บทบาทของ FXR ในด้านสรีรวิทยาของไตและโรคไต

บทคัดย่อ: ที่ตัวรับ Farnesoid X หรือที่เรียกว่าตัวรับกรดน้ำดี อยู่ใน superfamily ของตัวรับนิวเคลียร์ (NR) ของปัจจัยการถอดรหัสที่ควบคุมด้วยลิแกนด์ ซึ่งทำหน้าที่โดยควบคุมการถอดรหัสของยีนเป้าหมาย FXR มีการแสดงออกอย่างมากในตับ ลำไส้เล็กไตและต่อมหมวกไต รักษาสภาวะสมดุลของกรดน้ำดี กลูโคส และไขมันโดยควบคุมยีนเป้าหมายที่หลากหลาย นอกจากนี้ยังมีส่วนร่วมในกระบวนการทางพยาธิสรีรวิทยาหลายอย่างเช่นการอักเสบ, การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันและพังผืด ไตเป็นอวัยวะสำคัญที่จัดการน้ำและสภาวะสมดุลของตัวละลายสำหรับทั้งร่างกาย และการบาดเจ็บหรือความผิดปกติของไตมีความเกี่ยวข้องกับการเจ็บป่วยและการเสียชีวิตในระดับสูง ในไต FXR มีบทบาทสำคัญในการดูดซึมน้ำในไตกลับคืนมา และเชื่อกันว่าทำหน้าที่ป้องกันโรคไตเฉียบพลันและโรคไตเรื้อรัง โดยเฉพาะโรคไตที่เป็นโรคเบาหวาน ในการทบทวนนี้ เราสรุปความก้าวหน้าล่าสุดในการทำความเข้าใจเกี่ยวกับสรีรวิทยาและการทำงานทางพยาธิสรีรวิทยาของ FXR ในไต. 

คำสำคัญ: ตัวรับ Farnesoid X; สรีรวิทยาของไตโรคไตเฉียบพลัน; โรคไตเรื้อรัง

คลิกที่นี่เพื่อรับ CISTANCHE สำหรับการรักษา CKD

1. บทนำ

ตัวรับนิวเคลียร์เป็นกลุ่มซูเปอร์แฟมิลี่ของปัจจัยการถอดรหัสที่ขึ้นกับลิแกนด์ โดยมีโครงสร้างโดเมนทั่วไปและลำดับที่สงวนไว้ มีสมาชิก 48 รายในตระกูลซูเปอร์แฟมิลีของตัวรับนิวเคลียร์ของมนุษย์ ซึ่งมีบทบาทสำคัญในกระบวนการต่างๆ ของสรีรวิทยาและพยาธิสรีรวิทยา เช่นสภาวะสมดุล, การสืบพันธุ์, พัฒนาการ, กระบวนการเผาผลาญ,โรคอ้วน, โรคเบาหวาน, ความดันโลหิตสูงและมะเร็ง. ดังนั้น จึงดึงดูดความสนใจจากนักวิทยาศาสตร์ขั้นพื้นฐาน แพทย์ และอุตสาหกรรมยาอยู่เสมอ และคิดเป็น 3% ของเป้าหมายยาในมนุษย์ทั้งหมดจนถึงขณะนี้ [1]

Nuclear receptor farnesoid X receptor (FXR) ถูกแยกได้ครั้งแรกจากไลบรารี cDNA ของตับหนู และตั้งชื่อตามการกระตุ้นที่อ่อนแอของมันผ่านทาง supraphysiological farnesol ซึ่งเป็นตัวกลางในวิถีการสังเคราะห์ทางชีวภาพของ mevalonate ในปี 1995 [2,3] ต่อมา กรดน้ำดีถูกระบุว่าเป็นลิแกนด์ FXR ภายนอก และได้รับการตั้งชื่ออีกชื่อหนึ่งว่า ตัวรับกรดน้ำดี ในฐานะเซ็นเซอร์กรดน้ำดี FXR เป็นตัวปรับหลักของการไหลเวียนของกรดน้ำดีในลำไส้ ควบคุมการถอดรหัสยีนควบคุมที่สำคัญในการสังเคราะห์กรดน้ำดี การหลั่งกรดน้ำดีในทางเดินน้ำดี และการขนส่งกรดน้ำดีในลำไส้ผ่านช่องทางการไหลเวียนของเลือด FXR ยังทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมการเผาผลาญกลูโคส ไขมัน และการเผาผลาญพลังงาน เนื่องจากฟังก์ชันหลักในการเผาผลาญกรดน้ำดีและไขมัน FXR จึงถือเป็นเป้าหมายยาที่น่าหวังสำหรับการรักษาโรคตับที่เกี่ยวข้องกับกรดน้ำดี ในปี 2016 กรด obeticholic (OCA) ซึ่งเป็นตัวเอกที่คัดเลือกอย่างดีของ FXR ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา สำหรับการรักษาโรคท่อน้ำดีอักเสบปฐมภูมิ (PBC) ซึ่งเป็นโรคตับ cholestatic เรื้อรัง ปัจจุบัน FXR agonists ได้รับการทดสอบในการทดลองทางคลินิกสำหรับการรักษาระบบเมตาบอลิซึมและโรคระบบทางเดินอาหาร, รวมทั้งเบาหวานประเภท 2(T2DM)กลุ่มอาการเมตาบอลิซึมและSteatohepatitis ที่ไม่มีแอลกอฮอล์(แนช).

ไตเป็นอวัยวะสำคัญในการจัดการน้ำและสภาวะสมดุลของตัวละลายสำหรับทั้งร่างกาย และการบาดเจ็บหรือความผิดปกติของไตมีความเกี่ยวข้องกับการเจ็บป่วยและการเสียชีวิตในระดับสูง FXR มีการแสดงออกในไตสูง แต่ไม่ค่อยมีใครทราบเกี่ยวกับบทบาทของมันในไต เมื่อเร็วๆ นี้ เราและกลุ่มอื่นๆ รายงานว่า FXR มีส่วนร่วมในการดูดซึมน้ำในไตกลับคืนมา และเกี่ยวข้องกับโรคไต รวมถึงการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันและโรคไตเรื้อรัง การทบทวนนี้จะสรุปโครงสร้างและการแสดงออกของ FXR โดยเน้นไปที่ความก้าวหน้าล่าสุดของ FXR ในการควบคุมสรีรวิทยาของไตและโรคไต

2. โครงสร้างและการแสดงออกของ FXR

มีการระบุตระกูลโปรตีน FXR สองตระกูลในสัตว์ มาจากตระกูลย่อยตัวรับนิวเคลียร์ 1, กลุ่ม H, สมาชิก (NR1H) 4 และยีน NR1H5 พวกมันมีชื่อว่า FXR และ FXR ตามลำดับ จากปลาสู่มนุษย์ FXR ได้รับการอนุรักษ์ตามวิวัฒนาการในสิ่งมีชีวิตต่างๆ เนื่องจากการเปิดใช้งานโปรโมเตอร์สองตัวที่แตกต่างกันและการใช้การต่อแบบทางเลือก ยีน FXR จึงเข้ารหัสไอโซฟอร์มสี่รูปแบบ (FXR 1- 4) [4,5] การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ระบุตัวแปรประกบใหม่สี่ตัว (FXR 5–8) ในเซลล์ตับของมนุษย์ ซึ่งเป็นผลมาจากเหตุการณ์การข้าม exon ที่ตรวจไม่พบก่อนหน้านี้ บทบาทที่เป็นไปได้ของไอโซฟอร์มใหม่เหล่านี้ในตับของมนุษย์จำเป็นต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติม [6] อย่างไรก็ตาม ยีนเข้ารหัส FXR นั้นเป็นยีนเทียมในมนุษย์และไพรเมต [7] FXR มีการแสดงออกอย่างมากในตับ ลำไส้ ไต และต่อมหมวกไต โดยมีการแสดงออกในระดับต่ำในเนื้อเยื่อไขมันและหัวใจ การแสดงออกของ FXR 1-4 ในเนื้อเยื่อต่างๆ ยังคงไม่ชัดเจน การใช้การวิเคราะห์ Southern blot จาง และคณะ พบว่าเมาส์ FXR 1-4 มีการแสดงออกในตับสูงสุด และระดับการแสดงออกของแต่ละไอโซฟอร์มก็ใกล้เคียงกัน นอกจากนี้ FXR 1 และ FXR 2 มีการแสดงออกในระดับปานกลางใน ileum และต่อมหมวกไต FXR 3 และ FXR 4 มีการแสดงออกอย่างมากใน ileum และแสดงออกในระดับปานกลางในไต [8] จำเป็นต้องมีความพยายามมากขึ้นในการวิเคราะห์การกระจายตัวของเนื้อเยื่อของไอโซฟอร์ม FXR ต่างๆ ในอนาคตเพื่อช่วยอธิบายการทำงานของพวกมัน (ตารางที่ 1)

ตารางที่ 1. ไอโซฟอร์มของ FXR

FXR มีโครงสร้างโดเมนทั่วไปของตัวรับนิวเคลียร์ (NR) รวมถึงโดเมนที่เทอร์มินัล N (NTD), โดเมนการจับ DNA (DBD), บริเวณบานพับ และโดเมนการจับลิแกนด์ (LBD) โดเมนที่เทอร์มินัล N (NTD) ประกอบด้วยโดเมนการเปิดใช้งานการถอดรหัสแบบอิสระลิแกนด์ (AF1) ซึ่งสามารถโต้ตอบกับโปรตีนคอร์กูเลเตอร์อื่นๆ เช่น peroxisome proliferator‑activated receptor gamma (PPAR) coactivator 1‑alpha (PGC1 ), E1A‑ โปรตีนที่มีผลผูกพัน p300 (P300) และตัวอัดร่วมตัวรับนิวเคลียร์ 2 (NCOR2/SMRT) [9] และการดัดแปลงหลังการแปลความหมาย (PTM) หลายอย่าง รวมถึงฟอสโฟรีเลชั่น, SUMOylation, GlcNAcylation, อะซิติเลชั่น และเมทิลเลชั่นสามารถเกิดขึ้นได้ในภูมิภาคนี้ [10] PGC-1 ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นร่วมของการถอดรหัสของ FXR ที่โต้ตอบโดยตรงกับ FXR และปรับปรุงกิจกรรมการทำธุรกรรมของมัน [11] ฟอสโฟรีเลชั่นของ FXR โดยโปรตีนไคเนสซีส่งเสริมกิจกรรมการถอดรหัส [12] FXR O‑GlcNAcylation ที่ S62 ส่งผลให้กิจกรรม FXR เพิ่มขึ้น [13] สารกระตุ้นร่วมบางชนิดมีฤทธิ์ของเอนไซม์จากภายในและสามารถปรับเปลี่ยน NR ได้ด้วยตนเอง อะซิติเลชั่นของ FXR ด้วย P300 จะเพิ่มความเสถียรแต่ลดการสร้างเฮเทอโรไดเมอไรเซชันของ FXR-RXR ซึ่งนำไปสู่การลดการแสดงออกของยีนเป้าหมายของ FXR [14] โดเมนการจับ DNA ของซิงค์ฟิงเกอร์ (DBD) เป็นโดเมนที่ได้รับการอนุรักษ์มากที่สุด โดยมีลวดลายซิงค์ฟิงเกอร์สองอันที่จดจำลำดับดีเอ็นเอจำเพาะ [15] บริเวณบานพับที่ยืดหยุ่นเป็นตัวเชื่อมโยงระหว่าง DBD และ LBD ซึ่งเป็นที่ตั้งสำหรับการควบคุม PTM เช่น NTD [10] โดเมนลิแกนด์ที่มีผลผูกพัน (LBD) ประกอบด้วย 11 เกลียวและสี่เกลียวที่พับเป็นสามชั้นขนานกันเพื่อสร้างแซนวิชแบบขดลวดอัลฟา การพับนี้ทำให้เกิดช่องเข้าเล่มลิแกนด์ที่ปลาย C-terminal (LBP) และ AF-2 ที่ไม่ชอบน้ำ LBD สามารถจับกับลิแกนด์และ AF-2 สามารถรับสมัครผู้ร่วมกระตุ้นได้ [16–18] เมื่อมีลิแกนด์ FXR จะจับกับลำดับ DNA เฉพาะในโปรโมเตอร์ของยีนเป้าหมายในรูปแบบของโมโนเมอร์หรือเฮเทอโรไดเมอร์ที่มีตัวรับ retinoid X (RXR) ซึ่งเป็นหุ้นส่วนทั่วไปของ NR เพื่อควบคุมการถอดรหัสยีน [19]

3. แกนด์ของ FXR

กรดน้ำดีเป็นตัวเอกภายนอกที่สำคัญของ FXR กรด Cholic (CA) และกรด chenodeoxycholic (CDCA) เป็นกรดน้ำดีหลักสองชนิดที่สังเคราะห์ในตับ กรดน้ำดีทุติยภูมิ กรดลิโทโคลิก (LCA) และกรดดีออกซีโคลิก (DCA) ถูกสร้างขึ้นจาก CA และ CDCA ประสิทธิภาพของกรดน้ำดีในการกระตุ้น FXR ได้รับการจัดอันดับเป็น: CDCA > DCA > LCA > CA [20] OCA เป็นอนุพันธ์กึ่งสังเคราะห์ของ CDCA หรือที่เรียกว่า 6‑ethyl‑ CDCA และ INT‑747 ซึ่งเป็น FXR agonist ตัวแรกที่เข้าสู่การวิจัยทางคลินิก [21] อย่างไรก็ตาม OCA มีผลข้างเคียง เช่น อาการคันตามขนาดยา ซึ่งอาจนำไปสู่การหยุดการรักษาในผู้ป่วยประมาณ 1–10% EDP-305 เป็นตัวเอก FXR สเตียรอยด์อีกตัวหนึ่งที่ได้รับการศึกษาเพื่อรักษา NASH และ PBC [22] เพื่อลดผลข้างเคียงและปรับปรุงผลการรักษา จึงค่อยๆ สังเคราะห์ตัวเอก FXR ที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ เหล่านี้รวมถึง GW4064 [23], Cilofexor [24], Tropifexor [25], Nidufexor [26] และอื่น ๆ [27–34] ดังนั้น FXR agonists จึงถูกนำมาใช้อย่างแข็งขันในการรักษาโรคทางเมตาบอลิซึมที่หลากหลายในคลินิก [35] (ตารางที่ 2)

ตารางที่ 2. การทดลองทางคลินิกของตัวเอก FXR

กรดน้ำดีบางชนิดถือเป็นคู่อริของ FXR มีรายงานว่ากรดเทาโร- เมอร์ริโคลิก (T--MCA) ซึ่งเป็นศัตรูกับ FXR ภายนอกสามารถยับยั้งการทำงานของ FXR ได้ มีรายงานว่ากรดไกลซีน--มูริโคลิก (Gly-MCA) ยับยั้งการส่งสัญญาณ FXR โดยเฉพาะในลำไส้ ส่งผลให้ระดับเซราไมด์ในซีรั่มและลำไส้ลดลง และปรับปรุงความผิดปกติของการเผาผลาญในหนูที่เป็นโรคอ้วน [37] กรด Ursodeoxycholic (UDCA) ออกฤทธิ์ FXR- FXR ที่เป็นปฏิปักษ์ต่อกรดน้ำดีและการเผาผลาญไขมันในโรคอ้วน แม้ว่าจะเป็นสารรักษาโรคตับ cholestatic ที่ใช้กันทั่วไปก็ตาม [38] เมื่อเร็วๆ นี้ Brevini และคณะ พบว่า UDCA ลดการแสดงออกของ angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) โดยการยับยั้งการทำงานของ FXR ส่งผลให้ความไวต่อการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ลดลง [39] ดังนั้น คู่อริ FXR จึงถูกนำมาใช้อย่างแข็งขันในการรักษาโรคหลายชนิดในคลินิก (ตารางที่ 3)

ตารางที่ 3. การทดลองทางคลินิกของศัตรู FXR

4. ฟังก์ชั่นทั่วไปของ FXR

4.1. FXR และการเผาผลาญกรดน้ำดี

FXR มีบทบาทสำคัญในสภาวะสมดุลของกรดน้ำดี [46] FXR ยับยั้งการสังเคราะห์กรดน้ำดี: ในตับ FXR จะลดการแสดงออกของ cytochrome P450 (CYP)7A1 และ CYP8A1 ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่จำกัดอัตราในการสังเคราะห์ทางชีวภาพของกรดน้ำดีของคอเลสเตอรอล [47,48] ในเอนเทอโรไซต์ในลำไส้ FXR กระตุ้นการแสดงออกของปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรติก 15 (FGF15; FGF19 ซึ่งเป็นมนุษย์ที่มีออร์โทโลกของ FGF15) ซึ่งเดินทางผ่านหลอดเลือดดำพอร์ทัลไปยังตับ และกระตุ้นการทำงานของตัวรับ FGF 4 (FGFR4)/ ‑Klotho complex ด้วยเหตุนี้ ยับยั้งการถอดรหัสของ CYP7A1 และ CYP8A1 [49] FXR ลดการสะสมของกรดน้ำดีในเซลล์ตับและเอนเทอโรไซต์: ในตับ FXR สามารถยับยั้งการแสดงออกของโพลีเปปไทด์การขนส่งร่วม (NTCP) Na+ ‑taurocholate และโพลีเปปไทด์การขนส่งอินทรีย์ประจุลบ (OATP) ที่เมมเบรนไซนูซอยด์เพื่อลดการดูดซึมกลับของเซลล์ตับ กรดน้ำดีในหลอดเลือดดำพอร์ทัล [50] FXR ส่งเสริมการขับกรดน้ำดีออกสู่น้ำดีโดยกระตุ้นการเคลื่อนย้ายบนพื้นผิวเยื่อหุ้มปลายยอด รวมถึงโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการดื้อยาหลายขนาน (MRP)2/3 [51] ปั๊มส่งออกเกลือน้ำดี (BSEP) [52] และการดื้อยาหลายขนาน (MDR) )2/3 [53]. FXR ยังส่งเสริมการไหลของกรดน้ำดีเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตโดยกระตุ้นการแสดงออกของ MRP4 และตัวขนส่งตัวถูกละลายอินทรีย์ (OST) /OST ในเยื่อ basolateral [54] ในลำไส้ FXR ยับยั้งการขนส่งกรดน้ำดีที่ขึ้นกับโซเดียมปลาย (ASBT) ที่พื้นผิวเยื่อหุ้มปลายปลาย [55] ซึ่งจะช่วยลดการดูดซึมกรดน้ำดีกลับคืนในเยื่อบุผิวในลำไส้ ควบคุมโปรตีนที่จับกับกรดน้ำดีในลำไส้เล็ก (IBABP) และส่งเสริม การเคลื่อนที่จากเยื่อหุ้มปลายยอดไปยังเยื่อหุ้มเซลล์ฐาน [56] ยิ่งไปกว่านั้น FXR ยังส่งเสริมการขนส่งกรดน้ำดีไปยังหลอดเลือดดำพอร์ทัลและการกลับสู่ตับในภายหลังโดยการควบคุมการแสดงออกของ OST และ OST บนพื้นผิวเยื่อหุ้มเซลล์ basolateral ของ enterocyte [57]

4.2. FXR และการเผาผลาญกลูโคส

FXR มีบทบาทที่หลากหลายในการเผาผลาญกลูโคส การกระตุ้น FXR จะเพิ่มการสังเคราะห์ไกลโคเจนโดยการยับยั้งการแสดงออกของยีน glycogen synthase kinase-3 beta (GSK3 ) ซึ่งฟอสโฟรีเลทและต่อมาจะยับยั้งการทำงานของไกลโคเจนซินเทส [58,59] ลดไกลโคไลซิสโดยการยับยั้งกิจกรรมการถอดรหัสของ ChREBP [60] และลดการแสดงออก ของยีนกลูโคนีเจนิกหลายชนิด รวมถึงฟอสโฟอีนอลไพรูเวตคาร์บอกซีไคเนส (PEPCK) และกลูโคส 6-ฟอสฟาเตส (G-6-Pase) [58,61] ส่งผลให้การสร้างกลูโคนีโอเนซิสและกลูโคสในเลือดลดลง อย่างไรก็ตาม การศึกษาหลายชิ้นพบว่าคู่อริ FXR แสดงผลที่เป็นประโยชน์ต่อการเผาผลาญกลูโคสในหนู T2DM แม้ว่ากลไกที่แน่นอนยังไม่ชัดเจน [62] นอกจากนี้ FXR ยังเพิ่มการหลั่งอินซูลินที่กระตุ้นกลูโคสในเกาะเล็กเกาะน้อย [63] โดยการกระตุ้นการแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัสที่ควบคุมด้วยกลูโคส Krueppel-like factor 11 (KLF11) [64] adenylyl cyclase 8 (ADCY8) [65] และศักยภาพของตัวรับชั่วคราว อังคีริน 1 (TRPA1) ช่อง [66]

4.3. FXR และการเผาผลาญไขมัน

FXR ลดระดับคอเลสเตอรอลไลโปโปรตีนชนิดความหนาแน่นต่ำ (LDL-C) ในพลาสมา [67] โดยการกระตุ้นให้เกิดการทำให้เป็นภายในและการย่อยสลายของอนุภาค LDL [68] ยิ่งไปกว่านั้น พบว่าหนู FXR ที่น่าพิศวงแสดงโคเลสเตอรอลไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูงในพลาสมา (HDL-C) ที่เพิ่มขึ้น เนื่องจากการแสดงออกที่ลดลงของยีนขนส่งโคเลสเตอรอลแบบย้อนกลับ สมาชิก scavenger receptor คลาส B 1 (SCARB1) และเทปคาสเซ็ตที่มีผลผูกพัน ATP (ABC ) ตัวขนส่ง G5 (ABCG5) และ G8 (ABCG8) ซึ่งอำนวยความสะดวกในการกำจัด HDL-C ออกจากเลือด [69,70]

ในที่สุด FXR ยังสามารถลดการสะสมของคอเลสเตอรอลในเซลล์ตับและเซลล์เยื่อบุไตได้ ซึ่งสามารถทำได้โดยลดการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลผ่านการยับยั้งการแสดงออกของโปรตีนที่จับกับองค์ประกอบควบคุมสเตอรอล 2 (SREBP-2) และ -ไฮดรอกซี -เมทิลกลูทาริล-CoA (HMG-CoA) [71] และส่งเสริมการไหลของคอเลสเตอรอลโดยเพิ่มการแสดงออกของ ตัวขนย้ายคาสเซ็ตต์เข้าเล่ม ATPA1 (ABCA1) [72] ในทางกลับกัน FXR ลดการสะสมไตรกลีเซอไรด์ในตับและไตและระดับไตรกลีเซอไรด์ในพลาสมาในรูปแบบการดื้ออินซูลิน เช่น ob/ob และ KK-Ay หนู [59] โดยการลดการแสดงออกของกรดไขมันสังเคราะห์ (FAS) และ acetyl CoA carboxylase (เอซีซี). สิ่งนี้ทำได้โดยการยับยั้ง SREBP-1c และโปรตีนที่มีผลผูกพันกับองค์ประกอบการตอบสนองคาร์โบไฮเดรต (ChREBP) [73–75] ส่งเสริมการกวาดล้างไตรกลีเซอไรด์โดยการเพิ่มออกซิเดชันของกรดไขมันผ่านแกน PPAR / ‑ carnitine palmitoyltransferase I (CPT1) [76,77] และ ลดการดูดซึมกรดไขมันโดยการลดการแสดงออกของ CD36 [78] ใน adipocytes FXR กระตุ้นให้เนื้อเยื่อไขมันสีน้ำตาล (BAT) ขาวขึ้น โดยมีหยดไขมันในเซลล์ขนาดใหญ่และการสะสมของคอลลาเจนนอกเซลล์อันเป็นผลมาจากการกระตุ้นการแสดงออกของ stearoyl-coenzyme A desaturase (SCD) ผ่านการกระตุ้น PPAR [79–82] (รูป 1).

รูปที่ 1 ฟังก์ชันทั่วไปของ FXR ㊉ หมายถึงการกระตุ้น; ㊀ หมายถึง การยับยั้ง

บริการสนับสนุน:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์:+86 15292862950

ร้านค้า:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-ร้านค้า