ความแตกต่างทางเพศในโรคอ้วน การเผาผลาญไขมัน และการอักเสบ: บทบาทของโครโมโซมเพศ?

ติดต่อ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 อีเมล:audrey.hu@wecistanche.com

เทเมกา โซเร, มาเรีย พาลาฟ็อกซ์, คาเรน รอย

บทคัดย่อ

พื้นหลัง: เพศความแตกต่างของโรคอ้วนและโรคที่เกี่ยวข้องเป็นที่ยอมรับกันดี ฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์เป็นตัวกำหนดหลักของสิ่งเหล่านี้เพศความแตกต่าง อย่างไรก็ตาม ความแตกต่างทางเพศในขนาดร่างกายและองค์ประกอบจะชัดเจนก่อนที่จะได้รับฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์ ซึ่งเป็นหลักฐานที่บ่งชี้ถึงการมีส่วนร่วมที่ไม่ขึ้นกับอวัยวะสืบพันธุ์ที่เกิดจากส่วนเสริมของโครโมโซมเพศ XX หรือ XY การศึกษาทางพันธุกรรมในวงกว้างเผยให้เห็นความแตกต่างของเพศชาย/เพศหญิงในโครงสร้างทางพันธุกรรมของปริมาณเนื้อเยื่อไขมันและการกระจายทางกายวิภาค อย่างไรก็ตาม การศึกษาเหล่านี้มักละเลยโครโมโซม X และ Y

ขอบเขตของการทบทวน: ที่นี่เราจะพูดถึงวิธีการเพศการเสริมโครโมโซมอาจส่งผลต่อโรคอ้วน ระดับไขมันและการอักเสบ ความผิดปกติของโครโมโซมเพศของมนุษย์ เช่น กลุ่มอาการไคลน์เฟลเตอร์ (XXY) ตลอดจนแบบจำลองเมาส์ที่มีการเปลี่ยนแปลงทางวิศวกรรมในเพศเสริมโครโมโซมสนับสนุนบทบาทที่สำคัญสำหรับโครโมโซมเพศในโรคอ้วนและเมแทบอลิซึม โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การปรับเปลี่ยนเมาส์ Four Core Genotypes ซึ่งประกอบด้วยหนู XX ที่มีรังไข่หรืออัณฑะอย่างใดอย่างหนึ่ง และหนู XY ที่มีรังไข่หรือได้รับการทดสอบ เผยให้เห็นผลของปริมาณโครโมโซม X ต่อความอ้วน ไขมันในเลือดสูง และการทำลายอวัยวะโดยไม่คำนึงถึงอวัยวะสืบพันธุ์เพศชายหรือเพศหญิง . กลไกอาจรวมถึงการแสดงออกของยีนที่เพิ่มขึ้นซึ่งหลบหนีการปิดใช้งานโครโมโซม X

ข้อสรุปที่สำคัญ: แม้ว่าจะมีการศึกษาน้อยกว่าผลของฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์เพศโครโมโซมให้ผลอิสระและโต้ตอบกับความอ้วน เมแทบอลิซึมของไขมัน และการเผาผลาญ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การมีโครโมโซม X สองตัวนั้นสัมพันธ์กับความอ้วนและไขมันในเลือดสูงที่เพิ่มขึ้นในแบบจำลองเมาส์และในผู้ชาย XXY การแสดงออกของยีนที่ได้รับการปรับปรุงซึ่งหลีกเลี่ยงการใช้งานโครโมโซม X อาจมีส่วน แต่จำเป็นต้องทำงานมากขึ้น

คีย์เวิร์ดพันธุศาสตร์; ฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์; เนื้อเยื่อไขมันเพศความผิดปกติของโครโมโซม การปิดใช้งานโครโมโซม X; รุ่นเมาส์

cistanche ใช้สำหรับอะไร: ปรับปรุงเรื่องเพศ

1. ความผิดปกติทางเพศในโรค

การศึกษาของเพศความแตกต่างทางสรีรวิทยาได้รับแรงฉุดเนื่องจากเกี่ยวข้องกับการทำความเข้าใจความแตกต่างของเพศชาย/เพศหญิงในความอ่อนแอต่อโรค ผู้หญิงมักเป็นโรคภูมิต้านตนเองมากกว่าผู้ชาย (เช่น โรคลูปัส erythematosus ระบบ scleroderma โรค Sjogren) เช่นเดียวกับโรคกระดูกพรุน โรคอัลไซเมอร์ และภาวะซึมเศร้าทางคลินิก [1e6] ออทิสติกเกิดขึ้นในเด็กผู้ชายในอัตราที่สูงกว่าเด็กหญิง และความแตกต่างทางเพศยังพบได้ในโรคทางระบบประสาท เช่น โรคพาร์กินสันและโรคจิตเภท เป็นต้น [7e9] ในโรคหลอดเลือดหัวใจและโรคหลอดเลือดสมอง มีความแตกต่างระหว่างเพศในช่วงอายุที่เริ่มมีอาการ พยาธิวิทยาของโรค และอัตราการเสียชีวิต [10]

บางเพศความแตกต่างในโรคของมนุษย์มีความสัมพันธ์โดยตรงกับความแตกต่างเพศโครโมโซมเสริมในเพศหญิง (XX) และเพศชาย (XY) เพศชายมักมีปัญหากับโรคที่เกี่ยวข้องกับ X เช่น ตาบอดสี โรคกล้ามเนื้อเสื่อม Duchenne และโรคฮีโมฟีเลีย ผู้หญิงอาจได้รับการปกป้องจาก (หรือประสบกับความรุนแรงที่ลดลง) ความผิดปกติแบบถอยเหล่านี้ เนื่องจากมีโครโมโซม X สองตัว [11] การปิดใช้งานโดยสุ่มของโครโมโซม X หนึ่งตัวในเซลล์เพศหญิงในระหว่างการพัฒนาในระยะแรกทำให้โครโมโซม X ที่มียีนกลายพันธุ์อยู่ประมาณครึ่งหนึ่งของเซลล์เพศหญิง ทำให้สามารถแสดงออกเฉพาะของยีนประเภท wild-type ในเซลล์เหล่านั้นได้ ตัวอย่างที่รุนแรงของอิทธิพลของยีน XX กับ XY ต่อความรุนแรงของโรคในกลุ่มอาการ Rett ซึ่งเป็นผลมาจากการกลายพันธุ์ในยีน MECP2 บนโครโมโซม X ผู้หญิงที่มีปัญหากับการกลายพันธุ์ของ Rett จะพบกับความบกพร่องทางพัฒนาการทางระบบประสาทที่ก้าวหน้าซึ่งนำไปสู่ความบกพร่องในการเรียนรู้ การสื่อสาร การประสานงาน และการทำงานของสมองอื่นๆ ในทางตรงกันข้าม ผู้ชายที่มีการกลายพันธุ์ของ MECP2 มักจะตายในครรภ์หรือในวัยทารก [12]

ที่นี่เราจะหารือเกี่ยวกับวิธีการเพศส่วนประกอบของโครโมโซมอาจส่งผลต่อปัจจัยที่สนับสนุนความผิดปกติของการเผาผลาญ เช่น โรคอ้วน ภาวะไขมันในเลือดผิดปกติ และการอักเสบ เป็นที่ทราบกันดีว่าฮอร์โมนอวัยวะเพศมีผลอย่างมากต่อการสะสมไขมันและความไวต่อโรคที่เกี่ยวข้อง เช่น โรคหัวใจและหลอดเลือดและโรคเบาหวานประเภท 2 [13] เนื่องจากมักพบอวัยวะเพศหญิงร่วมกับโครโมโซม XX และอวัยวะสืบพันธุ์เพศชายที่มีโครโมโซม XY บทบาทอิสระของฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์และเพศโครโมโซมไม่ได้รับการชื่นชม อย่างไรก็ตาม ความผิดปกติของโครโมโซมเพศของมนุษย์ เช่น Klinefelter syndrome (XXY) และ Turner syndrome (XO) ตลอดจนโมเดลเมาส์ที่มีการเปลี่ยนแปลงทางวิศวกรรมในส่วนเสริมของโครโมโซมเพศ สนับสนุนบทบาทที่สำคัญสำหรับโครโมโซมเพศในโรคอ้วนและเมตาบอลิซึม

2. ความแตกต่างทางเพศในความอ้วนและความอ้วนของมนุษย์

เนื้อเยื่อไขมันทำหน้าที่เป็นคลังเก็บพลังงานที่มีประสิทธิภาพ นอกจากนี้ยังมีบทบาทสำคัญในการดูดซึมกรดไขมันจากการไหลเวียนของไลโปโปรตีนที่ผลิตขึ้นเพื่อตอบสนองต่อมื้ออาหารและในการปล่อยกรดไขมันที่มีการควบคุมเพื่อใช้โดยเนื้อเยื่ออื่น ๆ ระหว่างมื้ออาหารหรือระหว่างการออกกำลังกาย มีความแตกต่างที่สำคัญระหว่างเพศชายและเพศหญิงในการกระจายเนื้อเยื่อไขมัน โดยผู้ชายสะสมเนื้อเยื่อไขมันภายในจำนวนมากขึ้น และผู้หญิงมักมีไขมันสะสมมากขึ้นในคลังใต้ผิวหนัง (gluteal femoral) [14,15] การกระจายไขมันเฉพาะเพศได้รับอิทธิพลจากปัจจัยหลายประการ รวมทั้งอาหารและสถานะของฮอร์โมน [16] หนึ่งผู้มีส่วนร่วมเพศอคติในการกระจายเนื้อเยื่อไขมันอาจเป็นอัตราการดูดซึมกรดไขมันโดยตรงโดยเนื้อเยื่อ ซึ่งเป็นกระบวนการที่เกิดขึ้นอย่างอิสระจากไลโปโปรตีนไลเปส (เอนไซม์ที่มีหน้าที่ในการปลดปล่อยกรดไขมันจากไลโปโปรตีน) การดูดซึมกรดไขมันโดยตรงจะสูงขึ้นในคลังเก็บกระดูกต้นขาในผู้หญิงและในคลังเก็บหน้าท้องในผู้ชาย [17]

ทั้งมวลไขมันโดยรวมและการสะสมของไขมันในช่องท้องมีความสัมพันธ์อย่างยิ่งกับการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด โรคหลอดเลือดสมอง โรคความดันโลหิตสูง และภาวะดื้อต่ออินซูลิน [15,18,19] การวัดมาตรฐานสำหรับการสะสมไขมันในมนุษย์ ได้แก่ ดัชนีมวลกาย (น้ำหนักเป็นหน้าที่ของความสูง) ซึ่งสะท้อนถึงความอ้วนทั่วร่างกาย และอัตราส่วนเอวต่อสะโพก ซึ่งบ่งชี้ถึงการกระจายไขมัน โดยใช้การวัดรอบเอวเป็นตัวแทน สำหรับไขมันในช่องท้องและสะโพกสำหรับไขมันหน้าท้อง [19] การศึกษาเชิงปริมาณที่ดำเนินการในช่วงทศวรรษ 1980 ให้หลักฐานว่าความอ้วนโดยรวม เช่นเดียวกับมวลไขมันใต้ผิวหนัง มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมประมาณ 30 เปอร์เซ็นต์ [20] การประมาณนี้ได้รับการยืนยันโดยการศึกษาในปี 1990 ในฝาแฝดชายคอเคเซียนที่มีอัตราส่วนเอวต่อสะโพกที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้ 31 เปอร์เซ็นต์ ในขณะที่การศึกษาตามประชากรล่าสุดได้ประเมินความสามารถในการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของลักษณะเดียวกันที่ 39 เปอร์เซ็นต์ [21,22] การประมาณการบางอย่างบ่งชี้ว่าการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของไขมันในผู้หญิงมีมากกว่าผู้ชาย [19] การกระจายไขมันและการถ่ายทอดทางพันธุกรรมยังแตกต่างกันตามกลุ่มชาติพันธุ์ [23,24] วิธีการหนึ่งในการระบุยีนที่เอื้อต่อเพศความแตกต่างในการสะสมและการกระจายของเนื้อเยื่อไขมันคือการศึกษาความสัมพันธ์ของจีโนมทั่วทั้งกลุ่ม (GWAS) ในกลุ่มคนจำนวนมาก วิธีการนี้จะจำแนกความแตกต่างทางพันธุกรรมทั่วทั้งจีโนมและสัมพันธ์กับการเกิดขึ้นของพวกมันด้วยลักษณะที่จะระบุตำแหน่งที่เกี่ยวข้อง GWAS ดำเนินการในผู้คนหลายแสนคนได้ระบุตำแหน่งทางพันธุกรรมมากกว่า 100 แห่งที่มีตัวแปรทางพันธุกรรมทั่วไปซึ่งส่งผลต่อความอ้วน [25e27] ที่สำคัญ อย่างน้อย 17 loci ที่เกี่ยวข้องกับดัชนีมวลกายได้รับการระบุใน GWAS สำหรับโรคเบาหวานประเภท 2 [25]

การวิเคราะห์ข้อมูล GWAS ที่สะสมได้เผยให้เห็นโครงสร้างทางพันธุกรรมที่แตกต่างกันสำหรับ loci ที่ส่งผลต่อความอ้วนในเพศชายและเพศหญิง ตัวอย่างเช่น การวิเคราะห์เมตาของการศึกษา GWAS มากกว่า 50 รายการที่มีอัตราส่วนเอวต่อสะโพก (ปรับตามไขมันทั้งหมด) ในผู้ป่วยมากกว่า 200 ราย000 ระบุ 49 loci โดย 20 รายพบว่าเพศ-ผลเฉพาะ โดย 19 รายการมีผลมากกว่าในผู้หญิง [28] ตำแหน่งเหล่านี้เป็นตัวแทนของทรัพยากรที่อุดมสมบูรณ์สำหรับการระบุปัจจัยทางพันธุกรรมที่ให้อคติทางเพศสำหรับองค์ประกอบของร่างกายและการกระจายไขมัน แม้ว่าในปัจจุบัน loci เหล่านี้ร่วมกันคิดเป็นเพียงสองสามเปอร์เซ็นต์ของความแปรปรวนทางพันธุกรรมในความอ้วน ยังมีงานอีกมากที่ต้องทำ รวมทั้งการระบุตัวแปรเชิงสาเหตุในแต่ละสถานที่และกลไกการออกฤทธิ์ต่อความอ้วน ข้อสังเกต การวิเคราะห์เหล่านี้ไม่ได้คำนึงถึงตำแหน่งของโครโมโซม X หรือ Y ทำให้เกิดช่องว่างในความรู้ของเราเกี่ยวกับความผันแปรทางพันธุกรรมของ X และ Y ที่อาจนำไปสู่การสังเกตเพศความแตกต่างของความอ้วน ส่วนต่อไปนี้อธิบายการศึกษานอก GWAS ที่ได้แจ้งเกี่ยวกับบทบาทของโครโมโซม X และ Y ในโรคอ้วนและโรคเมตาบอลิซึม

สารสกัดจากซิสแทนเช่ทูโบโลซ่า

3. ความแตกต่างทางเพศในการขยายเนื้อเยื่อไขมัน

มีคนแนะนำว่า adipocytes ใน gluteal femoral depots (และคลังเก็บใต้ผิวหนังอื่น ๆ ) ให้สุขภาพการเผาผลาญที่ดีขึ้นเนื่องจากความสามารถในการขยายเพื่อเก็บไขมันมากขึ้นโดยการสรรหา adipocytes ใหม่ [16,29,30] ก่อนหน้านี้เคยคิดว่าหนูเพศผู้มีการขยายตัวของมวลไขมันที่เกิดจากอาหารมากขึ้น (ทั้งในคลังอวัยวะภายในและใต้ผิวหนัง) มากกว่าตัวเมีย และส่วนหนึ่งเป็นผลมาจากผลกระทบของเพศฮอร์โมน [31e33]. อย่างไรก็ตาม การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่าในหนูเมาส์ C57BL/6Jเพศความแตกต่างในการเพิ่มน้ำหนักที่เกิดจากอาหารขึ้นอยู่กับอายุของหนูอย่างมากเมื่อได้รับอาหารที่มีไขมันสูง ในหนูที่อายุยังน้อย (อายุ 6 สัปดาห์) การให้อาหารที่มีไขมันสูงเป็นเวลา 3 เดือนทำให้น้ำหนักตัวผู้ชายเพิ่มขึ้นมากกว่าตัวเมีย อย่างไรก็ตาม ในหนูที่โตเต็มวัย (อายุ 31 สัปดาห์) แนวโน้มกลับกัน และตัวเมียมีน้ำหนักตัวเพิ่มขึ้นอย่างมากในการตอบสนองต่ออาหารที่มีไขมันสูง [34]

หนึ่งในผู้มีส่วนร่วมที่มีศักยภาพในการเพศความแตกต่างในการขยายตัวของเนื้อเยื่อไขมันคือจำนวนของเซลล์ตั้งต้น adipocyte (เซลล์ต้นกำเนิด pluripotent ที่อาจแยกความแตกต่างออกเป็น adipocytes, chondrocytes หรือ osteoblasts) ในอวัยวะสืบพันธุ์ของหนูหรือคลังเก็บไขมันใต้ผิวหนัง ในอาหารเชาไขมันต่ำ หนู C57BL/6J เพศเมียมีเซลล์สารตั้งต้น adipocyte มากกว่าตัวผู้ในแผ่นไขมันอวัยวะภายใน (visceral) และขาหนีบ (ใต้ผิวหนัง) [35e 37] เมื่อให้อาหารที่มีไขมันสูง (แคลอรี่เป็นไขมัน 45 เปอร์เซ็นต์) หนูเพศเมียพบเซลล์สารตั้งต้น adipocyte ที่เพิ่มขึ้นและ adipocytes ที่โตเต็มที่ในไขมันอวัยวะสืบพันธุ์ แต่ตัวผู้ไม่ได้เพิ่มเซลล์ไขมันที่โตเต็มที่ในแผ่นไขมันอวัยวะสืบพันธุ์ [36] การศึกษาอื่น ๆ ซึ่งใช้การติดฉลากชีพจรหรือการติดตามสายเลือดเพื่อติดตามชะตากรรมของเซลล์ต้นกำเนิด adipocyte ที่มีการเพิ่มจำนวน อนุมานได้ว่าไขมันอวัยวะสืบพันธุ์ของผู้ชายมีภาวะไขมันในเลือดสูงในการตอบสนองต่ออาหารที่มีไขมันสูง ในขณะที่ผู้หญิงแสดง adipocyte hyperplasia ทั้งในคลังเก็บไขมันอวัยวะสืบพันธุ์และใต้ผิวหนัง [ 38,39]. ดิเพศ-รูปแบบเฉพาะถูกย้อนกลับโดยการตัดรังไข่ในหนูเพศเมีย หรือการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนในหนูเพศผู้ ซึ่งชี้ให้เห็นถึงบทบาทของฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์ [37] การศึกษาเหล่านี้ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีคุณค่า แต่จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับการสรรหาและการหมุนเวียนของ adipocyte ในคลังเก็บไขมันของทั้งสองเพศ เพื่อชี้แจงความคลาดเคลื่อนระหว่างการศึกษาที่ใช้วิธีการที่แตกต่างกันและเพื่อให้รายละเอียดเพิ่มเติม

4. อิทธิพลของอวัยวะสืบพันธุ์และโครโมโซมต่อความอ้วน

ฮอร์โมน Gonadal มีผลอย่างมากต่อการสะสมไขมันและโรคที่เกี่ยวข้อง ดังที่เห็นได้จากการเปรียบเทียบระหว่างสตรีวัยก่อนหมดประจำเดือนและหลังวัยหมดประจำเดือน หลังจากวัยหมดประจำเดือนและระดับของฮอร์โมนเอสโตรเจนและอวัยวะสืบพันธุ์ลดลง ผู้หญิงมักพบการจัดเก็บไขมันเพิ่มขึ้นในคลังเก็บหน้าท้อง และการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ ไขมันในเลือดสูง ภาวะดื้อต่ออินซูลิน และความดันโลหิตสูงเพิ่มขึ้น [14,40e43] อย่างไรก็ตาม การลดระดับฮอร์โมนเอสโตรเจนในระยะสั้น (4 สัปดาห์) ไม่ได้นำไปสู่การจัดเก็บไขมันที่เปลี่ยนแปลงไป แม้ว่าจะส่งผลต่อระดับไตรกลีเซอไรด์ในกระแสเลือดภายหลังการตื่นนอน [44] ในทางตรงกันข้าม การปราบปรามระดับฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนในผู้ชายในระยะสั้น (4 สัปดาห์) ทำให้มีการจัดเก็บกรดไขมันที่ได้จากอาหารเพิ่มขึ้นในคลังเก็บไขมันตะโพก [45] ผลกระทบของฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์ต่อการพัฒนาคลังไขมันและเมแทบอลิซึมมีแนวโน้มที่จะได้รับอิทธิพลจากตัวแปรมากมาย รวมถึงระดับฮอร์โมนและระดับฮอร์โมนเอสโตรเจนและตัวรับแอนโดรเจน [46]

นอกเหนือจากบทบาทที่มั่นคงของฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์แล้ว การสะสมหลักฐานยังสนับสนุนบทบาทสำคัญสำหรับเพศโครโมโซมในการกำหนดความแตกต่างทางเพศในความอ้วน การปรากฏตัวของโครโมโซม XX ในเพศหญิงและโครโมโซม XY ในเพศชายเป็นตัวกำหนดการพัฒนาของรังไข่หรืออัณฑะตามลำดับ [47] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ยีน SRY (ภูมิภาคกำหนดเพศ Y) ปรากฏบนโครโมโซม Y เข้ารหัสปัจจัยการถอดรหัสที่เริ่มต้นการพัฒนาอัณฑะในตัวอ่อน XY และการพัฒนาฮอร์โมนอัณฑะอย่างละเอียดในภายหลัง การขาดยีน SRY ในตัวอ่อน (เนื่องจากโครโมโซม XX หรือการลบยีน SRY) นำไปสู่การพัฒนาของรังไข่และการผลิตฮอร์โมนรังไข่เพศความแตกต่างในองค์ประกอบของร่างกายนั้นชัดเจนก่อนที่จะได้รับฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์ ตัวอย่างเช่น ในระหว่างการพัฒนาตัวอ่อนของมนุษย์และหนูเมาส์ ทารกในครรภ์เพศชายจะมีขนาดที่ใหญ่กว่าตัวเมียในครรภ์ แม้กระทั่งก่อนการแยกอวัยวะสืบพันธุ์ [48,49] เด็กยังคงแสดงความแตกต่างทางเพศในน้ำหนักตัวตั้งแต่แรกเกิด โดยที่ทารกเพศชายมักจะมีน้ำหนักมากกว่าทารกเพศหญิง ส่วนหนึ่งเนื่องมาจากความยาวลำตัวและเส้นรอบวงศีรษะที่ใหญ่ขึ้น [50] ความแตกต่างของความสูง น้ำหนัก น้ำหนัก มวลน้อย และมวลไขมันในร่างกายทั้งหมดยังคงมีอยู่ในวัยเด็กก่อนวัยแรกรุ่น [51]

แนวทางหนึ่งในการศึกษาผลกระทบของเพศโครโมโซมเสริมคือการประเมินความอ้วนและลักษณะที่เกี่ยวข้องในบุคคลที่มีกลุ่มอาการไคลน์เฟลเตอร์ (XXY) หรือกลุ่มอาการเทิร์นเนอร์ (XO) กลุ่มอาการไคลน์เฟลเตอร์เป็นอาการที่พบได้บ่อยที่สุดเพศความผิดปกติของโครโมโซมเกิดขึ้นในประมาณ 1 ใน 660 คนเกิด และเป็นสาเหตุที่พบบ่อยของภาวะมีบุตรยากและภาวะ hypogonadism ในผู้ชาย [52] ผู้ชายเหล่านี้มักมีสภาพร่างกายแบบขันที ลูกอัณฑะขนาดเล็ก hypogonadotropic hypogonadism และภาวะมีบุตรยาก [53] บุคคลที่มีไคลน์เฟลเตอร์แสดงให้เห็นว่ามีอุบัติการณ์ของการเกิดกลุ่มอาการเมตาบอลิซึมสูงขึ้นเกือบห้าเท่า [54] โดยกำหนดให้มีอาการอย่างน้อยสามอย่างต่อไปนี้: โรคอ้วนในช่องท้อง ระดับน้ำตาลในเลือดสูงจากการอดอาหาร ระดับไตรกลีเซอไรด์ที่เพิ่มขึ้น ลดลงในระดับสูง ระดับไลโปโปรตีนความหนาแน่นและความดันโลหิตสูง [55] ผู้ชาย XXY ยังมีความเสี่ยงต่อการดื้ออินซูลินและโรคเบาหวานประเภท 2 เพิ่มขึ้น [56,57] เป็นไปได้ว่าความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นสำหรับกลุ่มอาการเมแทบอลิซึมและภาวะดื้อต่ออินซูลินในบุคคล XXY เป็นเรื่องรองจากโรคอ้วนในช่องท้องที่เพิ่มขึ้น ซึ่งอาจเกิดจากภาวะ hypogonadism และระดับฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนต่ำในผู้ชาย XXY [54,56,58] ที่สำคัญ การศึกษาของเด็กชาย XXY ก่อนวัยอันควร (อายุเฉลี่ย < 11)="" ระบุมวลไขมันในร่างกายที่เพิ่มขึ้นและ/หรือรอบเอวก่อนการเปลี่ยนแปลงของระดับฮอร์โมนอวัยวะเพศในวัยแรกรุ่น="" [59,60]="" นี่แสดงให้เห็นว่าการเสริมโครโมโซมเพศ="" xxy="">

Turner syndrome (TS) เป็นความผิดปกติของโครโมโซมเพศที่พบบ่อยที่สุดที่ส่งผลต่อเพศหญิง โดยมีอุบัติการณ์การเกิดมีชีพ 1 ใน 2500e3000 (8) ผู้หญิงที่เป็นโรค TS มีลักษณะรูปร่างเตี้ย คอเป็นพังผืด และวัยทารกทางเพศที่มีอวัยวะสืบพันธุ์ผิดปกติ [61,62] ผู้หญิงที่เป็นโรค TS ยังมีข้อบกพร่องของหัวใจพิการแต่กำเนิด ซึ่งอาจจูงใจให้พวกเขาเป็นโรคหัวใจที่พัฒนาโดยไม่ขึ้นกับปัจจัยการเผาผลาญ [63] ที่เกี่ยวข้องกับโรคเมตาบอลิซึม ผู้หญิง XO ได้ลดระดับฮอร์โมนที่อวัยวะเพศลงอย่างมาก [64] เนื่องจากฮอร์โมนเอสโตรเจนและโปรเจสตินในสตรีวัยก่อนหมดประจำเดือนปกติให้การป้องกันโรคอ้วนในช่องท้องและการดื้อต่ออินซูลิน และส่งเสริมการจัดเก็บไขมันในแผ่นไขมันบริเวณต้นขา [40] ระดับต่ำของฮอร์โมนเหล่านี้อาจบดบังผลกระทบโดยตรงของโครโมโซม XO ต่อการเผาผลาญ สอดคล้องกับระดับฮอร์โมนที่อวัยวะเพศต่ำ ผู้หญิง TS มีความเสี่ยงต่อการเป็นโรคเบาหวานประเภท 2 เพิ่มขึ้นสี่เท่าและอัตราการเสียชีวิตโดยรวมเพิ่มขึ้นสามเท่า [65] มีการเสนอบทบาทที่เป็นไปได้สำหรับโปรแกรมทารกในครรภ์ในระยะแรกเพื่อมีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติของการเผาผลาญในสตรีที่เป็น TS ซึ่งสอดคล้องกับน้ำหนักแรกเกิดต่ำและน้ำหนักตัวสูงในชีวิตผู้ใหญ่ [66] ข้อมูลอื่น ๆ แสดงบทบาทของจำนวนโครโมโซมเพศ ดังที่อธิบายไว้ด้านล่าง

ผลกระทบที่สับสนของระดับฮอร์โมนเพศที่ผิดปรกติในสตรี XO ทำให้ยากที่จะสรุปผลเกี่ยวกับอิทธิพลของการเสริมโครโมโซมเพศต่อสภาวะสมดุลเมตาบอลิซึมในบุคคลเหล่านี้ จากมุมมองของการทดลอง การเปรียบเทียบผลกระทบของโครโมโซม X ตัวเดียวในสตรีที่เป็น TS กับบุคคลที่มีโครโมโซม X สองตัวบนพื้นหลังของฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์ที่ต่ำในทำนองเดียวกันนั้นน่าจะเป็นประโยชน์ ภาวะหลังนี้ประมาณในสตรี XX ที่มี primary ovarian insufficiency (POI) และระดับฮอร์โมน gonadal ต่ำที่สอดคล้องกัน การเปรียบเทียบโปรไฟล์ไขมันในสตรีที่มี TS และ POI (อายุและมวลร่างกายตรงกัน) สองสัปดาห์หลังจากหยุดการบำบัดทดแทนฮอร์โมนเอสโตรเจน พบว่าสตรีที่เป็น TS มีโปรไฟล์ไขมันในหลอดเลือดมากกว่า [67] เนื่องจากทั้งสตรีที่เป็น TS และ POI มีส่วนสนับสนุนของฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์ลดลงเมื่อเทียบกับผู้หญิงปกติ และเหมาะสมกับไลฟ์สไตล์และองค์ประกอบของร่างกาย นักวิจัยได้ตั้งสมมติฐานว่าผลการเผาผลาญบางอย่างในสตรีที่เป็น TS อาจเกิดจากปริมาณโครโมโซม X ที่เปลี่ยนแปลงไป [57,67] อย่างไรก็ตาม สิ่งสำคัญที่ต้องตระหนักว่าการเปรียบเทียบระหว่างสตรี TS และ POI ยังคงสับสนกับข้อเท็จจริงที่ว่าบุคคล TS มีการพัฒนาที่ผิดปกติและการหลั่งฮอร์โมนรังไข่บกพร่องไปตลอดชีวิต ในขณะที่ผู้หญิง POI เป็นเรื่องปกติในระหว่างการพัฒนาและจะได้รับผลกระทบในภายหลังเท่านั้น .

ความผิดปกติของโครโมโซมเพศเพิ่มเติมที่เกิดขึ้นในมนุษย์ ได้แก่ Swyer syndrome และ Triple X syndrome Swyer syndrome หรือที่รู้จักในชื่อ XY gonadal dysgenesis เป็นความผิดปกติที่หายากของพัฒนาการทางเพศ โดยที่ 46, XY คนมีพัฒนาการของเนื้อเยื่ออวัยวะสืบพันธุ์บกพร่อง [68] บุคคลเหล่านี้ปรากฏภายนอกเป็นเพศหญิงแต่ล้มเหลวในการพัฒนารังไข่ที่ใช้งานได้และไม่ได้รับการวัยแรกรุ่นเว้นแต่จะได้รับการรักษาด้วยฮอร์โมนบำบัด ภาวะนี้อาจเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน SRY (คิดว่ารองรับ 10e20 เปอร์เซ็นต์ของกรณี) หรือการกลายพันธุ์ในยีนอื่น [68] กลุ่มอาการ Triple X (47, XXX) มีลักษณะเฉพาะด้วยการนำเสนอแบบต่างๆ ของฟีโนไทป์ เช่น ความสูง ความผิดปกติของการรับรู้และพฤติกรรม และปัญหาทางทันตกรรม [69] ในปัจจุบัน ยังไม่มีรายงานการศึกษาใดที่มีขนาดตัวอย่างเพียงพอของกลุ่มอาการ Swyer หรือ XXX เพื่อวิเคราะห์ผลกระทบของสภาวะเหล่านี้ต่อความอ้วนหรือลักษณะทางเมตาบอลิซึมที่เกี่ยวข้อง ควรสังเกตว่าในเซลล์ XO, XX และ XXX การปิดใช้งานโครโมโซม X ทำให้ยีนส่วนใหญ่เงียบลง ยกเว้นโครโมโซม X ตัวเดียว การเกิดขึ้นของความผิดปกติในทั้งกลุ่มอาการ Turner (XO) และ XXX จึงสนับสนุนมุมมองที่ว่าโครโมโซม X- ปริมาณบางอย่างมีความสำคัญ แม้จะมีกระบวนการปิดการใช้งานทั้งหมด แต่ X เดียว สาเหตุที่เป็นไปได้สำหรับความสำคัญของการมีโครโมโซม X สองอันพอดี จะกล่าวถึงในหัวข้อที่ 5 และ 8

ประโยชน์ของสารสกัด cistanche tubolosa รักษาโรคไต

5. บทบาทของปริมาณโครโมโซม XX ในความแตกต่างทางเพศในความอ้วน

การศึกษาสรุปการเปลี่ยนแปลงเมตาบอลิซึมในผู้ชาย XXY และผู้หญิง XO ถูกขัดขวางโดยการขาดกลุ่มควบคุมที่เหมาะสมที่มีระดับฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์ใกล้เคียงกัน โดยอำนาจทางสถิติที่จำกัดเนื่องจากกลุ่มประชากรกลุ่มเล็กๆ และโดยความแตกต่างระหว่างบุคคลในปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อมที่ก่อให้เกิดโรคอ้วน . การใช้แบบจำลองเมาส์ทำให้สามารถเอาชนะข้อ จำกัด เหล่านี้บางส่วนและประเมินการมีส่วนร่วมที่เกี่ยวข้องของเพศโครโมโซมและฮอร์โมนอวัยวะเพศต่อความแตกต่างทางเพศ

วิธีการดั้งเดิมที่ใช้ในแบบจำลองเมาส์เพื่อระบุสาเหตุของเพศความแตกต่างคือการประเมินการทำงานของฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์หลังวัยแรกรุ่น [70] หนูตัวเมียและตัวผู้ที่โตเต็มวัยจะถูกตัดอวัยวะออกและประเมินเพื่อค้นหาว่าความแตกต่างทางเพศเดิมนั้นหมดไปหรือไม่ ถ้าเป็นเช่นนั้น การเปลี่ยนฮอร์โมนโดยปั๊มฝังหรือการฉีดทุกวันจะดำเนินการและสังเกตหนูเพื่อตรวจสอบว่าความแตกต่างทางเพศเดิมได้รับการฟื้นฟูหรือไม่ การศึกษาติดตามผลอาจรวมถึงการระบุตัวรับฮอร์โมนที่เป็นสื่อกลางของผลกระทบ ซึ่งสามารถทำได้ผ่านการยับยั้งทางเคมีหรือทางพันธุกรรมของการทำงานของตัวรับฮอร์โมน สำหรับความแตกต่างทางเพศที่เกิดขึ้นก่อนวัยแรกรุ่นหรือที่ไม่ได้รับการเปลี่ยนแปลงโดยการผ่าตัดทางอวัยวะสืบพันธุ์ อาจศึกษาบทบาทของการเพิ่มขึ้นในฮอร์โมนเพศชายที่เกิดขึ้นก่อนหรือหลังคลอด สำหรับประสิทธิภาพที่มีความหมายและการตีความของการศึกษาที่ควบคุมฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์ ปัจจัยหลายอย่างต้องได้รับการพิจารณาและทบทวนในที่อื่นๆ [70] หากความแตกต่างของฮอร์โมนอวัยวะเพศไม่สามารถอธิบายความแตกต่างทางเพศได้อย่างเต็มที่ ควรพิจารณาถึงผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นจากการเสริมโครโมโซมเพศ

โมเดลเมาส์ที่ได้รับการออกแบบมาโดยเฉพาะเพื่อแยกวิเคราะห์ผลกระทบของฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์รวมถึงเพศโครโมโซมเป็นเมาส์ Four Core Genotypes (FCG) แบบจำลองนี้เกี่ยวข้องกับการย้ายตำแหน่งของยีน Sry ซึ่งส่งเสริมการพัฒนาของอัณฑะ จากโครโมโซม Y ไปเป็นออโตโซมที่ทำให้เพศอวัยวะสืบพันธุ์สามารถแยกออกจากส่วนเสริมของโครโมโซมเพศได้อย่างอิสระ [70,71] ตำแหน่งของยีน Sry บนออโตโซมไม่เปลี่ยนแปลงระดับแอนโดรเจนก่อนคลอดหรือในผู้ใหญ่ [72] การศึกษาที่ดำเนินการกับหนูทดลอง FGC เกี่ยวข้องกับการเปรียบเทียบจีโนไทป์สี่ชนิด ซึ่งสับเปลี่ยนส่วนประกอบของโครโมโซมและอวัยวะสืบพันธุ์ของเพศเพื่อสร้างหนู XX ที่มีรังไข่หรืออัณฑะ และหนู XY ที่มีรังไข่หรืออัณฑะอย่างใดอย่างหนึ่ง (เรียกว่า XX F, XX ตามลำดับ) M, XY F และ XY M) การเปรียบเทียบแบบสองต่อสองของจีโนไทป์ทั้งสี่นี้ช่วยให้สามารถระบุผลกระทบที่ถูกกำหนดโดยชนิดของอวัยวะสืบพันธุ์หรือเพศประเภทของโครโมโซม (รูปที่ 1) เพื่อขจัดการมีส่วนร่วมของฮอร์โมนที่เกี่ยวกับอวัยวะสืบพันธุ์ในกระแสเลือด หนู FCG มักได้รับการศึกษาหลังการผ่าตัดอวัยวะสืบพันธุ์ในวัยผู้ใหญ่

การใช้โมเดล FCG เอฟเฟกต์ของเพศโครโมโซมเสริมในลักษณะการเผาผลาญหลายอย่างได้รับการระบุแล้ว รวมถึงโรคอ้วน โปรไฟล์ไขมันในพลาสมา การรับประทานอาหาร และความดันโลหิตสูง [73e77] ในหนูทดลอง C57BL/6 FCG ที่ตัดอวัยวะสืบพันธุ์เมื่อโตเต็มวัยเพื่อขจัดผลกระทบเฉียบพลันของฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์ หนูที่มีโครโมโซม XX เทียบกับ XY (โดยไม่คำนึงถึงอวัยวะสืบพันธุ์เพศชายหรือเพศหญิงในตอนแรก) จะมีน้ำหนักเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วเมื่อรับประทานอาหารที่มีไขมันสูงหรืออาหารที่มีไขมันสูง และสะสมร่างกายมากขึ้น ไขมันโดยเฉพาะในคลังเก็บไขมันใต้ผิวหนังขาหนีบ (รูปที่ 2) [73] การเพิ่มน้ำหนักที่เพิ่มขึ้นใน XX เมื่อเทียบกับหนู XY ได้รับการส่งเสริม อย่างน้อยก็ในบางส่วน โดยการบริโภคอาหารที่เพิ่มขึ้นโดยหนู XX โดยเฉพาะในช่วงแสงของวัฏจักรชีวิต [74] ในฐานะสัตว์ที่ออกหากินเวลากลางคืน หนูกินประมาณ 70 เปอร์เซ็นต์ของแคลอรีในช่วงมืด และพวกมันจะพักผ่อนและทานอาหารว่าง (30 เปอร์เซ็นต์ของแคลอรีทั้งหมด) ในช่วงสว่าง การบริโภคอาหารที่เพิ่มขึ้นโดยหนู XX ในระยะสว่างนั้นเกิดจากการรับประทานอาหารที่คาดการณ์ไว้ล่วงหน้าประมาณ 1.5 ชั่วโมงก่อน XY ของพวกมัน [74] นอกเหนือจากการสะสมของเนื้อเยื่อไขมันที่เพิ่มขึ้น หนู XX ที่กินอาหารที่มีไขมันสูงเป็นเวลา 16 สัปดาห์ยังพัฒนาภาวะที่เกี่ยวข้องกับโรคอ้วน เช่น ตับไขมัน ระดับคอเลสเตอรอลในเลือดสูง และระดับอินซูลินที่สูงขึ้น [73] มีแนวโน้มว่าความผิดปกติของการเผาผลาญเหล่านี้เป็นผลรองจากการสะสมไขมันที่เพิ่มขึ้นในหนู XX ที่เลี้ยงด้วยอาหารที่มีไขมันสูง เนื่องจากไม่พบในหนู XX ที่กินอาหารเชา

ข้อมูลจากหนู FCG แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนถึงผลกระทบของ XX เมื่อเทียบกับโครโมโซม XY ต่อความอ้วนและความเจ็บป่วยที่เกี่ยวข้องกับโรคอ้วน แต่การศึกษาเหล่านี้เพียงอย่างเดียวไม่ได้แยกแยะระหว่างผลของปริมาณโครโมโซม X (สองต่อหนึ่ง X) หรือผลของการมีหรือไม่มีของโครโมโซม Y การวิเคราะห์แบบจำลองเมาส์ที่มีโครโมโซมเพศเพิ่มเติมทำให้สามารถระบุผลกระทบของโครโมโซมเพศที่เกี่ยวข้องได้ โดยการใช้โครโมโซม Y ที่ผิดปกติซึ่งมีการทำซ้ำของลำดับในบริเวณ pseudoautosomal (เรียกว่าแบบจำลอง XY* [71]) หนูที่มีโครโมโซม XX, XY, XO และ XXY ได้รับการประเมินสำหรับน้ำหนักตัวและความอ้วน ผลการวิจัยพบว่าการมีโครโมโซม X สองตัว (หนู XX และ XXY) ทำให้น้ำหนัก/ไขมันในร่างกายสูงกว่าโครโมโซม X หนึ่งตัว (XY และ XO) การปรากฏตัวของโครโมโซม Y ไม่ได้มีอิทธิพล (รูปที่ 2) [73]

cistanche ก้าน

6. ผลของโครโมโซมเพศต่อระดับไขมัน

นอกจากความอ้วนแล้วเพศโครโมโซมเสริมในหนูและมนุษย์ส่งผลต่อระดับไขมันในพลาสมา ระดับที่สูงขึ้นของระดับคอเลสเตอรอลในพลาสมาทั้งหมดและคลาสย่อยของไลโปโปรตีนที่เฉพาะเจาะจงมีความสัมพันธ์กันทางระบาดวิทยาที่รู้จักกันดีกับโรคหัวใจและหลอดเลือด ในระดับทั่วไป การเพิ่มขึ้นของไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ (LDL) และการลดระดับไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูง (HDL) สัมพันธ์กับความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดที่เพิ่มขึ้น [78] ผลลัพธ์ในปัจจุบันชี้ให้เห็นว่าส่วนประกอบเฉพาะของโปรไฟล์ไขมันได้รับอิทธิพลอย่างอิสระจากปริมาณของโครโมโซม X การมีอยู่ของโครโมโซม Y และฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์ ความแตกต่างทางเพศที่สังเกตได้น่าจะเป็นผลรวมของการมีส่วนร่วมทั้งหมดเหล่านี้ ตัวอย่างเช่น ฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์ดูเหมือนจะควบคุมเมแทบอลิซึมของไลโปโปรตีน เนื่องจากผู้หญิงก่อนวัยหมดประจำเดือนมักจะมีระดับ HDL สูงกว่าและระดับ LDL ต่ำกว่าผู้ชาย และหลังวัยหมดประจำเดือน โปรไฟล์ไลโปโปรตีนจะคล้ายกับผู้ชายมากขึ้น (ทบทวนใน Ref. [18]) . หลักฐานสำหรับผลกระทบของโครโมโซม Y มาจากการแสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมในโครโมโซม Y นั้นสัมพันธ์กับโปรไฟล์ไลโปโปรตีนในผู้ชาย [79,80] และหนู [81] นอกจากนี้ การศึกษาด้วยแบบจำลองเมาส์ FCG เผยให้เห็นผลของปริมาณโครโมโซม X ต่อระดับ HDL คอเลสเตอรอล ในขณะที่ฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์มีผลต่อระดับไตรกลีเซอไรด์และกรดไขมัน [18,77]

7. ความแตกต่างทางเพศในการอักเสบและภูมิคุ้มกัน

โรคอ้วนเป็นโรคที่เกิดจากการอักเสบ และแสดงให้เห็นในหนูทดลองว่าตัวผู้และตัวเมียต่างกันในการตอบสนองของการอักเสบที่เกิดขึ้นในโรคอ้วนที่เกิดจากอาหาร [82] ความแตกต่างทางเพศในการตอบสนองทางจุลชีพที่เกิดจากอาหารที่มีไขมันสูงในหนูเมาส์ ได้แก่ การเพิ่มขึ้นของเนื้อเยื่อไขมันที่แทรกซ้อนด้วยมาโครฟาจ M1 (CD11cþ) ในเพศชาย แต่มาโครฟาจ M2 (CD11ce) ในเพศหญิง และการเพิ่มระดับของไซโตไคน์ในการติดเชื้อในเพศชายเมื่อเทียบกับเพศหญิง [ 83]. การศึกษาการปลูกถ่ายไขกระดูกแสดงให้เห็นว่าการตอบสนองในช่องปากที่ขึ้นกับเพศสัมพันธ์กับพฟิสซึ่มทางเพศภายในเซลล์ในองค์ประกอบหรือการกระตุ้นประชากรเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด [83]

โรคแพ้ภูมิตัวเองเป็นโรคที่ร้ายแรงที่สุดเพศ-ลำเอียงต่อโรคทั้งหมด และร้อยละ 80 ของผู้ป่วยแพ้ภูมิตัวเองเป็นผู้หญิง [84] โรคอ้วนเป็นปัจจัยเสี่ยงสำหรับโรค autoinflammatory และ autoimmune รวมถึง systemic lupus erythematosus, type 1 diabetes, rheumatoid arthritis และ psoriasis [85] กลไกที่น่าจะเชื่อมโยงกันระหว่างโรคอ้วนและความผิดปกติของภูมิต้านทานผิดปกติ ได้แก่ การเปลี่ยนแปลงที่ขึ้นกับเพศในระดับของ adipokines ที่ผลิตโดย adipocytes (เช่น leptin, resistin, adiponectin, visfatin) และการผลิต cytokines ที่มีการอักเสบ (เช่น tumor necrosis factor-a, interleukin{{ 7}}) ทั้งฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์และปริมาณโครโมโซม X มีส่วนเกี่ยวข้องกับอคติของผู้หญิงในโรคภูมิต้านตนเอง [86] สอดคล้องกับผลกระทบของฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์ ความลำเอียงทางเพศในโรคภูมิต้านตนเองจะชัดเจนมากขึ้นหลังวัยแรกรุ่น เอสโตรเจนและแอนโดรเจนมีอิทธิพลอย่างชัดเจนต่อการผลิตไซโตไคน์และการสร้างความแตกต่างของทีเซลล์ เทสโทสเตอโรนยับยั้งการตอบสนองของภูมิคุ้มกันทั้งแบบปรับตัวและโดยกำเนิด ในขณะที่เอสโตรเจนอาจส่งเสริมการตอบสนองทางอ้อม [87,88] ปฏิสัมพันธ์ระหว่างองค์ประกอบจุลินทรีย์ในลำไส้ในวัยเด็กและระดับฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์ได้รับการระบุในโรคเบาหวานประเภท 1 ในหนูเบาหวานที่ไม่อ้วน [89] ในรูปแบบนี้ แบคทีเรียในลำไส้เพิ่มระดับฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนในผู้ชาย ซึ่งป้องกันโรคเบาหวานประเภท 1 การถ่ายโอนประชากรจุลินทรีย์ในลำไส้จากเพศชายที่โตเต็มวัยไปยังเพศหญิงที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะส่งผลให้ระดับฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนเพิ่มขึ้น การทำลายเกาะตับอ่อนลดลง และการป้องกันโรคเบาหวานประเภท 1 ผลกระทบเหล่านี้ขึ้นอยู่กับกิจกรรมของตัวรับแอนโดรเจน

นอกจากผลของฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์ที่มีต่อภูมิต้านทานผิดปกติแล้วเพศส่วนเสริมของโครโมโซมน่าจะมีบทบาท การใช้แบบจำลองเมาส์ FCG เพื่อศึกษาโรคไข้สมองอักเสบจากภูมิต้านตนเองในการทดลอง (เกี่ยวข้องกับโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง) และโรคลูปัสที่เกิดขึ้นเอง โรคนี้รุนแรงกว่าใน XX เมื่อเทียบกับหนู XY ที่มีอวัยวะสืบพันธุ์เพศหญิง [90e92] การศึกษา DNA methylation ชี้ให้เห็นว่าการประทับของยีนโครโมโซม X ระหว่างมารดากับบิดาอาจส่งผลต่อเพศความแตกต่างของโรคไข้สมองอักเสบจากการทดลอง [93] ปริมาณยีนโครโมโซม Y ยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับโรคภูมิต้านตนเอง ตัวอย่างเช่น ความแปรปรวนทางพันธุกรรมตามธรรมชาติในจำนวนสำเนาของยีนหลายสำเนาบนโครโมโซม Y สัมพันธ์กับความไวต่อโรคไข้สมองอักเสบจากภูมิแพ้ในการทดลองและกล้ามเนื้อหัวใจตายในหนูทดลอง [94] การศึกษาสายพันธุ์ของเมาส์โครโมโซม Y ที่เป็นคอนโซม (ซึ่งมีโครโมโซม Y จากสายพันธุ์ของหนูพันธุ์แท้หนึ่งตัวบนพื้นหลังของสายพันธุ์อื่น) เผยให้เห็นความเชื่อมโยงระหว่างหมายเลขสำเนาของยีนโครโมโซม Y เฉพาะสองตัวและการแสดงออกของยีนในเซลล์ภูมิคุ้มกัน [94] บทบาทของลำดับโครโมโซม Y ในฐานะตัวควบคุมทรานส์แอคชั่นของการแสดงออกของยีนอาจมีส่วนทำให้เกิดพฟิสซึ่มทางเพศในโรคภูมิต้านตนเอง อย่างไรก็ตาม การตีความข้อค้นพบดังกล่าวมีความซับซ้อน ในอีกด้านหนึ่ง พวกเขาสามารถบ่งชี้ว่าโครโมโซม Y อาจมีส่วนรับผิดชอบส่วนหนึ่งในการให้ความแตกต่างทางเพศที่สังเกตได้จากความอ่อนแอต่อโรคภูมิต้านตนเอง ในอีกด้านหนึ่ง มีการแนะนำว่าการแสดงออกของยีนจากโครโมโซม Y ทำหน้าที่เป็น "ตัวสร้างสมดุล" ต่อผลกระทบของโครโมโซม X ในมุมมองนี้ การแสดงออกของยีนจากโครโมโซม Y ทำให้เพศชายเหมือนเพศหญิงมากขึ้น โดยที่การเปลี่ยนแปลงปริมาณของยีนโครโมโซม Y อาจทำให้สมดุลและส่งผลต่อความแตกต่างทางเพศในโรคภูมิต้านตนเองและลักษณะอื่นๆ [95]

8. กลไกที่เป็นไปได้สำหรับผลกระทบของโครโมโซมเพศต่อเมตาบอลิซึม

มีกลไกหลายอย่างที่อาจรองรับผลกระทบของเพศการเสริมโครโมโซมในโรคอ้วน เมตาบอลิซึมของไขมัน ภูมิคุ้มกันทำลายตัวเอง และลักษณะอื่นๆ การมีอยู่ของโครโมโซม XX หรือ XY ส่งผลต่อเส้นทางการพัฒนาและสร้างความแตกต่างตลอดชีวิตระหว่างเพศในระดับของฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์ ทั้งฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์และโครโมโซมเพศมีผลต่อการแสดงออกของยีน ซึ่งน่าจะรองรับความแตกต่างทางฟีโนไทป์ที่สังเกตได้ระหว่างเพศชายและเพศหญิง การศึกษาเบื้องต้นเกี่ยวกับการแสดงออกของยีนในหนูเพศผู้และเพศเมียจากการผสมข้ามพันธุ์ของสองสายพันธุ์แท้ เผยให้เห็นความแตกต่างของเพศชาย/เพศหญิงในการแสดงออกของยีนในเนื้อเยื่อไขมัน ตับ และกล้ามเนื้อโครงร่าง (พันยีน) รวมทั้งสมอง (ยีนหลายร้อยยีน) [96]. การศึกษานี้ยังให้หลักฐานสำหรับระเบียบสากลของชุดย่อยของยีนที่แสดงความแตกต่างระหว่างเพศ. การศึกษาต่อมาในกลุ่มประชากรข้ามสายพันธุ์ของหนูตัวเดียวกันเผยให้เห็นความสัมพันธ์ระหว่างระดับไขมันในร่างกายและไขมันกับโมดูลการแสดงออกของยีนเฉพาะเพศในเนื้อเยื่อไขมันและตับ โมดูลจำนวนมากแสดงให้เห็นว่าควบคุมโดยฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์ [97] การศึกษาเพิ่มเติมได้เปิดเผยอิทธิพลของฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์ในโปรไฟล์การถอดรหัสของคลังเนื้อเยื่อไขมันใต้ผิวหนังและอวัยวะภายใน [31,36]

โมเดลเมาส์ยังได้เปิดเผยผลกระทบของโครโมโซมเพศต่อการแสดงออกของยีน ที่น่าสังเกตคือ โครโมโซมเพศมีอิทธิพลต่อการแสดงออกของยีนออโตโซมหลายร้อยยีน และผลกระทบบางส่วนเหล่านี้ถูกปรับโดยการมีอยู่ของยีน Sry [98e100] ที่กำหนดอัณฑะ MicroRNAs (miRNAs) ซึ่งปรับระดับการแสดงออกของยีนโดยโต้ตอบกับสปีชีส์ mRNA เฉพาะเพื่อเพิ่มการย่อยสลายหรือรบกวนการแปล ก็ได้รับผลกระทบจากเพศเช่นกัน การใช้แบบจำลองเมาส์ FCG เพื่อแยกวิเคราะห์ผลของการมีเพศสัมพันธ์ของอวัยวะสืบพันธุ์และโครโมโซม โปรไฟล์การแสดงออกของ miRNA โดยรวมแสดงอคติต่อการแสดงออกที่สูงขึ้นในเพศชายเมื่อเทียบกับเนื้อเยื่ออวัยวะสืบพันธุ์เพศหญิง [101] อคตินี้ถูกทำให้เป็นปกติหลังจากการผ่าตัดอวัยวะสืบพันธุ์ ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทในการหมุนเวียนฮอร์โมนของอวัยวะสืบพันธุ์ในการปรับระดับ miRNA ในหนูที่กินอาหารที่มีไขมันสูง ระดับ miRNA จะสูงกว่าในหนูที่มีโครโมโซม XX เทียบกับ XY ดังนั้นจึงมีผลรวมของฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์และโครโมโซมเพศต่อการแสดงออกของ miRNA และน่าจะเป็นไปได้ที่ mRNA ที่ควบคุมโดย miRNA เหล่านี้

A recent analysis of human transcriptome data from the GTEx project is consistent with mouse data in detecting thousands of genes that are differentially expressed in male and female tissues [102]. The GTEx project includes RNA-seq data from >50 กระดาษทิชชู่จากชายหญิงหลายร้อยคน [103] ยีนส่วนใหญ่ที่พบว่ามีความแตกต่างทางเพศในระดับการแสดงออก แสดงให้เห็นความแตกต่างเหล่านี้ในเนื้อเยื่อหนึ่งหรือสองสามชิ้น [102] ในทางตรงกันข้าม ยีน X-โครโมโซม 16 ตัวมีความแตกต่างทางเพศในเนื้อเยื่ออย่างน้อย 6 แบบ ซึ่งชี้ให้เห็นถึงผลกระทบในวงกว้าง ของเนื้อเยื่อที่พบในทั้งชายและหญิง การแสดงออกของยีนที่แตกต่างกันทางเพศส่วนใหญ่เกิดขึ้นในเนื้อเยื่อเต้านม ซึ่งสอดคล้องกับสรีรวิทยาทางเพศและโครงสร้างของเนื้อเยื่อเต้านม [12]

มันตรงไปตรงมาที่จะจินตนาการว่าฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์สามารถส่งผลต่อการแสดงออกของยีนทั่วทั้งจีโนมได้อย่างไร แต่เข้าใจได้ง่ายน้อยกว่าที่จะเข้าใจว่าความแตกต่างของส่วนประกอบโครโมโซมเพศสามารถเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนบนออโตโซมได้อย่างไร การมีอยู่ของโครโมโซม X สองอันในเซลล์ทำให้เกิดคุณสมบัติเฉพาะที่ไม่มีอยู่ในเซลล์ XY ในเซลล์ XX โครโมโซม X หนึ่งโครโมโซมจะถูกระงับการถอดรหัสในเซลล์นอกเจิร์มไลน์ เพื่อลดการแสดงออกของยีนโครโมโซม X ส่วนใหญ่ เพื่อให้ระดับเท่ากันระหว่างเซลล์ XX และ XY อย่างไรก็ตาม ยีนโครโมโซม X บางตัว "หลบหนี" การปิดใช้งานและยังคงใช้งานการถอดรหัสบนโครโมโซม X ทั้งสองในเซลล์ XX ที่สำคัญ ยีนที่หลบหนีการยับยั้ง X นั้นส่วนใหญ่แล้วจะอนุรักษ์ไว้ระหว่างมนุษย์กับหนู [104e108]

ยีนหลบหนีการยับยั้ง X แสดงการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นในเนื้อเยื่อจากผู้หญิงเมื่อเทียบกับผู้ชาย รวมถึงในเนื้อเยื่อเมตาบอลิซึม เช่น เนื้อเยื่อไขมันและตับ โปรไฟล์การแสดงออกในผู้ชายและผู้หญิงสำหรับยีน Escapee ของโครโมโซม X (KDM6A) ที่เป็นตัวแทน (KDM6A) แสดงไว้ในรูปที่ 3 ยีนของเมาส์ที่สอดคล้องกัน (Kdm6a) แสดงระดับการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นใน XX เมื่อเทียบกับหนู XY FGC ซึ่งแสดงให้เห็นว่าผลกระทบนี้ถูกกำหนดโดยเพศ โครโมโซมเสริมมากกว่าฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์ (รูปที่ 3) ประมาณว่า 3e6 เปอร์เซ็นต์ของยีนโครโมโซม X ของเมาส์หนีการปิดใช้งาน และยีนเดียวกันเหล่านี้รวมถึงยีนอื่น ๆ (ประมาณ 15 เปอร์เซ็นต์ของยีนโครโมโซม X) หนีการปิดใช้งานในมนุษย์ [104e108] ยีน X Escapee บางตัวมียีนของคู่หูที่เก็บไว้ในโครโมโซม Y และการหลบหนีจากการหยุดทำงานอาจช่วยให้การแสดงออกของยีนเหล่านี้เป็นปกติระหว่างเซลล์ XX และ XY อย่างไรก็ตาม ยีนโครโมโซม X จำนวนมากหนีการยับยั้งการทำงานมากกว่าการมีหุ้นส่วนบนโครโมโซม Y [107] ยีน X Escapee เข้ารหัสโปรตีนที่อาจส่งผลต่อการแสดงออกของยีนในวงกว้าง รวมถึงเอนไซม์ที่ปรับเปลี่ยนฮิสโตน โปรตีนที่เริ่มต้นการแปล และเฮลิเคส RNA เป็นต้น ความแตกต่างยังมีอยู่ระหว่างเซลล์ XX และ XY เนื่องจากการประทับของต้นกำเนิด การพิมพ์จีโนมเป็น DNA ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมหรือฮิสโตนเมทิลเลชั่นที่บริเวณเฉพาะของโครโมโซมที่นำไปสู่การเงียบการถอดรหัส รอยประทับถูกสร้างขึ้นในสายเลือดของแม่หรือพ่อและส่งต่อไปยังลูกหลานเพื่อให้อัลลีลจากผู้ปกครองเพียงคนเดียวจะแสดงออกมาในลูกหลาน เซลล์ XX ได้รับโครโมโซม X จากทั้งพ่อและแม่ ในขณะที่เซลล์ XY ได้รับ X จากแม่เท่านั้น ดังนั้น มีเพียงเซลล์ XX เท่านั้นที่ได้รับการประทับโครโมโซม X ของบิดา ซึ่งอาจนำไปสู่ความแตกต่างในการแสดงออกของยีนใน XX เมื่อเทียบกับเซลล์ XY สำหรับการอภิปรายอย่างละเอียดเกี่ยวกับกลไกเหล่านี้ ผู้อ่านจะอ้างถึงบทวิจารณ์ล่าสุดที่ยอดเยี่ยม [47,71]

9. มุมมองในอนาคต

เราขอเสนอว่าเราจะไม่เข้าใจระบบเมตาบอลิซึมหลายๆ ด้านอย่างถ่องแท้ จนกว่าเราจะเข้าใจความแตกต่างทางเพศในการเผาผลาญ ซึ่งรวมถึงความแตกต่างระหว่างผู้หญิงและผู้ชายในเรื่องความเสี่ยงและพัฒนาการของโรคอ้วนและอาการป่วยที่เกี่ยวข้อง การระบุความแตกต่างเหล่านี้อาจเผยให้เห็นว่าเพศหนึ่งได้รับการปกป้องจากผลลัพธ์ของโรคเฉพาะเมื่อเปรียบเทียบกับเพศอื่นอย่างไร และแนะนำความเป็นไปได้ในการป้องกันและรักษาใหม่สำหรับทั้งสองเพศ แนวทางการวิจัยที่พิจารณาถึงองค์ประกอบของผลกระทบจากการให้อคติทางเพศ รวมถึงความแตกต่างที่กำหนดโดยประเภทของอวัยวะสืบพันธุ์และโดยองค์ประกอบโครโมโซมเพศจะให้ความเข้าใจที่สมบูรณ์ที่สุด การศึกษาแบบจำลองเมาส์ที่มีโครโมโซมเพศผสมกันและมนุษย์ที่มีการเปลี่ยนแปลงของโครโมโซมเพศตามธรรมชาติได้เริ่มบ่งชี้ถึงผลกระทบที่สำคัญของโครโมโซมเพศต่อโรคอ้วน เมตาบอลิซึมของไขมัน และการอักเสบ ความเข้าใจเพิ่มเติมจะต้องมีการอธิบายให้ชัดเจนยิ่งขึ้นถึงความแตกต่างของโมเลกุลที่เกิดจากการมีโครโมโซมเสริม XX หรือ XY การรับรู้เรื่องเพศในปัจจุบันเป็นตัวแปรทางชีววิทยาที่สำคัญที่จะต้องพิจารณาในการวิจัย [109e111] มีแนวโน้มว่าจะเป็นแรงจูงใจใหม่ (และยินดีต้อนรับ) ในการผลักดันสนามไปข้างหน้า

ใช้ผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร Cistanche เพื่อปรับปรุงสมรรถภาพทางเพศอย่างมีประสิทธิภาพ คลิกที่นี่เพื่อทราบรายละเอียดเพิ่มเติม

ข้อมูลอ้างอิง

[1]Voskuhl, R. , 2011. ความแตกต่างทางเพศในโรคภูมิต้านตนเอง ชีววิทยาของความแตกต่างทางเพศ 2(1):1.

[2]Klein, SL, Flanagan, KL, 2016 ความแตกต่างทางเพศในการตอบสนองภูมิคุ้มกัน รีวิวธรรมชาติวิทยาภูมิคุ้มกัน 16(10):626e638.

[3]Jaillon, S. , Berthenet, K. , Garlanda, C. , 2017. พฟิสซึ่มทางเพศในภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ ความคิดเห็นทางคลินิกในโรคภูมิแพ้และภูมิคุ้มกันวิทยา.

[4]Aswat, KA, 2017. ความเหลื่อมล้ำทางเพศในโรคกระดูกพรุน. วารสารวิจัยการแพทย์คลินิก 9(5):382e387.

[5]Laws, KR, Irvine, K., Gale, TM, 2018. ความแตกต่างทางเพศในโรคอัลไซเมอร์ ความคิดเห็นปัจจุบันในจิตเวช 31(2):133e139.

[6]Rainville, JR, Tsyglakova, M. , Hodes, GE, 2017. ถอดรหัสความแตกต่างทางเพศในระบบภูมิคุ้มกันและภาวะซึมเศร้า พรมแดนใน Neuroendocrinology

[7]Werling, DM, Geschwind, DH, 2013. ความแตกต่างทางเพศในความผิดปกติของออทิสติกสเปกตรัม ความคิดเห็นปัจจุบันทางประสาทวิทยา 26(2):146e153.

[8]Jurado-Coronel, JC, Cabezas, R. , Ávila Rodríguez, MF, Echeverria, V., García- Segura, LM, Barreto, GE, 2017. ความแตกต่างทางเพศในโรคพาร์กินสัน: คุณสมบัติของอาการทางคลินิก การรักษา ผลลัพธ์ ฮอร์โมนเพศ และพันธุกรรม พรมแดนใน Neuroendocrinology

[9]Li, R. , Ma, X. , Wang, G. , Yang, J. , Wang, C. , 2016. ทำไมความแตกต่างทางเพศในโรคจิตเภท? วารสารประสาทวิทยาการแปล 1(1):37e42.

[10]Regitz-Zagrosek, V. , 2012. เพศและความแตกต่างทางเพศในด้านสุขภาพ. รายงาน EMBO 13(7):596e603.

[11]โดบินส์, ดับเบิลยู, 2006. รูปแบบการสืบทอดของลักษณะ X-linked ไม่ได้โดดเด่นหรือด้อยกว่า เพียงแค่ X-linked แอคตา เพเดียตริกา 95(0):11e15.

[12]Shah, RR, Bird, AP, 2017. การกลายพันธุ์ของ MeCP2: ความคืบหน้าในการทำความเข้าใจและรักษาโรค Rett ยาจีโนม 9(1):17.

[13]Mauvais-Jarvis, F. , Clegg, DJ, Hevener, AL, 2013. บทบาทของเอสโตรเจนในการควบคุมสมดุลพลังงานและสภาวะสมดุลของกลูโคส รีวิวต่อมไร้ท่อ 34(3):309e338.

[14]Karastergiou, K. , Smith, SR, Greenberg, AS, Fried, SK, 2012. ความแตกต่างทางเพศในเนื้อเยื่อไขมันของมนุษย์และชีววิทยาของรูปทรงลูกแพร์ ชีววิทยาของความแตกต่างทางเพศ 3(1):13.

[15]Karpe, F. , Pinnick, KE, 2015. ชีววิทยาของเนื้อเยื่อไขมันส่วนบนและส่วนล่างของร่างกายเชื่อมโยงกับฟีโนไทป์ทั้งร่างกาย บทวิจารณ์ธรรมชาติวิทยาต่อมไร้ท่อ 11(2): 90e100.

[16]Karastergiou, K. , Fried, SK, 2017. กลไกเซลลูล่าร์ขับเคลื่อนความแตกต่างทางเพศในชีววิทยาเนื้อเยื่อไขมันและรูปร่างในมนุษย์และแบบจำลองเมาส์ ความก้าวหน้าทางยาและชีววิทยาทดลอง 1043:29e51

[17]Mundi, MS, Koutsari, C., Jensen, MD, 2014. ผลของการมีกรดไขมันอิสระที่เพิ่มขึ้นต่อการจัดเก็บกรดไขมันในเนื้อเยื่อไขมันในผู้ชาย วารสารคลินิกต่อมไร้ท่อและการเผาผลาญ 99(12): E2635eE2642

[18]Link, JC, Reue, K., 2017. พื้นฐานทางพันธุกรรมสำหรับความแตกต่างทางเพศในโรคอ้วนและการเผาผลาญไขมัน ทบทวนโภชนาการประจำปี 37(1):225e245.

[19]Pulit, SL, Karaderi, T. , Lindgren, CM, 2017. พฟิสซึ่มทางเพศใน loci ทางพันธุกรรมที่เชื่อมโยงกับการกระจายไขมันในร่างกาย รายงานวิทยาศาสตร์ชีวภาพ 37(1).

[20]Bouchard, C. , Pérusse, L. , Leblanc, C. , Tremblay, A. , Thériault, G. , 1988. การสืบทอดปริมาณและการกระจายของไขมันในร่างกายมนุษย์ วารสารโรคอ้วนนานาชาติ 12(3):205e215.