเห็นได้แม้ในขณะที่ยาไม่มีอยู่ในร่างกายอีกต่อไป

การทดสอบตัวอย่างน้ำไขสันหลัง (CSF) แสดงให้เห็นว่ายาสามารถเข้าสู่สมองได้ และเมื่อผู้คนได้รับการทดสอบซ้ำหลังจากการทดลองสิ้นสุดลง ไม่มียาเหลืออยู่ใน CSF (Athauda et al., 2017) เพื่อตรวจสอบกลไกการออกฤทธิ์ที่ซ่อนอยู่ โดยวิเคราะห์เอ็กโซโซมจากพลาสมาในเลือด เอ็กโซโซมเหล่านี้มาจากสมอง

เนื้อหาของเอ็กโซโซมแสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วยยาส่งสัญญาณอินซูลินให้เป็นปกติในเซลล์ประสาท ดังที่คาดการณ์ไว้จากการศึกษาพรีคลินิก เมื่อวิเคราะห์ระดับของน้ำตกที่กระตุ้นการทำงานของตัวรับอินซูลินโดยการวัด phosphorylated IRS-1, Akt และ mTOR พบว่ายาลดความไวของอินซูลินลงได้มาก (Athauda et al., 2019)

นี่เป็นข้อพิสูจน์แนวคิดที่ว่าการเลียนแบบ GLP-1 สามารถทำให้การส่งสัญญาณอินซูลินในสมองเป็นปกติและปรับเปลี่ยนการลุกลามของโรคได้ การทดลองทางคลินิกอื่นๆ อีกหลายรายการกำลังดำเนินอยู่ โดยทดสอบยาลิซิเซนาไทด์ (ตัวระบุการทดลองทางคลินิก NCT03439943), ลิรากลูไทด์ (NCT02953665), ลิรากลูไทด์ (NCT03659682) และเวอร์ชัน PEGylated ของ exendin-4 (NLY01) ในผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน (NCT04154072)

การทดลองทางคลินิกเพิ่มเติมอยู่ในการวางแผน กลุ่มที่ทดสอบ exendin-4 ในการศึกษานำร่องและการทดลองระยะที่ 2 จะทำการทดสอบ exendin-4 ในการทดลองระยะที่ 2 ที่ใหญ่กว่า โดยทำการทดสอบผู้ป่วย 200 รายในระยะเวลา 2 ปี และขยายขอบเขตของตัวชี้วัดทางชีวภาพที่จะตรวจวัด (NCT04232969) บริษัท Peptron พัฒนาสูตรใหม่สำหรับการบริหาร exendin-4 และวางแผนการทดลองทางคลินิกโดยทดสอบผลิตภัณฑ์ของพวกเขา (NCT04269642)

การทดลองนี้จะรับสมัครผู้ป่วย 99 รายและจะดำเนินต่อไปเป็นเวลา 60 สัปดาห์ ช่วงของการทดลองต่างๆ เกี่ยวกับโรคพาร์กินสันแสดงให้เห็นว่ากลยุทธ์ในการกระตุ้นตัวรับ GLP-1 ในสมองได้พัฒนาไปสู่การวิจัยและพัฒนายาอย่างเต็มรูปแบบ

14|โรคอัลไซเมอร์

มีการศึกษานำร่องเพื่อทดสอบผลของลิรากลูไทด์ในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอกแบบอำพรางสองฝ่ายนี้รวมการทดสอบหน่วยความจำด้วยการถ่ายภาพสมอง 18FDG-PET และการถ่ายภาพด้วย PIB-PET เพื่อประเมินปริมาณคราบจุลินทรีย์อะไมลอยด์ (Egeborget al., 2012)

ผู้ป่วยจำนวน 38 รายที่ต่ำในการทดลองนี้ หมายความว่าการทดลองนี้มีประสิทธิภาพไม่เพียงพอสำหรับการทดสอบการรับรู้ ซึ่งต้องใช้ตัวเลขที่สูงกว่ามากจึงจะบรรลุอำนาจทางสถิติจึงจะแสดงผลของยาได้

นอกจากนี้ การรักษาด้วยยากินเวลาเพียง 6 เดือน ซึ่งสั้นเกินไปสำหรับกลุ่มควบคุมที่ได้รับยาหลอกที่จะเสื่อมลงเพียงพอที่จะทำให้มองเห็นผลของยาต่อการลุกลามของโรคได้ อย่างไรก็ตาม มีผลกระทบของยาที่ชัดเจนในการสแกนสมองของ 18FDG-PET ในขณะที่กลุ่มควบคุมยาหลอกแสดงกิจกรรมของ 18FDG-PET ที่ลดลงถึง 20% กลุ่มยาแสดงสัญญาณ 18FDG-PET ที่เสถียรเมื่อเวลาผ่านไป โดยที่บริเวณสมองบางส่วนอาจแสดงด้วยซ้ำ สัญญาณที่สูงขึ้น

สิ่งนี้แสดงให้เห็นว่าการใช้กลูโคสและการทำงานของเซลล์ประสาทในคอร์เทกซ์ไม่ได้ลดลงในกลุ่มยา (Gejl et al., 2016) ผลลัพธ์นี้คือสิ่งที่เราคาดหวังจากยาที่กระตุ้นการส่งสัญญาณอินซูลินในสมองอีกครั้ง

การศึกษานำร่องที่ควบคุมด้วยยาหลอกแบบปกปิดสองทางอีกรายการหนึ่งที่ทดสอบลิรากลูไทด์ในผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทางสติปัญญาแสดงให้เห็นผล adrug ในการสแกนสมอง fMRI หลังการรักษา 1 ปี กิจกรรมของสมองและการเชื่อมโยงระหว่างส่วนต่างๆ ของสมองที่ทำงานอยู่ลดลงในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก แต่ไม่ใช่ในผู้ป่วยที่ได้รับยา ซึ่งบ่งชี้ว่ายาป้องกันการลุกลามของโรค (Watson et al., 2019)

การทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 แบบปกปิดทั้งสองด้านซึ่งควบคุมด้วยยาหลอกได้ดำเนินการแล้ว โดยทดสอบลิรากลูไทด์ในผู้ป่วยโรค MCI/อัลไซเมอร์มากกว่า 200 รายเป็นเวลา 1 ปี (การศึกษาของ ELAD) โดยวิเคราะห์ผลกระทบต่อการรับรู้ (การทดสอบ ADAScog และ ADASexec) กิจกรรม 18FDG-PET การเปลี่ยนแปลงปริมาตรของสมองโดยวัดโดยการสแกนสมองด้วย MRI เนื้อหาของเอ็กโซโซมที่มีต้นกำเนิดจากสมองและ microRNA ที่เก็บเกี่ยวจากพลาสมาในเลือด (Femminella et al., 2019)

ผลลัพธ์แรกถูกเผยแพร่ในการประชุม CTAD ในปี 2020 พบว่าลิรากลูไทด์ช่วยลดความบกพร่องทางสติปัญญาในการทดสอบ ADASexec (P < .001) และปริมาตรสมองกลีบขมับนั้นหดตัวน้อยกว่าในกลุ่มยาหลอก (P < .001) และเยื่อหุ้มสมองส่วนสีเทาทั้งหมด ปริมาณก็หดตัวน้อยลงมากเช่นกัน (P=.002) ซึ่งบ่งชี้ว่าการสูญเสียเส้นประสาทลดลงจากยา

ผลลัพธ์เครื่องหมายทางชีวเคมีอื่นๆ ยังไม่ได้รับการเผยแพร่ (Edisonet al., 2020) ผลลัพธ์ที่ได้คือการพิสูจน์แนวคิดสำหรับการใช้การเลียนแบบ GLP-1 ในการรักษาโรคอัลไซเมอร์ และแสดงให้เห็นว่าลิรากลูไทด์มีฤทธิ์ป้องกันระบบประสาทในสมองและสามารถลดการลุกลามของโรคได้ นอกจากนี้ บริษัท Novo Nordisk ได้ประกาศในเดือนธันวาคม 2020 ว่าคลินิกระยะที่ 3 การทดลองในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์จะดำเนินการ โดยทดสอบแอนะล็อกเซมากลูไทด์ GLP-1 ของพวกเขาในรูปแบบยารับประทาน (Rybelsus) ซึ่งปัจจุบันมีวางจำหน่ายในตลาดเพื่อใช้รักษาโรคเบาหวานประเภท 2

การทดลองนี้จะรับสมัครผู้ป่วย 3,700 ราย และการรักษาด้วยยาจะดำเนินต่อไปเป็นเวลา 2 ปี

15|โพลีเปปไทด์ที่ขึ้นกับกลูโคสซึ่งขึ้นอยู่กับอินซูลิน/โพลีเปปไทด์ในการยับยั้งทางเดินอาหาร (GIP)

GIP คือฮอร์โมนที่เพิ่มขึ้น "น้องสาว" ของ GLP-1 และบทบาททางสรีรวิทยาของพวกมันมีความสัมพันธ์กันอย่างใกล้ชิด (ดูรูปที่ 1) (Baggio & Drucker, 2007; Finan et al., 2016) มันเป็น 42-ฮอร์โมนเปปไทด์ยาวของกรดอะมิโนที่แสดงออกในช่วงของเซลล์ รวมถึงเซลล์ประสาท (Nyberget al., 2007) ตัวรับ GIP เป็นตัวรับ Gprotein คู่กับเมมเบรนที่ครอบคลุมเจ็ดตัวของตระกูลประเภทกลูคากอนที่เพิ่มระดับ scAMP เมื่อเปิดใช้งาน (Park et al., 2013)

การแสดงออกของตัวรับ GIP ได้รับการสังเกตบนเซลล์ประสาทขนาดใหญ่ เช่น เซลล์ประสาทเสี้ยมในเยื่อหุ้มสมองและฮิบโปแคมปัส เซลล์ประสาทแบบเม็ดใน dentate gyrus เซลล์ Purkinje ในสมองน้อย และบริเวณสมองฐาน (Kaplan & Vigna, 1994; Nyberg et al., 2005; Usdinet al. , 1993).16|GIP ANALOGUE เป็นรูปแบบการป้องกันในสัตว์ของโรคอัลไซเมอร์ เราได้ทดสอบ GIP อะนาล็อกที่ออกฤทธิ์ยาวนานที่ต้านทานโปรตีเอสในเมาส์รุ่น APP/PS1 ของโรคอัลไซเมอร์ D-Ala2GIP ได้รับการปกป้องการเรียนรู้และหน่วยความจำในหนู APP/PS1 อายุเดือน 12-

การสูญเสียไซแนปส์ลดลงและความเป็นพลาสติกของไซแนปส์ในฮิบโปแคมปัสได้รับการปกป้องในการศึกษาทางสรีรวิทยาไฟฟ้า ในขณะที่หนูที่ได้รับน้ำเกลือแสดงการสูญเสียไซแนปส์อย่างกว้างขวางและความเป็นพลาสติกของซินแนปติกที่บกพร่อง

ปริมาณคราบพลัคอะไมลอยด์ก็ลดลงด้วยอะนาล็อก GIP เช่นกัน การกระตุ้นของ microglia และ astrocytes ในการอักเสบเรื้อรังการตอบสนองในสมองลดลงโดยการรักษาด้วยยา เนื่องจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและความเสียหายของ DNA (Duffy & Holscher, 2013; Faivre& Holscher, 2013b) ในหนู APP/PS1 อายุ 19- เดือน D-Ala2GIP ยังสามารถลดการสูญเสียไซแนปติกและการอักเสบในหนู APP/PS1 และแม้แต่ในสัตว์ควบคุมประเภทสัตว์ป่า

นอกจากนี้ ยานี้สามารถช่วยเพิ่มความเป็นพลาสติกของซินแนปติกในฮิบโปแคมปัสของ AgedAPP/PS1 และหนูประเภทไวด์ได้ ซึ่งบ่งชี้ว่าการสูญเสียไซแนปส์สามารถกลับคืนได้โดยยา (Faivre & Holscher, 2013a) นอกจากนี้ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและความเสียหายของ DNA ก็ลดลงด้วย (Duffy &Holscher, 2013)

การฉีด GIP ดั้งเดิมเข้าสู่สมองโดยตรงพบว่ามีประสิทธิภาพในการป้องกันความบกพร่องของความจำที่เกิดจากการฉีดอะไมลอยด์โดย i.cv (Figueiredo et al., 2010) ผลลัพธ์เหล่านี้และอื่นๆ แสดงให้เห็นว่าตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ GIP มีคุณสมบัติในการป้องกันคล้ายคลึงกับตัวเร่งตัวรับตัวรับ GLP-1 และการปรับปรุงการส่งสัญญาณ GIP ในสมองอาจช่วยป้องกันโรคอัลไซเมอร์ได้เช่นกัน (Ji, Xue, Li, et al., 2016)

17|การเปรียบเทียบ GIP แสดงให้เห็นผลการป้องกันระบบประสาทในสัตว์ของโรคพาร์กินสัน

เนื่องจากสารอะนาล็อก GLP-1 และ GIP แสดงผลลัพธ์ที่ดีในแบบจำลองโรคอัลไซเมอร์ และตัวรับตัวรับ GLP-1 ก็แสดงผลในการป้องกันโรคพาร์กินสันเช่นกัน เราจึงทดสอบ GIPanalog ที่ออกฤทธิ์นานในแบบจำลองสัตว์ของโรคพาร์กินสัน

D-Ala2-GIP-gluPAL แสดงผลการป้องกันระบบประสาทที่ดีในแบบจำลองเมาส์ MPTP ของโรคพาร์กินสัน การประสานงานของมอเตอร์และความแข็งแรงของด้ามจับทำให้เป็นปกติโดยยา เช่นเดียวกับเซลล์ประสาทอินโดปามีนที่แสดงออกของไทโรซีนไฮดรอกซีเลสใน SN หมายเลขไซแนปส์ได้รับการปกป้องจากความเป็นพิษของ MPTP เช่นกัน การรักษาด้วย MPTP ทำให้เกิดการตอบสนองต่อการอักเสบเรื้อรังที่กระตุ้นการทำงานของไมโครเกลียและแอสโตรไซต์ และเพิ่มระดับของไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบในสมอง

การรักษาด้วยยาลดการตอบสนองต่อการอักเสบและการส่งสัญญาณวินาทีของ cAMP/PKA/CREB ที่เป็นมาตรฐานใน SN ซึ่งบ่งชี้ว่าการส่งสัญญาณของปัจจัยการเจริญเติบโตได้รับการฟื้นฟู (Li, Liu, Li, & Holscher, 2016) หลังการรักษา MPTP แบบเรื้อรัง รูปแบบของโรคพาร์กินสันที่ถือว่าสมจริงยิ่งขึ้น D-Ala2-GIP-glu-PAL สามารถปรับปรุงการทำงานของการเคลื่อนไหว ปกป้องเซลล์ประสาทโดปามีน และลดระดับ -ซินนิวคลินที่เพิ่มขึ้นใน สมอง.

การรักษาด้วย MPTP นำไปสู่การแสดงออกของโปรตีนนี้เพิ่มมากขึ้น นอกจากนี้ การรักษาด้วยยายังช่วยลดการตอบสนองต่อการอักเสบเรื้อรังในสมอง ลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการเกิดออกซิเดชันของไขมัน และเพิ่มระดับของ BDNF(Li et al., 2017) BDNF สามารถป้องกันซินแนปส์ในความผิดปกติของระบบประสาทได้หลายประเภท (Allen et al., 2013; Blurton-Jones et al., 2009; Nagahara & Tuszynski, 2011)

กลุ่มวิจัยอื่นๆ พบว่าผลที่คล้ายกันมากของ D-Ala2-GIP ในแบบจำลองเมาส์ของโรคพาร์กินสัน อีกครั้งหนึ่ง การทำงานของการเคลื่อนไหวและเซลล์ประสาทโดปามีนได้รับการปกป้องจากความเป็นพิษของ MPTP ผลของยาถูกขัดขวางโดยตัวต้านบางส่วนของตัวรับ GIP (Pro3)GIP D-Ala2GIP ยังช่วยลดระดับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นในสมองอีกด้วย

D-Ala2-GIP สามารถทำให้ระดับโอปามีนเป็นปกติใน striatum (Verma et al., 2017) แบบจำลองสัตว์อีกรูปแบบหนึ่งของโรคพาร์กินสันคือแบบจำลองหนูรอยโรค 6-OHDA การใส่ GIP อย่างต่อเนื่องโดยปั๊มออสโมติกขนาดเล็กช่วยลด 6-ความเป็นพิษของ OHDA และความบกพร่องของมอเตอร์กลับคืนสู่ระดับปกติ (Yu et al., 2018) การค้นพบเหล่านี้แสดงให้เห็นว่า GIP มีคุณสมบัติในการป้องกันระบบประสาทที่คล้ายคลึงกับ GLP-1 และเป็นงานวิจัยที่น่ามีแนวโน้มในการพัฒนาวิธีการรักษาโรคพาร์กินสันแบบใหม่ (Ji, Xue, Li,et al., 2016; Verma et al., 2018; Zhang & โฮลเชอร์, 2020)

18|GLP คู่ใหม่-1/ตัวรับ GIP ที่สามารถข้ามอุปสรรคเลือดและสมอง

เนื่องจาก GIP และ GLP-1 ทั้งสองมีผลในการป้องกันและทำงานร่วมกันในระดับการส่งสัญญาณของเซลล์และระดับทางสรีรวิทยาในลักษณะที่ทำงานร่วมกัน GLP-1 ใหม่และตัวเร่งปฏิกิริยาคู่ของตัวรับ GIP จึงได้รับการพัฒนาขึ้นเพื่อเป็นการรักษาด้วยยาสำหรับโรคเบาหวานประเภท 2 เมลลิทัส (Finan et al., 2013) ตัวรับ GIP และ GLP-1 จะแสดงออกมาบนเซลล์เดียวกัน และเมื่อถูกกระตุ้น จะสามารถสร้างไดเมอร์ของตัวรับที่แสดงการส่งสัญญาณตัวส่งสารตัวที่สองที่ได้รับการปรับปรุง หรือแม้แต่เปิดใช้งานตัวรับสารตัวที่สองที่แตกต่างกัน (ดูรูปที่ 1) (Finan et al., 2016; Wellman & อบิซาด, 2015)

การศึกษาในสัตว์ที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 แสดงให้เห็นประโยชน์เพิ่มเติมของสารอะนาล็อก GIP เมื่อเติมลงในสารอะนาล็อก GLP-1 เพื่อควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด (Gault et al., 2011) ตัวเร่งปฏิกิริยาคู่ตัวใหม่หลายตัวได้รับการทดสอบในการทดลองทางคลินิกในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และบางตัวแสดงผลลัพธ์ที่ดีกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับตัวรับ GLP{4}} เดี่ยว (Finan et al., 2013; Frias et al., 2017, 2018)

ก่อนหน้านี้เราได้ทดสอบ GLP{0}}/GIP dual agonists ที่แตกต่างกันห้ารายการที่เราตั้งชื่อว่า DA1–DA5 (Hölscher, 2018, 2020a) DA1-JC (NNC0090-2746) เป็นตัวเอกเสริมที่ได้รับการอะเซทิลด้วยกรดไขมัน C16 เพื่อเพิ่มครึ่งชีวิตทางชีวภาพในเลือด (Finan et al., 2013;Frias et al., 2017 ).

DA2 เป็นเปปไทด์เดียวกับที่ได้รับการเติม PEGylation โดยเติม PEGylation 40-kDa เพื่อเพิ่มครึ่งชีวิตทางชีวภาพ (Finan et al., 2013) DA3-CH เป็นเปปไทด์ที่ไม่มีการดัดแปลงใดๆ (Panagaki et al., 2018) นอกจากนี้ เราได้พัฒนาเปปไทด์ตัวเอกคู่สองตัวที่มีการดัดแปลง CPP เพื่อเพิ่มการเจาะทะลุของอุปสรรคเลือดและสมอง (BBB) ​​(DA4-JC และ DA5-CH)(Hölscher, 2018, 2020a)

19|ความสำคัญของ BBB ที่เกี่ยวข้องกับโรคระบบประสาทส่วนกลาง

ผลการป้องกันระบบประสาทของยาเปปไทด์เหล่านี้มีความสัมพันธ์โดยตรงกับความสามารถในการข้าม BBB พื้นฐานของฤทธิ์ป้องกันระบบประสาทของยาเหล่านี้คือพวกมันกระตุ้นการทำงานของตัวรับ GLP-1 และ GIP บนเซลล์ประสาทและ glia ของระบบประสาทส่วนกลาง เราทดสอบความสามารถของยาเหล่านี้ในการข้าม BBB โดยใช้เปปไทด์ที่มีป้ายเรืองแสงในสัตว์ฟันแทะ

เมื่อเปรียบเทียบตัวเอกคู่ทั้งห้าตัว DA4-JC และ DA5-CH มีประสิทธิผลมากที่สุด ตามด้วยDA3-CH, DA1-JC และ DA2 ซึ่งเป็นเวอร์ชัน PEGylated แทบจะไม่ข้าม BBB เลย เปปไทด์ที่มีไขมัน เช่น ลิรากลูไทด์และ DA1-JC แสดงการเจาะทะลุที่ต่ำกว่า ในขณะที่เอ็กเซนดิน-4 แสดงการเจาะทะลุด้วย BBB ที่ดีกว่าซึ่งอยู่ที่ระดับ DA3-CH ซึ่งเป็นเปปไทด์ดูอัลอะโกนิสต์ที่ไม่มีการดัดแปลง (Li et al., 2020; จาง และคณะ 2020)

การศึกษาล่าสุดที่ทดสอบเปปไทด์ที่มีฉลากรังสี 125I ยืนยันผลลัพธ์เหล่านี้และแสดงให้เห็นว่าเปปไทด์ที่เป็นลิปิด เช่น ลิรากลูไทด์ ลิรากลูไทด์ และ DA1-JC ข้าม BBB ในปริมาณที่จำกัดเท่านั้น เช่นเดียวกับเปปไทด์ PEGylated DA2 DA3-CH แสดงการเจาะ BBB ที่ดีกว่า แต่ DA4-JC ที่มีการดัดแปลงโพลี-Lys จะข้าม BBB ที่ระดับสูงสุด (Salameh et al., 2020)

ความสามารถของยาในการปกป้องหนูจากผลกระทบของ MPTP มีความสัมพันธ์โดยตรงกับความสามารถในการข้าม BBB ในการเปรียบเทียบโดยตรง DA4-JCand DA5-CH นั้นเหนือกว่า DA3-CH และ DA1-JC ซึ่งในทางกลับกันก็เหนือกว่าลิรากลูไทด์ (Feng et al., 2018; Zhanget al., 2020) น่าเสียดายที่มีการศึกษาเพียงไม่กี่ชิ้นที่วัดระดับของยาดังกล่าวในน้ำไขสันหลังในมนุษย์เพื่อประเมินการแทรกซึมของ BBB

ในการทดลอง Bydureon ระยะที่ 2 (exendin-4) การวิเคราะห์ CSF แสดงให้เห็นว่ายาเข้าสู่สมองได้อย่างง่ายดาย (Athauda et al., 2017) เป็นการยืนยันการศึกษาเกี่ยวกับสัตว์ฟันแทะ ในการศึกษาที่วัดระดับลิรากลูไทด์ในผู้ป่วยเบาหวานจาก CSF พบว่ามีเพียงระดับต่ำเท่านั้น ซึ่งตรงกับข้อค้นพบในการศึกษาเกี่ยวกับสัตว์ฟันแทะ (Christensen et al., 2015) จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อให้สามารถระบุได้อย่างชัดเจนว่าเปปไทด์ดรักสามารถข้าม BBB ได้มากเพียงใด

For more information:1950477648nn@gmail.com