การให้รางวัลแก่การเผาผลาญกลูโคสและไขมันที่กระตุ้นโดยตัวรับโปรตีนคู่ G 17 การปิดเสียงช่วยให้สามารถเปลี่ยนแปลงต้นกำเนิด Oligodendrocyte ไปสู่เซลล์ Myelinating

4. การอภิปราย

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การศึกษาหลายชิ้นได้เน้นย้ำถึงความเกี่ยวข้องของ GPR17 ในการแยกความแตกต่างของ OL การตรวจสอบตัวรับนี้ไม่เพียงแต่เป็นเครื่องหมายของหน้าต่างเวลาการสุกแก่ที่แม่นยำเท่านั้น (เช่น O4บวกpre-OL ระดับกลาง) แต่แสดงให้เห็นว่ายังทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมหลักของการสร้างความแตกต่างของ OPC[12,19]. โดยเฉพาะอย่างยิ่งในช่วงความแตกต่างทางสรีรวิทยาหลังจากระยะกลางของ OPC แล้ว GPR17 จะต้องถูกทำให้เงียบลงเพื่อให้เซลล์เติบโตเต็มที่ ซึ่งเป็นเหตุการณ์ที่น่าจะเกิดขึ้นผ่านทั้งการลดการควบคุม/การทำให้อยู่ภายในของคอมเพล็กซ์ตัวรับเมมเบรน และการกดนิวเคลียร์ของการถอดรหัสยีน gpr17 [37,40]. การปิดเสียง GPR17 ที่มีข้อบกพร่อง กล่าวคือ สภาวะใดๆ ที่นำไปสู่การแสดงออกที่ผิดปกติของ GPR17 อย่างต่อเนื่อง (เช่น ที่พบในสภาวะการเสื่อมของระบบประสาทหลายอย่างที่เกี่ยวข้องกับการทำลายเซลล์) บล็อกเซลล์ในระยะที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะ และก่อให้เกิดข้อบกพร่องของการสร้างเรไมอีลิน [15,41]. สิ่งนี้นำไปสู่สมมติฐานว่าการปิดเสียง GPR17 ในเวลาที่เหมาะสมทำหน้าที่เป็น "สัญญาณสีเขียว" เพื่อส่งเสริมการสร้างไมอีลินที่มีประสิทธิภาพโดยสนับสนุนกระบวนการเมตาบอลิซึมและชีวเคมีที่จำเป็นสำหรับการเจริญเติบโตของเซลล์ [13]. อย่างไรก็ตาม ยังไม่ทราบธรรมชาติและผลสืบเนื่องที่แม่นยำของเหตุการณ์ที่เปิดใช้งานโดยการปิดเสียง GPR17 ที่นี่ เราแก้ไขช่องว่างนี้โดยขั้นแรกทำการวิเคราะห์การถอดเสียงทั้งหมดบน OPCs ภายใต้สภาวะปกติและหลังจากเลียนแบบการลดลงของ GPR17 โดยเทคโนโลยี siRNA ตามด้วยการวิเคราะห์ชุดข้อมูลของยีนที่แสดงออกแตกต่างกันโดยแนวทางอิงตามวิถีและออนโทโลยี การวิเคราะห์เบื้องต้นนี้เสนอแนะการเปลี่ยนแปลงของวิธีการและกระบวนการทางชีววิทยาต่างๆ ที่ทราบกันดีถึงความสำคัญในการเจริญเต็มที่ของ OLs รวมถึงเส้นทางการส่งสัญญาณ mTOR และ Wnt การเปลี่ยนแปลงของโครงร่างโครงร่างโครงร่างโครงร่างโครงร่างโครงร่างโครงร่างโครงร่างโครงร่างโครงร่างโครงร่างโครงร่างโครงร่างใหม่

คลิกที่นี่เพื่อรับ CISTANCHE สำหรับโรคเกี่ยวกับระบบประสาท

การวิเคราะห์เมแทบอโลมิกตามเป้าหมายระหว่างการแยก OPC และการติดตาม GPR17 ทำให้เราได้รับข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับความเชื่อมโยงที่เป็นไปได้ระหว่างการแสดงออกของ GPR17 และเมแทบอลิซึมของ OPC ในช่วงต้นของ OPCs เมื่อการแสดงออกของ GPR17 ยังอยู่ในระดับต่ำทางสรีรวิทยา เซลล์จะแสดงสารเมแทบอไลต์ที่อยู่ในวัฏจักรเครบส์ในระดับสูง ซึ่งมีปริมาณน้อยลงมากในเวลาต่อมา ซึ่งบ่งชี้ว่าการบริโภคพวกมันเพื่อผลิตสารเมแทบอไลต์หลักอื่นๆ สิ่งนี้สอดคล้องกับข้อมูลวรรณกรรมที่แสดงว่า OPCs มีการเผาผลาญมากกว่า OL และการผลิต ATP ใน OPCs ของสัตว์ฟันแทะนั้นขึ้นอยู่กับปฏิกิริยาออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชั่นเป็นหลัก [7]. ในระยะกลาง (จาก DID 1 ถึง DID 3) pre-OLs แสดงการควบคุมโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์กรดไขมันและคอเลสเตอรอลอย่างชัดเจน เช่น acetyl-CoA (ซึ่งเป็นตัวแทนของสารตั้งต้นของคอเลสเตอรอลและกรดไขมัน) และ malonyl-CoA (a ตัวกลางเฉพาะของการสังเคราะห์กรดไขมัน) การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้เกิดขึ้นพร้อมกันอย่างสมบูรณ์กับช่วงเวลาของการแสดงออกของ GPR17 ใน OPC ซึ่งต่ำมากในวันที่ 0 เมื่อ OPC ถูกกระตุ้นให้ออกจากวัฏจักรเซลล์และเริ่มสร้างความแตกต่าง และค่อยๆ มาถึงการแสดงออกสูงสุดที่ DID 3 เมื่อก่อนหน้า -OLs ได้ลดการควบคุมเมแทบอไลต์ที่เกี่ยวข้องกับวัฏจักรของเซลล์แล้ว และกำลังควบคุมโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์กรดไขมัน ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่าเมื่อ GPR17 มีการแสดงออกสูงสุดทั่วโลกแล้ว pre-OLs ส่วนใหญ่จะใช้กลูโคสและกรดอะมิโนเพื่อรักษาคอเลสเตอรอลและการสังเคราะห์กรดไขมัน เป็นที่ทราบกันดีว่า แม้ว่าไกลโคไลซิสแบบใช้ออกซิเจนจะสร้าง ATP ที่มีประสิทธิภาพน้อยกว่าออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชั่น แต่ก็ผลิตสารตั้งต้นของโซ่คาร์บอนที่จำเป็นต่อการสนับสนุนการสังเคราะห์โปรตีนและไขมันสำหรับการผลิตเยื่อไมอีลิน [42] จำกัดการผลิต ROS และส่งเสริมการผลิตลิพิดอายุยาวที่จำเป็นต่อ OL myelin [7]. นอกจากนี้ เรายังสังเกตเห็นระดับที่ลดลงของ AMP และ ADP จากวันที่ 0 ถึง DID 5 และ ATP ที่เพิ่มขึ้นชั่วคราวระหว่าง DID 1 และ 3 ข้อมูลเหล่านี้เข้ากันได้อย่างสมบูรณ์กับการแสดงออกของ GPR17 และบทบาทรวมในการควบคุม (ร่วมกับอื่นๆ GPCRs) การผลิตภายในเซลล์ของ cyclic AMP (cAMP) จาก ATP ระหว่างการแยก OL [13,43,44]. เมื่อการแสดงออกของ GPR17 เริ่มสูงขึ้น (DID 1 ถึง 3) ลิแกนด์ภายนอกส่งเสริมกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นทีละน้อยของโปรตีน Gi ที่จับคู่กับรีเซพเตอร์ ซึ่งจะลดการผลิตของแคมป์ [12] ส่งผลให้ระดับ ATP ภายในเซลล์เพิ่มขึ้น (ในที่นี้ทำหน้าที่เป็นสารตั้งต้นของ adenylyl cyclase สำหรับการสังเคราะห์ cAMP) ควบคู่ไปกับระดับที่เพิ่มขึ้นของสารเมแทบอไลต์ในการสังเคราะห์ไขมัน (acetyl-CoA และ malonylCoA) ข้อมูลเหล่านี้ยังสอดคล้องกับแนวคิดที่ว่าเมตาบอลิซึมแบบอะนาโบลิก (เช่น การสังเคราะห์ไขมัน) มักจะเกิดขึ้นในสถานะพลังงานที่ดี

หลังจากการปิดเสียง GPR17 ผลลัพธ์จากการวิเคราะห์เมแทบอโลมิกของเราแนะนำให้มีการเผาผลาญ OPC อีกครั้ง เราสังเกตเห็นการเปลี่ยนแปลงในความอุดมสมบูรณ์ของตัวกลางของวัฏจักรเครบส์ เช่น ฟูมาเรต มาเลต และซิเตรต (สารตั้งต้นเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์ไขมันและโคเลสเตอรอล) และสารเมแทบอไลต์อื่นๆ ที่อธิบายไว้ในเอกสารสำหรับบทบาทที่สำคัญต่อการอยู่รอดของ OL และการสร้างความแตกต่าง เช่นเดียวกับการสังเคราะห์ไมอีลิน เช่น ครีเอทีน ทอรีน และแลคเตต [39,45,46]. แม้ว่าการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ล้วนแต่น่าสนใจ แต่เราตัดสินใจที่จะเน้นการวิเคราะห์ของเราที่บทบาทของแลคเตทตามข้อมูลก่อนหน้าข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญของเซลล์ OL ความแตกต่างและ myelination [4,47] เช่นเดียวกับในการสื่อสารกับเซลล์ประสาทใกล้เคียงและ glia [48]. การวิเคราะห์ปริมาณแลคเตตภายในเซลล์ที่อุดมสมบูรณ์ในระหว่างการสร้างความแตกต่างทางสรีรวิทยาของ OPC แสดงจลนพลศาสตร์ตาม GPR17 (ระดับสูงในระยะกลาง ระดับต่ำระหว่างระยะเริ่มต้นและขั้นสุดท้าย) ในขณะที่หลังจากการทำให้เงียบ GPR17 ระดับแลคเตตลดลงก่อนเวลาอันควร ถึงระดับต่ำสุดที่ระยะกลาง ความสัมพันธ์ระหว่างการแสดงออกของ GPR17 และความอุดมสมบูรณ์ของแลคเตทได้รับการสังเกตก่อนหน้านี้ในการศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้ ซึ่งพบการเพิ่มขึ้นของไกลโคไลซิสและการผลิตแลคเตต รองจากการเปลี่ยนแปลงของแกน cAMP-PKA-PDK1 ใน OLs ที่มาจากสัตว์น็อคเอาต์ GPR17 [49]. จากข้อมูลนี้ การวิเคราะห์ microarray ของเราบน GPR17-silenced OPCs แสดงให้เห็นถึงการควบคุมของยีนที่เกี่ยวข้องกับไกลโคไลซิสและการผลิตแลคเตท (PFK, PDK1, LDH); อย่างไรก็ตาม ในทางกลับกัน ข้อมูลการเผาผลาญของเราแสดงให้เห็นการลดลงของระดับแลคเตทภายในเซลล์ เพื่อให้เข้าใจถึงผลลัพธ์ที่ตัดกันอย่างเห็นได้ชัด เราได้ประเมินการปลดปล่อยสารเมแทบอไลต์นี้ในอาหารเลี้ยงเชื้อ พบระดับแลคเตตที่เพิ่มขึ้นในเวลาเดียวกันซึ่งความเข้มข้นของแลคเตตที่ลดลงพบในไซโตพลาสซึมของเซลล์ แนะนำให้ปล่อยเมตาโบไลต์นี้นอกเซลล์ และ GPR17 ใน OLs สามารถมีบทบาทสำคัญในการขนส่งเมตาโบไลต์พลังงานไปยังเซลล์ประสาท สมมติฐานนี้ได้รับการยืนยันโดยการค้นพบล่าสุดที่แสดงให้เห็นว่าในหนูที่น่าพิศวง GPR17 ระดับแลคเตทที่เพิ่มขึ้นในสภาพแวดล้อมของเซลล์ประสาทไฮโปธาลามิกสามารถปรับกิจกรรมของเซลล์ประสาทผ่านการเปิดใช้งานเส้นทาง AKT และ STAT3 [49]. จากหลักฐานนี้ เราคาดการณ์ว่ากลไกที่คล้ายกันนี้สามารถนำไปใช้กับทอรีนและครีเอทีน ซึ่งเป็นที่ทราบกันดีว่าควบคุมกระบวนการสร้างไมอีลินในเชิงบวก [45,46] และมีระดับภายในเซลล์ที่ลดลงอย่างแท้จริงใน GPR17-OPC ที่ปิดเสียง จากข้อสังเกต มีการแสดงให้เห็นว่าเซลล์ประสาทไม่แสดงเอนไซม์ที่รับผิดชอบในการสังเคราะห์สารเมแทบอไลต์เหล่านี้ ซึ่งบ่งบอกว่าเซลล์ประสาทสามารถรับมาจากเซลล์เกลียที่อยู่ใกล้เคียงเท่านั้น [50,51]. 

ความสามารถของ OL ในการนำเข้าแลคเตตหรือปลดปล่อยนอกเซลล์นั้นถูกสื่อกลางโดย monocarboxylate transporter 1 (MCT1) ซึ่งรับผิดชอบการขนส่งแลคเตตและไฮโดรเจนแบบพาสซีฟไปยังไซโตพลาสซึมหรือสภาพแวดล้อมนอกเซลล์เพื่อตอบสนองต่อความเข้มข้นในสองส่วน [47,52]. แม้ว่าการสังเกตในร่างกายจะบ่งชี้ว่าการขาด MCT1 ใน OLs และบรรพบุรุษของพวกมันในช่วงแรกหลังคลอดและในวัยผู้ใหญ่ตอนต้นไม่ส่งผลกระทบต่อการสร้างไมอีลิน อาจเป็นเพราะการมีตัวกลางด้านพลังงานอื่นๆ เช่น กลูโคส ในวัยผู้ใหญ่ การสูญเสีย MCT1 นำไปสู่ ​​axonopathy และ hypo-myelination แสดงให้เห็นถึงบทบาทสำคัญที่กรด monocarboxylic มีบทบาทในสภาวะสมดุลที่มีพลังของ OLs [53]. ในการศึกษาของเรา การเพิ่มขึ้นของแลคเตตนอกเซลล์ที่สังเกตได้หลังจากการปิดปาก GPR17 นั้นสัมพันธ์กับการเร่งการเจริญเติบโต ทำให้เพิ่มความเป็นไปได้ที่แลคเตตที่ปล่อยออกมาจาก OL ที่โตเต็มวัยจะถูกนำไปใช้โดย OL ที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะเพื่อเพิ่มการสุกแก่ของพวกมันในรูปแบบ autocrine ในการประเมินสมมติฐานนี้ เราได้บล็อกการปลดปล่อยแลคเตตโดยเปิดเผย GPR17-OPC ที่ถูกปิดเสียงไปยังตัวยับยั้ง MCT1 แบบเลือก การลดลงของแลคเตตไหลส่งผลให้การสุกแก่ของ OPC ลดลง ซึ่งบ่งชี้ว่าการลดลงของ GPR17 สามารถส่งเสริมการปลดปล่อยแลคเตตนอกเซลล์ ดังนั้นการแพร่กระจายของกระบวนการโตเต็มที่ไปยังเซลล์ใกล้เคียง ดังนั้น การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าแลคเตทสามารถส่งเสริมอัตราการหมุนเวียนของเซลล์และความแตกต่างของ OPC ได้โดยตรง [39]. 

การเปลี่ยนแปลงการแสดงออกที่สังเกตได้หลังจากการปิดเสียง GPR17 ยังแนะนำการเชื่อมโยงที่เป็นไปได้ระหว่างการแสดงออกของ GPR17 และการกระตุ้นเส้นทางการสังเคราะห์ไขมันและคอเลสเตอรอล ในการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องมากที่สุด เราพบการแสดงออกของ LXR ที่เพิ่มขึ้น และยีนเป้าหมาย SREBP1c, ABCG1 และ ABCA1 ความสามารถของ LXR เพื่อส่งเสริมการสร้างความแตกต่างของเซลล์ใน OLs ได้รับการพิสูจน์แล้ว ในร่างกาย หลังจากการทำลายล้างที่เกิดจาก lysolecithin: LXR การเปิดใช้งานโดยธรรมชาติ (เช่น oxysterols) และตัวเร่งปฏิกิริยาสังเคราะห์ส่งเสริมการสร้างใหม่ของบริเวณที่ได้รับผลกระทบจากการบาดเจ็บที่ทำลาย [54]. ออกซิสเตอรอลยังเป็นโมเลกุลที่กระตุ้นการอักเสบที่สามารถกระตุ้นตัวรับโปรตีนคู่ G หลายตัว รวมถึง GPR17 [55] ซึ่งความสามารถในการตอบสนองต่อสัญญาณฉุกเฉินที่เกี่ยวข้องกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การอักเสบของระบบประสาท และการเสื่อมของระบบประสาทนั้นเป็นที่รู้จักกันอย่างแพร่หลาย การเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของปัจจัยการถอดความที่อธิบายไว้ข้างต้นยังจำเป็นสำหรับการปรับโครงสร้างเมแทบอลิซึมของไขมันที่เกิดขึ้นระหว่างการสุกแก่ของ OLs [56] ทำให้เซลล์เหล่านี้สามารถเพิ่มการสังเคราะห์ของคลาสไขมันเฉพาะ และค่อย ๆ เปลี่ยนองค์ประกอบของพลาสมาเมมเบรน [2]. การเปลี่ยนแปลงนี้เป็นลักษณะของการเปลี่ยนจาก OPC ไปเป็น OL ที่เติบโตเต็มที่ ตัวอย่างเช่น มีการแสดงแล้วว่า glycosphingolipids ที่จำเพาะต่อไมอีลินบางตัวเริ่มผลิตขึ้นในบริเวณใกล้เคียงของความแตกต่างของเทอร์มินัลและคงอยู่ใน OLs ของไมอีลินที่โตเต็มที่57]. ข้อมูล lipidomic ของเราชี้ให้เห็นว่าการแสดงออกของ GPR17 อาจส่งผลโดยตรงต่อความอุดมสมบูรณ์ของไขมันที่จำเพาะต่อไมอีลิน เช่น เซราไมด์และสฟิงโกไมอีลิน ความสมดุลที่ถูกต้องระหว่างการสังเคราะห์และการย่อยสลายของสฟิงโกลิพิดแสดงให้เห็นว่ามีบทบาทสำคัญในการรักษาความสมบูรณ์ของไมอีลิน [58,59]. นอกจากนี้ เราตรวจพบว่าการล้มลงของ GPR17 ที่ DID 5 ทำให้ระดับของ diacyl-PCs และ diacyl-Pes หลายชนิดลดลง ซึ่งเป็นสายพันธุ์หลักที่แสดงในเยื่อไมอีลินตามที่รายงานในเอกสาร [60–62]. การค้นพบว่าไขมันเหล่านี้อาจมีบทบาทในการทำให้เส้นช่วงเริ่มต้นของไมอีลินคงที่ [61] สนับสนุนบทบาทสำคัญของ GPR17 เพิ่มเติมในฐานะผู้เล่นหลักในการกำหนดองค์ประกอบและหน้าที่ของไมอีลิน แม้จะมีระดับของ diacyl-PCs และ diacyl-PEs ลดลง เรายังพบระดับที่เพิ่มขึ้นของพลาสมาโลเจนหลายชนิด (เช่น acyl-alkyl-PC) เมื่อ GPR17 ลดลงที่ DID5 พลาสมาโลเจนที่ได้จาก PC เหล่านี้ได้รับการเสนอว่าเป็นสารป้องกันในเยื่อไมอีลิน เนื่องจากพวกมันป้องกันการเกิด lipid peroxidation ของเมมเบรนโดยสายพันธุ์ออกซิเจนที่ทำปฏิกิริยา [63,64]. ผลการปกป้องของพลาสมาโลเจนถูกกำหนดให้กับอะตอมของไฮโดรเจนที่อยู่ติดกับพันธะไวนิลอีเทอร์ แท้จริงแล้ว อะตอมของไฮโดรเจนนี้สามารถไวต่อการเกิดออกซิเดชันได้มากกว่าเมื่อเทียบกับการเชื่อมโยงเอสเทอร์ที่มีอยู่ในไดอะซิล-พีซีและไดอะซิล-พีอี [63,64]. นอกจากนี้ ไมอีลินพลาสมาโลเจนมีส่วนร่วมในการสร้างพังผืดและ/หรือในการบำรุงรักษา [65,66]. จากผลลัพธ์ของเรา เราอนุมานว่า GPR17 มีความสำคัญเช่นกันในการควบคุมสมดุลระหว่าง diacyl-PC และ diacyl-PE และพลาสมาโลเจนที่เกี่ยวข้องเพื่อให้แน่ใจว่าโครงสร้างและหน้าที่ที่เหมาะสมของ myelin อย่างไรก็ตาม ควรพิจารณาว่าพลาสมาโลเจนอาจเพิ่มขึ้นได้หากไม่มี GPR17 เป็นกลไกป้องกัน เนื่องจากมีบทบาทในการต้านอนุมูลอิสระ การเปลี่ยนแปลงของ myelin lipids ยังได้รับการอธิบายในหนูที่เป็นเบาหวาน [62] ซึ่งอยู่ภายใต้การเชื่อมโยงระหว่างเมแทบอลิซึมของกลูโคสและไมอีลิเนชัน มีรายงานว่าโรคที่มีความผิดปกติของการเผาผลาญไขมันหรือกลูโคส (เช่น ไขมันในเลือดผิดปกติ และเบาหวาน) มีความเชื่อมโยงกับความเสี่ยงต่อโรค MS ที่สูงขึ้น [67,68] แม้ว่ากลไกการเกิดโรคที่แน่นอนซึ่งเชื่อมโยงความผิดปกติของการเผาผลาญเหล่านี้กับ MS ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอย่างมาก ยิ่งไปกว่านั้น การวิเคราะห์แมสสเปกโทรเมตริกเผยให้เห็นปริมาณฟอสโฟลิพิดที่เพิ่มขึ้นและการลดลงของปริมาณสฟิงโกลิพิดในสสารสีขาวที่ปรากฏตามปกติ (NAWM) ของอาสาสมัครที่มี MS ที่ใช้งานอยู่ [69] ซึ่งบ่งชี้ว่าการเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมที่จำเพาะอาจปรากฏขึ้นก่อนที่จะเริ่มเกิดรอยโรคที่ทำลายไมอีลิน ในการศึกษาก่อนหน้านี้ เราได้แสดงให้เห็นว่า NAWM ของผู้ป่วยโรค MS แสดงเซลล์ที่มี GPR มากที่สุด17-เมื่อเปรียบเทียบกับรอยโรคของ MS และ WM ของอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี [20].

การศึกษาของเราเป็นครั้งแรกที่แสดงให้เห็นถึงการมีส่วนร่วมของการลดการควบคุม GPR17 ในการเดินสายเมแทบอลิซึมของ OPC ซ้ำในระหว่างการสร้างความแตกต่าง แต่ควรคำนึงถึงข้อจำกัด/คำเตือนบางประการด้วย อันดับแรก ในการศึกษานี้ เราใช้วัฒนธรรมปฐมภูมิ ซึ่งเมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ไลน์แล้วมีทั้งข้อดีและข้อเสีย แม้ว่า OL หลักมีแนวโน้มที่จะไปถึงขั้นไมอิลิเนต แต่ข้อมูลที่ได้รับจากการใช้เซลล์เหล่านี้อาจมีความแปรปรวนสูงกว่า เนื่องจากข้อเท็จจริงที่ว่า OPC ไม่ได้ซิงโครไนซ์ ดังนั้นพวกมันจึงเป็นไปตามจลนพลศาสตร์การสุกเต็มที่ที่แตกต่างกันเล็กน้อยในหลอดทดลองระหว่างการทดลองอิสระ อย่างไรก็ตาม เพื่อจัดการกับปัญหานี้ เราใช้วิธีการวิเคราะห์ที่ระบุตัวอย่างที่เบี่ยงเบนในโปรไฟล์เมแทบอโลมิกจากตัวอย่างอื่นๆ ในกลุ่มเดียวกัน ทำให้สามารถจัดสรรใหม่ไปยังกลุ่มที่เหมาะสมได้ ประการที่สอง เราใช้วิธีการเมแทบอลิซึมแบบกำหนดเป้าหมายซึ่งทำให้เราสามารถรวบรวมระดับเมแทบอไลต์หลายระดับและการเปลี่ยนแปลงในเส้นทางเมตาบอลิซึมที่เป็นตัวแทน ด้วยเหตุนี้ การวิเคราะห์เมแทบอโลมิกที่ไม่ตรงเป้าหมายอย่างครอบคลุม (โดยไม่มีคำจำกัดความเบื้องต้นของเมแทบอไลต์ที่จะตรวจพบ) จึงสามารถให้ข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับเมแทบอไลต์อื่นๆ ที่ไม่ได้พิจารณาในเมแทบอโลมิกเป้าหมายของเรา ดังนั้นจึงสร้างสมมติฐานการทำงานใหม่ในภาคสนาม ประการที่สาม แม้ว่าการศึกษาของเราแสดงให้เห็นถึงความก้าวหน้าที่สำคัญในการทำความเข้าใจบทบาทของ GPR17 ในการเจริญเต็มที่ของ OPC แต่งานเพิ่มเติมยังคงจำเป็นในการประเมินความเกี่ยวข้องของการเปลี่ยนแปลงเมตาบอลิซึมที่เกิดจากการลดลงของสภาวะทางพยาธิสภาพ ในบริบทนี้ การศึกษาในอนาคตจะมุ่งเป้าไปที่การประเมินว่าการมอดูเลต GPR17 สามารถนำไปใช้ประโยชน์ในการปรับปรุงเมแทบอลิซึมของ OL ในระหว่างการลดไมอีลินเนชัน/เรไมอีลินเนชันไดนามิกในแบบจำลองสัตว์ของ MSและการควบคุมที่ผิดปกติของ GPR17 อาจสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงเมตาบอลิซึมเฉพาะในรอยโรค MS ของมนุษย์และใน NAWM หรือไม่

เมื่อนำมารวมกัน ผลลัพธ์ของเราชี้ให้เห็นว่าตัวรับ GPR17 อาจทำหน้าที่เป็นจุดตรวจสอบที่จำเป็นยับยั้ง myelination แก่แดดและรักษาปฏิกิริยาของเซลล์ต่อสัญญาณนอกเซลล์และเน้นการมีส่วนร่วมของการลดลงของ GPR17ในการประสานกันของพลังงานและการปรับเมแทบอลิซึมของไขมันจำเป็นสำหรับการเจริญเติบโตของ OPC โดยให้คำแนะนำที่จำเป็นเกี่ยวกับสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพและควบคุมไขมันโดยตัวรับ จากข้อมูลก่อนหน้าของเราเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของ GPR17 ในการเกิดโรคของ MS และความล้มเหลวของ remyelination เราแนะนำว่าข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับการทำงานและกลไกเหล่านี้y สร้างแรงบันดาลใจแนวทางใหม่ทางเภสัชวิทยาและการรักษาสำหรับรักษาโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท. 

อ้างอิง

1. ก้น น.; Papanikolaou, ม.; ริเวร่า, A. สรีรวิทยาของ Oligodendroglia.ผู้ช่วย ประสบการณ์ ยา ไบโอล2019, 1175, 117–128. [ข้ามRef] [ผับเมด] 

2. นาฟ, แคลิฟอร์เนีย; Werner, HB Myelination ของระบบประสาท: กลไกและหน้าที่แอนนู รายได้เซลล์ Dev ไบโอล2014, 30, 503–533. [ข้ามRef] [ผับเมด]

3. นรินทร์ ม.; Colognato, H. ข้อมูลเชิงลึกในปัจจุบันเกี่ยวกับเมแทบอลิซึมของ Oligodendrocyte และพลังของมันในการแกะสลักภูมิทัศน์ของไมอีลินด้านหน้า. เซลล์ ประสาท2022, 16, 892968. [ข้ามRef] 

4. Tepavcevic, V. Oligodendroglial Energy Metabolism และ (อีกครั้ง) Myelinationชีวิต2021, 11, 238. [ข้ามRef] [ผับเมด] 

5. ราว, วีทีเอส; ข่าน ด.; ชุย, QL; Fuh, เซาท์แคโรไลนา; ฮอสเซน เอส; อัลมาซาน, G.; Multhaup, G.; ฮีลลี แอลเอ็ม; เคนเนดี, เทสลา ; Antel, JP อายุที่แตกต่างและโปรไฟล์เมตาบอลิซึมที่ขึ้นกับสถานะความแตกต่างของ oligodendrocytes ภายใต้สภาวะที่เหมาะสมและความเครียดกรุณาหนึ่ง2017, 12, e0182372. [ข้ามRef] 

6. เชินเฟลด์ อาร์; วงศ์, อ.; ซิลวา, เจ; ลี่ ม.; อิโต้ อ.; โฮริอุจิ ม.; อิโต, ท.; ยินดี, D.; Cortopassi, G. Oligodendroglial differentiation ทำให้เกิดยีนยลและการยับยั้งการทำงานของไมโทคอนเดรียจะกดการสร้างความแตกต่างของไมโตคอนเดรียน2010, 10, 143–150. [ข้ามRef] 

7. โรเน่, เอ็มบีเอ; ชุย, QL; ฝาง เจ; วัง LC; จาง เจ; ข่าน ด.; เบดาร์ด ม.; อัลมาซาน, G.; ลุดวิน เอสเค ; โจนส์ อาร์; และอื่น ๆ Oligodendrogliopathy ในหลายเส้นโลหิตตีบ: อัตราการเผาผลาญ Glycolytic ต่ำส่งเสริมการอยู่รอดของ Oligodendrocyteเจ. ประสาท.2016, 36, 4698–4707. [ข้ามRef]

สอบถามเพิ่มเติม:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์: บวก 86 15292862950

ร้านค้า:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop