ระดับ GDF{0}} ในซีรั่มสามารถแยกแยะผู้ป่วยที่มีอาการกล้ามเนื้อจากไมโตคอนเดรียปฐมภูมิได้อย่างแม่นยำ ซึ่งแสดงออกจากการแพ้การออกกำลังกายและความเหนื่อยล้า จากผู้ป่วยที่มีอาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง
Aug 24, 2023
เชิงนามธรรม: Primary mitochondrial myopathies (PMM) เป็นกลุ่มที่มีความหลากหลายทางคลินิกและทางพันธุกรรมสูง ซึ่งในบางกรณีอาจแสดงออกเฉพาะเมื่อเหนื่อยล้าและไม่สามารถออกกำลังกายได้ โดยมีอาการเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลยในการตรวจ ในกรณีนี้ อาการอาจสับสนกับกลุ่มอาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง (CFS) ที่พบบ่อยกว่ามาก อย่างไรก็ตาม ความเป็นไปได้อื่นๆ จะต้องได้รับการยกเว้นสำหรับการวินิจฉัยขั้นสุดท้ายของ CFS โดยที่ PMM เป็นหนึ่งในการวินิจฉัยแยกโรคเบื้องต้น ด้วยเหตุนี้ ผู้ป่วย CFS จำนวนมากจึงได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวาง รวมถึงการทดสอบทางพันธุกรรมและการตัดชิ้นเนื้อกล้ามเนื้อ เพื่อแยกแยะความเป็นไปได้นี้ การศึกษานี้ประเมินประสิทธิภาพการวินิจฉัยปัจจัยความแตกต่างของการเจริญเติบโต-15 (GDF-15) ในฐานะตัวชี้วัดทางชีวภาพที่มีศักยภาพ เพื่อแยกแยะผู้ป่วยที่มีอาการเหนื่อยล้าเรื้อรังรายใดที่มีความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย เราศึกษาผู้ป่วยผู้ใหญ่ 34 รายที่มีอาการเหนื่อยล้าและไม่สามารถออกกำลังกายได้ โดยมีการวินิจฉัยขั้นสุดท้ายว่าเป็น PMM (7), CFS (22) หรือความผิดปกติอื่นที่ไม่ใช่ไมโตคอนเดรีย (5) ผลลัพธ์บ่งชี้ว่า GDF-15 สามารถแยกแยะระหว่างผู้ป่วยที่มี PMM และ CFS (AUC=0.95) ได้อย่างถูกต้อง และระหว่าง PMM และผู้ป่วยที่มีอาการเหนื่อยล้าเนื่องจากความผิดปกติอื่นๆ ที่ไม่ใช่ไมโตคอนเดรีย (AUC=0 .94) ดังนั้น GDF-15 จึงกลายเป็นตัวชี้วัดทางชีวภาพที่มีแนวโน้มในการเลือกผู้ป่วยที่มีอาการเหนื่อยล้าควรได้รับการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อไม่รวมโรคไมโตคอนเดรีย
Cistanche สามารถทำหน้าที่เป็นสารต่อต้านความเหนื่อยล้าและเสริมความแข็งแกร่ง และการศึกษาเชิงทดลองแสดงให้เห็นว่ายาต้มของ Cistanche tubulosa สามารถปกป้องเซลล์ตับในตับและเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่เสียหายในหนูว่ายน้ำที่มีน้ำหนักมากได้อย่างมีประสิทธิภาพ ควบคุมการแสดงออกของ NOS3 และส่งเสริมไกลโคเจนในตับ การสังเคราะห์จึงออกฤทธิ์ต้านความเมื่อยล้า สารสกัด Cistanche tubulosa ที่อุดมไปด้วยฟีนิลทานอยด์ไกลโคไซด์สามารถลดระดับครีเอทีนไคเนสในซีรั่ม, แลคเตตดีไฮโดรจีเนส และระดับแลคเตตได้อย่างมีนัยสำคัญ และเพิ่มระดับฮีโมโกลบิน (HB) และระดับกลูโคสในหนู ICR และอาจมีบทบาทในการต่อต้านความเหนื่อยล้าโดยการลดความเสียหายของกล้ามเนื้อ และชะลอการเสริมกรดแลคติคเพื่อกักเก็บพลังงานในหนู เม็ด Cistanche Tubulosa แบบผสมช่วยยืดเวลาการว่ายน้ำแบบรับน้ำหนักได้อย่างมีนัยสำคัญ เพิ่มการสำรองไกลโคเจนในตับ และลดระดับยูเรียในซีรั่มหลังการออกกำลังกายในหนู ซึ่งแสดงฤทธิ์ต้านความเมื่อยล้า ยาต้มของ Cistanchis สามารถปรับปรุงความอดทนและเร่งการกำจัดความเหนื่อยล้าในหนูที่ออกกำลังกายและยังสามารถลดระดับความสูงของครีเอทีนไคเนสในซีรั่มหลังการออกกำลังกายอย่างหนักและรักษาโครงสร้างพื้นฐานของกล้ามเนื้อโครงร่างของหนูให้เป็นปกติหลังการออกกำลังกายซึ่งบ่งชี้ว่ามีผลกระทบ เสริมสร้างความแข็งแรงทางร่างกายและต้านความเมื่อยล้า นอกจากนี้ Cistanchis ยังช่วยยืดอายุการรอดชีวิตของหนูที่ได้รับพิษไนไตรท์ได้อย่างมาก และเพิ่มความทนทานต่อภาวะขาดออกซิเจนและความเหนื่อยล้า
คลิกที่เหนื่อยเสมอ
【สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】
คำหลัก: ผงาดยล; โรคอ่อนเพลียเรื้อรัง; จีดีเอฟ-15; การวินิจฉัยแยกโรค
1. บทนำ
โรคไมโตคอนเดรียสามารถแสดงอาการได้หลากหลายและส่งผลต่อระบบอวัยวะต่างๆ รวมถึงระบบประสาทส่วนกลางและระบบประสาทส่วนปลาย ในบางกรณี อาการจะจำกัดอยู่ที่กล้ามเนื้อโครงร่าง (เช่น กล้ามเนื้อโครงร่างไมโตคอนเดรียปฐมภูมิ หรือ PMM) และอาจรวมถึงหนังตาตก โรคตาเสื่อม อาการอ่อนแรงแบบก้าวหน้า หรือภาวะสลายกล้ามเนื้อลาย ดังที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้ในคำจำกัดความที่เป็นเอกฉันท์ระหว่างประเทศ [1] อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยบางรายอาจได้รับการตรวจทางระบบประสาทเกือบเป็นปกติ แต่มีอาการต่างๆ เช่น แพ้การออกกำลังกาย ปวดกล้ามเนื้อ และเหนื่อยล้าของกล้ามเนื้อ ซึ่งมักอธิบายว่าเป็นความรู้สึก "เหนื่อยล้า" หรือ "ขาดพลังงาน" [2,3] การนำเสนอนี้อาจเข้าใจผิดว่าเป็นอาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง (CFS) เนื่องจากอาการซ้อนทับกัน CFS เป็นภาวะที่ซับซ้อนและทำให้ร่างกายอ่อนแอลง โดยมีอาการเหนื่อยล้าอย่างต่อเนื่อง ซึ่งไม่ดีขึ้นเมื่อพักผ่อน และจะมีอาการอื่นๆ ตามมาด้วย ยังไม่ทราบสาเหตุที่แน่ชัดของ CFS และคาดว่าจะเกิดจากปัจจัยทางพันธุกรรม สิ่งแวดล้อม และจิตวิทยารวมกัน อาการของ CFS ได้แก่ เหนื่อยล้าอย่างรุนแรง กล้ามเนื้ออ่อนแรง นอนหลับไม่ดี ปวดศีรษะ ปวดข้อ และมีปัญหาด้านความจำและสมาธิ ขณะนี้ยังไม่มีการทดสอบหรือตัวชี้วัดทางชีวภาพเฉพาะสำหรับการวินิจฉัย CFS [4,5] โดยทั่วไปจะได้รับการวินิจฉัยโดยพิจารณาจากอาการและการยกเว้นสาเหตุที่เป็นไปได้อื่นๆ ในเรื่องนี้โรคไมโตคอนเดรียเป็นหนึ่งในการวินิจฉัยแยกโรคที่สำคัญ ดังนั้นผู้ป่วยจำนวนมากจึงได้รับการตรวจวินิจฉัยอย่างละเอียดเพื่อขจัดความเป็นไปได้นี้ ความไวและความจำเพาะต่ำของการศึกษาในห้องปฏิบัติการแบบดั้งเดิม เช่น ระดับครีเอทีนไคเนส (CK) หรือแลคเตท เพื่อตรวจหา PMM ทำให้สถานการณ์ทางคลินิกซับซ้อนยิ่งขึ้น [6] นอกจากนี้ แม้แต่การทดสอบทางพันธุกรรมสำหรับไมโตคอนเดรียของไมโตคอนเดรียก็ยังไม่สามารถอธิบายได้เมื่อทำกับเนื้อเยื่อ เช่น เลือดและปัสสาวะ ซึ่งท้ายที่สุดก็นำไปสู่การศึกษาที่ลุกลามมากขึ้น รวมถึงการตรวจชิ้นเนื้อกล้ามเนื้อ เพื่อให้ได้หลักฐานทางสัณฐานวิทยาและ/หรือทางพันธุกรรมเพื่อยืนยันหรือยกเว้นการวินิจฉัยนี้ [7]
ความจำเป็นในการใช้ตัวชี้วัดทางชีวภาพที่มีความละเอียดอ่อนและเฉพาะเจาะจงเพื่อช่วยในการวินิจฉัยความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในผู้ป่วยที่มีอาการเหนื่อยล้าและไม่สามารถออกกำลังกายได้ถือเป็นสิ่งสำคัญยิ่ง ความพร้อมของตัวชี้วัดทางชีวภาพดังกล่าวจะช่วยในการระบุผู้ป่วยที่จะได้รับประโยชน์จากการศึกษาขั้นสูงหรือการศึกษาแบบรุกราน เกี่ยวกับเรื่องนี้ ไฟโบรบลาสต์ปัจจัยการเจริญเติบโต 21 (FGF-21) และปัจจัยความแตกต่างของการเจริญเติบโต 15 (GDF-15) ได้รับการศึกษาอย่างละเอียด และการวิจัยที่ครอบคลุมสนับสนุนประโยชน์ที่เป็นไปได้ของพวกมันในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในการวินิจฉัย [6,8] ตามรายงานล่าสุด GDF-15 มีประสิทธิภาพเหนือกว่า FGF-21 โดยพิจารณาจากความไวในการวินิจฉัย อัตราส่วนอัตราต่อรองในการวินิจฉัย (OR) และเส้นโค้งลักษณะการทำงานของตัวรับ (ROC) โดยไม่มีผลประโยชน์เพิ่มขึ้นในการรวมทั้งสองอย่างเข้าด้วยกันสำหรับการวิเคราะห์เส้นโค้ง ROC [6]. นอกจากนี้ GDF-15 ยังบ่งบอกถึงโรคไมโตคอนเดรียโดยไม่คำนึงถึงฟีโนไทป์ ในขณะที่ FGF-21 ดูเหมือนจะสามารถระบุผู้ป่วยที่มีอาการของกล้ามเนื้อได้ดีกว่า [6]
ในการศึกษานี้ เรามุ่งเป้าที่จะประเมินประสิทธิภาพการวินิจฉัยของ GDF-15 ในผู้ป่วยโรคไมโตคอนเดรียที่แสดงอาการเหนื่อยล้าและการแพ้การออกกำลังกายเท่านั้น และเพื่อแยกความแตกต่างจากผู้ที่มีอาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง
2. วัสดุและวิธีการ
2.1. ผู้ป่วย
เราได้รับข้อมูลจากผู้ป่วยผู้ใหญ่ 34 รายที่มีอาการเหนื่อยล้าและไม่สามารถออกกำลังกายได้ซึ่งได้รับการรักษาที่หน่วยความผิดปกติทางประสาทและกล้ามเนื้อของโรงพยาบาล Universitario 12 de Octubre ในมาดริด ซึ่งเป็นศูนย์อ้างอิงระดับชาติของโรคทางระบบประสาทและกล้ามเนื้อที่หายากในสเปน ผู้ป่วยประกอบด้วย 7 รายที่มีผงาดไมโตคอนเดรีย 5 รายที่มีความผิดปกติที่ไม่ใช่ไมโตคอนเดรีย และ 22 รายที่มี CFS การวินิจฉัยโรคไมโตคอนเดรียและความผิดปกติที่ไม่ใช่ไมโตคอนเดรียได้รับการยืนยันผ่านการทดสอบทางพันธุกรรม การศึกษาวินิจฉัยได้ดำเนินการโดยเป็นส่วนหนึ่งของการปฏิบัติทางคลินิกตามปกติสำหรับผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค CFS เพื่อแยกแยะเงื่อนไขอื่นๆ รวมถึงการตัดชิ้นเนื้อกล้ามเนื้อสำหรับผู้ป่วยทั้งหมด และการทดสอบทางพันธุกรรมสำหรับผู้ป่วย 18 ราย (ตารางที่ 1)
CFS: กลุ่มอาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง, F: หญิง, M: ชาย, N: ปกติ, NA: ไม่มี, Y: ปี, PNP: polyneuropathy, RNS: การกระตุ้นเส้นประสาทซ้ำ ๆ, RRF: เส้นใยสีแดงขาด, HET: เฮเทอโรพลาสมี การทดสอบทางพันธุกรรม: A: การประเมินการลบ mtDNA ครั้งเดียวหรือหลายครั้ง (Southern blot และ/หรือ PCR ระยะยาว), B: การจัดลำดับ mtDNA ทั้งหมด, C: การกลายพันธุ์ของจุด mtDNA ที่พบบ่อยที่สุดและการวิเคราะห์ POLG, D: แผง NGS ของยีนที่เกี่ยวข้องกับโรคกล้ามเนื้อผิดปกติทางเมตาบอลิซึม . E: แผง NGS ของยีนนิวเคลียร์ที่เกี่ยวข้องกับการบำรุงรักษา mtDNA การถอดเสียงยีน: POLG (NM_002693.3), TK2 (NM_004614.5), ANO5 (NM_213599.3), CAPN3 (NM_000070.3) , RAPSN (NM_005055.5) * GDF-15 ค่าอ้างอิงของผู้ผลิตชุดอุปกรณ์ตามอายุ (Roche)
2.2. การตรวจชิ้นเนื้อกล้ามเนื้อ
Histological, histochemical, and immunohistochemical stains after muscle biopsies were performed according to standard protocols as part of the routine diagnostic workup. Genetic tests performed on mtDNA extracted from muscle included: Southern blot and long-range PCR to exclude single or multiple mtDNA deletions (7 patients), a panel of the 20 most common pathogenic mtDNA variants (Table S1), and the c.1399G>การกลายพันธุ์ของ POLG A (p.Ala467Thr) (ผู้ป่วย 13 ราย) หรือการจัดลำดับ mtDNA ที่สมบูรณ์ (ผู้ป่วย 2 ราย)
2.3. การวิเคราะห์ทางพันธุกรรม
การทดสอบทางพันธุกรรมที่ดำเนินการในเลือดรวมถึงการหาลำดับถัดไป (NGS) ของกลุ่มยีนเฉพาะที่เกี่ยวข้องกับโรคกล้ามเนื้อผิดปกติจากเมตาบอลิซึม (ผู้ป่วย 5 ราย) และกลุ่มยีนที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในการบำรุงรักษา mtDNA (ผู้ป่วย 3 ราย) (ตารางที่ S1)
2.4. การวิเคราะห์ GDF-15
GDF หมุนเวียน-15 ได้รับการประเมินในซีรั่มโดยการตรวจอิมมูโนแอสเซย์อิเล็กโตรเคมิลูมิเนสเซนซ์เชิงปริมาณในผู้ป่วยทุกราย (Elecsys GDF-15; Roche Diagnostics, Basel, Switzerland)
ผู้ผลิตชุดอุปกรณ์ระบุค่าอ้างอิง (pg/mL) ตามอายุ (ค่ามัธยฐาน เปอร์เซ็นไทล์ที่ 95): 30–<40 (500, 852), 40–<50 (614, 1229), 50–<60 (757, 1466), 60–<70 (866, 1476), >70 (1060, 2199).
2.5. การทดสอบเสริมอื่น ๆ
การประเมินเพิ่มเติมและการศึกษาเสริมได้ดำเนินการตามเกณฑ์วิธีมาตรฐาน และผลลัพธ์ได้รับการตรวจสอบย้อนหลังโดยใช้เวชระเบียน เมื่อดำเนินการ เราได้รวบรวมข้อมูลเกี่ยวกับระดับ CK และแลคเตต กิจกรรมของห่วงโซ่การหายใจ และสรีรวิทยาไฟฟ้า
ได้รับความยินยอมตามข้อกำหนดของคณะกรรมการจริยธรรมของโรงพยาบาล 12 de Octubre
2.6. การวิเคราะห์ข้อมูลทางสถิติ
ตัวแปรที่วัดได้และเป็นหมวดหมู่ได้รับการอธิบายด้วยค่ามัธยฐาน ช่วงระหว่างควอไทล์ หรือการแจกแจงความถี่ เปรียบเทียบตัวแปรต่อเนื่องกับการทดสอบ Mann– Whitney U พื้นที่ใต้เส้นโค้ง ROC ได้รับการประมาณเพื่อประเมินความสามารถในการแยกแยะของการทดสอบ GDF{{0}} และแปลง ROC ถูกสร้างขึ้น การประมาณค่าทั้งหมดถูกรายงานด้วยช่วงความเชื่อมั่น 95% (CI) ค่า p < 0.05 ถือว่ามีนัยสำคัญทางสถิติ การวิเคราะห์ทางสถิติทั้งหมดดำเนินการโดยใช้ GraphPad PRISM 6 (ซอฟต์แวร์ GraphPad, La Jolla, CA, USA) และซอฟต์แวร์ Stata 16 (StataCorp. 2019 ซอฟต์แวร์ทางสถิติ Stata: Release 16 College Station, TX: StataCorp LLC., Houston, TX, USA ).
3. ผลลัพธ์
ลักษณะทางคลินิกที่ระบุและผลลัพธ์ของการศึกษาเสริมในผู้ป่วย 34 รายสรุปไว้ในตารางที่ 1 อายุเฉลี่ย (SD) มีความคล้ายคลึงกันในผู้ป่วยสามกลุ่มที่ศึกษา: 44.4 (9.9) สำหรับกลุ่มที่มี PMM, 47.1 (8.8) สำหรับผู้ป่วยโรค CFS และ 44.8 (11.1) สำหรับผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยอื่นๆ เพศหญิงคิดเป็น 57%, 40% และ 86% ของแต่ละกลุ่ม ตามลำดับ การเป็นตัวแทนของพวกเขาไม่น่าจะส่งผลกระทบมากนักต่อการเปรียบเทียบความเข้มข้นเฉลี่ยของ GDF-15 ระหว่างกลุ่มการศึกษาต่างๆ ดังที่ผลงานตีพิมพ์ก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่าไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญเกี่ยวกับเพศในระดับของมัน [6,9]
ผู้ป่วย PMM ทุกรายมีค่า CK เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง ในขณะที่ไม่มีผู้ป่วย CFS รายใดเลย ผู้ป่วย PMM เพียง 2 รายเท่านั้นที่มีระดับแลคเตทเพิ่มขึ้นเล็กน้อย (28%) และไม่มีเลยในกลุ่มผู้ป่วยที่มี CFS
ได้รับการตรวจชิ้นเนื้อกล้ามเนื้อในผู้ป่วยทุกราย ยกเว้นหนึ่งรายจากกลุ่ม PMM การค้นพบทางจุลพยาธิวิทยามีความสอดคล้องกับความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในกรณี PMM ที่ได้รับการยืนยันทั้งหมด โดยมีเส้นใย ragged-red (RRF) และไซโตโครม C oxidase (COX) - เส้นใยเชิงลบมีอยู่ในระดับตัวแปร กิจกรรมที่ซับซ้อนของห่วงโซ่ทางเดินหายใจมีความผิดปกติในผู้ป่วย PMM เพียงสองราย (28%) ในกลุ่ม CFS การตัดชิ้นเนื้อกล้ามเนื้อไม่แสดงลักษณะทางเนื้อเยื่อวิทยาใดๆ ที่บ่งบอกถึงความผิดปกติของไมโตคอนเดรียออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชั่น (OXPHOS) อาการเหล่านี้เป็นเรื่องปกติอย่างสมบูรณ์ในผู้ป่วยทั้งหมด ยกเว้น 3 รายที่มีการเปลี่ยนแปลงที่ไม่เฉพาะเจาะจงเล็กน้อยโดยไม่ได้รับการวินิจฉัย ผู้ป่วย CFS เพียงรายเดียวที่แสดงการเปลี่ยนแปลงในกิจกรรมของห่วงโซ่การหายใจ (การขาดสารเชิงซ้อน I เล็กน้อย) โดยให้ผลลัพธ์ปกติในการทดสอบเสริมที่เหลือของเธอ รวมถึงการทดสอบทางพันธุกรรมอย่างกว้างขวาง (ผู้ป่วยที่ 22)
มีการศึกษาทางสรีรวิทยาทางไฟฟ้าในผู้ป่วย PMM 3 ราย, 3 รายที่มีความผิดปกติที่ไม่ใช่ไมโตคอนเดรีย และผู้ป่วย CFS 17 ราย การค้นพบที่ผิดปกติพบได้ในการศึกษาที่มีอยู่ทั้งหมดจากผู้ป่วย PMM โดยงานวิจัยชิ้นหนึ่งรายงานว่าเป็นโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรง และอีกสองชิ้นเป็นโรคเกี่ยวกับระบบประสาท (เกี่ยวข้องกับโรคเส้นประสาทหลายส่วนในผู้ป่วยรายที่ 3 และโรคกระดูกสันหลังส่วนเอวเรื้อรังในผู้ป่วยรายที่ 6) ผู้ป่วยที่มีความผิดปกติที่ไม่ใช่ไมโตคอนเดรียแสดงผลลัพธ์ตามปกติในสองกรณี ผู้ป่วยรายหนึ่งที่ได้รับการวินิจฉัยขั้นสุดท้ายว่าเป็นโรค myasthenic แต่กำเนิด พบว่าการกระตุ้นเส้นประสาทซ้ำ (RNS) ลดลงทางพยาธิวิทยา ซึ่งสอดคล้องกับข้อบกพร่องในการส่งผ่านประสาทและกล้ามเนื้อก่อนซินแนปติก เกี่ยวกับผู้ป่วย CFS การศึกษาทางอิเล็กโทรสรีรวิทยา 5 ใน 17 รายการ (29.4%) ถือเป็นภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตาย และส่วนที่เหลือเป็นเรื่องปกติ (12)
ค่ามัธยฐานของระดับ GDF{0}} ในซีรั่ม (ช่วงระหว่างควอไทล์) ในผู้ป่วยที่มี PMM คือ 1498 พิโกกรัม/มิลลิลิตร (916–1856), 618 พิโกกรัม/มิลลิลิตร (440–815) ในผู้ป่วยที่เป็น CFS และ 814 พิโกกรัม/มิลลิลิตร (518-948) ในผู้ป่วยที่มีอาการเหนื่อยล้าเนื่องจากความผิดปกติที่ไม่ใช่ไมโตคอนเดรีย เราพบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญทางสถิติระหว่างระดับ GDF-15 เฉลี่ยในผู้ป่วยที่มี PMM และผู้ป่วยในที่มี CFS และระหว่างผู้ป่วยที่มี PMM และในผู้ป่วยที่เป็นโรคที่ไม่ใช่ไมโตคอนเดรีย (p=0.0001 และ p {{13 }}.0101 ตามลำดับ) เราไม่พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญทางสถิติ (p=0.28) เมื่อเปรียบเทียบระดับเฉลี่ยของผู้ป่วยที่มี CFS กับผู้ป่วยที่มีความผิดปกติอื่นๆ ที่มีความเหนื่อยล้าจากต้นกำเนิดที่ไม่ใช่ไมโตคอนเดรีย (รูปที่ 1)
ความสามารถในการวินิจฉัยของ GDF{{0}} เพื่อแยกแยะผู้ป่วยที่มี PMM จากผู้ป่วยที่มี CFS โดยอิงจากการวิเคราะห์เส้นโค้ง ROC แสดงพื้นที่ใต้เส้นโค้ง (AUC)=0.95 (95% CI 0.88–1.00) (รูปที่ 2a) ความเข้มข้นของ GDF-15 ที่สูงกว่า 1214 พิโกกรัม/มิลลิลิตร วินิจฉัย PMM เทียบกับ CFS ด้วยความไว 86% และความจำเพาะ 91% (จำแนกประเภทผู้ป่วยได้ถูกต้อง 89%)
เมื่อประเมินความสามารถในการแยกแยะระหว่างผู้ป่วยที่มี PMM และผู้ป่วยที่มีความผิดปกติที่ไม่ใช่ไมโตคอนเดรีย AUC=0.942 (95% CI 0.81–1.00) (รูป 2b) ความเข้มข้นของ GDF-15 ที่สูงกว่า 1,097 พิโกกรัม/มล. ระบุผู้ป่วยที่มี PMM ได้อย่างถูกต้อง เทียบกับกลุ่มความผิดปกติที่ไม่ใช่ไมโตคอนเดรียอื่นๆ ที่มีความไว 86% และความจำเพาะ 100%
4. การอภิปราย
ประโยชน์ของระดับ GDF-15 ในการวินิจฉัยผู้ป่วยโรคไมโตคอนเดรีย โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีที่เกี่ยวข้องกับกล้ามเนื้อโครงร่าง ได้รับการแสดงให้เห็นอย่างกว้างขวางในรายงานก่อนหน้านี้ [8,10–13] อย่างไรก็ตาม การใช้งานยังไม่ได้ถูกโอนไปสู่การปฏิบัติทางคลินิกมาตรฐาน ในการศึกษานี้ เราได้แสดงให้เห็นถึงความสามารถในการแยกแยะผู้ป่วยที่มีอาการที่ไม่เฉพาะเจาะจง เช่น ความเหนื่อยล้าและการแพ้การออกกำลังกาย ที่อาจมีความผิดปกติของ OXPHOS โดยช่วยในการเลือกผู้ป่วยที่ควรได้รับการศึกษาที่ครอบคลุมมากขึ้น เราทดสอบเฉพาะ GDF-15 เท่านั้น ซึ่งมีผลการวินิจฉัยที่สูงกว่า [6] เราใช้ชุดอุปกรณ์เชิงพาณิชย์ที่มีวิธีการอัตโนมัติและค่าควบคุมที่เป็นมาตรฐานเพื่อทำให้การวิเคราะห์ง่ายขึ้นและอำนวยความสะดวกในการใช้งานทางคลินิกตามปกติ ระดับ GDF ในซีรั่ม-15 แสดงให้เห็นการเลือกปฏิบัติที่ดีเยี่ยม
ความสามารถในการแยกแยะผู้ป่วย PMM ออกจากผู้ป่วยที่มีสาเหตุอื่นของความเหนื่อยล้า (AUC > 0.9) แม้ว่าจะเป็นไปได้ เป็นเรื่องยากที่ผู้ป่วยที่มี PMM จะมีอาการไม่ทนต่อการออกกำลังกายหรือเหนื่อยล้าโดยเฉพาะ โดยไม่มีอาการหรืออาการทางคลินิกอื่นๆ ที่บ่งบอกถึงพยาธิสภาพของไมโตคอนเดรีย (หนังตาตก ตาพร่า กล้ามเนื้ออ่อนแรง สูญเสียการได้ยิน ฯลฯ) อย่างไรก็ตาม เมื่อต้องเผชิญกับผู้ป่วย CFS ที่มีอาการเฉพาะของกล้ามเนื้อไม่เฉพาะเจาะจงและการตรวจทางระบบประสาทตามปกติ โรคไมโตคอนเดรียมักจะเข้าสู่การวินิจฉัยแยกโรค ซึ่งนำไปสู่การตรวจร่างกายอย่างกว้างขวางเพื่อขจัดอาการดังกล่าว การวินิจฉัยโรค CFS เป็นไปตามทางคลินิก แต่แนะนำให้ไม่รวมเงื่อนไขอื่นที่มีอาการคล้ายคลึงกัน [14] ในแง่นี้ ไม่มีเกณฑ์วิธีที่กำหนดไว้เป็นมาตรฐานว่าการทดสอบใดที่ควรทำเพื่อแยกแยะโรคอื่นๆ และผู้ป่วยจะได้รับการศึกษาต่างกัน ในบางกรณี การตรวจร่างกายตามปกติ การตรวจคลื่นไฟฟ้ากล้ามเนื้อแบบปกติ (EMG) และระดับ CK ปกติถือว่าเพียงพอที่จะแยกแยะความผิดปกติของกล้ามเนื้อปฐมภูมิได้ อย่างไรก็ตาม ในบางครั้ง การตรวจชิ้นเนื้อกล้ามเนื้อหรือการทดสอบทางพันธุกรรมจะดำเนินการเพื่อขจัดความเป็นไปได้นี้
ระดับ CK ที่เพิ่มขึ้นเป็นเครื่องหมายอันทรงคุณค่าในการแยกแยะผู้ป่วยที่มีอาการกล้ามเนื้อหัวใจตายปฐมภูมิจากผู้ป่วย CFS อย่างไรก็ตาม ระดับ CK ปกติไม่รวมถึงความผิดปกติของกล้ามเนื้อ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีของภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายจากไมโตคอนเดรีย ซึ่งอาจเกิดขึ้นได้โดยมีระดับ CK ปกติหรือเพิ่มขึ้นเพียงเล็กน้อยเท่านั้น ข้อยกเว้นคือกลุ่มอาการ mtDNA depletion/multiple deletions ที่เกี่ยวข้องกับกล้ามเนื้อ เช่น TK2 หรือความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับ POLG โดยที่ CK อาจสูงมาก [15] ในทางกลับกัน ระดับ CK ที่เปลี่ยนแปลงเล็กน้อยไม่ได้บ่งบอกถึงโรคกล้ามเนื้อหลักเสมอไป และอาจพบได้ในผู้ป่วยที่มีอาการเหนื่อยล้าจากสาเหตุอื่น (เช่น โรคหยุดหายใจขณะหลับ-hypopnea [16] โรคกล้ามเนื้อหัวใจตายจากพิษ เป็นต้น) [17]
ผลลัพธ์ EMG อาจทำให้เข้าใจผิด EMG ที่รายงานว่าเป็นโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงไม่ได้บ่งชี้ถึงความผิดปกติของกล้ามเนื้อที่ซ่อนอยู่เสมอไป และควรตีความด้วยความระมัดระวังและวิเคราะห์ร่วมกับผลลัพธ์ของการศึกษาที่ดำเนินการเพิ่มเติม อันที่จริง ผู้ป่วยจำนวนมากในซีรีส์ของเราที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค CFS ในท้ายที่สุดได้รับ EMG รายงานว่าเป็นพยาธิวิทยา และได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคผงาดที่น่าจะเป็นไปได้จากการค้นพบนี้เพียงอย่างเดียว ซึ่งได้รับการพิสูจน์ในภายหลังว่าผิดหลังจากทำการศึกษาเพิ่มเติม
ผลการตรวจชิ้นเนื้อกล้ามเนื้อจากผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นผงาดไมโตคอนเดรียแสดงให้เห็นสัญญาณที่ชัดเจนของความผิดปกติของออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชั่น (OXPHOS) ในทุกกรณี รวมถึงการมีอยู่ของเส้นใย RRF และ COX-negative ในทางตรงกันข้าม ไม่พบการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ในตัวอย่างกล้ามเนื้อของผู้ป่วยที่มีอาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง (CFS) การตรวจชิ้นเนื้อกล้ามเนื้อเป็นเครื่องมือวินิจฉัยที่มีความไวสูงสำหรับผู้ป่วยโรคไมโตคอนเดรียและอาการของกล้ามเนื้อ และมีการใช้กันอย่างแพร่หลายในการวินิจฉัย [18,19] อย่างไรก็ตาม เนื่องจากเป็นขั้นตอนที่มีการรุกล้ำ จึงจำเป็นอย่างยิ่งที่จะต้องมีตัวชี้วัดทางชีวภาพที่สามารถระบุผู้ป่วยที่จะได้รับประโยชน์สูงสุดจากการรักษาได้อย่างแม่นยำ ผลการศึกษาของเราแสดงให้เห็นว่า GDF-15 อาจช่วยแยกแยะว่าผู้ป่วยรายใดที่มีโรคไมโตคอนเดรียอยู่ในบริบทของการตรวจทางระบบประสาทและอาการที่เกือบจะปกติที่อาจสับสนกับอาการของผู้ป่วย CFS สิ่งนี้ทำให้ GDF-15 เป็นเครื่องมือวินิจฉัยที่มีคุณค่าในสถานการณ์ทางคลินิกดังกล่าว โดยเป็นการตอกย้ำการค้นพบก่อนหน้านี้เกี่ยวกับประโยชน์ของมันในการวินิจฉัยความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย
ควรสังเกตว่าแม้ว่า GDF-15 จะช่วยหลีกเลี่ยงการตัดชิ้นเนื้อที่ไม่จำเป็นในผู้ป่วย CFS แต่ในหลายกรณี ประสิทธิภาพของการตัดชิ้นเนื้อยังคงจำเป็นสำหรับการวินิจฉัยขั้นสุดท้ายของ PMM ในผู้ใหญ่ การระบุการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่ซ่อนอยู่ใน PMM บางครั้งจำเป็นต้องมีการวิเคราะห์ mtDNA ที่สกัดจากกล้ามเนื้อโครงร่างเพื่อตรวจจับการลบออกเดี่ยวขนาดใหญ่ การเปลี่ยนแปลงทางร่างกาย หรือตัวแปร mtDNA ที่มีปริมาณการกลายพันธุ์ต่ำในเนื้อเยื่ออื่น ๆ เช่น เลือดหรือเซลล์ท่อไต [20] ในโอกาสอื่นๆ การศึกษา mtDNA ของกล้ามเนื้อช่วยให้สามารถตรวจพบการลบหลายครั้งซึ่งเป็นแนวทางในการวินิจฉัยความผิดปกติของการบำรุงรักษา mtDNA ซึ่งมักมีอาการของกล้ามเนื้อ [15,21]
5. สรุปผลการวิจัย
GDF{{0}} เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในซีรั่มที่มีประโยชน์ซึ่งช่วยแยกแยะระหว่างผู้ป่วยที่มีอาการเหนื่อยล้าเรื้อรังและผู้ป่วยที่มีอาการกล้ามเนื้อหัวใจตายจากไมโตคอนเดรียซึ่งแสดงการตรวจทางระบบประสาทในระยะใกล้ปกติ (AUC > 0.9) การใช้งานในบริบทนี้สามารถช่วยในการพิจารณาว่าผู้ป่วยรายใดจำเป็นต้องได้รับการทดสอบเพิ่มเติมสำหรับความผิดปกติของไมโตคอนเดรียที่ซ่อนอยู่ ดังนั้น จึงหลีกเลี่ยงการทดสอบที่ไม่จำเป็นในผู้ที่จะไม่ได้รับประโยชน์จากการทดสอบเหล่านี้
ผลงานของผู้เขียน:การวางแนวความคิด, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS- L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM และ CD-G .; ระเบียบวิธี, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM และ CD-G.; ซอฟต์แวร์ LB-G., DL และ CD-G.; การตรวจสอบความถูกต้อง, LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., MAM และ CD-G.; การวิเคราะห์อย่างเป็นทางการ, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM และ CD-G.; การสืบสวน, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM และ CD-G. .; ทรัพยากร LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM และ CD-G.; การดูแลจัดการข้อมูล LB-G., DL, IG-M และซีดี-จี; การเขียน—การเตรียมร่างต้นฉบับ LB-G และซีดี-จี; การเขียน—ตรวจทานและเรียบเรียง, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM และซีดี-จี; การแสดงภาพ LB-G และซีดี-จี; การกำกับดูแล, CD-G.; การบริหารโครงการ ซีดี-จี.; การจัดหาเงินทุน CD-G และ MAM ผู้เขียนทุกคนได้อ่านและยอมรับต้นฉบับฉบับตีพิมพ์แล้ว
เงินทุน:งานวิจัยนี้ได้รับทุนจาก Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Ministerio de Ciencia e Innovación (มาดริด, สเปน) พร้อมด้วยทุนหมายเลข PI18_01374 แก่ Miguel A. Martin (ร่วมทุนโดย European Regional Development Fund " วิธีที่จะทำให้ยุโรป").
คำแถลงของคณะกรรมการพิจารณาสถาบัน:การศึกษานี้ดำเนินการโดยปฏิญญาเฮลซิงกิและข้อกำหนดของคณะกรรมการจริยธรรม Hospital 12 de Octubre (Comité de Ética de la Investigación con medicamentos) รหัสอนุมัติ: 18/487 วันที่อนุมัติ: 27 พฤศจิกายน 2561
คำชี้แจงความยินยอม:ได้รับความยินยอมจากทุกวิชาที่เกี่ยวข้องในการศึกษา
คำชี้แจงความพร้อมของข้อมูล:ชุดข้อมูลที่วิเคราะห์ในระหว่างการศึกษาปัจจุบันมีให้จากผู้เขียนที่เกี่ยวข้องตามคำขอที่สมเหตุสมผล
กิตติกรรมประกาศ:เราขอขอบคุณเครือข่ายอ้างอิงแห่งยุโรปสำหรับโรคประสาทและกล้ามเนื้อ (ERN-NMD) ซึ่งศูนย์ของเราได้รวมเข้ากับศูนย์ของเรา
ผลประโยชน์ทับซ้อน:ผู้เขียนขอประกาศว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์ ผู้ให้ทุนไม่มีบทบาทในการออกแบบการศึกษา ในการรวบรวม การวิเคราะห์ หรือการตีความข้อมูล ในการเขียนต้นฉบับ หรือในการตัดสินใจเผยแพร่ผลงาน
อ้างอิง
1. แมนคูโซ ม.; แมคฟาร์แลนด์ ร.; คล็อปสต็อก ต.; ฮิราโนะ ม.; อาร์ทัช ร.; เบอร์ตินี อี.; บินดอฟ, ล.; คาเรลลี, ว.; กอร์แมนจี.; ฮิราโนะ ม.; และคณะ การประชุมเชิงปฏิบัติการระดับนานาชาติ: มาตรการผลลัพธ์และความพร้อมในการทดลองทางคลินิกในโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงระดับไมโตคอนเดรียปฐมภูมิในเด็กและผู้ใหญ่ คำแนะนำที่เป็นเอกฉันท์ ประสาทกล้ามเนื้อ ความไม่ลงรอยกัน 2017, 27, 1126–1137. [CrossRef] [PubMed]
2. โคเฮน, BH Mitochondrial และ Metabolic Myopathies ดำเนินการต่อ เรียนรู้ตลอดชีวิต นิวรอล. 2019, 25, 1732–1766. [ครอสอ้างอิง]
3. เด บาร์เซลอส, ไอพี; เอ็มมานูเอล วี.; Hirano, M. ความก้าวหน้าใน Myopathies ไมโตคอนเดรียปฐมภูมิ สกุลเงิน ความคิดเห็น. นิวรอล. 2019, 32, 715–721. [CrossRef] [PubMed]
4. ดิวเมอร์ สหรัฐอเมริกา-; วาเรซี, อ.; ฟลอริส วี.; ซาวิโอลี, ก.; มันโตวานี อี.; โลเปซ-การ์ราสโก, ป.; โรซาติ ผู้จัดการทั่วไป; ปราสาด ส.; Ricevuti, G. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): ภาพรวม เจ.คลิน. ยา 2021, 10, 4786. [CrossRef] [PubMed]
5. ยามาโนะ อี.; วาตานาเบะ ย.; Kataoka, Y. ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการวินิจฉัยเมตาโบไลต์สำหรับโรคไข้สมองอักเสบจากอาการปวดกล้ามเนื้อ/อาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง นานาชาติ เจ. โมล. วิทยาศาสตร์ 2021, 22, 3423. [CrossRef]
6. เดวิส รัฐอาร์แอล; เหลียงค.; ซู CM การเปรียบเทียบไบโอมาร์คเกอร์ในซีรั่มปัจจุบันเป็นตัวบ่งชี้การวินิจฉัยโรคไมโตคอนเดรีย ประสาทวิทยา 2016, 86, 2010–2015 [ครอสอ้างอิง]
7. Tarnopolsky, MA การเผาผลาญของกล้ามเนื้อหัวใจตาย ดำเนินการต่อ เรียนรู้ตลอดชีวิต นิวรอล. 2022, 28, 1752. [CrossRef]
8. โพลเซ่น, โนวาสโกเทีย; แมดเซน, กัวลาลัมเปอร์; ฮอร์นซิลด์, TM; ไอซุม, A.-SV; ฟอร์นันเดอร์ ฟ.; บุช, AE; สตีมเมอริก, MG; รุยซ์-รุยซ์ ซี.; ครัก, TO; Vissing, J. Growth and Differentiation Factor 15 ในฐานะไบโอมาร์คเกอร์สำหรับไมโตคอนเดรียผงาด ไมโตคอนเดรีย 2020, 50, 35–41 [ครอสอ้างอิง]
9. มาเรสกา อ.; เดล ดอตโต, ว.; โรมันโญลี, ม.; ลามอร์เจีย ค.; ดิ วิโต้, ล.; คาปริสโต ม.; วาเลนติโน มลรัฐ; คาเรลลี, ว.; กลุ่มศึกษา ER-MITO การขยายและตรวจสอบตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับโรคไมโตคอนเดรีย เจ. โมล. ยา 2020, 98, 1467–1478. [ครอสอ้างอิง]
10. จีเอ็กซ์.; จ้าว ล.; จีเค.; จ้าว ย.; หลี่วว.; จางร.; ฮูย.; ลูเจ.; Yan, C. Growth Differentiation Factor 15 เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในการวินิจฉัยโรคไมโตคอนเดรีย โมล นิวโรไบโอล 2017, 54, 8110–8116. [ครอสอ้างอิง]
11. ยัตซึกะ ส.; ฟูจิตะ ย.; อิชิอิ อ.; ฟุกุโมโตะ ย.; อรฮาตะ ฮ.; คาคุมะ ต.; โคจิมะ ต.; อิโตะ ม.; ทานาคา ม.; ไซกิ ร.; และคณะ Growth Differentiation Factor 15 เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีประโยชน์สำหรับความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย แอน. นิวรอล. 2015, 78, 814–823. [ครอสอ้างอิง]
12. เดเมดท์ ส.; เดเมดท์, ว.; เดอ โวส, ล.; เดลางเก เจอาร์; สปีคคาร์ต ร.; Speeckaert, MM Growth Differentiation Factor 15: ไบโอมาร์คเกอร์ตัวใหม่ที่มีศักยภาพทางคลินิกสูง คริติคอล อาจารย์คลินิก. แล็บ. วิทยาศาสตร์ 2019, 56, 333–350. [ครอสอ้างอิง]
13. เปญาส อ.; เฟอร์นันเดซ-เดอลาตอร์เร ม.; เลน-เมเนนเดซ ส.; ลอรา ด.; อิลเลสกัส ม.; การ์เซีย-บาร์โตโลเม อ.; โมราเลส-โคเนโจ ม.; อารีนัส เจ.; มาร์ติน, แมสซาชูเซตส์; โมรัน, ม.; และคณะ พลาสมาเจลโซลินเสริมค่าการวินิจฉัยของ FGF-21 และ GDF-15 สำหรับความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย นานาชาติ เจ. โมล. วิทยาศาสตร์ 2021, 22, 6396. [CrossRef]
14. เบทแมน ล.; เบสต์เตด, เอซี; โบนิลลา, HF; เชดา, บีวี; ชูล.; เคอร์ติน เจเอ็ม; เดมป์ซีย์, TT; ดิมมอค, เมน; โดเวลล์ ทีจี; เฟลเซนสไตน์, ด.; และคณะ โรคไข้สมองอักเสบจากอาการปวดกล้ามเนื้อ/อาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง: สิ่งจำเป็นของการวินิจฉัยและการจัดการ มาโย คลิน. โปรค 2021, 96, 2861–2878. [ครอสอ้างอิง]
15. โดมิงเกซ-กอนซาเลซ ซี.; เอร์นันเดซ-โวธ, อ.; เดอ ฟูเอนมายอร์-เฟอร์นันเดซ เด ลา ฮอซ ซีพี; เกร์เรโร, ปอนด์; มอริส ก.; การ์เซีย-การ์เซีย เจ.; มูลาส น.; ลีออน เฮอร์นันเดซ เจซี; ราบาซา ม.; ลอรา ด.; และคณะ ตัวชี้วัดความก้าวหน้าและการพยากรณ์โรคในผู้ใหญ่ที่ไม่ได้รับการรักษาซึ่งมีภาวะขาดไทมิดีนไคเนส 2: การศึกษาเชิงสังเกต ประสาทกล้ามเนื้อ ความไม่ลงรอยกัน 2022, 32, 728–735. [ครอสอ้างอิง]
16. ร. โลเปซ-บลังโก; โดมิงเกซ-กอนซาเลซ ซี.; กอนซาโล-มาร์ติเนซ เจเอฟ; Esteban-Perez, J. Paucisymptomatic ภาวะโพแทสเซียมสูงในผู้ป่วยที่เป็นโรคหยุดหายใจขณะหลับ/hypopnea สาธุคุณนิวรอล. 2017, 64, 141–143.
17. Venance, SL แนวทางการรักษาผู้ป่วยที่มีภาวะ HyperCKemia ดำเนินการต่อ เรียนรู้ตลอดชีวิต นิวรอล. 2016, 22, 1803–1814. [ครอสอ้างอิง]
18. โรดริเกซ-โลเปซ ซี.; การ์เซีย-คาร์ดาบา, LM; บลาซเกซ, อ.; เซอร์ราโน-ลอเรนโซ, พี.; กูเทียเรซ-กูเทียเรซ, G.; ซาน มิลลัน-เตฮาโด บ.; มูลาส น.; เอร์นันเดซ-Laín, A.; วิลเชซ, เจเจ; กูเทียเรซ-ริวาส อี.; และคณะ สเปกตรัมทางคลินิก พยาธิวิทยา และพันธุกรรมในผู้ป่วย 89 รายของภาวะจักษุภายนอกแบบก้าวหน้าแบบไมโตคอนเดรีย เจ.เมด. เจเนท. 2020, 57, 643–646. [ครอสอ้างอิง]
19. แบร์เมโฮ-เกร์เรโร, แอล.; เดอ ฟูเอนมายอร์-เฟอร์นันเดซ เด ลา ฮอซ ซีพี; เซอร์ราโน-ลอเรนโซ, พี.; บลาซเกซ-เอนซินาร์, อ.; กูเทียเรซ-กูเทียเรซ, G.; มาร์ติเนซ-วิเซนเต้, ล.; กาลัน-ดาวิลา, ล.; การ์เซีย-การ์เซีย เจ.; อารีนัส เจ.; มูลาส น.; และคณะ ลักษณะทางคลินิก เนื้อเยื่อวิทยา และทางพันธุกรรมของผู้ป่วย 25 รายที่มี Autosomal Dominant Progressive External Ophthalmoplegia (Ad-PEO)/PEO-Plus เนื่องจากการกลายพันธุ์ของ TWNK เจ.คลิน. ยา 2021, 11, 22. [CrossRef]
20. ปานาเดส-เดอ โอลิเวรา, ล.; มอนโตย่า เจ.; ส.ส.; รุยซ์-เปซินี อี.; เจริโก, I.; อารีนัส เจ.; เอร์นันเดซ-Lain, A.; บลาซเกซ, อ.; มาร์ติน ม.อา.; Domínguez-González, C. การกลายพันธุ์ของนวนิยายในยีน Mitochondrial MT-ND5 ในครอบครัวที่มี MELAS ความเกี่ยวข้องของการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมต่อเนื้อเยื่อเป้าหมาย ไมโตคอนเดรีย 2020, 50, 14–18 [ครอสอ้างอิง]
21. โดมิงเกซ-กอนซาเลซ, ซี.; เอร์นันเดซ-Laín, A.; ริวาส อี.; เอร์นันเดซ-โวธ, อ.; ซายาส คาตาลัน, เจ.; เฟอร์นันเดซ-ตอร์รอน ร.; ฟูอิซาลูเซส ซี.; การ์เซีย การ์เซีย เจ.; มอริส ก.; โอลิเว ม.; และคณะ การขาดไทมิดีนไคเนส 2 ที่เริ่มมีอาการช้า: การทบทวนผู้ป่วย 18 ราย Orphanet J. Rare Dis. 2019, 14, 100. [CrossRef] [PubMed]
ข้อสงวนสิทธิ์/หมายเหตุของผู้จัดพิมพ์:ข้อความ ความคิดเห็น และข้อมูลที่มีอยู่ในสิ่งพิมพ์ทั้งหมดเป็นของผู้เขียนและผู้มีส่วนร่วมเท่านั้น ไม่ใช่ของ MDPI และ/หรือบรรณาธิการ MDPI และ/หรือบรรณาธิการไม่รับผิดชอบต่อการบาดเจ็บต่อบุคคลหรือทรัพย์สินอันเป็นผลมาจากแนวคิด วิธีการ คำแนะนำ หรือผลิตภัณฑ์ที่อ้างถึงในเนื้อหา
【สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】
