การปรับปรุงหน่วยความจำการสูญพันธุ์โดยการแทรกแซงทางเภสัชวิทยาและพฤติกรรมที่กำหนดเป้าหมายไปที่การเปิดใช้งานอีกครั้ง

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:ali.ma@wecistanche.com

การปรับปรุงการสูญพันธุ์หน่วยความจำโดยการแทรกแซงทางเภสัชวิทยาและพฤติกรรมที่กำหนดเป้าหมายไปที่การเปิดใช้งานอีกครั้ง

Josué Haubrich, Adriano Machado, Flávia Zacouteguy Boos, Ana P. Crestani, Rodrigo O. Sierra, Lucas de Oliveira Alvares & Jorge A. Quillfeldt

การสูญพันธุ์เป็นกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับการเรียนรู้ใหม่ที่ยับยั้งการแสดงออกของความทรงจำที่ได้มาก่อนหน้านี้ แม้ว่าจะมีผลชั่วคราว แต่การสูญพันธุ์ไม่ได้ลบความสัมพันธ์ของความกลัวดั้งเดิม เนื่องจากร่องรอยการสูญพันธุ์มักจะจางหายไปตามกาลเวลา ต้นฉบับหน่วยความจำฟื้นคืนชีพได้ ในทางกลับกัน มีการอธิบายผลการเสริมสร้างความเข้มแข็งในการศึกษาการรวมบัญชีหลายครั้งโดยใช้การปรับพฤติกรรมและเภสัชวิทยาที่แตกต่างกัน เพื่อที่จะทราบว่าหน่วยความจำการสูญพันธุ์สามารถเสริมความแข็งแกร่งโดยการแทรกแซงตามการเปิดใช้งานใหม่ในงานการปรับสภาพความกลัวตามบริบทได้หรือไม่ เราจึงเริ่มโดยการจำลองปรากฏการณ์คลาสสิกของการฟื้นตัวที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติเพื่อแสดงให้เห็นว่าช่วงการรับแสงซ้ำช่วงสั้นๆ สามารถป้องกันการเสื่อมสลายของการติดตามการสูญพันธุ์เมื่อเวลาผ่านไปใน เป็นวิธีที่ยาวนาน การลดทอนความกลัวนี้แสดงให้เห็นว่าขึ้นอยู่กับทั้งช่องแคลเซียมชนิด L และการสังเคราะห์โปรตีน ซึ่งแสดงให้เห็นกระบวนการรวมตัวใหม่ที่อยู่เบื้องหลังผลการเสริมความแข็งแกร่งที่เกิดจากการกระตุ้นใหม่ การติดตามการสูญพันธุ์ยังมีความไวต่อการเพิ่มประสิทธิภาพโดยการแช่หลังการเปิดใช้งานของaหน่วยความจำ- ยาเสริม (NaB) ซึ่งยังสามารถป้องกันการกลับมาเกิดความกลัวอย่างรวดเร็ว (ออมทรัพย์) การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นถึงแนวทางการเปิดใช้งานใหม่ที่สามารถเสริมสร้างหน่วยความจำการสูญพันธุ์เพื่อส่งเสริมการคงอยู่ของมัน ปฏิสัมพันธ์เชิงสร้างสรรค์ระหว่างการสูญพันธุ์และการรวมตัวใหม่อาจแสดงถึงแนวทางใหม่ที่มีแนวโน้มในขอบเขตของการรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับความกลัว

คลิกเพื่อ Cistanche และ Cistanches สำหรับหน่วยความจำ

หน่วยความจำการค้นคืนเป็นปรากฏการณ์แบบไดนามิกที่สามารถกระตุ้นกระบวนการที่แตกต่างกันสองกระบวนการ การรวมบัญชีใหม่หรือการสูญพันธุ์เมื่อได้รับเงื่อนไขที่ถูกต้อง หลังจากช่วงการดึงข้อมูลสั้น ๆ ในบริบทการฝึกอบรมเดียวกัน การรวมก่อนหน้านี้หน่วยความจำอาจเข้าสู่สภาวะที่ไม่สามารถใช้งานได้ซึ่งต้องการการสังเคราะห์โปรตีนเดอโนโวเพื่อทำให้เสถียรและคงอยู่ต่อไป ซึ่งเป็นกระบวนการที่เรียกว่าการรวมตัวใหม่1 อย่างไรก็ตาม เซสชั่นการดึงข้อมูลเป็นเวลานานและไม่เสริมกำลังสามารถทำให้เกิดการสูญพันธุ์2 แม้ว่าการรวมความทรงจำของความกลัวใหม่จะได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวาง3, 4, มีการศึกษาเพียงไม่กี่ชิ้นที่ตรวจสอบความเป็นไปได้ที่ร่องรอยการสูญพันธุ์จะได้รับการรวบรวมใหม่ภายหลังการดึงข้อมูล5–7 และผลลัพธ์ที่เป็นไปได้และการใช้งานทางคลินิกยังไม่ได้รับการสำรวจ8

การสูญพันธุ์ลดการตอบสนองแบบมีเงื่อนไขผ่านกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับการรวมตัวของตัวยับยั้งใหม่หน่วยความจำ; คิดว่าจะไม่ทำให้เกิดการเรียนรู้หรือลบร่องรอยเดิม9, 10. การบำบัดด้วยการสูญพันธุ์มักใช้เพื่อขัดขวางการตอบสนองที่หลีกเลี่ยงในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับความกลัว เช่น ความผิดปกติของความเครียดหลังถูกทารุณกรรม11, 12 แม้ว่าจะเป็นการแทรกแซงที่มีประสิทธิผล แต่การกลับเป็นซ้ำ มักมีรายงานอาการกลัว13 แสดงให้เห็นว่า เมื่อเทียบกับความทรงจำเกี่ยวกับความกลัวที่แข็งแกร่ง การสูญพันธุ์นั้นคงทนน้อยกว่าและมีแนวโน้มที่จะเน่าเปื่อยน้อยลง การตอบสนองต่อความกลัวสามารถฟื้นตัวได้ง่ายเนื่องจากกระบวนการกำเริบหลายอย่าง เช่น การฟื้นตัวโดยธรรมชาติ การคืนสถานะ การต่ออายุ และการกลับมาใหม่อย่างรวดเร็ว14, 15 ดังนั้น จึงเป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่งที่จะต้องหาแนวทางที่ดีกว่าเพื่อเพิ่มความแข็งแกร่งและความคงอยู่ของการสูญพันธุ์

แม้ว่าทั้งการรวมบัญชีและการสูญพันธุ์จะเกิดขึ้นจากการดึงข้อมูล แต่ก็เป็นกระบวนการที่แตกต่างกัน ในเชิงพฤติกรรม การรวมกลุ่มกลับคืนสู่สภาพเดิมมักเกิดจากการเปิดรับสิ่งเร้าแบบมีเงื่อนไข (CS) ในช่วงเวลาสั้นๆ ในขณะที่การสูญพันธุ์ต้องใช้เวลานานกว่านั้น นอกจากนี้ การชักนำให้เกิดการรวมบัญชีใหม่ยังถูกปรับโดยปัจจัยเชิงบริบทและองค์ความรู้อื่นๆ ที่เรียกรวมกันว่าเงื่อนไขขอบเขต16 โดยการเปลี่ยนระยะเวลาของการสัมผัสกับ CS ตัวแทน anamnestic จะเลือกบั่นทอนการรวมตัวใหม่ของการติดตามเดิมหรือการรวม

ห้องปฏิบัติการจิตวิทยาและประสาทคอมพิวเตอร์และประสาทชีววิทยาของหน่วยความจำแล็บ Neurosciences Graduate Programme, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, PortoAlegre, Brazil การติดต่อและการร้องขอวัสดุควรส่งถึง JH (อีเมล: biohaubrich@gmail.com) หรือ JAQ (อีเมล: quillfe@ufrgs.br) ของการติดตามการสูญพันธุ์ 17–23 ข้อเท็จจริงที่ว่ากระบวนการทั้งสองไม่ได้เกิดขึ้นพร้อม ๆ กัน แสดงให้เห็นถึงผลกระทบจากการครอบงำของร่องรอย โดยที่การติดตามที่โดดเด่นจะเป็นสิ่งแรกที่ได้รับผลกระทบจากการรบกวนใดๆ หากไม่ใช่เพียงขั้นตอนเดียว การครอบงำทางร่องรอยยังเกิดขึ้นเมื่อก่อนหน้านี้ได้รวมความกลัวและการสูญพันธุ์ไว้ด้วยกันซึ่งส่งผลต่อการดึงข้อมูลของพวกเขา ในสภาวะดังกล่าว การสัมผัสกับ CS อีกครั้ง ซึ่งอาจกระตุ้นทั้งร่องรอยความกลัวและการสูญพันธุ์ จะส่งผลให้มีการแสดงออกของความทรงจำที่โดดเด่นและในการยับยั้งอีกอันหนึ่ง2 . ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น ในขั้นต้น การสูญพันธุ์เป็นสิ่งที่ครอบงำและระงับความกลัวได้ง่าย อย่างไรก็ตาม เมื่อเวลาผ่านไป ร่องรอยของความกลัวดั้งเดิมก็เอาชนะการยับยั้งด้วยการสูญพันธุ์และแสดงออกมาอย่างเด่นชัดอีกครั้ง14 นอกจากนี้ยังมีความแตกแยกสองครั้งระหว่างสองกระบวนการเกี่ยวกับเครื่องหมายโมเลกุล เช่น Zif26824, calcineurin19, 25 และ BDNF26 ซึ่งบ่งชี้ว่ากระบวนการทั้งสองไม่เกิดขึ้นพร้อมกัน

มักแนะนำว่าบทบาทหน้าที่ของกระบวนการทำให้ไม่เสถียร-การคงตัวที่อยู่เบื้องหลังการรวมบัญชีใหม่นั้นต้องยอมให้หน่วยความจำเพื่ออัปเดตเพื่อรักษาความเกี่ยวข้องเชิงคาดการณ์และการปรับตัว 3, 27–29 ตัวอย่างเช่นหน่วยความจำเนื้อหาสามารถอัปเดตได้ผ่านการรวบรวมข้อมูลนวนิยาย30–34 นอกจากนี้ งานวิจัยหลายชิ้นรายงานว่าการรวมตัวอาจไกล่เกลี่ยหน่วยความจำการปรับปรุงและเสริมความแข็งแกร่ง30, 35–39 เช่นกัน การลดทอนหน่วยความจำ (โดยไม่สูญเสีย) ของประสบการณ์หลีกเลี่ยง34, 40 . ที่น่าสนใจ มีการศึกษาที่แสดงให้เห็นว่าในบางงาน การรวมตัวใหม่จะเกิดขึ้นเมื่อหน่วยความจำยังไม่อยู่ที่ระดับ asymptotic ระดับ 41–43 ซึ่งเน้นย้ำถึงบทบาทในการเสริมความแข็งแกร่งของการติดตามหน่วยความจำ อย่างไรก็ตาม จนถึงขณะนี้ ยังไม่ทราบว่าการติดตามการสูญพันธุ์รวมสามารถแก้ไขได้โดยการรวมบัญชีใหม่หรือไม่

การรวมบัญชีใหม่สามารถเปิดหน้าต่างเพื่อให้มีการปรับทางเภสัชวิทยาของการเปิดใช้งานใหม่หน่วยความจำ. สิ่งนี้จะขนานกับการทดลองแบบคลาสสิกซึ่งการฉีดสารลบความทรงจำภายหลังการเปิดใช้งานใหม่ทำให้ความจำเสื่อม1 หรืออย่างน้อยก็ลดการตอบสนองต่อความกลัวในโรคกลัว44 นอกจากนี้ การแทรกแซงหลังการเปิดใช้งานใหม่ที่ส่งเสริมการรวมบัญชีใหม่สามารถนำไปสู่ประสิทธิภาพที่ดีขึ้น45–47 ดังนั้น สารประกอบเฉพาะที่บริหารให้ระหว่างหน้าต่างของหน่วยความจำlability ระหว่างการ reconsolidation ช่วยให้ปรับค่าบวกหรือลบของหน่วยความจำความแข็งแกร่ง.

เมื่อพิจารณาถึงความเกี่ยวข้องทางคลินิก จึงมีความสนใจอย่างมากในการพัฒนาแนวทางการสูญพันธุ์ที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น48 ความทรงจำที่สูญพันธุ์ไปมีประสิทธิภาพในการระงับการตอบสนองของความกลัวชั่วคราว แต่ความกลัวกลับคืนมาอย่างง่ายดาย2 อันเนื่องมาจากข้อเท็จจริงที่ว่ากระบวนการรวมตัวใหม่ที่ขับเคลื่อนด้วยการดึงข้อมูลสามารถนำไปสู่หน่วยความจำการเสริมสร้างความเข้มแข็งทั้งทางพฤติกรรม 30 35–39 หรือทางเภสัชวิทยา 45–47 เราตั้งสมมติฐานว่าหากสูญพันธุ์หน่วยความจำถูกเปิดใช้งานอีกครั้ง มันอาจจะผ่านกระบวนการรวมตัวใหม่และถูกปรับในเชิงบวกโดยการแทรกแซงทางพฤติกรรมและทางเภสัชวิทยา ส่งผลให้มีความต้านทานต่อการกำเริบของโรคมากขึ้น

เพื่อตรวจสอบสิ่งนี้ เราประเมินผลของการเปิดเผยโดยสังเขปต่อบริบทที่มีเงื่อนไขในสัตว์ที่ได้รับการฝึกมาก่อนหน้านี้ในการปรับสภาพความกลัวตามบริบท (CFC) และนำไปสู่การสูญพันธุ์ เราพบว่าการฟื้นตัวตามธรรมชาติเกิดขึ้นได้ภายใน 2 สัปดาห์หลังจากการสูญพันธุ์ แต่ช่วงการเปิดใช้งานใหม่เป็นระยะๆ สามารถชะลอการฟื้นคืนชีพตามรอยความกลัวเป็นเวลาอย่างน้อย 4 สัปดาห์ ผลกระทบนี้แสดงให้เห็นว่าขึ้นอยู่กับช่องแคลเซียมที่ปิดด้วยแรงดันไฟฟ้าชนิด L (L-VGCC) และการเปิดใช้งานอีกครั้งหนึ่งวันหลังจากช่วงการสูญพันธุ์แสดงให้เห็นว่าทำให้เกิดการติดตามการสูญพันธุ์กลายเป็นชั่วคราวในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับการสังเคราะห์โปรตีน เมื่อนำมารวมกัน ข้อมูลแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนถึงกระบวนการรวมบัญชีใหม่ซึ่งดำเนินการตามรอยการสูญพันธุ์ นอกจากนี้ ในรูปแบบโปรโตคอลที่ใช้เพื่อตรวจสอบความกลัวว่าจะได้กลับคืนมาอย่างรวดเร็ว - อีกกระบวนการกำเริบหลังการสูญพันธุ์49 - การฉีดโซเดียม บิวทีเรต (NaB) หลังการเปิดใช้งานครั้งเดียว ซึ่งเป็นสารยับยั้ง HDAC ที่ควบคุมความเป็นพลาสติกของเซลล์ประสาทในเชิงบวก50 สามารถเพิ่ม การสูญพันธุ์หน่วยความจำจนถึงขั้นต่อต้านการฟื้นตัวของความกลัว หลักฐานแสดงให้เห็นว่าการติดตามการสูญพันธุ์สามารถเสริมความแข็งแกร่งได้อย่างมีประสิทธิภาพโดยการแทรกแซงตามการเปิดใช้งานใหม่

การทดลอง 1: การสูญพันธุ์หน่วยความจำเพียงชั่วคราวยับยั้งการแสดงออกของความกลัว การสูญพันธุ์คือการเรียนรู้ใหม่ที่ระงับการได้มาก่อนหน้านี้ชั่วคราวหน่วยความจำ. ดังนั้น หลังจากการสูญพันธุ์ ความทรงจำที่ตรงกันข้ามสองความทรงจำจึงอยู่ร่วมกันและแข่งขันกันเพื่อแสดงออก ในขั้นต้น ความจำการสูญพันธุ์นั้นมีอิทธิพลเหนือร่องรอยความกลัว และสามารถยับยั้งการแสดงออกของมันได้ อย่างไรก็ตาม การปราบปรามนี้ไม่ถาวร เมื่อเวลาผ่านไป ความทรงจำของความกลัวจะเอาชนะการยับยั้งการสูญพันธุ์และการตอบสนองทางพฤติกรรมที่หลีกเลี่ยงไม่ได้กลับมา กระบวนการนี้เรียกว่าการกู้คืนที่เกิดขึ้นเอง 15 อันดับแรก เราประเมินโปรไฟล์ชั่วคราวของการกู้คืนที่เกิดขึ้นเองในโปรโตคอล CFC ของเรา ดังนั้นสัตว์จึงกลัวและ 24 ชั่วโมงต่อมาได้รับการฝึกอบรมการสูญพันธุ์ วันรุ่งขึ้น เซสชั่นการทดสอบได้ดำเนินการเพื่อประเมินการคงอยู่ของการสูญพันธุ์ การทดสอบครั้งที่สองดำเนินการ 7, 14, 21 หรือ 28 วันต่อมาเพื่อประเมินการฟื้นตัวที่เกิดขึ้นเอง (รูปที่ 1A)

ในระหว่างการสูญพันธุ์ ระดับการแช่แข็งจะลดลงเมื่อเวลาผ่านไปในทุกกลุ่ม ซึ่งบ่งชี้ถึงการสูญพันธุ์ (Repeated-measures ANOVA, F(5,140)=13.625, P=0.001; Fig. 1B) . ที่การทดสอบที่ 1 สัตว์แสดงระดับการแช่แข็งต่ำ ซึ่งบ่งชี้การคงอยู่ของการสูญพันธุ์ (รูปที่ 1C) ในการประเมินการฟื้นตัวโดยธรรมชาติ ประสิทธิภาพในการทดสอบที่ 1 และการทดสอบที่ 2 ถูกนำมาเปรียบเทียบกับ ANOVA การวัดซ้ำ ซึ่งเผยให้เห็นปฏิสัมพันธ์ระหว่างกลุ่ม x เซสชันที่มีนัยสำคัญ (ANOVA ที่วัดซ้ำ, F(3,27)=8.085, P { {18}}.0005). ภายหลังการทดลองของ Tukey พบว่ามีการฟื้นตัวอย่างมีนัยสำคัญของการตอบสนองต่อความกลัวเฉพาะในกลุ่มที่ทำการทดสอบ 2 อย่างใดอย่างหนึ่ง 21 (P=0.013) หรือ 28 วัน (P=0.0002) หลังการทดสอบ 1 แต่ไม่ก่อนหน้านี้ (7 วัน: P=0.999; 14 วัน: P=0.969; รูปที่ 1C)

ผลลัพธ์แสดงให้เห็นถึงการฟื้นตัวของความกลัวที่เกิดขึ้นเองโดยขึ้นกับเวลา 15 ครั้งที่อธิบายอย่างดีหน่วยความจำหลังจากการสูญพันธุ์ ในโปรโตคอลของเรา หน่วยความจำการสูญพันธุ์จะระงับการตอบสนองต่อความกลัวเป็นเวลาอย่างน้อย 14 วัน หลังจาก 14 วัน ความกลัวสามารถฟื้นตัวได้เองตามธรรมชาติ ดังนั้น แม้ว่าในตอนแรกจะมีอำนาจเหนือกว่า ความจำที่สูญสลายก็สลายไปตามกาลเวลาทำให้สามารถแสดงออกถึงความกลัวได้อีกครั้ง

การทดลองที่ 2: การเปิดใช้งานการติดตามการสูญพันธุ์อีกครั้งเป็นระยะจะชะลอการสลายตัวตามเวลา (การกู้คืนที่เกิดขึ้นเอง) ในการทดลองที่ 1 เราพบว่าในตอนแรก หน่วยความจำการสูญพันธุ์มีความสำคัญเหนือความหลีกเลี่ยงหน่วยความจำติดตามป้องกันการแสดงออก เอฟเฟกต์นี้จะจางลงในเวลาต่อมาเมื่อการสูญพันธุ์ไม่สามารถระงับการแสดงออกของความกลัวได้อีกต่อไป มีรายงานว่าช่วงการเปิดใช้งานใหม่สามารถนำไปสู่หน่วยความจำความแข็งแกร่ง 30, 36, 39. เนื่องจากร่องรอยการสูญพันธุ์ลดลงเมื่อเวลาผ่านไป เราคาดการณ์ว่าการเปิดใช้งานอีกครั้งอาจส่งผลให้มีการเสริมความแข็งแกร่ง ดังนั้นจึงเพิ่มการคงอยู่และความสามารถในการระงับความกลัว ณ จุดเวลาที่อยู่ห่างไกล

รูปที่ 1. การสูญพันธุ์หน่วยความจำล้มเหลวในการระงับความกลัวอย่างถาวร (A) การแสดงแผนผังของขั้นตอนการทดลอง หนูที่มีความกลัวถูกส่งไปยัง 30-ช่วงการสูญพันธุ์ขั้นต่ำ และได้รับการทดสอบ 24 ชั่วโมงต่อมา การทดสอบครั้งที่สองดำเนินการ 7, 14, 21 หรือ 28 วันหลังจากการทดสอบที่ 1 (N=6 /9 ต่อกลุ่ม) (B) ระดับการแช่แข็งระหว่างการสูญพันธุ์ (C) ระดับการแช่แข็งระหว่างการทดสอบ (*) ความแตกต่างที่สำคัญระหว่างการทดสอบ 1 และ 2 (P<0.05, repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

ดังนั้น หนูที่มีความกลัวจึงเข้ารับการฝึกการสูญพันธุ์ ได้รับการทดสอบในอีก 1 วันต่อมา และทดสอบอีกครั้งในอีก 28 วันต่อมาเพื่อการฟื้นตัวโดยธรรมชาติ ในช่วงเวลาระหว่างการทดสอบและการทดสอบซ้ำ กลุ่มของสัตว์ได้รับ 3-เซสชันการเปิดใช้งานใหม่ขั้นต่ำในวันที่ 7, 14 และ 21 วันหลังจากการทดสอบ 1 (กลุ่มการเปิดใช้งานใหม่) หรือยังคงอยู่ในกรงบ้านของพวกมัน (กลุ่มควบคุม; รูปที่ 2A) . กลุ่มเพิ่มเติมถูกส่งไปยังเซสชันการเปิดใช้งานใหม่ แต่ไม่มีการฝึกอบรมการสูญพันธุ์ (ไม่มีการสูญพันธุ์และกลุ่มการเปิดใช้งานใหม่) เลือกช่วงเวลา 7-วันระหว่างการเปิดใช้งานใหม่อีกครั้ง เนื่องจาก ณ ช่วงเวลานี้ การสูญพันธุ์ยังคงแสดงให้เห็นอย่างชัดเจน (การทดลองที่ 1)

ในระหว่างการฝึกการสูญพันธุ์ สัตว์แสดงการตอบสนองต่อความกลัวที่ลดลงตามเวลาได้อย่างมีประสิทธิภาพ (F(5,110)=30.516, P=0.001; รูปที่ 2B) ในการทดสอบที่ 1 มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่ม (F(2,28)=8.11, P=0.002; รูปที่ 2C) Post-hoc ของ Tukey แสดงให้เห็นว่ากลุ่มควบคุมและการเปิดใช้งานใหม่แสดงระดับการแช่แข็งที่คล้ายกัน (P=0.915) และทั้งสองแสดงการแช่แข็งที่ต่ำกว่ากลุ่มที่ไม่มีการสูญพันธุ์และการเปิดใช้งานใหม่ (P=0.007 และ P { {21}}.001 ตามลำดับ) ระหว่างช่วงการเปิดใช้งานใหม่ ANOVA ที่มีการวัดซ้ำแสดงให้เห็นความแตกต่างที่มีนัยสำคัญระหว่าง Reactivation และ No Extinction บวกกับกลุ่มการเปิดใช้งานใหม่ (F(1,19)=46.63, P=0.0001) และไม่มีผลกระทบของเซสชัน (F (2,38)=2.28, P=0.116) หรือกลุ่ม x การโต้ตอบเซสชัน (F (2,38)=1.00, P=0.376 ; รูปที่ 2D). การเปรียบเทียบระหว่างการทดสอบที่ 1 และการทดสอบที่ 2 เผยให้เห็นการโต้ตอบระหว่างกลุ่ม x ที่มีนัยสำคัญ (ANOVA ที่วัดซ้ำ, F(2,28)=3.89, P=0.03) Tukey´spost-hoc แสดงให้เห็นว่าความกลัวในกลุ่ม Reactivation และในกลุ่ม No extinction plus reactivation ไม่ได้เปลี่ยนจากการทดสอบที่ 1 เป็นการทดสอบที่ 2 (P=0.844) แต่มีการฟื้นตัวของความกลัวอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มควบคุม (ป=0.02) ที่สำคัญ การแช่แข็งของกลุ่มการเปิดใช้งานใหม่นั้นต่ำกว่ากลุ่มอื่นๆ ทั้งหมดในการทดสอบ 2 (การเปิดใช้งานใหม่ x การควบคุม: P=0.007; การเปิดใช้งานใหม่ x ไม่มีการสูญพันธุ์และการเปิดใช้งานใหม่: P=0.0001; รูปที่ 2E) นี่แสดงให้เห็นว่าการเปิดใช้งานใหม่นั้นแข็งแกร่งขึ้น การสูญพันธุ์หน่วยความจำและด้วยเหตุนี้จึงป้องกันการฟื้นตัวของความกลัว ณ จุดเวลาอันห่างไกล โดยเฉพาะอย่างยิ่งในโปรโตคอลนี้ เซสชันการกระตุ้นใหม่โดยไม่ส่งผลต่อระดับความกลัวเมื่อไม่มีการเรียนรู้การสูญพันธุ์เกิดขึ้น

การทดลอง 3 - การเพิ่มความเข้มแข็งของการสูญพันธุ์ที่เกิดจากการเปิดใช้งานใหม่ขึ้นอยู่กับ L-VGCC เพื่อกระตุ้นให้เกิดการควบรวมกิจการหน่วยความจำต้องเปิดใช้งานอีกครั้งและเข้าสู่สถานะใช้งานไม่ได้ ผลงานก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการเปิดใช้งานช่องแคลเซียมแบบปิดด้วยแรงดันไฟฟ้า (L-VGCC) ระหว่างการเปิดใช้งานใหม่นั้นจำเป็นสำหรับความไม่เสถียร และการปิดกั้นโดยนิโมดิพีนจะป้องกันไม่ให้เกิดการรวมตัวใหม่51 เพื่อประเมินบทบาทของ L-VGCC ในการเสริมสร้างความเข้มแข็งของการสูญพันธุ์ที่เกิดจากการเปิดใช้งานใหม่ เราได้ทำซ้ำการออกแบบการทดลองของการทดลองครั้งล่าสุดและให้ยานิโมดิพีนก่อนเปิดใช้งานอีกครั้ง (รูปที่ 3A)

ในระหว่างการฝึกการสูญพันธุ์ สัตว์แสดงการตอบสนองต่อความกลัวที่ลดลงตามเวลา (F(5,125)=13.55, P=0.001; รูปที่ 3B) ในการทดสอบที่ 1 สัตว์จากกลุ่มกระสายยาและกลุ่มนิโมดิพีนแสดงระดับการแช่แข็งที่ต่ำเท่ากัน (การทดสอบของนักเรียน t(25)=0.510, P=0.615; รูปที่ 3C) ระหว่างช่วงการเปิดใช้งานใหม่ มีปฏิสัมพันธ์ระหว่างกลุ่ม x เซสชันที่มีนัยสำคัญ (F(2,50)=7.863, P=0.001; รูปที่ 3D) กับสัตว์ที่ได้รับการรักษาด้วยนิโมดิพีนแสดง เพิ่มความกลัวในทุกช่วง (P=0.004) ในขณะที่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของความกลัวในหนูที่ได้รับการบำบัดด้วยยานพาหนะ (P=0.983)

ในการทดสอบครั้งที่สอง หนูที่ได้รับการรักษาด้วยนิโมดิพีนแสดงระดับการแช่แข็งที่สูงกว่ากลุ่มควบคุม (t(25)=5.44, P=0.0001; รูปที่ 3E) การเปรียบเทียบประสิทธิภาพของทั้งสองช่วงการทดสอบ ANOVA ที่ตรวจวัดซ้ำพบว่ามีการโต้ตอบระหว่างกลุ่มและเซสชันที่มีนัยสำคัญ (F (1,20)=7.75, P=0.006) โพสต์ของ Tukey เปิดเผยว่าประสิทธิภาพของสัตว์ที่ได้รับการรักษาด้วยนิโมดิพีนในการทดสอบที่ 2 นั้นสูงกว่าประสิทธิภาพของกลุ่มและช่วงอื่นๆ ทั้งหมด (P < 0.001)="" นี่แสดงให้เห็นว่าการเพิ่มประสิทธิภาพการสูญพันธุ์โดยการเปิดใช้งานใหม่จำเป็นต้องมีการเปิดใช้งาน="">

การทดลองที่ 4: การเปิดใช้งานการติดตามการสูญพันธุ์เพียงครั้งเดียวจะเปิดหน้าต่างที่ไวต่อการสังเคราะห์โปรตีน หลังจากเปิดใช้งานอีกครั้งหน่วยความจำอาจผ่านช่วงที่ต้องมีการสังเคราะห์โปรตีนเดอโนโวเพื่อรวมตัวและคงอยู่ ดังนั้น ในสภาวะที่ไม่เอื้ออำนวยนี้ อาจมีความไวต่อการหยุดชะงักโดยสารยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน1 ในผลงานครั้งก่อนได้แสดงให้เห็นแล้วว่าการสูญพันธุ์หน่วยความจำมีความอ่อนไหวต่อการรวมตัวอีกครั้ง

รูปที่ 2 การเปิดใช้งานใหม่เป็นระยะป้องกันการกู้คืนตามธรรมชาติของการสูญพันธุ์หน่วยความจำ. (A) การแสดงแผนผังของขั้นตอนการทดลอง หนูที่มีความกลัวถูกส่งไปยัง 30-ช่วงการสูญพันธุ์ขั้นต่ำหรือยังคงอยู่ในกรงบ้านของพวกมัน (ไม่มีการสูญพันธุ์และกลุ่มการเปิดใช้งานใหม่: N=7) มีการทดสอบในวันถัดไปและทดสอบอีกครั้งใน 28 วันต่อมา ในช่วงเวลาระหว่างการทดสอบ สัตว์ถูกกระตุ้นอีกครั้งโดย 3-นาทีในวันที่ 7, 14 และ 21 หลังจากการทดสอบที่ 1 หรือยังคงอยู่ในกรงบ้านของพวกมัน (การสูญพันธุ์ร่วมกับกลุ่มที่ไม่มีการกระตุ้น: N=10; การสูญพันธุ์ร่วมกับกลุ่มการเปิดใช้งานใหม่: ไม่มี=14) (B) ระดับการแช่แข็งระหว่างการสูญพันธุ์ (C) ระดับการแช่แข็งระหว่างการทดสอบ (D) ระดับการแช่แข็งระหว่างการเปิดใช้งานใหม่ (E) ระดับการแช่แข็งระหว่างการทดสอบซ้ำ (*) ความแตกต่างที่สำคัญระหว่างกลุ่ม (P .)<0.05, two-way="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

การหยุดชะงักโดยการแทรกแซงหลังการเปิดใช้งานอีกครั้งในกระบวนทัศน์การหลีกเลี่ยงสารยับยั้ง5, 6. หลังจากใช้ช่วงการสัมผัสซ้ำในการทดลองครั้งก่อน เราประเมินว่าการเปิดรับซ้ำเหล่านี้เป็นช่วงการเปิดใช้งานใหม่ที่เกี่ยวข้องกับการจัดหาการสังเคราะห์โปรตีนหรือไม่ ดังนั้น สัตว์จึงมีความกลัวและในวันรุ่งขึ้นกลุ่มหนึ่งได้รับการฝึกอบรมการสูญพันธุ์ (กลุ่มการสูญพันธุ์) ในขณะที่สัตว์อื่นยังคงอยู่ในกรงบ้านของพวกเขา (กลุ่มไม่สูญพันธุ์) ในวันที่ 2 หลังการฝึก สัตว์ทุกตัวได้รับการกระตุ้นอีกครั้งในช่วงสั้นๆ 3 นาที และทันทีหลังจากถูกฉีดด้วยไซโคลเฮกซิไมด์ (CHX) ที่ยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน (CHX) หรือยานพาหนะของมันทันที ในวันถัดไป ทดสอบสัตว์ (รูปที่ 4A)

ในระหว่างการสูญพันธุ์ การวัดซ้ำ ANOVA เผยให้เห็นการได้มาซึ่งการสูญพันธุ์ (F(5,75)=24.08, P=0.001; รูปที่ 4B) ในระหว่างการเปิดใช้งานใหม่ ANOVA แบบสองทางบ่งชี้ว่าสัตว์ที่สูญพันธุ์ไปก่อนหน้านี้แสดงระดับการแช่แข็งที่ต่ำกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ไม่มีการสูญพันธุ์ (F(1,43)=23.32, P=0 001; รูปที่ 4C) ในการทดสอบ ANOVA แบบสองทางเผยให้เห็นปฏิกิริยาระหว่างยากลุ่ม x ที่มีนัยสำคัญ (F (1,43)=22.64, P=0.001) Tukey'spost-hoc เปิดเผยว่าสัตว์ที่ได้รับการบำบัดด้วยไซโคลเฮกซิไมด์ในกลุ่มที่ไม่สูญพันธุ์นั้นมีระดับการแช่แข็งที่ต่ำกว่าสัตว์ที่ได้รับการบำบัดด้วยยานพาหนะ (P=0.01) ซึ่งบ่งชี้ว่าความกลัวหน่วยความจำพิการ. ในกลุ่มการสูญพันธุ์

รูปที่ 3 การเสริมสร้างความเข้มแข็งของการสูญพันธุ์ที่เกิดจากการเปิดใช้งานใหม่ขึ้นอยู่กับช่องแคลเซียมที่มีแรงดันไฟฟ้าชนิด L (A) การแสดงแผนผังของขั้นตอนการทดลอง หนูที่มีความกลัวถูกส่งไปยัง 30-ช่วงการสูญพันธุ์ขั้นต่ำ มีการทดสอบในวันถัดไปและทดสอบอีกครั้งใน 28 วันต่อมา ในช่วงเวลาระหว่างการทดสอบ สัตว์ถูกกระตุ้นอีกครั้งโดย 3-นาทีในวันที่ 7, 14 และ 21 หลังการทดสอบที่ 1 นิโมไดพีน (N=15) หรือกระสายยา (N=12) เป็น sc ผสม 30 นาทีก่อนการเปิดใช้งานใหม่แต่ละครั้ง (B) ระดับการแช่แข็งระหว่างการสูญพันธุ์ (C) ระดับการแช่แข็งระหว่างการทดสอบ (D) ระดับการแช่แข็งระหว่างการเปิดใช้งานใหม่ (E) ระดับการแช่แข็งระหว่างการทดสอบซ้ำ (*) ความแตกต่างที่สำคัญระหว่างกลุ่ม (P .)<0.05, two-way="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="" test).="" chx-treated="" animals="" showed="" higher="" freezing="" levels="" than="" vehicle-treated="" ones="" (p="0.001)," indicating="" that="" extinction="">หน่วยความจำถูกรบกวน

ดังนั้น เมื่อไม่มีการฝึกการสูญพันธุ์ การติดตามความกลัวจะไม่เสถียรโดยการเปิดใช้งานใหม่ และจะหยุดชะงักโดย CHX เมื่อความทรงจำที่สูญสลายและความกลัวมีอยู่ร่วมกัน ผลการครอบงำของร่องรอยก็เกิดขึ้นและการสูญพันธุ์หน่วยความจำเป็นสิ่งที่ทำให้เกิดความไม่เสถียรซึ่งต้องการการสังเคราะห์โปรตีนเดอโนโวเพื่อให้คงอยู่ การค้นพบนี้แสดงให้เห็นว่าการติดตามการสูญพันธุ์ได้รับการเปิดใช้งานใหม่อย่างมีประสิทธิภาพ โดยบอกว่าการรวมบัญชีใหม่เป็นกลไกที่ไกล่เกลี่ยการเสริมความแข็งแกร่งของหน่วยความจำการสูญพันธุ์

การทดลองที่ 5 – กระบวนการกำเริบของการติดตามการสูญพันธุ์อีกกระบวนการหนึ่ง Rapid Reacquisition สามารถกักขังทางเภสัชวิทยาด้วยการบำบัดหลังการเปิดใช้งานใหม่ มีรายงานว่าการรวมตัวสามารถปรับปรุงได้โดยการบริหารให้หลังการเปิดใช้งานของสารประกอบ เช่น สารยับยั้ง HDAC ส่งผลให้ประสิทธิภาพเพิ่มขึ้นในระยะยาวหลังการเปิดใช้งานหน่วยความจำทดสอบ 45, 52–54 ในที่นี้ เราถามว่าการสูญพันธุ์สามารถถูกมอดูเลตในเชิงบวกโดยการบำบัดหลังการกระตุ้นด้วยโซเดียม บิวทีเรต (NaB) ตัวยับยั้ง HDAC หรือไม่ ดังนั้นเราจึงใช้โปรโตคอลการปรับสภาพใหม่ที่ช่วยให้สามารถตรวจจับการเปลี่ยนแปลงที่สัมพันธ์กันในความแข็งแกร่งของความกลัวและการสูญพันธุ์ตามอัตราส่วนของการได้มาซึ่งความกลัวอีกครั้ง ตัวอย่างเช่น โดยปกติตามขั้นตอนการสูญพันธุ์มาตรฐาน การได้มาใหม่จะทำได้รวดเร็ว32, 34 แต่อาจช้าได้ในบางสถานการณ์ เช่น การเรียนรู้การสูญพันธุ์อย่างกว้างขวางหรือการปรับสภาพเบื้องต้นที่อ่อนแอ14

หนูที่มีความกลัวได้รับการฝึกอบรมการสูญพันธุ์และการเปิดใช้งานอีกครั้ง 24 ชั่วโมงต่อมา ทันทีหลังจากเปิดใช้งานอีกครั้ง NaB หรือยานพาหนะของมันถูกเติม (ip) ในอีกสี่วันข้างหน้า สัตว์ต่างๆ ได้รับการทดสอบแบบผสมและขั้นตอนการปรับสภาพที่อ่อนแอเพื่อประเมินการได้มาซึ่งความกลัวอีกครั้ง แต่ละเซสชั่นประกอบด้วยการทดสอบ 4 นาที ตามด้วย footshock ที่อ่อนแอและช่วงเวลาเพิ่มเติม 30 วินาทีในกล่อง (รูปที่ 5A) ในระหว่างการฝึกการสูญพันธุ์ สัตว์แสดง

รูปที่ 4 การสูญพันธุ์หน่วยความจำต้องมีการสังเคราะห์โปรตีนเดอโนโวหลังจากเปิดใช้งานใหม่เพื่อให้คงอยู่ (A) การแสดงแผนผังของขั้นตอนการทดลอง หนูที่มีความกลัวถูกส่งไปยัง 30-ช่วงการสูญพันธุ์ขั้นต่ำหรือยังคงอยู่ในกรงบ้านของพวกมัน เซสชันการเปิดใช้งานใหม่ได้ดำเนินการ 7 วันต่อมา ตามด้วยการทดสอบในวันถัดไป ทันทีหลังจากเปิดใช้งานอีกครั้ง สัตว์ได้รับการฉีด ip ของไซโคลเฮกซิไมด์ (กลุ่มการสูญพันธุ์: N=10; กลุ่มที่ไม่มีการสูญพันธุ์: N=14) หรือยานพาหนะของมัน (กลุ่มการสูญพันธุ์: N=9; ไม่มีการสูญพันธุ์ กลุ่ม: N=11) (B) ระดับการแช่แข็งระหว่างการสูญพันธุ์ (C) ระดับการแช่แข็งระหว่างช่วงการเปิดใช้งานใหม่ (D) ระดับการแช่แข็งระหว่างช่วงการทดสอบ (*) ความแตกต่างที่สำคัญระหว่างกลุ่ม (P .)<0.05, repeated-measures="" or="" two-way="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

การตอบสนองความกลัวลดลงตามเวลา (F(5,110)=32.89, P=0.001; รูปที่ 5B) เมื่อเปิดใช้งานอีกครั้ง ไม่มีความแตกต่างระหว่างกลุ่มภายหลังที่เติม NaB หรือ Veh (t(22)=0.59, P=0.56; รูปที่ 5C) ในระหว่างช่วงการทดสอบ 4 ช่วง (ลงท้ายด้วยการปรับสภาพที่อ่อนแอซึ่งมีการวิเคราะห์ผลกระทบในการทดสอบต่อไปนี้ รูปที่ 5D) การวัดค่า ANOVA ซ้ำๆ บ่งชี้ถึงปฏิกิริยาระหว่างยา x เซสชันที่มีนัยสำคัญ (F(3,66)=4.82 , ป=0.004). Post-hoc ของ Tukey เปิดเผยว่าในระหว่างการทดสอบครั้งแรก กลุ่ม Veh และ NaB มีระดับการเยือกแข็งเท่ากัน (P=0.99) อย่างไรก็ตาม หลังจากการปรับสภาพหนึ่งครั้ง Veh-treated ทันทีแสดงความกลัว reacquisition (P=0.0002) ในขณะที่ NaB-treated ไม่ได้ (P=0.99) กลุ่มที่บำบัดด้วย NaB แสดงการซื้อซ้ำที่มีนัยสำคัญหลังจากสามช่วงการปรับสภาพใหม่ ที่การทดสอบ 4 (P=0.002)

ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่าการบำบัดด้วย NaB หลังการเปิดใช้งานใหม่ทำให้เกิดการสูญพันธุ์หน่วยความจำทนต่อการรับคืนอย่างรวดเร็ว สัตว์จากกลุ่มกระสายยาแสดงให้เห็นการออมโดยทันทีหลังช่วงการฝึกขึ้นใหม่ที่อ่อนแอเพียงครั้งเดียว

รูปที่ 5. การแช่หลังการเปิดใช้งานใหม่ของ aหน่วยความจำ- เสริมฤทธิ์ยา ยังเสริมความแข็งแกร่งของร่องรอยการสูญพันธุ์โดยป้องกันไม่ให้ความกลัวกลับมาอีกอย่างรวดเร็ว (A) การแสดงแผนผังของขั้นตอนการทดลอง

หนูที่มีความกลัวถูกส่งไปยัง 30-ช่วงการสูญพันธุ์ขั้นต่ำ การเปิดใช้งานอีกครั้งถูกดำเนินการ 24 ชั่วโมงต่อมาที่ตามด้วยการบริหารให้ทันทีของโซเดียม บิวไทเรต (NaB; N=12) หรือกระสายยาของมัน (N=12) ในอีก 3 วันข้างหน้า สัตว์เข้ารับช่วงการทดสอบซึ่งจบลงด้วยการส่งแรงกระแทกที่อ่อนแรง บวกกับการสำรวจตามบริบทอีก 30 วินาที (โปรโตคอลการคืนสินค้าอย่างรวดเร็ว) หนึ่งวันต่อมา มีการทดสอบมาตรฐาน (B) ระดับการแช่แข็งระหว่างการสูญพันธุ์ (C) ระดับการแช่แข็งระหว่างการเปิดใช้งานใหม่ (D) ระดับการแช่แข็งระหว่างการทดสอบ (*) ความแตกต่างที่สำคัญระหว่างกลุ่ม (P .)<0.05, independent-samples="" t-test="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

ในทางกลับกัน สัตว์ที่ได้รับการบำบัดด้วย NaB แสดงการออมหลังจากการปรับสภาพ 3 ครั้งเท่านั้น สิ่งนี้แสดงให้เห็นว่าการติดตามการสูญพันธุ์สามารถเสริมความแข็งแกร่งได้ด้วยการแทรกแซงทางเภสัชวิทยาหลังการเปิดใช้งาน

การอภิปราย

ในการศึกษานี้ เราแสดงให้เห็นว่าการสูญพันธุ์ของความกลัวตามบริบทหน่วยความจำสามารถปรับปรุงได้โดยเซสชันการเปิดใช้งานใหม่สั้นๆ ประการแรก เราแสดงให้เห็นว่าหลังจากการเรียนรู้การสูญพันธุ์ การฟื้นตัวของความกลัวโดยธรรมชาติจะสังเกตได้หลังจากผ่านไป 21 วัน แต่ไม่ใช่ 14 วันหรือก่อนหน้านั้น (การทดลองที่ 1) ต่อไปเราพบว่าเมื่อสูญพันธุ์หน่วยความจำเปิดใช้งานใหม่เป็นระยะ ป้องกันการสลายตัวตามเวลาของมัน และไม่มีการตรวจสอบการฟื้นตัวของความกลัวที่เกิดขึ้นเองโดยธรรมชาติเป็นเวลาอย่างน้อย 28 วัน (การทดลองที่ 2) ผลกระทบยังแสดงให้เห็นว่าเป็นสื่อกลางโดย L-VGCC (การทดลองที่ 3) เพื่อตรวจสอบว่าการสังเคราะห์โปรตีนถูกคัดเลือกโดยช่วงการรับแสงซ้ำหรือไม่ เราได้ผสมไซโคลเฮกซิไมด์หลังจากเปิดใช้งานอีกครั้ง และสังเกตการเกิดขึ้นของหน้าต่างพลาสติกใหม่ ซึ่งสนับสนุนแนวคิดที่ว่าการรวมตัวใหม่เป็นกระบวนการที่เกิดขึ้น (การทดลองที่ 4) ในที่สุด การใช้โปรโตคอลที่แตกต่างกันโดยมุ่งเป้าไปที่กลไกการกำเริบของหน่วยความจำการสูญพันธุ์ - การได้มาซึ่งใหม่อย่างรวดเร็ว (การประหยัด) - เราตรวจสอบแล้วว่าการยับยั้งทางเภสัชวิทยา HDAC หลังการเปิดใช้งานอีกครั้งนั้นสามารถปรับปรุงการติดตามการสูญพันธุ์ตามที่พิสูจน์แล้วจากการต้านทานที่สังเกตได้ต่อการได้มาใหม่อย่างรวดเร็วของ การตอบสนองความกลัว

เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่าการสูญเสียการตอบสนองแบบมีเงื่อนไขหลังจากการสูญพันธุ์นั้นไม่ถาวร55 เนื่องจากการสูญพันธุ์ไม่ได้ขึ้นอยู่กับจริง ๆ แล้วหน่วยความจำการลบ แต่จะส่งเสริมการเรียนรู้ใหม่ซึ่งป้องกันการแสดงออกของการเชื่อมโยงที่เก็บไว้ก่อนหน้านี้14 ดังนั้นความทรงจำการสูญพันธุ์และความกลัวจึงอยู่ร่วมกันและแข่งขันกันเพื่อแสดงออก สิ่งนี้นำไปสู่เอฟเฟกต์การครอบงำด้วยการสูญพันธุ์ซึ่งยับยั้งการแสดงออกของความกลัว อย่างไรก็ตาม การสูญสิ้นสลายไปอย่างง่ายดายและความกลัว ความทรงจำเอาชนะการยับยั้งของมันด้วยกลไกการกลับเป็นซ้ำหลายๆ อย่าง15, 20 สิ่งที่ชัดเจนที่สุดคือการกลับมาของความกลัวเมื่อเวลาผ่านไป ที่เรียกว่าการฟื้นตัวโดยธรรมชาติ15 นอกจากนี้ ความทรงจำเกี่ยวกับความกลัวสามารถคลายออกจากการยับยั้งการสูญพันธุ์โดยปรากฏการณ์ทางพฤติกรรม เช่น การได้มาใหม่อย่างรวดเร็ว การคืนสถานะ และการต่ออายุ14 ความเสื่อมโทรมหน่วยความจำเมื่อเวลาผ่านไปแสดงให้เห็นในการทดลองที่ 1 ในขั้นต้น การสูญพันธุ์จะระงับการตอบสนองของความกลัวแบบมีเงื่อนไข อย่างไรก็ตาม ในช่วงเวลาห่างไกล ผลกระทบนี้จะหายไป ส่งผลให้ฟื้นตัวได้เองตามธรรมชาติ พบการได้มาอย่างรวดเร็วในการทดลองที่ 5 หนูควบคุมแสดงความกลัวอย่างรวดเร็วหลังจากช่วงการปรับสภาพที่อ่อนแอเพียงครั้งเดียว วิธีการใหม่ที่ออกแบบมาเพื่อหลีกเลี่ยงความคงอยู่ที่ไม่ดีของการสูญพันธุ์โดยการเสริมความแข็งแกร่งอาจช่วยปรับปรุงการรักษาทางจิตเวชสำหรับความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับความกลัว48

ตั้งแต่สูญพันธุ์หน่วยความจำอ่อนแอลงเมื่อเวลาผ่านไปและสูญเสียความสามารถในการระงับความกลัว 15 การป้องกันการเสื่อมสลายนี้จะเป็นประโยชน์ ในการทดลองที่ 2 เราพบว่าการคงอยู่ของหน่วยความจำที่สูญเสียไปนั้นสามารถมอดูเลตในเชิงบวกได้โดยการเปิดใช้งานใหม่อย่างง่าย ดังนั้นจึงไม่มีสัญญาณของการฟื้นตัวโดยธรรมชาติเมื่อสัตว์ได้รับการกระตุ้นใหม่ในช่วงสั้นๆ แม้กระทั่ง 4 สัปดาห์หลังการฝึกการสูญพันธุ์ ที่น่าสนใจ การเปิดใช้งานใหม่ไม่ได้เพิ่มการตอบสนองต่อความกลัวในสัตว์ที่ไม่ได้เข้ารับการฝึกการสูญพันธุ์ตามที่รายงานไว้ก่อนหน้านี้30 อาจเป็นเพราะผลกระทบที่เพดาน ดังนั้น เซสชันการเปิดใช้งานใหม่โดยสังเขปจึงสามารถป้องกันการเสื่อมสลายที่ขึ้นกับเวลาของการสูญพันธุ์ได้ในระยะยาว

มักมีข้อเสนอแนะว่าการควบรวมกิจการเกิดขึ้นใหม่เพื่อให้หน่วยความจำเนื้อหาที่จะได้รับการปรับปรุง โดยคงไว้ซึ่งความเกี่ยวข้องในการปรับตัวเพื่อชี้นำพฤติกรรมในอนาคตได้ดียิ่งขึ้น รายงานการอัพเดตหน่วยความจำที่ขับเคลื่อนด้วยการรวมบัญชีใหม่แสดงให้เห็นว่าอาจเกิดขึ้นได้จากการรวมข้อมูลใหม่32, 34 หรือโดยการเสริมความแข็งแกร่งของการเชื่อมโยงที่มีอยู่30, 35–39 สิ่งสำคัญคือต้องชี้ให้เห็นว่าแม้การเสริมสร้างความเข้มแข็งเป็นผลจากการเรียนรู้เพิ่มเติมจากการทดลองการเรียนรู้ครั้งที่สองที่เหมือนกัน กระบวนการทำให้ไม่เสถียร-เสถียรภาพยังคงจำเป็นอยู่36 ดังนั้นเราจึงตั้งสมมติฐานว่าผลการเสริมความแข็งแกร่งที่ขับเคลื่อนด้วยการกระตุ้นซ้ำที่สังเกตพบในการทดลอง 2 สามารถไกล่เกลี่ยโดยกระบวนการรวมบัญชีใหม่ ซึ่งครอบคลุมระยะการทำให้ไม่เสถียรที่ขึ้นกับการเปิดใช้งานอีกครั้ง ตามด้วยระยะการคงตัวที่ต้องมีการสังเคราะห์โปรตีนเดอโนโว ผลงานก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่า nimodipine blocker L-VGCC ป้องกันหน่วยความจำไม่เสถียร ดังนั้นจึงป้องกันการรวมใหม่51 ในการทดลองที่ 3 เราพบว่าฤทธิ์เสริมความแข็งแกร่งของการเปิดใช้งานใหม่ได้รับการป้องกันโดย L-VGCC blocker nimodipine ซึ่งสนับสนุนการมีส่วนร่วมของการรวมตัวใหม่ในการเพิ่มประสิทธิภาพของการติดตามการสูญพันธุ์ นิโมดิพีนมีส่วนเกี่ยวข้องกับการด้อยค่าของการได้มาซึ่งการสูญพันธุ์เช่นเดียวกับการรวมบัญชี56, 57 อย่างไรก็ตาม ในโปรโตคอลการทดลองของเรา นิโมดิพีนถูกฉีดเข้าไปหลายวันหลังจากช่วงการสูญพันธุ์เกิดขึ้น ทำให้ผลกระทบของมันแตกต่างไปจากที่ได้รับในช่วงการเรียนรู้การสูญพันธุ์ครั้งแรก ดังนั้น ไม่ว่ากระบวนการใดจะถูกบล็อกจริง ๆ – การรวมใหม่หรือการสูญพันธุ์ - การทดลองที่ 3 แสดงให้เห็นว่าการเสริมความแข็งแกร่งของการสูญพันธุ์ที่เกิดจากการเปิดใช้งานใหม่นั้นจำเป็นต้องมีการเปิดใช้งานของ-VGCC

การรวมบัญชีเป็นกระบวนการที่จัดตั้งขึ้นก่อนหน้านี้หน่วยความจำถูกกระตุ้นอีกครั้งและทำงานไม่ได้ ทำให้ต้องมีการสังเคราะห์โปรตีนเดอโนโวอยู่ต่อไป เพื่อตอบคำถามเพิ่มเติมว่าเซสชันการเปิดใช้งานใหม่ทำให้เกิดการรวมตัวของการติดตามการสูญพันธุ์อีกครั้งหรือไม่ เราจึงตรวจสอบผลของการยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนหลังการเปิดใช้งานในสัตว์ที่ได้รับหรือไม่เคยผ่านการฝึกการสูญพันธุ์มาก่อน (การทดลองที่ 4) ในสัตว์ที่ไม่ได้รับการสูญพันธุ์ การยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนหลังการเปิดใช้งานจะขัดขวางการรวมตัวใหม่ของความกลัวตามบริบทหน่วยความจำส่งผลให้ระดับการแช่แข็งต่ำ ผลลัพธ์ด้านพฤติกรรมที่ตรงกันข้ามเกิดขึ้นในกลุ่มที่สูญพันธุ์: ในการทดสอบ สัตว์ที่ได้รับการบำบัดด้วย CHX มีระดับการแช่แข็งสูง ซึ่งบ่งชี้ว่าหน่วยความจำการสูญพันธุ์ถูกรบกวน ในการทดลองนี้ เนื่องจากการสูญพันธุ์ถูกรบกวนโดยการยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนหลังจากการสัมผัสซ้ำเพียงครั้งเดียว (ตามที่ได้รับการยืนยันในการทดสอบในวันถัดไป) จึงไม่ต้องมีการตรวจสอบช่วงการเปิดเผยเพิ่มเติมอีก ผลการทดลองนี้ชี้ให้เห็นว่าร่องรอยการสูญพันธุ์ถูกขัดขวางจนไม่สามารถระงับความกลัวได้อีกต่อไป งานก่อนหน้านี้ 5, 7 ระบุว่าการเปิดใช้งานใหม่ไม่ได้เป็นเพียงการส่งเสริม "การเรียนรู้การสูญพันธุ์เพิ่มเติม" แต่ยังกระตุ้นให้การติดตามการสูญพันธุ์เข้าสู่สถานะที่ไม่สามารถใช้งานได้ซึ่งจำเป็นต้องมีการรวมบัญชีใหม่เพื่อให้คงอยู่ เราต้องสังเกตว่ามีการแสดงความทรงจำการสูญพันธุ์หรือความทรงจำแห่งความกลัวในขณะที่เปิดใช้งานอีกครั้ง ดังนั้น ร่องรอยที่ถูกกระตุ้นอย่างเด่นชัดโดยการกระตุ้นใหม่จึงเป็นสิ่งที่ไม่เสถียรและทำให้บกพร่องโดยการยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน

สุดท้าย เราประเมินว่าการติดตามการสูญพันธุ์นั้นสามารถมอดูเลตในเชิงบวกโดยการบำบัดภายหลังการเปิดใช้งานด้วย a . ได้หรือไม่หน่วยความจำ- ยาเสริม มีการแสดงตัวแทนทางเภสัชวิทยาหลายตัวเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพหน่วยความจำการรวมและการรวมตัวใหม่ ซึ่งรวมถึงสารยับยั้ง HDAC เช่น sodium butyrate45, 52, 53 ในการทดลองที่ 5 เราพบว่าการบำบัดด้วย NaB หลังการเปิดใช้งานใหม่ช่วยเพิ่มการติดตามการสูญพันธุ์ ทำให้สามารถต้านทานการกำเริบของโรคได้ด้วยโปรโตคอลการได้มาใหม่อย่างรวดเร็ว สัตว์ที่บำบัดด้วย NaB แสดงการต่อต้านการออมอย่างน่าทึ่งหลังจากขั้นตอนการจัดหาใหม่อย่างรวดเร็ว สัตว์ที่บำบัดด้วยกระสายยาแสดงให้เห็นการประหยัดหลังจากช่วงการปรับสภาพที่อ่อนแอเพียงครั้งเดียว ในขณะที่หนูที่ได้รับการบำบัดด้วย NaB จำเป็นต้องมีการปรับสภาพ 3 ครั้งเพื่อแสดงผลการฟื้นตัวแบบเดียวกัน นี่แสดงให้เห็นว่าแม้แต่ช่วงการเปิดใช้งานใหม่ในช่วงสั้นๆ ก็ยังทำให้การติดตามการสูญพันธุ์ที่คล้อยตามการปรับปรุงโดยการแทรกแซงในเชิงบวก การเพิ่มประสิทธิภาพการสูญพันธุ์โดยการยับยั้ง HDAC หลังการเปิดใช้งานใหม่ ดังที่รายงานในที่นี้ ชี้ให้เห็นว่าอาจเกิดผลดีเช่นเดียวกันกับยาเพิ่มความจำอื่นๆ เพื่อยับยั้งการแสดงออกของความกลัวเมื่อเวลาผ่านไป

ความเป็นไปได้ที่การเสริมสร้างความเข้มแข็งของการสูญพันธุ์ที่ขึ้นกับการเปิดใช้งานอีกครั้งอาจถูกพิจารณาโดยการสูญพันธุ์เพิ่มเติมแทนการรวมบัญชีอีกครั้ง มีรายงานว่าแม้การเปิดเผยซ้ำในระยะสั้นอาจนำไปสู่การสูญพันธุ์เมื่อดำเนินการที่จุดเวลาระยะไกล35 แม้ว่าโปรโตคอลการทดลองของกระดาษนั้นจะแตกต่างจากของเราในแง่มุมต่างๆ อย่างมีนัยสำคัญ เราได้รวมกลุ่มทดสอบเพิ่มเติมเพื่อควบคุมข้อกังวลเฉพาะนี้: ในการทดสอบที่ 2 กลุ่ม "ไม่สูญพันธุ์และการเปิดใช้งานใหม่" ได้ผ่านช่วงการเปิดใช้งานใหม่สามช่วงเดียวกัน แต่ ไม่ได้ถูกส่งไปยังเซสชั่นการสูญพันธุ์ กลุ่มนี้ไม่มีการลดทอนความกลัว ทั้งระหว่างการเปิดใช้งานใหม่หรือการทดสอบ ต่างจากที่คาดว่าจะสูญพันธุ์ หลักฐานเพิ่มเติมมาจากการทดลองที่ 4 หากการสัมผัสช่วงสั้น ๆ ทำให้เกิดการสูญพันธุ์เพิ่มเติม การบำบัดด้วยไซโคลเฮกซิไมด์จะขัดขวางเฉพาะการเรียนรู้ที่เพิ่มขึ้นของเซสชั่นนั้นเท่านั้น โดยเว้นไว้แต่สิ่งที่เก็บไว้ก่อนหน้านี้ อย่างไรก็ตาม หลังการเปิดใช้งาน cycloheximide ได้ขัดขวางการติดตามการสูญพันธุ์ เป็นการยกเลิกการยับยั้งความกลัวในการทดสอบที่ดำเนินการ 24 ชั่วโมงต่อมา การหยุดชะงักของการติดตามที่เก็บไว้ก่อนหน้านี้โดยการยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนหลังการเปิดใช้งานนั้นสอดคล้องกับการตีความการรวมใหม่ ดังนั้น เมื่อพิจารณาถึงการบรรจบกันของหลักฐานทางพฤติกรรมและเภสัชวิทยาทั้งหมดที่ได้รับจากการออกแบบการทดลองในปัจจุบัน ผลลัพธ์ของเราระบุว่าสิ่งที่เกิดขึ้นระหว่างช่วงการเปิดใช้งานใหม่เป็นกระบวนการรวมตัวใหม่ที่เป็นสื่อกลางในการเสริมสร้างการสูญพันธุ์หน่วยความจำ.

การฟื้นตัวของความกลัวหลังจากการสูญพันธุ์เป็นปัจจัยสำคัญที่ต้องทำความเข้าใจในการปรับปรุงการรักษาทางพฤติกรรมและทางเภสัชวิทยาสำหรับโรควิตกกังวล ในความเป็นจริง การเพิ่มประสิทธิภาพการสูญพันธุ์ถือได้ว่าเป็นจุดเด่นของการวิจัยทางจิตเวช ในที่นี้ เราพบว่าการเปิดใช้งานช่วงสั้นๆ มีประสิทธิภาพในการป้องกันการฟื้นตัวของความกลัวที่สูญพันธุ์ไปเองตามธรรมชาติหน่วยความจำ. ผลกระทบนี้ถูกอาศัยโดย L-VGCCs และเกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์โปรตีน ขอแนะนำอย่างยิ่งว่าการรวมตัวใหม่เป็นกลไกที่อยู่เบื้องหลังการเสริมความแข็งแกร่งนี้ นอกจากนี้เรายังพบว่าการปรับเภสัชวิทยาหลังการเปิดใช้งานในเชิงบวกสามารถป้องกันความกลัวการได้มาใหม่อย่างรวดเร็ว การค้นพบนี้ร่วมกันแสดงให้เห็นว่าการสูญพันธุ์สามารถได้รับประโยชน์จากการแทรกแซงตามการเปิดใช้งานใหม่ที่มีจุดประสงค์เพื่อเพิ่มความแข็งแกร่งและความคงอยู่ นอกจากนี้ยังเพิ่มแนวคิดที่ว่าการควบรวมกิจการและการสูญพันธุ์ไม่ใช่กระบวนการที่แยกจากกันโดยสิ้นเชิงเนื่องจากกระบวนทัศน์ปัจจุบันมักแนะนำ58 เนื่องจากความโดดเด่นของการบำบัดด้วยความรู้ความเข้าใจและพฤติกรรมบำบัดตามการสูญพันธุ์ การค้นพบนี้จึงนำข้อมูลเชิงลึกที่เกี่ยวข้องมาสู่การวิจัยทั้งขั้นพื้นฐานและทางคลินิก

วิธีการ

วิชา ใช้หนู Wistar เพศผู้จากอาณานิคมผสมพันธุ์น้ำหนัก 300–350 กรัม อายุ 60–70 วัน สัตว์ถูกเลี้ยงในกรงพลาสติก 4-5 ตัวต่อกรง โดยมีน้ำและอาหารตามต้องการ การทดลองทั้งหมดดำเนินการโดยกฎหมายและแนวทางการดูแลสัตว์แห่งชาติ (กฎหมายบราซิล 11794/2008) และได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการจริยธรรมของมหาวิทยาลัย

การปรับสภาพความกลัวตามบริบท ห้อง CFC ประกอบด้วยกล่อง Plexiglas เรืองแสง (25.0 ×25.0-ตารางซม. ขนานกัน 01-ซม. แท่งสแตนเลสขนาดเส้นผ่าศูนย์กลาง 1.{{ ห่างกัน 7}} ซม.) ในเซสชั่นการปรับสภาพ หนูถูกวางไว้ในห้องเพาะเลี้ยงเป็นเวลา 3-นาที และจากนั้นได้รับช็อตช็อต 2 2-วินาที 0,7 mA แยกจากกันด้วยช่วงเวลา 30-วินาที สัตว์ถูกเก็บไว้ในสภาพแวดล้อมการปรับสภาพเป็นเวลาเพิ่มเติม 30 วินาทีก่อนจะกลับสู่กรงบ้านของพวกมัน

หน่วยความจำการสูญพันธุ์ การเปิดใช้งานใหม่ และช่วงการทดสอบ การเปิดเผยบริบทโดยสังเขปหรือแบบยาวถูกใช้เพื่อกระตุ้นการเปิดใช้งานหน่วยความจำใหม่หรือการเรียนรู้การสูญพันธุ์ตามลำดับ การฝึกการสูญพันธุ์ประกอบด้วยการเปิดรับ 30- นาทีต่อบริบทที่มีเงื่อนไข และเกิดขึ้นตลอด 24 ชั่วโมงหลังจาก CFC เซสชันการเปิดใช้งานหน่วยความจำใหม่ประกอบด้วยการเปิดเผยอีกครั้งเป็นเวลา 3- นาทีต่อบริบทที่มีเงื่อนไข ในการทดลองที่ 2 และ 3 การเปิดใช้งานอีกครั้งได้ดำเนินการในวันที่ 7, 14 และ 21 หลังจากการทดสอบที่ 1 ในการทดลองที่ 4 และ 5 ได้ดำเนินการ 24 ชั่วโมงหลังการฝึกการสูญพันธุ์

เซสชันการทดสอบประกอบด้วยการเปิดรับบริบทอีกครั้ง 4- นาที ในการทดลองที่ 1, 2 และ 3 การทดสอบครั้งแรกดำเนินการ 24 ชั่วโมงหลังการฝึกการสูญพันธุ์ และการทดสอบครั้งที่สองได้ดำเนินการใน 7, 14, 21 หรือ 28 วันต่อมา เพื่อประเมินความกลัวการฟื้นตัวโดยธรรมชาติ ในการทดลองที่ 4 และ 5 เซสชั่นการทดสอบดำเนินการ 24 ชั่วโมงหลังการเปิดใช้งานอีกครั้ง เพื่อประเมินผลของการปรับปรุงทางเภสัชวิทยาหลังการเปิดใช้งานอีกครั้ง

ในการจัดการกับการซื้อคืนอย่างรวดเร็ว (หรือ "การประหยัด"; การทดลองที่ 5) สัตว์ได้รับการทดสอบ 4-นาที ตามด้วยแรงกระแทกต่ำ (หนึ่ง 2-วินาที 0.4 มิลลิแอมป์) หลังจากผ่านไป 30 วินาที พวกเขาก็กลับไปที่บ้านของพวกเขา ขั้นตอนนี้ทำซ้ำทุกวันสามครั้ง ตามด้วยการทดสอบเพิ่มเติมในอีกหนึ่งวันต่อมา ในขั้นตอนนี้ จุดเยือกแข็งมักถูกทำคะแนนก่อนการเหยียบเท้า (ซึ่งประกอบด้วยช่วงการทดสอบมาตรฐาน) ทำให้เราสามารถวัดประสิทธิภาพและส่งสัตว์เข้าสู่ช่วงการปรับสภาพที่อ่อนแอได้

ยาเสพติด ไซโคลเฮกซิไมด์ซึ่งยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน (CHX; Sigma) ถูกละลายในน้ำเกลือไอโซโทนิกที่ปลอดเชื้อด้วย 1 เปอร์เซ็นต์ไดเมทิลซัลฟอกไซด์จนถึงความเข้มข้น 2.2 มก./มล. ไซโคลเฮกซิไมด์หรือพาหะของมันถูกฉีดเข้าช่องท้อง (ip) ทันทีหลังจากการเปิดใช้งานอีกครั้ง ปริมาตรรวมที่ฉีดคือ 1 มล./กก.

นิโมไดพีน (ซิกมา) ตัวต้านตัวต้านด้วยแรงดันไฟฟ้าชนิด L (LVGCCs) ถูกละลายในน้ำเกลือไอโซโทนิกที่ปลอดเชื้อด้วยไดเมทิลซัลฟอกไซด์ 8 เปอร์เซ็นต์จนถึงความเข้มข้น 16 มก./มล. นิโมดิพีนหรือยานพาหนะของมันถูกฉีดเข้าใต้ผิวหนัง 30 นาทีก่อนช่วงการเปิดใช้งานใหม่ ปริมาตรรวมที่ฉีดคือ 1 มล./กก.

โซเดียม บิวไทเรต (NaB; Sigma) สารยับยั้งฮิสโตนดีอะซิติเลส (HDAC) ถูกละลายในน้ำเกลือไอโซโทนิกที่ปลอดเชื้อจนถึงความเข้มข้น 0.6g/mL ปริมาตรทั้งหมดที่ฉีดคือ 1 มล./กก. ip ทันทีหลังจากเปิดใช้งานอีกครั้ง

การวิเคราะห์ข้อมูล.หน่วยความจำวัดโดยการหาปริมาณพฤติกรรมการแช่แข็งและแสดงเป็นเปอร์เซ็นต์ของเวลาเซสชันทั้งหมด การแช่แข็งทำได้โดยผู้สังเกตการณ์ที่ตาบอดต่อเงื่อนไขการทดลอง Homoscedasticity และ normality ของการกระจายข้อมูลได้รับการยืนยันด้วยการทดสอบของ Levene และการทดสอบ Kolmogorov-Smirnov ตามลำดับ เซสชันการสูญพันธุ์ถูกวิเคราะห์โดยใช้ ANOVA การวัดซ้ำ เซสชันการเปิดใช้งานใหม่ถูกวิเคราะห์โดยใช้การทดสอบ t-test, two-way ANOVA หรือ ANOVA ของการวัดซ้ำของ Student ตามด้วยการทดสอบ Tukey post-hoc ช่วงการทดสอบถูกวิเคราะห์โดยใช้การทดสอบ t-test ของ Student, Two-way ANOVA หรือ Repeated-Measures ANOVA ตามด้วยการทดสอบ Tukey post-hoc

อ้างอิง

1. Nader, K. , Schafe, GE & Le Doux, JE Fear ความจำต้องการการสังเคราะห์โปรตีนในต่อมทอนซิลเพื่อการรวมตัวหลังการดึงข้อมูล ธรรมชาติ 406, 722–6 (2000).(2010).

3. Finnie, PSB & Nader, K. บทบาทของกลไกเมตาพลาสติกในการควบคุมหน่วยความจำความไม่เสถียรและการรวมตัวใหม่ ประสาทวิทยา ไบโอเบฟ รายได้ 36, 1667–707 (2012)

5. Rossato, JI, Bevilaqua, LR, Izquierdo, I. , Medina, JH & Cammarota, M. การดึงกลับทำให้เกิดการรวมตัวของการสูญพันธุ์ของความกลัวหน่วยความจำ. Proc. นัท อคาเด วิทย์. สหรัฐอเมริกา 107, 21801–21805 (2010)

7. Eisenberg, M. & Dudai, Y. การรื้อฟื้นความทรงจำแห่งความกลัวที่สดใหม่ ห่างไกล และดับลงในเมดากะ: ความกลัวเก่าๆ ไม่มีวันตาย Eur J Neurosci 20, 3397–3403 (2004)

8. Rosas-Vidal, L. , Rodriguez-Rmaguera, J. , Do-Monte, F. & Anderson, R. การกำหนดเป้าหมายการรวมความทรงจำการสูญพันธุ์อีกครั้ง: กลยุทธ์ที่มีศักยภาพใหม่ในการรักษาความผิดปกติของความวิตกกังวล มล. จิตเวชศาสตร์ 20, 1264–1265 (2015).

9. Bouton, ME, Westbrook, RF, Corcoran, KA & Maren, S. การปรับการสูญพันธุ์ตามบริบทและเวลา: กลไกทางพฤติกรรมและทางชีววิทยา ไบโอล. จิตเวชศาสตร์ 60, 352–60 (2549)

11. Furini, C. , Myskiw, J. & Izquierdo, I. การเรียนรู้การสูญพันธุ์ของความกลัว ประสาทวิทยา ไบโอเบฟ รายได้ 47, 670–683 (2014)

13. Vervliet, B. , Craske, MG & Hermans, D. ความกลัวการสูญพันธุ์และการกำเริบของโรค: ความทันสมัย อันนู. รายได้ คลิน. ไซโคล 9, 215–48 (2013). (2002).

15. Rescorla, Ra การกู้คืนที่เกิดขึ้นเอง เรียนรู้. เมม. 11, 501–9 (2004).

17. Pedreira, ME & Maldonado, H. การสังเคราะห์โปรตีนย่อยการรวมตัวหรือการสูญพันธุ์ขึ้นอยู่กับระยะเวลาการแจ้งเตือน เซลล์ประสาท 38, 863–869 (2003)

18. Bustos, SG, Maldonado, H. & Molina, VA ผลกระทบที่ก่อกวนของ midazolam ต่อการรวมหน่วยความจำใหม่: อิทธิพลชี้ขาดของช่วงเวลาการเปิดใช้งานใหม่และอายุหน่วยความจำ Neuropsychopharmacology 34, 446–57 (2009).

19. Merlo, E. , Milton, AL, Goozée, ZY, Theobald, DE & Everitt, BJ การควบรวมกิจการและการสูญพันธุ์เป็นกระบวนการที่แยกไม่ออกและแยกจากกัน: หลักฐานเชิงพฤติกรรมและระดับโมเลกุล เจ. ประสาทวิทยา. 34, 2422–31 (2014).

20. Eisenberg, M. , Kobilo, T. , Berman, DE & Dudai, Y. ความเสถียรของหน่วยความจำที่ดึงมา: สหสัมพันธ์ผกผันกับการครอบงำการติดตาม วิทยาศาสตร์ 301, 1102–1104 (2003)

21. Suzuki, A. et al. การรวมตัวใหม่และการสูญพันธุ์ของหน่วยความจำมีลายเซ็นทางโลกและทางชีวเคมีที่แตกต่างกัน ประสาทวิทยา 24, 4787–95

(2004).

22. Lee, JLC, Milton, AL & Everitt, BJ Reconsolidation และการสูญพันธุ์ของความกลัวที่มีเงื่อนไข: การยับยั้งและศักยภาพ เจ. ประสาทวิทยา. 26, 10051–6 (2006).

23. Flavell, CR & Lee, JL การรวมตัวใหม่และการสูญพันธุ์ของหน่วยความจำ Pavlovian ที่น่ารับประทาน Neurobiol เรียนรู้ Mem 104, 25–31

(2013).

24. Tedesco, V., Roquet, RF, DeMis, J., Chiamulera, C. & Monfils, M.-H. การสูญพันธุ์ซึ่งใช้หลังจากการดึงความจำความกลัวการได้ยิน จะเพิ่มการแสดงออกของโปรตีนนิ้วชี้ 268 และโปรตีนไรโบโซมฟอสโฟรีเลต S6 ในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าและต่อมทอนซิลด้านข้าง นิวโรไบโอล. เรียนรู้. เมม. 115, 78–85 (2014).

25. de la Fuente, V. , Freudenthal, R. & Romano, A. การรวมตัวใหม่หรือการสูญพันธุ์: การสลับปัจจัยการถอดความในการกำหนดหลักสูตรหน่วยความจำหลังจากการดึงข้อมูล เจ. ประสาทวิทยา. 31, 5562–73 (2011).

27. Lee, JLC Reconsolidation: รักษาความเกี่ยวข้องของหน่วยความจำ เทรนด์ Neurosci 32, 413–20 (2009).

29. Nadel, L. & Hardt, O. อัปเดตระบบหน่วยความจำและกระบวนการ Neuropsychopharmacology 36, 251–73 (2011).

31. Forcato, C. , Rodríguez, MLC, Pedreira, ME & Maldonado, H. Reconsolidation ในมนุษย์เปิดหน่วยความจำที่ประกาศการป้อนข้อมูลใหม่ นิวโรไบโอล. เรียนรู้. เมม. 93, 77–84 (2010).

32. Monfils, M.-H. , Cowansage, KK, Klann, E. & LeDoux, JE Extinction-reconsolidation routes: กุญแจสู่การลดทอนความทรงจำที่น่ากลัว วิทยาศาสตร์ (80-.) 324, 951–955 (2009).

33. Hupbach, A. , Gomez, R. , Hardt, O. & Nadel, L. การรวมความทรงจำในตอน: การเตือนความจำที่ละเอียดอ่อนจะกระตุ้นการรวมข้อมูลใหม่ เรียนรู้. เมม. 14, 47–53 (2007).

34. Haubrich, J. et al. การรวมข้อมูลใหม่ช่วยให้หน่วยความจำความกลัวได้รับการอัปเดตให้อยู่ในระดับที่หลีกเลี่ยงได้น้อยลงผ่านการรวบรวมข้อมูลที่น่ารับประทาน Neuropsychopharmacology 40, 315–326 (2015).

35. Inda, MC, Muravieva, EV & Alberini, CM การค้นคืนหน่วยความจำและกาลเวลา: จากการรวมตัวใหม่และการเสริมความแข็งแกร่งจนถึงการสูญพันธุ์ เจ. ประสาทวิทยา. 31, 1635–43 (2011).

(2008).

37. ฟุกุชิมะ, H. et al. การเพิ่มหน่วยความจำความกลัวโดยการดึงข้อมูลผ่านการรวมใหม่ อีไลฟ์ 2014, 1–19 (2014).

39. Forcato, C. , Rodríguez, MLC & Pedreira, ME กระบวนการ labilization-reconsolidation ซ้ำ ๆ เสริมสร้างความจำที่ประกาศในมนุษย์ กรุณา หนึ่ง 6, e23305 (2011)

(2015).

41. Garcia-DeLaTorre, P. , Rodriguez-Ortiz, CJ, Arreguin-Martinez, JL, Cruz-Castaneda, P. & Bermudez-Mattoni, F. การฉีดสาร anisomycin พร้อมกัน แต่ไม่เป็นอิสระในเยื่อหุ้มสมองและต่อมทอนซิลขัดขวางการรักษาเสถียรภาพของหน่วยความจำรสชาติ เมื่อปรับปรุง เรียนรู้. เมม. 16, 514–519 (2009).

42. Lee, JLC Memory reconsolidation เป็นสื่อกลางในการอัปเดตเนื้อหาหน่วยความจำ hippocampal ด้านหน้า. พฤติกรรม ประสาทวิทยา 4, 168 (2010).

44. Souter, M. & Kindt, M. การเปลี่ยนแปลงอย่างกะทันหันของพฤติกรรม Phobic หลังจากตัวแทนลบความจำหลังการค้นคืน จิตเวชศาสตร์จิตเวช, ดอย:10.1016/j.biopsych.2015.04.06 (2015).

45. Bredy, TW & Barad, M. กรด valproic ตัวยับยั้ง histone deacetylase ช่วยเพิ่มการได้มา การสูญพันธุ์ และการรวมตัวของความกลัวที่มีเงื่อนไข เรียนรู้. เมม. 15, 39–45 (2551).

47. Tronson, NC, Wiseman, SL, Olausson, P. & Taylor, JR พฤติกรรมพลาสติกแบบสองทิศทางของการรวมหน่วยความจำขึ้นอยู่กับ amygdalar protein kinase A. Nat ประสาทวิทยา 9, 167–9 (2006).

48. Fitzgerald, PJ, Seemann, JR & Maren, S. สามารถเพิ่มความน่ากลัวของการสูญพันธุ์ได้หรือไม่? การทบทวนผลการวิจัยทางเภสัชวิทยาและพฤติกรรม ความละเอียดของสมอง วัว. 105, 46–60 (2014).

49. Bouton, ME, Winterbauer, NE & Todd, TP กระบวนการกำเริบหลังจากการสูญพันธุ์ของการเรียนรู้ด้วยเครื่องมือ: การต่ออายุ การฟื้นคืนชีพ และการได้มาใหม่ พฤติกรรม กระบวนการ 90, 130–41 (2012)

50. Gräff, J. , Kim, D. , Dobbin, MM & Tsai, L. Epigenetic Regulation ของการแสดงออกของยีนในกระบวนการสมองทางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยา 603–649 ดอย:10.1152/physrev.00012.2010 (2011)

51. Suzuki, A. , Mukawa, T. , Tsukagoshi, A. , Frankland, PW & Kida, S. การเปิดใช้งาน LVGCC และตัวรับ CB1 ที่จำเป็นสำหรับการทำให้ความทรงจำที่น่ากลัวตามบริบทที่เปิดใช้งานใหม่ไม่เสถียร เรียนรู้. เมม. 15, 426–33 (2008)

52. Federman, N. , Fustinana, MS & Romano, A. Reconsolidation เกี่ยวข้องกับ histone acetylation ขึ้นอยู่กับความแข็งแกร่งของหน่วยความจำ ประสาทวิทยา 219, 145–156 (2012).

53. Villain, H. , Florian, C. & Roulet, การยับยั้ง P. HDAC ส่งเสริมทั้งการรวมเริ่มต้นและการรวมหน่วยความจำเชิงพื้นที่อีกครั้งในหนู วิทย์. ตัวแทน 6, 27015 (2016).

54 Stefanko, DP, Barrett, RM, Ly, AR, Reolon, GK & Wood, MA การปรับหน่วยความจำระยะยาวสำหรับการจดจำวัตถุผ่านการยับยั้ง HDAC Proc. นัท อคาเด วิทย์. ประเทศสหรัฐอเมริกา. 106, 9447–52 (2009).

56. Flavell, CR, Barber, DJ & Lee, JLC การรวมหน่วยความจำเชิงพฤติกรรมของอาหารและความทรงจำที่น่ากลัว แนท. คอมมูนิตี้ 2, 504

(2011).

57. Cain, CK, Blouin, AM & Barad, M. L-Type Voltage-Gated Calcium Channels จำเป็นสำหรับการสูญพันธุ์ แต่ไม่ใช่สำหรับการได้มาหรือการแสดงออก ความกลัวแบบมีเงื่อนไขในหนู เจ. ประสาทวิทยา. 22, 9113–9121 (2002).

58. Almeida-Correa, S. & Amaral, OB Memory labilization in reconsolidation and extinction-evidence for a common plasticity system? เจ ฟิซิออล ปารีส 108, 292–306 (2014).

รับทราบ

ขอขอบคุณ Mrs. Zelma Regina V. de Almeida สำหรับความช่วยเหลือด้านเทคนิคอย่างมืออาชีพและใจดีของเธอ และ M.Sc. Jane Zhang สำหรับการแก้ไขภาษาที่มีความสามารถและใจกว้างของเธอ งานนี้ได้รับการสนับสนุนจากทุนและทุนจาก CAPES (MEC), CNPq (MCT) และ PROPESQ (UFRGS) ผู้เขียนทุกคนประกาศว่าไม่มีแหล่งค่าตอบแทนอื่นนอกเหนือจากสถาบันหลักและเงินทุนของรัฐบาลกลาง

ผลงานของผู้เขียน

JH ออกแบบการศึกษา ทำการทดลอง วิเคราะห์ข้อมูล และเขียนต้นฉบับ AM, FZB, APC และ ROS ช่วยในการทดลองและสนับสนุนแนวคิด LOA และ JAQ ช่วยออกแบบการศึกษาและเขียนต้นฉบับ ผู้เขียนทุกคนได้ตรวจสอบต้นฉบับแล้ว

ข้อมูลเพิ่มเติม

ความสนใจที่แข่งขันได้: ผู้เขียนประกาศว่าพวกเขาไม่มีส่วนได้เสียที่แข่งขันกัน

หมายเหตุของผู้จัดพิมพ์: Springer Nature ยังคงเป็นกลางเกี่ยวกับการอ้างสิทธิ์ในเขตอำนาจศาลในแผนที่ที่เผยแพร่และความเกี่ยวข้องของสถาบัน

Open Access บทความนี้ได้รับอนุญาตภายใต้ Creative Commons Attribution 4.0 International