ความคืบหน้าการวิจัยเกี่ยวกับผลกระทบของโควิด-19 ต่อการสืบพันธุ์และการทำงานทางเพศของผู้ชาย

เมื่อวันที่ 31 มกราคม 2020 องค์การอนามัยโลกตรวจพบเชื้อโควิด-19 ซึ่งมีสาเหตุมาจากไวรัสโคโรน่าตัวใหม่(SARS-CoV-2) ซึ่งเป็นภาวะฉุกเฉินด้านสาธารณสุขที่เป็นข้อกังวลระหว่างประเทศ[1] นอกจากอาการปอดแล้ว อาการทางคลินิกของโควิด-19 ยังรวมถึงความเสียหายของอวัยวะนอกปอดในระดับที่แตกต่างกัน[2] นับตั้งแต่เกิดการระบาด มีหลักฐานเพิ่มมากขึ้นที่แสดงให้เห็นว่าโควิด-19 มีผลกระทบการสืบพันธุ์และการทำงานทางเพศของผู้ชาย- ปัจจุบัน โควิด-19 ยังคงแพร่กระจายไปทั่วโลก ดังนั้นเราต้องเข้าใจถึงผลกระทบเชิงลบของSARS-CoV-2 ต่อสุขภาพของผู้ชายและใช้มาตรการป้องกันและวิธีการรักษาที่สอดคล้องกัน[3] บทความนี้ทบทวนความคืบหน้าการวิจัยเกี่ยวกับกลไกที่เป็นไปได้และอาการทางคลินิกของผลกระทบของโควิด-19บนการสืบพันธุ์และการทำงานทางเพศของผู้ชาย

I. การเกิดโรคจากไวรัส

SARS-CoV-2 จับกับเอนไซม์ที่แปลงแอนจิโอเทนซิน 2 (ACE2) ในเนื้อเยื่อของมนุษย์ผ่านโปรตีนขัดขวาง (S Protein) ของมันเอง ซึ่งเป็นสื่อกลางในการเข้าสู่เซลล์ของไวรัส[4] ก่อนที่จะจับกับ ACE2 ทรานส์เมมเบรนซีรีนโปรตีเอส 2 (TMPRSS2) จะทำหน้าที่เป็นไพรเมอร์สำหรับเอสโปรตีนและไฮโดรไลซ์เพื่อให้เกิดการหลอมรวมของเซลล์ไวรัส[4, 5] นั่นคือ TMPRSS2 กระตุ้น S โปรตีนเพื่อปรับปรุงกระบวนการ2-การเข้าสู่เซลล์ของไวรัสที่เป็นสื่อกลางของ ACE เข้าสู่เซลล์[6] จะเห็นได้ว่า ACE2 และ TMPRSS2 มีบทบาทสำคัญในกลไกการติดเชื้อของโควิด-19 ดังนั้น เนื้อเยื่อและอวัยวะในร่างกายมนุษย์ที่แสดงโปรตีนทั้งสองนี้ตามธรรมชาติจะไวต่อการติดเชื้อ SARS-CoV-2 มากกว่า การศึกษาชิ้นหนึ่งแสดงให้เห็นว่า ACE2 มีการแสดงออกอย่างมากในเซลล์ท่อไต เซลล์รองรับอัณฑะ เซลล์คั่นระหว่างหน้า และอสุจิ[7] การศึกษาอีกชิ้นหนึ่งวิเคราะห์รูปแบบการแสดงออกของ ACE2 ในอัณฑะเพศชายที่เป็นผู้ใหญ่ในทรานสคริปโตมเซลล์เดียว และพบว่า ACE2 ส่วนใหญ่แสดงออกในสเปิร์ม สิ่งของคั่นกลาง และเซลล์พยุงในอัณฑะของมนุษย์ การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่า SARS-CoV-2 สามารถติดเชื้อและทำให้เกิดการติดเชื้อที่อวัยวะเพศของผู้ชายได้ความผิดปกติของระบบสืบพันธุ์เพศชาย[8].

ครั้งที่สอง กลไกการเกิดโรคของโควิด-19 ส่งผลต่อสุขภาพของผู้ชาย

(I) SARS-CoV-2 แทรกซึมเข้าไปในอัณฑะโดยตรง

SARS-CoV-2 ติดเชื้อและทำลายเซลล์โดยตรงโดยการจับกับตัวรับ ACE2 ในอัณฑะ เซลล์หลักหลายประเภท รวมถึงเซลล์อสุจิ เซลล์คั่นระหว่างหน้า และเซลล์รองรับ จะแสดงออกถึง ACE2 mRNA อย่างมาก การแสดงออกที่สูงของ ACE2 ในอัณฑะทำให้อัณฑะเป็นเป้าหมายของไวรัส เซลล์คั่นระหว่างหน้าและเซลล์รองรับจะแสดง ACE2 ซึ่งทำให้เป็นบริเวณที่อาจเกิดการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ซึ่งจะส่งผลต่อการผลิตอสุจิ เซลล์คั่นระหว่างหน้าจะหลั่งฮอร์โมนเทสโทสเทอโรน (T) เป็นหลักเพื่อส่งเสริมการผลิตอสุจิและการเจริญเติบโตในร่างกาย การสนับสนุนเซลล์ในอัณฑะส่วนใหญ่มีบทบาทในด้านโภชนาการ การสนับสนุนโครงสร้าง และการบำรุงรักษาระบบภูมิคุ้มกัน ดังนั้นการผลิตและการพัฒนาตัวอสุจิอาจได้รับผลกระทบหลังการติดเชื้อ SARS-CoV-2 การศึกษาแสดงให้เห็นว่าเซลล์ที่ทำให้เกิดความเสียหายต่ออสุจิ ลดจำนวนเซลล์คั่นระหว่างหน้า และการอักเสบของเม็ดเลือดขาวระดับปานกลางถูกตรวจพบในผู้ป่วยโควิด-19 [9] การศึกษาในสหรัฐอเมริกาได้รวบรวมตัวอย่างการชันสูตรพลิกศพของอัณฑะจากชาย 6 คนที่เสียชีวิตด้วยโรคโควิด-19 การตรวจทางจุลพยาธิวิทยาของตัวอย่างพบว่าอสุจิได้รับความเสียหายในสามตัวอย่างจากหกตัวอย่าง ภายใต้กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน ยังพบอนุภาคของไวรัสที่ถูกแทงใน tubules seminiferous ของผู้ป่วยรายหนึ่ง การวิเคราะห์ทางจุลสัณฐานวิทยาของผู้ป่วยชันสูตรพลิกศพพบว่าเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินของ tubules seminiferous มีความโปร่งใสและหนาขึ้น พร้อมด้วยการแทรกซึมของมาโครฟาจและลิมโฟไซต์ นอกจากนี้ การวิเคราะห์อิมมูโนฟลูออเรสเซนซ์ของตัวอย่างทั้ง 6 ชิ้นนี้แสดงให้เห็นว่า ยิ่งการแสดงออกของ ACE2 ในลูกอัณฑะของผู้ชายที่ติดเชื้อ SARS-CoV-2 สูงเท่าไร ความเสี่ยงต่อความเสียหายของสเปิร์มก็จะยิ่งสูงขึ้นเท่านั้น [10]

(II) การตอบสนองการอักเสบที่เกิดจาก SARS-CoV-2

ไซโตไคน์มีบทบาทสำคัญในการทำงานของลูกอัณฑะ โดยส่วนใหญ่จะควบคุมการผลิตอสุจิและปริมาณสเตียรอยด์ในอัณฑะปกติ ความเข้มข้นของไซโตไคน์ที่เพิ่มขึ้นหลังการติดเชื้อไวรัสอาจส่งผลต่อการสร้างอสุจิและการผลิตสเตียรอยด์ [11] การตอบสนองต่อการอักเสบที่เกิดขึ้นหลังการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ของอัณฑะทำให้เกิดการควบคุมอินเตอร์ลิวคิน IL-1 , IL-1 , IL-6 และปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก TNF- กระตุ้นให้เกิดการตอบสนองการอักเสบและรบกวนการสร้างอสุจิ [12] อัณฑะปกติมีสิ่งกั้นระหว่างอัณฑะในเลือด (BTB) ซึ่งสามารถป้องกันสารอันตรายและจุลินทรีย์ไม่ให้เข้าสู่เยื่อบุผิวกึ่งอัณฑะ ดังนั้นจึงรับประกันการผลิตอสุจิตามปกติ อย่างไรก็ตาม ในระยะเฉียบพลันของการติดเชื้อ SARS-CoV-2 การอักเสบที่เกี่ยวข้องอาจส่งผลต่อความสมบูรณ์ของอุปสรรคในเลือดชั่วคราว ส่งผลให้ไม่สามารถป้องกันการแทรกซึมและการติดเชื้อของไวรัสได้ ไวรัสสามารถบุกรุกระบบสืบพันธุ์เพศชายผ่านทาง ACE2 บนเซลล์ seminiferous tubule ซึ่งอาจส่งผลต่อการสร้างอสุจิ [13] นอกจากนี้ ACE2 ที่ปรากฏบนเซลล์คั่นระหว่างหน้ายังอาจส่งผลต่อการไหลเวียนของหลอดเลือดขนาดเล็กและการซึมผ่านของหลอดเลือดในท้องถิ่น และก่อให้เกิดการตอบสนองต่อการอักเสบที่รบกวนการทำงานของเซลล์คั่นระหว่างหน้า จึงยับยั้งการผลิตฮอร์โมนเพศชาย [14] เป็นที่เข้าใจกันว่าการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ยังสามารถทำให้เกิดการแสดงออกของ ACE2 เพิ่มขึ้น และส่งเสริมการตอบสนองการอักเสบโดยทั่วไปของการแทรกซึมของเม็ดเลือดขาว ซึ่งอาจส่งผลต่อการทำงานของเซลล์คั่นระหว่างหน้าและเซลล์รองรับ [13] และความสมบูรณ์ของ สิ่งกีดขวางอัณฑะเลือด นอกจากนี้ ที่สำคัญกว่านั้นคือ เซลล์ที่มีการอักเสบและผลิตภัณฑ์จากเซลล์เหล่านี้สามารถกระตุ้นการตอบสนองของภูมิต้านทานตนเองได้ ซึ่งนำไปสู่ภูมิต้านทานตนเองหรือโรคออร์ชิติส (autoimmune orchitis) และด้วยเหตุนี้จึงสร้างความเสียหายให้กับเยื่อบุผิวกึ่งกึ่งสุกร (seminiferous epithelium) [14] มีรายงานว่าผู้ป่วยที่ติดเชื้อ SARS-CoV-2 จะมีการหลั่งแอนโดรเจนลดลง และเพิ่มฮอร์โมนลูทีไนซ์ซิ่ง (LH) การเพิ่มขึ้นของ LH ส่งผลต่อความสามารถในการซึมผ่านของเซลล์บุผนังหลอดเลือด การไหลเวียนของเลือดขนาดเล็ก และทำให้เกิดการสะสมของของเหลวในลูกอัณฑะ จึงส่งเสริมการตอบสนองต่อการอักเสบ [15] หลี่หงกัง และคณะ ศึกษาและวิเคราะห์การเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาในเนื้อเยื่ออัณฑะและท่อน้ำอสุจิของผู้ป่วยโรคโควิด-19 และพบว่ามีอาการบวมน้ำ ความแออัด และการหลั่งของเซลล์เม็ดเลือดแดงในเนื้อเยื่อเหล่านี้ เมื่อเปรียบเทียบกับเนื้อเยื่ออัณฑะปกติ จำนวนทีลิมโฟไซต์และมาโครฟาจในบริเวณคั่นระหว่างหน้าของเนื้อเยื่ออัณฑะของผู้ป่วยโควิด-19 เพิ่มขึ้น [16]

(III) กลไกอื่น ๆ ที่เป็นไปได้

(1) ความเสียหายที่ลูกอัณฑะที่เกิดจากไข้ที่เกี่ยวข้องกับโควิด-19

เซลล์สืบพันธุ์จะต้องพัฒนาที่อุณหภูมิต่ำกว่า 37 องศา ไข้สูงอย่างต่อเนื่องอาจทำให้อุณหภูมิลูกอัณฑะเพิ่มขึ้น นำไปสู่การเสื่อมและทำลายเซลล์สืบพันธุ์ การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าอุณหภูมิสูงสามารถทำให้เกิดการตายของเซลล์สืบพันธุ์ที่อยู่ในไมโอซิสได้[17] ไข้เป็นอาการอย่างหนึ่งของผู้ป่วยโควิด-19 และอาจส่งผลต่อภาวะเจริญพันธุ์ในชาย นักวิชาการมักยอมรับสมมติฐานที่ว่าไข้และอุณหภูมิลูกอัณฑะที่เพิ่มขึ้นทำให้ตัวอสุจิเสียหาย[13] เนื่องจากการสร้างอสุจิอาจได้รับผลกระทบจากไข้ที่เกี่ยวข้องกับไวรัส พารามิเตอร์ของน้ำอสุจิ เช่น ความเข้มข้นของตัวอสุจิและการเคลื่อนไหวของตัวอสุจิอาจลดลงภายใน 72-90 วันหลังการติดเชื้อไวรัส[18]

(2) ผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นของยาต้านไวรัสต่อระบบสืบพันธุ์เพศชาย

การรักษาโดยทั่วไปสำหรับโรคโควิด-19 ได้แก่ การใช้ยาต้านไวรัสและกลูโคคอร์ติคอยด์ ยาต้านไวรัสที่ใช้กันทั่วไปในทางคลินิก ได้แก่ อินเตอร์เฟอรอน ไรบาวิริน อาร์บิดอล และคลอโรควิน ฟอสเฟต การทดลองในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่าแม้ว่าไรบาวิรินจะเป็นสารต้านไวรัส แต่ก็สามารถทำให้ระดับแอนโดรเจนในร่างกายลดลงด้วย ซึ่งจะช่วยยับยั้งการสร้างอสุจิและอาจทำให้อสุจิผิดปกติในหนูได้ การศึกษายังแสดงให้เห็นว่าไรบาวิรินทำให้เกิดความเสียหายต่อ DNA ของสเปิร์มอย่างต่อเนื่องนานถึง 8 เดือน การศึกษาทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าการรักษาร่วมกันของไรบาวิรินและอินเตอร์เฟอรอนอาจส่งผลต่อภาวะเจริญพันธุ์ของผู้ชาย โดยความเป็นพิษต่อระบบสืบพันธุ์ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือจำนวนอสุจิลดลง นอกจากนี้ คลอโรควิน ฟอสเฟตยังส่งผลต่อการสร้างสเปิร์มและการทำงานของท่อน้ำอสุจิในหนูตัวผู้ และโลพินาเวียร์/ริโทนาเวียร์สามารถทำให้เกิดความเสียหายจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันต่อเนื้อเยื่ออัณฑะของหนู ซึ่งนำไปสู่การสร้างอสุจิที่ผิดปกติ กลูโคคอร์ติคอยด์ยังเป็นยาสำคัญในการรักษาอีกด้วย พวกเขาสามารถขยายช่องว่างระหว่างเซลล์ของเยื่อบุผิว seminiferous ทำลายสิ่งกีดขวางของอัณฑะเลือด และทำให้สารที่เป็นอันตรายเข้าไปในลูกอัณฑะ และยังยับยั้งการทำงานของระบบสืบพันธุ์ของผู้ชายอีกด้วย ดังนั้น แม้ว่าผู้ป่วยโรคโควิด-19 จะได้รับการรักษาด้วยยาต้านไวรัสร่วมกัน แต่ระบบสืบพันธุ์ของผู้ป่วยชายก็ควรได้รับการตรวจสอบอย่างเคร่งครัด [19]