การปรับปรุงการทำงานของไตหลังการรักษา ANG-3777 ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงสำหรับการทำงานของการรับสินบนที่ล่าช้าหลังการปลูกถ่ายไต

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:ali.ma@wecistanche.com

Jonathan S. Bromberg และคณะ

พื้นหลัง.

ผู้ป่วย (20 เปอร์เซ็นต์ –50 เปอร์เซ็นต์ ) อยู่ระหว่างไตการปลูกถ่ายประสบภาวะไตวายเฉียบพลัน ส่งผลให้การรับสินบนทำงานล่าช้า ANG-3777 คือสิ่งเลียนแบบปัจจัยการเจริญเติบโตของเซลล์ตับที่จับกับตัวรับ c-MET ในแบบจำลองสัตว์ ANG-3777 การลดการตายของเซลล์จะเพิ่มการแพร่กระจาย และส่งเสริมการซ่อมแซมและการทำงานของอวัยวะ วิธีการ เป็นการทดลองแบบสุ่ม แบบปกปิดสองครั้ง ควบคุมด้วยยาหลอก ระยะที่ 2 ของผู้ป่วยที่ได้รับไตการปลูกถ่ายกับ<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 8="" consecutive="" hours="" over="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" or="" creatinine="" reduction="" ratio=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" subjects="" were="" randomized="" as="" 2:1="" to="" 3,="" once-daily="" iv="" infusions="" of="" ang-3777,="" 2mg/kg="" (n="19)," or="" placebo="" (n="9)." primary="" endpoint:="" time="" in="" days="" to="" achieve="" ≥1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours.="" results.="" patients="" treated="" with="" ang-3777="" were="" more="" likely="" to="" achieve="" the="" primary="" endpoint="" of="" 1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours="" by="" 28="" days="" posttransplantation="" (83.3%="" versus="" 50%="" placebo;="" log-rank="" test:="" χ2="2.799," p="0.09)." compared="" with="" placebo,="" patients="" in="" the="" ang-3777="" arm="" had="" larger="" increases="" in="" urine="" output;="" lower="" serum="" creatinine;="" greater="" reduction="" in="" c-reactive="" protein="" and="" neutrophil="" gelatinase-associated="" lipocalin;="" fewer="" dialysis="" sessions,="" and="" shorter="" duration="" of="" dialysis;="" fewer="" hospital="" days;="" significantly="" less="" graft="" failure;="" and="" higher="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate.="" adverse="" events="" occurred="" in="" a="" similar="" percentage="" of="" subjects="" in="" both="" arms.="" events="" per="" subject="" were="" twice="" as="" high="" in="" the="" placebo="" arm.="" conclusions.="" there="" was="" an="" efficacy="" signal="" for="" improved="">ไต การทำงานในผู้ป่วยที่ได้รับ ANG-3777 เทียบกับยาหลอก โดยมีประวัติความปลอดภัยที่ดี

คลิกเพื่อ Cistanche ในภาษาอูรดูสำหรับโรคไต

การแนะนำ

การปลูกถ่ายไตปรับปรุงผลลัพธ์ด้านสุขภาพและคุณภาพชีวิตด้วยต้นทุนที่ลดลงเมื่อเทียบกับการฟอกไต1,2 มีผู้ป่วยประมาณ 100000 รายที่อยู่ในรายชื่อรอปลูกถ่ายไตในสหรัฐอเมริกา แต่มีการปลูกถ่ายไตเพียงประมาณ 20000 รายในแต่ละปี เป็นสิ่งสำคัญที่การปลูกถ่ายไตและการอยู่รอดของการปลูกถ่ายอวัยวะให้มากที่สุด3ปัจจัยหลัก 2 ประการที่ทำให้เกิดความล้มเหลวในการรับสินบนในระยะแรกคือ การปฏิเสธอย่างเฉียบพลันและการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน (AKI) ที่เกิดขึ้นระหว่างกระบวนการปลูกถ่าย4,5 ในขณะที่การปฏิเสธสามารถจัดการได้โดยใช้การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน แต่ในปัจจุบันยังไม่มีวิธีบำบัดสำหรับการปลูกถ่ายอวัยวะที่ล่าช้า ฟังก์ชัน (DGF) – AKI ที่เกี่ยวข้อง ปัจจัยนำที่ส่งผลต่อ AKI ที่เกี่ยวข้องกับ DGF ได้แก่ การบาดเจ็บของผู้บริจาค ระยะเวลาของภาวะขาดเลือดจากโรคหวัด และการบาดเจ็บจากการกลับเป็นเลือดของกล้ามเนื้อขาดเลือด ซึ่งอวัยวะที่จัดหามาจากผู้ตายจะสูงกว่าผู้บริจาคที่มีชีวิตอย่างมีนัยสำคัญ4 ลักษณะทางเนื้อเยื่อวิทยาและสัณฐานวิทยาของ AKI ได้แก่ การหลุดพ้นและการสูญเสีย ของขอบแปรงท่อใกล้เคียง การสูญเสียเซลล์ทูบูลเป็นหย่อม พื้นที่โฟกัสของการขยายท่อใกล้เคียงและการหล่อของท่อส่วนปลาย และการตายของเซลล์อะพอพโทติกในท่อส่วนต้นและส่วนปลาย6-8 การปลูกถ่ายที่เกี่ยวข้องกับ AKI อาจส่งผลให้การปลูกถ่ายอวัยวะหลักไม่ทำงานหรือ DGF 9-11 แม้ว่าจะมีคำจำกัดความของ DGF อยู่หลายคำ แต่คำนิยามที่ยอมรับกันมากที่สุดอย่างหนึ่งก็คือความต้องการไตการบำบัดทดแทนในสัปดาห์แรกหลังการปลูกถ่าย12ศูนย์ส่วนใหญ่รายงานอัตรา DGF ที่ 20 เปอร์เซ็นต์ –50 เปอร์เซ็นต์ .13 ไตที่แสดงว่า DGF มีความถี่ในผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์ของผู้ป่วยที่สูงขึ้น รวมถึงการทำงานของการปลูกถ่ายอวัยวะที่ลดลง (เช่น SCr ที่เพิ่มขึ้น/eGFR ที่ลดลง) อัตราการรอดตายของการปลูกถ่ายลดลง และอัตราการเสียชีวิตเพิ่มขึ้น14-17 ในการวิเคราะห์เมตาล่าสุด อัตราส่วนอันตรายของ DGF สำหรับ 1-การสูญเสียการรับสินบนปีคือ 1.89 (95 เปอร์เซ็นต์ CI=146-2 .47)18 ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของ DGF ยังนำไปสู่การปฏิเสธอวัยวะที่ถือว่ามีศักยภาพน้อยกว่า ยับยั้งการเพิ่มสูงสุดของการปลูกถ่ายอวัยวะที่จัดหา19

เมื่อวินิจฉัย DGF กลยุทธ์การจัดการหลักคือการดูแลแบบประคับประคอง รวมถึงการฟอกไตและการติดตามการปฏิเสธด้วยการตรวจชิ้นเนื้อแบบอนุกรม DGF เกี่ยวข้องกับค่ารักษาพยาบาลที่เพิ่มขึ้น รวมถึงการพักรักษาตัวในโรงพยาบาลนานขึ้น การมาเยี่ยมผู้ป่วยนอกบ่อยขึ้น การถ่ายภาพที่เพิ่มขึ้น ขั้นตอนการบุกรุกที่เพิ่มขึ้นรวมถึงการฟอกไต และการรักษาทางเภสัชวิทยา20-22

ANG-3777 เป็นโมเลกุลขนาดเล็กของ hepatocyte growth factor (HGF) ที่เลียนแบบในปัจจุบันภายใต้การพัฒนาทางคลินิกสำหรับการรักษา AKI ในไตผู้ป่วยปลูกถ่ายที่มีอาการ DGF ผลกระทบทางชีวภาพของ HGF เป็นสื่อกลางโดยสัญญาณน้ำตกที่เริ่มต้นโดยการเชื่อมโยงของ HGF กับตัวรับไคเนสไคเนสของเยื่อหุ้มเซลล์, c-MET23-25 c-MET แสดงออกในเซลล์เยื่อบุผิวของเนื้อเยื่อส่วนใหญ่เช่นเดียวกับเซลล์บุผนังหลอดเลือด , เซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด, เซลล์ไมโครเกลีย, เซลล์ประสาท และไมโอไซต์ของหัวใจ c-MET ได้รับการควบคุมในการตั้งค่าของการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อเฉียบพลัน โดยมีการแสดงออกของตัวรับสูงสุดเกิดขึ้นประมาณ 24 ชั่วโมงหลังจากได้รับบาดเจ็บ26,27HGF ถูกปลดปล่อยภายในไม่กี่นาทีหลังจากได้รับบาดเจ็บ โดยมีความเข้มข้นของซีรัมสูงสุดที่ประมาณ 2 ชั่วโมง 28 ดังนั้นจึงมี ความไม่ตรงกันระหว่างความเข้มข้นสูงสุดของ HGF ในซีรัมและความพร้อมใช้งานสูงสุดของตัวรับ c-Met ซึ่งแสดงถึงหน้าต่างที่เป็นไปได้ประมาณ 24 ชั่วโมงสำหรับการเพิ่มประสิทธิภาพการเปิดใช้งาน c-Met ผ่านการบริหารการเลียนแบบ HGF การทำงานร่วมกันของ HGF และ c-MET กระตุ้นวิถีของเซลล์ที่นำไปสู่การลดการตายของเซลล์และการเพิ่มจำนวนและการสร้างใหม่ ในแบบจำลองในร่างกายของการบาดเจ็บของไตรองจากการขาดเลือดขาดเลือดหรือการบริหารให้สารพิษ การรักษาด้วย HGF ช่วยลดเนื้อร้ายในท่อ ลดการตายของเซลล์เยื่อบุผิวในไต และการสร้างใหม่ของไต 29,30 การศึกษาในหลอดทดลองของ ANG-3777 ในหลายเซลล์ได้แสดงให้เห็นว่า มันกระตุ้น c-MET dimerization และ phosphorylation ลด apoptosis และเพิ่มการแพร่กระจายของเซลล์31,32 ในสัตว์จำลองของไตการบาดเจ็บ (รวมถึงพิษต่อไต การขาดเลือดกลับคืน และการปลูกถ่าย) การสัมผัสกับ ANG-3777 ที่ 24 ชั่วโมงหลังการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันทำให้ทั้งการทำงานของไตบกพร่องและการตายลดลง33-35

วัตถุประสงค์ของการศึกษานี้คือเพื่อประเมินความปลอดภัยและประสิทธิภาพของ ANG-3777 ในผู้ที่ได้รับการปลูกถ่ายไตและมีสัญญาณของ AKI ทำให้มีความเสี่ยงสูงต่อการฟอกไต

วัสดุและวิธีการ

วิธีนี้เป็นการทดลองระยะที่ 2 แบบ multicenter สุ่ม สุ่มตัวอย่าง ปกปิดทั้งสองด้าน ควบคุมด้วยยาหลอก ที่ออกแบบมาเพื่อการศึกษาการตรวจหาสัญญาณสำหรับ ANG-3777 สำหรับการรักษา DGF จำนวนผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาการปลูกถ่ายไตได้รับการเสริมสมรรถนะสำหรับความเสี่ยงสูงของ DGF เนื่องจากมี oliguria หรืออัตราส่วนรีดิวซ์ครีเอตินีนต่ำ (CRR) ใน 24 ชั่วโมงแรกหลังการปลูกถ่าย ในการวิจัยก่อนหน้านี้ ผู้ป่วยที่ผลิต<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 6="" consecutive="" hours="" postrenal="" transplantation="" were="" 13="" times="" more="" likely="" to="" require="" dialysis="" than="" those="" without="" oliguria.36="" a="" crr=""><30% within="" 48="" hours="" after="" transplant="" has="" been="" shown="" to="" have="" equivalent="" negative="" clinical="" outcomes="" to="" patients="" who="" receive="" dialysis="" in="" the="" first="" week.37="" to="" enrich="" the="" sample,="" patients="" were="" enrolled="" who="" produced=""><50 cc="" urine="" for="" 8="" consecutive="" hours="" in="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" and="" crr=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" in="" addition,="" the="" kidney="" donor="" had="" to="" have="" a="" terminal="" creatinine="">

ผู้รับการทดลองที่มีสิทธิ์ได้รับการสุ่มตัวอย่าง 2:1 เพื่อรับ 3 การบริหารให้ของ ANG-3777, 2 มก./กก. ผ่านการให้ยาทางหลอดเลือดดำ 30 นาทีหรือยาหลอก การฉีดยาครั้งแรกเกิดขึ้น 24-36 ชั่วโมงหลังการปลูกถ่าย โดยมี 2 ครั้งต่อมาที่ช่วงเวลา 24- ชั่วโมง (±2 ชั่วโมง) ปริมาตรของการให้ยาถูกควบคุมผ่านทางปั๊มฉีดโดยอิงตามน้ำหนักเส้นพื้นฐานของผู้เข้ารับการทดลอง (0.33 มล./กก.) โดยให้ปริมาณยาสูงสุด 40 มล. ยาหลอกเป็นยาน้ำเกลือปกติในช่วงเวลาและปริมาตรเดียวกัน

อาสาสมัครได้รับการตรวจสอบระหว่างการรักษาตัวในโรงพยาบาลครั้งแรก โดยมีการนัดตรวจทางคลินิกครั้งต่อไปในวันที่ 7, 14 และ 28 และการติดต่อทางโทรศัพท์ในวันที่ 5, 6, 8 และ 13 โดยเก็บปัสสาวะยี่สิบสี่ชั่วโมงที่บ้านหลังจากเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลครั้งแรก ข้อมูลระยะยาวเกี่ยวกับการอยู่รอดของการปลูกถ่ายอวัยวะและไตฟังก์ชั่นถูกเก็บรวบรวม 6 และ 12 เดือนหลังการย้ายปลูก

ระหว่างการรักษาในโรงพยาบาล เก็บตัวอย่างเลือดเพื่อประเมินระดับรางกดภูมิคุ้มกัน ปัสสาวะออกทุกวัน 24-ชั่วโมง ประเมินเป็นเวลา 14 วันหลังจากการฉีดครั้งแรก และอีกครั้งในวันที่ 28 การประเมินอื่นๆ รวมถึงมาตรการด้านความปลอดภัยมาตรฐาน ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของเลือดและปัสสาวะของไตการทำงานและ 24-การกวาดล้างของ creatinine ในปัสสาวะเป็นเวลา 24- ชั่วโมง

ผู้ป่วยที่คัดเลือกเป็นชายและหญิงที่มีอายุมากกว่าหรือเท่ากับ 18 ปีที่ได้รับการปลูกถ่ายไต โรคที่ต้องฟอกไตในระยะยาวซึ่งมีปัสสาวะออก<50 cc/h="" for="">8 ชั่วโมงติดต่อกันหรือ CRR<30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" patients="" with="" preemptive="">การปลูกถ่ายไต, multiple organ transplantation, and cold ischemia time >ไม่รวม 40 ชั่วโมง รายการที่สมบูรณ์ของเกณฑ์การรวมและการยกเว้นสามารถพบได้ในเนื้อหาดิจิทัลเพิ่มเติม (SDC1, http://links.lww.com/TP/B923)

การศึกษาได้ดำเนินการตามแนวทางปฏิบัติที่ดีทางคลินิก (CPMP/ICH/135/95—17 กรกฎาคม 1996) และเป็นไปตามกฎระเบียบและแนวทางปฏิบัติของ US FDA และอยู่ภายใต้การอนุมัติจากคณะกรรมการพิจารณาของสถาบันแต่ละแห่ง สถาบันที่เข้าร่วม

มาตรการและการวิเคราะห์ประสิทธิภาพ

การวัดประสิทธิภาพเบื้องต้นคือเวลา (ใน d) จากการปลูกถ่ายจนถึงการผลิตปัสสาวะที่มากกว่าหรือเท่ากับ 1200 ซีซีเป็นเวลา 24-ชั่วโมง ตามการวิจัยที่แสดงให้เห็นว่าระดับของ oliguria นี้มีความสัมพันธ์สูงกับ ฟังก์ชันกราฟต์ที่ตามมา 36 การวิเคราะห์ประสิทธิภาพเบื้องต้นคือการทดสอบระดับบันทึกที่เปรียบเทียบเวลา Kaplan–Meier กับเส้นโค้งเหตุการณ์ระหว่าง ANG-3777 กับยาหลอก จำนวนวันมัธยฐานเพื่อให้ได้ผลลัพธ์ที่มากกว่าหรือเท่ากับ 1200 ซีซีเป็นเวลา 24 ชั่วโมงและ CI 95 เปอร์เซ็นต์ถูกคำนวณสำหรับแต่ละกลุ่ม อำนาจไม่ได้กำหนดไว้ล่วงหน้า

วิเคราะห์การวัดประสิทธิภาพทุติยภูมิแบบพรรณนา การวัดซ้ำแบบผสม (MMRM) ถูกใช้ในการคำนวณค่าเฉลี่ยกำลังสองน้อยที่สุด (LS) และข้อผิดพลาดมาตรฐาน (SE) ตามจุดเวลา ปลายทางรองรวม:

• ปัสสาวะออกทั้งหมดทุกวัน: วันที่ 1-14

• เปลี่ยนจากการตรวจวัดพื้นฐานการผลิตปัสสาวะ: วันที่ 2-14

• SCr: วันที่ 4, 7, 10, 14, 28• วัดค่า creatinine clearance 24-ชั่วโมง: วันที่ 3, 7, 14 และ 28

• ซีรั่ม C-reactive protein (CRP) (เครื่องหมายของการอักเสบทั่วไป) และ neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL, marker of tubular damage): วันที่ 1 และ 3

• อุบัติการณ์ของ DGF (เช่น การฟอกไตภายใน 7 วันแรกหลังการปลูกถ่าย)

• จำนวนรอบการล้างไต: วันที่ 1–28

• ระยะเวลาการรักษาตัวในโรงพยาบาลการปลูกถ่าย

• การปฏิเสธเฉียบพลันจนถึง 12 เดือน

เพื่อตอบสนองต่อร่างคำแนะนำของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (อย.) สำหรับอุตสาหกรรมเกี่ยวกับหน้าที่การรับสินบนล่าช้าในเดือนมีนาคม 2560การปลูกถ่ายไต, ทำการวิเคราะห์แบบ post hoc 3 ครั้ง 38 แนวทางฉบับร่างระบุว่าระยะเวลาของการฟอกไต 12-เดือน eGFR และความล้มเหลวของการปลูกถ่ายอวัยวะเป็นจุดสิ้นสุดด้านประสิทธิภาพที่ยอมรับได้สำหรับการทดลอง DGF ผู้สนับสนุนและองค์การอาหารและยากำลังหารือเกี่ยวกับการรวมจุดยุติเหล่านี้ในการศึกษาระยะที่ 3 การวิเคราะห์โพสต์เฉพาะกิจรวมถึง:

• การทดสอบลำดับล็อกของเวลาในการปลูกถ่ายอวัยวะล้มเหลวในช่วง 12 เดือนแรกหลังการปลูกถ่ายโดยแขนศึกษา

• MMRM ของ eGFR เฉลี่ยที่การตรวจคัดกรอง วันที่ 3 วันที่ 7 วันที่ 14 วันที่ 28 เดือน 6 ​​และเดือนที่ 12 ตามกลุ่มการศึกษา eGFR ได้มาจาก SCr โดยใช้การปรับเปลี่ยนอาหารในไตโรคที่ 4 สมการตัวแปร.39

• การวิเคราะห์เชิงพรรณนาของระยะเวลาของการฟอกไตในช่วง 28 วันแรกหลังการปลูกถ่ายโดยแขนศึกษา

สำหรับผู้ป่วยที่ได้รับยาหลอก 2 รายที่มีการรับสินบนล้มเหลว eGFR ถูกกำหนดล่วงหน้าเพื่อตั้งค่าเป็นศูนย์หลังจากความล้มเหลว สำหรับทั้ง SCr และ eGFR จะทำการวิเคราะห์ความไวโดยตั้งค่า eGFR เป็น 10 มล./นาที/1.73 ม.2 และ SCr เป็น 7 มก./ดล. ตามที่ใช้โดย National Institutes of Health Clinical Trials on Transplant 40 การวิเคราะห์ความไวเพิ่มเติมไม่รวมค่า SCr และ eGFR สำหรับ ผู้ป่วยที่รับสินบนล้มเหลวหลังจากความล้มเหลว

การวิเคราะห์ความปลอดภัย

การวิเคราะห์ความปลอดภัยรวมถึงอุบัติการณ์ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (AEs), AEs ฉุกเฉินจากการรักษา (TEAEs), TEAE ที่เกี่ยวข้องกับการรักษา, TEAEs ที่จัดอันดับตามความรุนแรง (เล็กน้อย ปานกลาง และรุนแรง), AEs ที่ร้ายแรง (SAEs), SAEs ฉุกเฉินจากการรักษา (TESAEs) และ SAE ที่เกี่ยวข้องกับการรักษา ตารางสรุป AE ประกอบด้วยจำนวนและเปอร์เซ็นต์ของอาสาสมัครที่ประสบ AE และจำนวนเหตุการณ์ของ AE สถิติเชิงพรรณนาสำหรับผลโลหิตวิทยาและเคมีคำนวณในแต่ละช่วงเวลา

ผลลัพธ์

ลักษณะผู้ป่วย

อาสาสมัคร 29 คนได้รับการคัดเลือกและยินยอมให้เข้าร่วมในไซต์ 5 แห่งของสหรัฐฯ แพทย์คนหนึ่งตัดสินว่าเปราะบางเกินกว่าจะเข้าร่วมได้ และถูกถอนออกก่อนการสุ่มตัวอย่าง ส่วนที่เหลืออีก 28 คนได้รับการสุ่ม: 19 ถึง ANG-3777 และ 9 คนไปยังยาหลอก ผู้ทดลองรายหนึ่งในกลุ่มที่ได้รับยาหลอกถอนความยินยอมหลังจากการให้ยาครั้งที่สอง การถอนไม่เกี่ยวข้องกับผลิตภัณฑ์การศึกษา จากการทบทวนการวิเคราะห์ระหว่างเวลาโดยไม่ได้วางแผนของผู้ป่วย 20 คนแรก องค์การอาหารและยาเห็นพ้องต้องกันว่ามีการแสดงให้เห็นสัญญาณประสิทธิภาพที่เพียงพอเพื่อให้สามารถเริ่มต้นการทดลองในระยะที่ 3 ได้ ในช่วงเวลาของการตรวจสอบของ FDA มีผู้เข้าร่วม 28 คนและหยุดรับสมัครเพิ่มเติม

ลักษณะของเรื่องแสดงในตารางที่ 1 กลุ่มตัวอย่างในกลุ่ม ANG-3777 มีอายุน้อยกว่า (54.7 ± 13.7 เทียบกับ 65.7 ± 12.8 y) มีแนวโน้มที่จะเป็นผู้หญิงมากขึ้น (21.1 เปอร์เซ็นต์ เทียบกับ 11.1 เปอร์เซ็นต์ ) มีแนวโน้มที่จะเป็นคนผิวดำ/ ชาวแอฟริกันอเมริกัน (ร้อยละ 42.1 เทียบกับร้อยละ 22.2) และมีน้ำหนักตัว น้ำหนักแห้ง และดัชนีมวลกายสูงขึ้น

ความดันโลหิตสูงเกือบเป็นสากล (ANG{{0}}.7 เปอร์เซ็นต์ ; placebo=1000 เปอร์เซ็นต์ ) สองในสามของผู้ป่วยทั้งสองข้างมีประวัติเป็นโรคเบาหวาน/ภาวะน้ำตาลในเลือดสูง โรคหัวใจและหลอดเลือดสูงกว่าในยาหลอกเมื่อเทียบกับ ANG-3777 (ร้อยละ 100.0 เทียบกับร้อยละ 78.9) เนื่องจากความชุกของโรค/ขั้นตอนของโรคหลอดเลือดหัวใจตีบ ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ และโรคลิ้นหัวใจ/ความผิดปกติของลิ้นหัวใจที่สูงขึ้น อุบัติการณ์ของความผิดปกติของระบบประสาทและระบบทางเดินหายใจสูงขึ้นในกลุ่มยาหลอก (ร้อยละ 55.6 เทียบกับร้อยละ 26.3 และร้อยละ 33.3 เทียบกับร้อยละ 21.1 ตามลำดับ) แต่ไม่ได้จัดกลุ่มตามการวินิจฉัยเฉพาะ กลุ่มมีความคล้ายคลึงกันในประวัติโรค

ตารางที่ 2 แสดงลักษณะผู้บริจาคและการปลูกถ่าย ไตส่วนใหญ่มาจากผู้บริจาคหลังจากสมองตาย (ANG-3777=68.4 เปอร์เซ็นต์ ; placebo=77.8 เปอร์เซ็นต์ ) อย่างไรก็ตาม มีผู้บริจาคมากขึ้นหลังจากการตายของระบบไหลเวียนโลหิตในแขน ANG-3777 ตารางที่ 2 แสดงลักษณะผู้บริจาคและการปลูกถ่าย ไตส่วนใหญ่มาจากผู้บริจาคหลังจากสมองตาย (ANG-3777=68.4 เปอร์เซ็นต์ ; placebo=77.8 เปอร์เซ็นต์ ) อย่างไรก็ตาม มีผู้บริจาคมากขึ้นหลังจากการตายของระบบไหลเวียนโลหิตในแขน ANG-3777

เพื่อประเมินความไม่สมดุลที่อาจเกิดขึ้นในความเสี่ยงพื้นฐาน เราเปรียบเทียบกลุ่มการศึกษากับปัจจัยที่แสดงโดย Irish et al เพื่อสร้างคะแนนความเสี่ยงที่ครอบคลุมซึ่งคาดการณ์ DGF ได้สูง หรือที่เรียกว่า Irish nomogram 41 อาวุธดังกล่าวมีความเสี่ยงของ DGF เท่ากัน (ANG{{1) }} ค่าเฉลี่ย=49.6 เปอร์เซ็นต์ ± 3.2; ค่าเฉลี่ยของยาหลอก=51.0 เปอร์เซ็นต์ ± 2.5) ดังนั้น เปอร์เซ็นต์ของผู้ที่ได้รับการฟอกไตในช่วง 7 วันแรกจึงใกล้เคียงกันมากระหว่างกลุ่มต่างๆ (ANG-3777=73.6 เปอร์เซ็นต์ ; placebo=66.6 เปอร์เซ็นต์ ) หมายเหตุ 10 ใน 14 คน (71 เปอร์เซ็นต์) ที่มี DGF ในแขน ANG-3777 มีการฟอกไตครั้งแรกในวันที่ 1 ก่อนให้ยาที่ใช้ในการศึกษา เทียบกับ 2 ใน 6 คน (33 เปอร์เซ็นต์) ในกลุ่มยาหลอก

ผลลัพธ์ด้านประสิทธิภาพ

ปลายทางหลัก

Figure 1 shows Kaplan–Meier curves for time to production of ≥1200 cc urine for 24 hours by study arm. One subject in each study arm reached this endpoint before the start of the first infusion and was excluded from this analysis but was included in all other analyses. At day 28, 83.3% of subjects in the ANG-3777 arm achieved >ปัสสาวะออก 1200 ซีซีเป็นเวลา 24 ชั่วโมง เทียบกับร้อยละ 50.0 ในกลุ่มยาหลอก เวลาต่อเหตุการณ์สั้นลงในแขน ANG-3777 (การทดสอบระดับบันทึก: χ2=2.799, P=0.094; hazard ratio [HR]=2.49 , CI 95 เปอร์เซ็นต์=0.82-7.55) จำนวนวันมัธยฐานของการปลูกถ่ายข้ามแปลงจนถึงการผลิตปัสสาวะมากกว่าหรือเท่ากับ 1200 ซีซี เป็นเวลา 24 ชั่วโมง คือ 5 สำหรับ ANG-3777 (95 เปอร์เซ็นต์ CI=2.4-12.0 ) และ 14 สำหรับยาหลอก (95 เปอร์เซ็นต์ CI=2.44-) ไม่สามารถคำนวณขีด จำกัด สูงสุดของยาหลอกได้เนื่องจากมีเพียง 50 เปอร์เซ็นต์ของอาสาสมัครเท่านั้นที่ได้รับผลลัพธ์

ปลายทางรอง

การผลิตปัสสาวะหลังปลูกถ่ายวันที่ 1 สูงขึ้นในแขน ANG-3777 (690 ± 727 ซีซี) เทียบกับยาหลอก (600 ± 897 ซีซี) รูปที่ 2 แสดงค่าเฉลี่ย MMRM LS และ SE สำหรับการเปลี่ยนแปลงจากวันที่ 1 ของปัสสาวะทั้งหมดต่อวันเป็นวันที่ 2–14 โดยแขนที่ทำการศึกษา ในวันที่ 2–5 แขนง ANG-3777 มีการเพิ่มขึ้นจากการผลิตปัสสาวะที่การตรวจวัดพื้นฐาน (d 2=บวก 408, d 3=บวก 178, d 4=บวก 531 และ d 5=บวก 606); แขนปลาซีโบมีการเพิ่มขึ้นหรือลดลงเล็กน้อย (d 2=บวก 95, d 3=บวก 51, d 4=–171 และ d 5=–176) ในวันที่ 6 และ 7 กลุ่ม ANG-3777 มีการเพิ่มขึ้นเล็กน้อยจากเส้นพื้นฐานมากกว่ายาหลอก (d 6: บวก 83 เทียบกับบวก 436; d 7: บวก 417 เทียบกับบวก 579) ในวันที่ 8, 10, 12, และ 13 การเปลี่ยนแปลงจากการผลิตปัสสาวะโดยรวมรายวันที่การตรวจวัดพื้นฐานมากกว่าในกลุ่ม ANG-3777 เทียบกับยาหลอก (d 8: บวก 869 เทียบกับบวก 799; d 10: บวก 1,056 เทียบกับบวก 585; d 12: บวก 860 เทียบกับบวก 400; d 13: บวก 729 กับบวก 200) ความแตกต่างระหว่างแขนศึกษาคือ<50 cc="" on="" days="" 9,="" 11,="" and="">

รูปที่ 3 แสดงค่าเฉลี่ย MMRM LS และ SE สำหรับ SCr (มก./เดซิลิตร) ในช่วงเวลาโดยแขนศึกษา ผู้รับการทดลองในกลุ่ม ANG-3777 มี SCr สูงกว่าเมื่อเทียบกับยาหลอกที่การตรวจคัดกรอง (ความแตกต่าง=บวก 1.31 มก./ดล.) และวันที่ 3 (ความแตกต่าง=บวก 0.34 มก./เดซิลิตร ) และ SCr ที่ต่ำกว่าในวันที่ 7, 14, 28, เดือน 6 ​​และเดือนที่ 12 (ความแตกต่าง=–0.59, –0.71, –0 .63, –1.56 และ –1.70มก./เดซิลิตร ตามลำดับ) ถ้าค่า SCr ถูกลบออกสำหรับผู้ป่วยที่มีการต่อกิ่งล้มเหลว ความแตกต่างระหว่างแขนที่ 6 และ 12 เดือนจะถูกลดทอนลง แต่ยังคงให้ความสำคัญกับ ANG-3777 (ความแตกต่าง: d 7=–0.67 , d 14=–0.79, d 28=–0.70, โม 6=–0.29, เดือน {{40} } –0.43 มก./เดซิลิตร) ไม่สามารถวิเคราะห์การกวาดล้างของ Creatinine ได้เนื่องจากมีข้อมูลที่ขาดหายไปมากเกินไป

วันที่ 1 CRP สูงขึ้นในกลุ่ม ANG-3777 (ค่าเฉลี่ย LS=7.5, SE=0.9 มก./ดล.) เทียบกับยาหลอก (ค่าเฉลี่ย LS=5.{{7 }}, SE=1.8 มก./เดซิลิตร) ในวันที่ 3 CRP ต่ำกว่าในแขน ANG-3777 (ค่าเฉลี่ย LS=2.2, SE=0.4) เทียบกับยาหลอก (ค่าเฉลี่ย LS=2.9, SE=0.7). ค่าเฉลี่ยการลดลงของ CRP ในกลุ่มตัวอย่างมีมากกว่าในกลุ่ม ANG-3777 (–68.6 เปอร์เซ็นต์จาก d 1) มากกว่าในกลุ่มยาหลอก (–17.5 เปอร์เซ็นต์) วันที่ 1 NGAL สูงกว่าในกลุ่ม ANG-3777 (ค่าเฉลี่ย LS=1152, SE=121) เทียบกับยาหลอก (ค่าเฉลี่ย LS=646, SE=102) ในวันที่ 3 NGAL เกือบเท่ากันระหว่างแขน (ANG-3777: LS หมายถึง=614, SE=85; ยาหลอก: LS หมายถึง=571; SE=101) . NGAL ในกลุ่ม ANG{40}} ในกลุ่ม ANG มีค่าเฉลี่ยลดลง (–43.5 เปอร์เซ็นต์จากการตรวจวัดพื้นฐาน) มากกว่าในกลุ่มยาหลอก (–12.5 เปอร์เซ็นต์)

จำนวนเฉลี่ยของช่วงการฟอกไตจนถึงวันที่ 28 หลังการปลูกถ่ายเพิ่มขึ้นในกลุ่มยาหลอก (ค่าเฉลี่ย LS=3.8, SE=1.4) เทียบกับ ANG-3777 (ค่าเฉลี่ย LS {{6} }.8, SE=0.6). ระยะเวลาการล้างไตเฉลี่ย LS สั้นลง 2.4 วันสำหรับแขน ANG-3777 (ค่าเฉลี่ย LS=7.6, SE=2.0) เทียบกับยาหลอก (ค่าเฉลี่ย LS {{ 17}}.0, SE=3.9). ระยะเวลาการรักษาตัวในโรงพยาบาลเฉลี่ย LS คือ 7.6 วัน (SE=0.5) สำหรับ ANG-3777 และ 11.4 วัน (SE=3.4) สำหรับยาหลอก แตกต่างกัน 3.8 วัน ไม่มีตอนของการปฏิเสธแบบเฉียบพลันในกลุ่มการศึกษาใดกลุ่มหนึ่งจนถึงวันที่ 28

โพสต์เฉพาะการวิเคราะห์

รูปที่ 4 แสดงอุบัติการณ์ของความล้มเหลวของการรับสินบนเมื่อเวลาผ่านไปโดยแขนศึกษา อาสาสมัคร 2 คน (22.2 เปอร์เซ็นต์) ในกลุ่มที่ได้รับยาหลอกประสบกับความล้มเหลวในการรับสินบนภายใน 12 เดือนแรกหลังการปลูกถ่าย เทียบกับที่ไม่มีผู้ป่วยในแขน ANG-3777 (χ2=4.66, P=0 03).

มีความสัมพันธ์กันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างมาตรการ eGFR เมื่อเวลาผ่านไป เมทริกซ์สหสัมพันธ์ช่วงเวลาผลิตภัณฑ์ของเพียร์สันแสดงให้เห็นว่าตั้งแต่วันที่ 28 เป็นต้นไป ความสัมพันธ์ทั้งหมดเกิน r=0.50 โดยมีความสัมพันธ์สูงสุดระหว่าง 6- และ 12-eGFR เดือน (r {{6} }.84) ดังนั้น โครงสร้างความแปรปรวนร่วมอัตโนมัติจึงถูกใช้สำหรับ eGFR MMRM

ตามที่แสดงไว้ในรูปที่ 5 eGFR (เป็นมล./นาที/1.73 ม.2) สูงกว่าในกลุ่ม ANG-3777 เทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอกในวันที่ 14 (ค่าเฉลี่ย LS=32.3, SE=3 .4 เทียบกับค่าเฉลี่ย LS {{10}}.7, SE=5.2; P=0.{{40}}4) วันที่ 28 ( LS เฉลี่ย=38.9, SE=3.6 เทียบกับค่าเฉลี่ย LS=29.6, SE=5.2; P=0.14), เดือนที่ 6 (ค่าเฉลี่ย LS=49.9, SE=3.6; เทียบกับค่าเฉลี่ย LS=39.1, SE=5.0; P=0.08), และเดือนที่ 12 (ค่าเฉลี่ย LS=50.0, SE=3.6; เทียบกับค่าเฉลี่ย LS=37.3, SE=5.0; P=0 04). ความแตกต่างที่แน่นอนระหว่างกลุ่มในวันที่ 14 วันที่ 28 เดือน 6 ​​และเดือนที่ 12 คือ 12.6, 9.3, 10.9 และ 12.7 มล./นาที/1.73 ตร.ม. ตามลำดับ เมื่อ eGFR สำหรับผู้ที่มีปัญหาในการปลูกถ่ายอวัยวะถูกตั้งค่าเป็น 10 ในมล./นาที/1.73 ม.2 เป็น (เส้นประ) ผลจะลดลงเล็กน้อยที่ 6 และ 12 เดือน โดยมีความแตกต่าง 7.9 และ 10.3 มล./นาที/1.73 ม.2 เมื่อค่า eGFR ถูกลบออกจากแบบจำลองสำหรับผู้ป่วยที่มีปัญหาการต่อกิ่งล้มเหลว ความแตกต่างระหว่างแขนในวันที่ 14 วันที่ 28 เดือน 6 ​​และเดือน 12 จะลดลงแต่ยังคงมีอยู่ (ความแตกต่าง=13.3, 10.1, 1.4 และ 4.6มล./นาที/1.73 ม.2 ตามลำดับ)

ผลลัพธ์ด้านความปลอดภัย

เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์

ไม่มีการเสียชีวิตหรือการหยุดยาในการศึกษาเนื่องจาก AE ตารางที่ 3 นำเสนอภาพรวมของ AE โดยกลุ่มการศึกษา ในกลุ่ม ANG-3777 มีรายงาน AE ทั้งหมด 99 รายการใน 17 คน (ร้อยละ 89.5) โดยเฉลี่ย 5.8 เหตุการณ์ต่อวิชา ในกลุ่มยาหลอก มี 89 AEs รายงานใน 8 วิชา (88.9 เปอร์เซ็นต์) เฉลี่ย 11.1 เหตุการณ์ต่อวิชา TEAE ทำตามรูปแบบที่คล้ายกัน ในกลุ่ม ANG-3777 มีการรายงาน TEAE 83 ครั้งใน 15 คน (78.9 เปอร์เซ็นต์) โดยเฉลี่ย 5.5 TEAE ต่อวิชา ในกลุ่มยาหลอก มีรายงาน TEAE 78 รายการใน 8 คน (88.9 เปอร์เซ็นต์) โดยเฉลี่ย 9.8 TEAEs ต่อวิชา นักวิจัยประเมิน TEAE หกกลุ่มในแขน ANG-3777 ในกลุ่ม ANG-3777 ในกลุ่ม 3 คน ซึ่งเกี่ยวข้องกับยาที่ใช้ในการศึกษา: ปฏิกิริยาในบริเวณที่ฉีด 2 ครั้งในหนึ่งเรื่อง อาการคลื่นไส้และอาเจียน 2 ครั้งในหนึ่งเรื่อง และ 1 ครั้ง ตัวอย่างของฟอสฟอรัสในเลือดและโพแทสเซียมที่ลดลงในวิชาเดียว ไม่มี TEAE ในกลุ่มยาหลอกที่ได้รับการประเมินโดยผู้วิจัยว่าเกี่ยวข้องกับยาที่ทำการศึกษา

In 7 of the 12 System Organ Classes (SOCs) with TEAEs in >5% of subjects, the event rate in the placebo arm exceeded that in the ANG-3777 arm by >10 เปอร์เซ็นต์ (ตาราง S1, SDC, http://links.lww.com/TP/B923) สาเหตุส่วนใหญ่มาจากอาการหายใจลำบากและอาการบวมน้ำที่แขนของยาหลอก ในหนึ่ง System Organ Class ซึ่งอัตราเหตุการณ์ในแขน ANG-3777 เกินแขนยาหลอก (ไตและความผิดปกติของระบบทางเดินปัสสาวะ) ความแตกต่างเกิดจาก nocturia ที่สูงขึ้นในแขน ANG-3777 (N=2)

มี TEAE 11 รายการในกลุ่ม ANG-3777 ที่จัดระดับว่ารุนแรง เทียบกับ 1 ในกลุ่มยาหลอก TEAE ที่รุนแรงทั้งหมดถูกรวมเป็น SAE SAE ทั้งหมดอยู่ในภาวะฉุกเฉินการรักษา ในกลุ่ม ANG-3777 อาสาสมัคร 8 คน (42.1 เปอร์เซ็นต์) รายงาน TESAE ทั้งหมด 16 ครั้ง เฉลี่ย 20 TESAE ต่อวิชา ในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก 4 วิชา (44.4 เปอร์เซ็นต์) รายงาน 17 TESAEs เฉลี่ย 4.3 TESAE ต่อวิชา ผู้วิจัยไม่ประเมิน TESAE ในกลุ่มการศึกษาใดกลุ่มหนึ่งว่าเกี่ยวข้องกับยาที่ใช้ในการศึกษา คลาสอวัยวะระบบที่พบบ่อยที่สุดสำหรับ TESAE คือไตและความผิดปกติของระบบทางเดินปัสสาวะซึ่งรวมถึง 2 เหตุการณ์เฉียบพลันไตความล้มเหลวในกลุ่มยาหลอก (ตาราง S2, SDC, http://links.lww.com/TP/B923) ค่าเคมีในเลือดมักอยู่นอกขอบเขตในทั้งสองกลุ่ม สอดคล้องกับการปลูกถ่ายหลังไต และโดยทั่วไปจะคล้ายกันระหว่างกลุ่มที่ทำการศึกษา

การตรวจร่างกายและสัญญาณชีพส่วนใหญ่อยู่ในช่วงปกติ โดยไม่มีความแตกต่างที่ชัดเจนระหว่างกลุ่มหรือแนวโน้มในช่วงเวลาดังกล่าว มีผู้ป่วยเพียงไม่กี่รายที่มีการวินิจฉัย ECG ที่ผิดปกติหรือมีนัยสำคัญทางคลินิก เพิ่มขึ้นมากกว่าหรือเท่ากับ 500ms สำหรับ QTcB ใน 5 ANG-3777 ผู้ป่วย (26 เปอร์เซ็นต์) และ 3 คนที่ได้รับยาหลอก (33 เปอร์เซ็นต์) และสำหรับ QTcF ใน 3 ANG-3777 คน (16 เปอร์เซ็นต์) และ 2 วิชาที่ได้รับยาหลอก (ร้อยละ 22) การเพิ่มขึ้นเหล่านี้เกิดขึ้นชั่วคราวและไม่ถือว่ามีนัยสำคัญทางคลินิกยกเว้นใน ANG{11}} รายหนึ่งราย ผู้ป่วย ANG-3777 รายนั้นมีการตรวจพบ ECG ผิดปกติที่มีนัยสำคัญทางคลินิกอย่างสม่ำเสมอเนื่องจากประวัติทางการแพทย์ของภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายแบบ nonischemic

อภิปรายผล

โดยรวมแล้ว การวัดประสิทธิภาพแสดงให้เห็นรูปแบบที่สนับสนุนสัญญาณสำหรับการทำงานของไตในระยะสั้นและระยะยาวที่ดีขึ้นในผู้ที่ได้รับ ANG-3777 หลังการปลูกถ่ายเมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอก ความปลอดภัยมีความคล้ายคลึงกันระหว่างกลุ่ม

ผู้รับการทดลองสุ่มตัวอย่างในแขนทั้งสองข้างมี oliguria อย่างมีนัยสำคัญ 24 ชั่วโมงหลังการปลูกถ่าย ไม่ว่าจะวัดเป็นปริมาณปัสสาวะทั้งหมด การเพิ่มขึ้นของปริมาณปัสสาวะ หรือถึงเกณฑ์ของปัสสาวะมากกว่าหรือเท่ากับ 1200 ซีซีเป็นเวลา 24 ชั่วโมง oliguria มีแนวโน้มที่จะแก้ไขและแก้ไขได้เร็วกว่าในผู้ที่ได้รับ ANG{{3} }. การวัด SCr ในระยะแรกและ eGFR ที่ได้รับนั้นดีกว่าในแขน ANG-3777 ในวันที่ 14 และ 28 การวัดการอักเสบ (CRP) และความเสียหายของท่อไต (NGAL) สูงขึ้นในแขน ANG-3777 ของวัน หลังการปลูกถ่ายแต่มีพัฒนาการที่ดีขึ้นเมื่อเทียบกับยาหลอกในวันที่ 3 มาตรการด้านความปลอดภัยให้ข้อมูลที่สนับสนุนประสิทธิภาพที่เพิ่มขึ้น Nocturia เกิดขึ้นเป็น AE ในอาสาสมัคร 2 ANG-3777 เทียบกับผู้ที่ไม่ได้รับยาหลอก ซึ่งสามารถตีความได้ว่าเป็นสัญญาณแสดงประสิทธิภาพที่ได้รับจากการเกิด oliguria เริ่มต้น แม้ว่าจะไม่ได้แสดงไว้ในที่นี้ แต่การประเมินแบบต่อเนื่องของอัลบูมิน แคลเซียม และโซเดียม ทั้งหมดพบว่ากลุ่มควบคุม ANG-3777 ดีขึ้นมากเมื่อเทียบกับยาหลอก อุบัติการณ์ของ DGF สูงขึ้นเล็กน้อยในแขน ANG-3777 แต่ผู้ป่วยส่วนใหญ่ได้รับการฟอกไตครั้งแรกก่อนที่จะให้ยาที่ใช้ในการศึกษา มาตรการการรักษาทั้งหมด รวมทั้งจำนวนรอบการฟอกไต ระยะเวลาของการฟอกไต และระยะเวลาพักรักษาตัวในโรงพยาบาล ลดลงในแขน ANG-3777

การวัดผลระยะยาวแสดงให้เห็นว่าการปรับปรุงที่สังเกตพบในแขน ANG-3777 ในช่วง 28 วันแรกนั้นคงอยู่ SCr หกและ 12-เดือนอยู่ในแขน ANG-3777 ต่ำกว่าในกลุ่มยาหลอก ซึ่งแปลเป็น eGFR ที่สูงขึ้น 11–13 มล./นาที/1.73 m2 ใน ANG-3777 ตามลำดับ แขนเทียบกับยาหลอก มีการรับสินบนล้มเหลว 2 รายจากผู้ป่วย 9 รายในกลุ่มที่ได้รับยาหลอกเทียบกับที่ไม่มีในแขน ANG-3777 เมื่อนำมารวมกัน ข้อมูลชี้ให้เห็นสัญญาณประสิทธิภาพของ ANG-3777 ในผู้ป่วยที่มีอาการบาดเจ็บที่ไตหลังการปลูกถ่าย

มีข้อจำกัดที่สำคัญบางประการ นี่เป็นการศึกษาขนาดเล็กที่มีผู้ป่วย 19 รายที่ได้รับการรักษาและ 9 รายที่ได้รับยาหลอก ด้วยเหตุนี้ การตีความผลลัพธ์ด้านประสิทธิภาพจึงควรได้รับการพิจารณาเป็นแนวทางและไม่พึ่งพาค่าที่มีนัยสำคัญมากเกินไป การวิเคราะห์ระหว่างกาลโดยไม่ได้วางแผนดำเนินการหลังจากการลงทะเบียน 20 วิชา ซึ่งทำให้ความสามารถในการสรุปผลจากการทดสอบทางสถิติลดลง แม้ว่าจะมีความไม่สมดุลระหว่างกลุ่มตามปัจจัยเสี่ยงพื้นฐานส่วนบุคคล ความเสี่ยงโดยรวมตามที่กำหนดโดย nomogram ของไอร์แลนด์นั้นเกือบเท่ากัน ส่งผลให้เกิดอุบัติการณ์ของ DGF ที่คล้ายคลึงกัน อย่างไรก็ตาม สิ่งนี้ไม่สามารถตัดทอนความเป็นไปได้ที่ความแตกต่างระหว่างกลุ่มต่างๆ เช่น อายุผู้บริจาค อาจส่งผลต่อผลลัพธ์ที่สังเกตได้ นอกจากนี้ เป้าหมายของการศึกษานี้คือการตรวจจับสัญญาณประสิทธิภาพและเพื่อประเมินความปลอดภัย จำเป็นต้องมีการทดลองใช้ระยะที่ 3 ที่ใหญ่ขึ้นและอยู่ระหว่างดำเนินการเพื่อสร้างผลลัพธ์ที่อาจเป็นเรื่องทั่วไปในวงกว้างมากขึ้นไตประชากรที่ปลูกถ่าย

ไม่มีสัญญาณความปลอดภัยที่ไม่พึงประสงค์ที่ชัดเจนในแขน ANG-3777 ไม่มีการตายหรือการหยุดชะงักเนื่องจากยาที่ทำการศึกษา สัดส่วนที่ใกล้เคียงกันของกลุ่มตัวอย่างในกลุ่ม ANG-3777 และกลุ่มยาหลอกพบ AE (89.5 เปอร์เซ็นต์ เทียบกับ 88.9 เปอร์เซ็นต์ ), TEAE (78.9 เปอร์เซ็นต์ เทียบกับ 88.9 เปอร์เซ็นต์ ) และ SAEs/TESAE (42.1 เปอร์เซ็นต์ เทียบกับ 44.4 เปอร์เซ็นต์ ) จำนวนของ AEs, TEAE และ SAE/TESAE ต่อผู้รับการทดลองนั้นสูงเป็นสองเท่าในกลุ่มยาหลอกเมื่อเทียบกับกลุ่ม ANG 3777 ในทางกลับกัน TEAE ทั้ง 6 รายการที่ตัดสินว่าอาจเกี่ยวข้องกับยาที่ใช้ในการศึกษาเกิดขึ้นในแขนของ ANG-3777 และมี TEAE ที่รุนแรง 11 รายใน 6 วิชาในกลุ่ม ANG-3777 เทียบกับ 1 รายในกลุ่มยาหลอก แขน แม้ว่าจะไม่มี TESAE ใดที่ถูกตัดสินว่าเกี่ยวข้องกับยาที่ใช้ในการศึกษา เหตุการณ์ภายใน SOC แต่ละรายการมักจะสูงกว่าในกลุ่มยาหลอก ผลลัพธ์ด้านความปลอดภัยควรดูในบริบท: อาสาสมัครในการศึกษานี้กำลังเปลี่ยนจากการฟอกไตเป็นการปลูกถ่าย และคาดว่า AEs ที่สังเกตพบในประชากรกลุ่มนี้ โดยรวมแล้ว ไม่มีรูปแบบความแตกต่างที่ชัดเจนซึ่งบ่งชี้ถึงสัญญาณความปลอดภัยที่ไม่พึงประสงค์สำหรับ ANG-3777

ในการทดลองระยะที่ 2 นี้ มีสัญญาณให้ปรับปรุงไตทำงานในผู้ป่วยที่รักษาด้วย ANG-3777 เทียบกับยาหลอก ซึ่งแสดงให้เห็นในห้องปฏิบัติการและมาตรการการรักษาทางคลินิก และคงอยู่นานถึง 12 เดือน ANG-3777 มีความปลอดภัยคล้ายกับยาหลอก ข้อมูลเหล่านี้สนับสนุนการดำเนินการทดลองที่มีขนาดใหญ่และมีการควบคุมอย่างดีเพื่อประเมินความปลอดภัยและประสิทธิภาพของ ANG-3777 เพิ่มเติมในผู้ป่วยที่มีอาการบาดเจ็บที่ไตในทันทีการปลูกถ่ายไต.

กิตติกรรมประกาศ

เราขอขอบคุณในการมีส่วนร่วมของ Barry J. Browne, MD, ที่ถึงแก่กรรมก่อนการตีพิมพ์ต้นฉบับนี้ ดร. บราวน์เป็นหัวหน้านักวิจัยที่ลงทะเบียนผู้ป่วย สนับสนุนการดูแลของพวกเขา และช่วยให้การทดลองนี้ประสบผลสำเร็จ การสนับสนุนงานนี้ของเขาได้รับการชื่นชมอย่างมากจากเพื่อนร่วมงานของเขา

จาก: 'ไตการปรับปรุงการทำงานหลังการรักษา ANG-3777 ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการทำงานของการรับสินบนภายหลังการปลูกถ่ายไตโดยJonathan S. Bromberg และคณะ

---การปลูกถ่าย ■ กุมภาพันธ์ 2021 ■ เล่มที่ 105 ■ หมายเลข 2

ข้อมูลอ้างอิง

1. สหรัฐอเมริกาไตระบบข้อมูล (USRDS) รายงานข้อมูลประจำปี 2561 2018 สามารถดูได้ที่ https://www.usrds.org/2018/view/Default งูเห่า. เข้าถึงเมื่อ 3 มีนาคม 2020.
2. Tonelli M, Wiebe N, Knoll G และอื่น ๆ การทบทวนอย่างเป็นระบบ:การปลูกถ่ายไตเปรียบเทียบกับการฟอกไตในผลลัพธ์ทางคลินิก Am J การปลูกถ่าย 2011;11:2093–2109.
3. Hart A, Smith JM, Skeans MA และอื่น ๆ OPTN/SRTR รายงานข้อมูลประจำปี 2559: ไต Am J การปลูกถ่าย 2018; 19(ข้อ 1):18–113.
4. Guler F, Gwinner W, Schwarz A และอื่น ๆ ผลกระทบระยะยาวของภาวะขาดเลือดขาดเลือดเฉียบพลันและการบาดเจ็บซ้ำ ไตอินเตอร์ 2004;66:523–527.
5. Pallardo Mateu LM, Sancho Calabuig A, Capdevila Plaza L, และคณะ ปฏิเสธอย่างเฉียบพลันและสายไตความล้มเหลวในการปลูกถ่าย: ปัจจัยเสี่ยงและการพยากรณ์โรค การปลูกถ่าย Nephrol Dial 2004;19(Suppl 3):38–42.
6. Castaneda MP, Swiatecka-Urban A, Mitsnefes MM และอื่น ๆ การกระตุ้นวิถีอะพอพโทติกของไมโตคอนเดรียในมนุษย์ไตallografts หลังจากได้รับบาดเจ็บ ischemia-reperfusion การปลูกถ่าย 2546;76:50–54.
7. ราคูเซ่น แอลซี พื้นฐานทางสัณฐานวิทยาของเฉียบพลันไตความล้มเหลว. ใน: เฉียบพลันไตล้มเหลว, Molitoris BA, Finn WF, eds. ภาวะไตวายเฉียบพลัน ฟิลาเดลเฟีย เพนซิลเวเนีย: WB ซอนเดอร์ส; 2001:1–12.
8. Safirstein RL. เฉียบพลันไตความล้มเหลว: จากไตสรีรวิทยาต่อไตการถอดเสียง ไต Int Suppl. 2004;66:S62–S66.
9. Dahmane D, Audard V, Heisse C และอื่น ๆ การติดตามผลย้อนหลังการปลูกถ่ายไตจากผู้บริจาค "ชายขอบ" ไตอินเตอร์ 2006;69:546–552.

10. Quiroga I, McShane P, Koo DD และอื่น ๆ ผลกระทบที่สำคัญของการทำงานของการปลูกถ่ายอวัยวะที่ล่าช้าและเวลาขาดเลือดจากความเย็นที่มีต่อไตการอยู่รอดของอัลโลกราฟ การปลูกถ่าย Nephrol Dial 2549;21:1689–1696.
11. Salahudeen AK, Haider N, May W. Cold ischemia และการอยู่รอดในระยะยาวที่ลดลงของซากศพไตอัลโลกราฟต์ ไตอินเตอร์ 2004;65:713–718.
12. Mallon DH, Summers DM, Bradley JA และอื่น ๆ การกำหนดฟังก์ชันการรับสินบนล่าช้าหลังการปลูกถ่ายไต: ง่ายที่สุดดีที่สุด การปลูกถ่าย 2013;96:885–889.
13. Boom H, Mallat MJ, de Fijter JW, และคณะ อิทธิพลของฟังก์ชันการรับสินบนล่าช้าไตทำหน้าที่แต่ไม่รอด Proc. การปลูกถ่าย 2001;58:859–866.
14. Daly PJ, Power RE, Healy DA และอื่น ๆ ฟังก์ชั่นการรับสินบนล่าช้า: ภาวะที่กลืนไม่เข้าคายไม่ออกในการปลูกถ่ายไต. บีจู อินเตอร์เนชั่นแนล 2005;96:498–501.
15. Fontana I, Santori G, Ginevra F และอื่น ๆ รายงานเบื้องต้นเกี่ยวกับผลกระทบของการล้างไตก่อนการปลูกถ่ายต่อการทำงานของการปลูกถ่ายอวัยวะในระยะแรก: ทางช่องท้องกับการฟอกเลือดด้วยเครื่องไตเทียม Proc. การปลูกถ่าย 2004;36:453–454.
16. Giral-Classe M, Hourmant M, Cantarovich D, et al. การทำงานของการปลูกถ่ายอวัยวะที่ล่าช้ากว่าหกวันจะลดอัตราการรอดชีวิตของไตที่ปลูกถ่ายในระยะยาวลงอย่างมาก ไตอินเตอร์ 1998;54:972–978.
17. Halloran PF, ฮันซิกเกอร์ แอลจี ฟังก์ชันการรับสินบนล่าช้า: ล้ำสมัย พฤศจิกายน 10-11, 2000. การประชุมสุดยอด, สกอตส์เดล, แอริโซนา, สหรัฐอเมริกา Am J การปลูกถ่าย 2001;1:115–120.
18. Foroutan F, Friesen EL, Clark KE และอื่น ๆ ปัจจัยเสี่ยงสำหรับ 1-การสูญเสียการรับสินบนปีหลังการปลูกถ่ายไต: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตา คลินิก เจ แอม ซอค เนโฟรล 2019;14:1642–1650.
19. Brennan C, Husain SA, King KL และอื่น ๆ ดัชนีการใช้ผู้บริจาคเพื่อประเมินการใช้และทิ้งไตผู้บริจาคที่เสียชีวิตซึ่งถือว่ามีความเสี่ยงสูง คลินิก เจ แอม ซอค เนโฟรล 2019;14:1634–1641.
20. Almond PS, Troppmann C, Escobar F และอื่น ๆ ผลกระทบทางเศรษฐกิจของฟังก์ชันการรับสินบนล่าช้า Proc. การปลูกถ่าย 1991;23(1 พอยต์ 2):1304.

21. Incerti D, Summers N, Ton TGN และอื่น ๆ ภาระด้านสุขภาพตลอดชีวิตของการรับสินบนล่าช้าในผู้รับการปลูกถ่ายไตในสหรัฐอเมริกา การปฏิบัติตามนโยบาย MDM 2018;3:1–9.
22. Peters TG, Shaver TR, Ames JE IV และอื่น ๆ ภาวะขาดเลือดเย็นและผลลัพธ์ในการปลูกถ่ายไต 17,937 ราย การปลูกถ่าย 1995;59:191–196.
23. Matsumoto K, Nakamura T. บทบาทของ HGF ในฐานะปัจจัย pleiotropic ในการสร้างอวัยวะใหม่ X. 1993;65:225–249.
24. Weidner KM, Sachs M, Birchmeier W. The Met receptor tyrosine kinase transduces การเคลื่อนไหวการเพิ่มจำนวนและสัญญาณ morphogenic ของปัจจัยการกระจาย / ปัจจัยการเจริญเติบโตของตับในเซลล์เยื่อบุผิว เจ เซลล์ ไบโอล. 1993;121:145–154.
25 Jiang WG, Hiscox S. ปัจจัยการเจริญเติบโตของ Hepatocyte / ปัจจัยการกระจาย, ไซโตไคน์ที่มีบทบาทหลายอย่างและพูดคุยกันได้Histol Histopathol.1997;12:537–555
26. Rabkin R, Fervenza F, Tsao T และอื่น ๆ ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของตับในเนื้อร้ายท่อเฉียบพลัน เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2001;12:531–540.
27. Kawaida K, Matsumoto K, Shimazu H และอื่น ๆ ปัจจัยการเจริญเติบโตของตับป้องกันเฉียบพลันไตล้มเหลวและเร่งความเร็วไตการฟื้นฟูในหนู Proc Natl Acad Sci US A. 1994;91:4357–4361.
28. Liu Y, Tolbert EM, Lin L และอื่น ๆ การควบคุมที่เพิ่มขึ้นของตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของตับ: การขยายและกลไกการกำหนดเป้าหมายสำหรับการกระทำของปัจจัยการเจริญเติบโตของตับในเฉียบพลันไตความล้มเหลว. ไตอินเตอร์ 1999;55:442–453.
29. Igawa T, Matsumoto K, Kanda S และอื่น ๆ ปัจจัยการเจริญเติบโตของตับอาจทำหน้าที่เป็นปัจจัย renotropic สำหรับการฟื้นฟูในหนูที่มีภาวะเฉียบพลันไตบาดเจ็บ. แอม เจ ฟิสิโอล 1993;265(1 แต้ม 2): F61–F69
30. Miller SB, Martin DR, Kissane J และอื่น ๆ แบบจำลองหนูสำหรับการใช้ทางคลินิกของปัจจัยการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลิน I เฉียบพลันไตความล้มเหลว. แอม เจ ฟิสิโอล 1994;266(6 แต้ม 2): F949–F956
31. ปากา แอล, โกลด์เบิร์ก ID. ผลของ ANG-3777 ต่อการส่งสัญญาณ c-MET รีเซพเตอร์ของตัวรับการเจริญเติบโตของเซลล์ตับ โปสเตอร์นำเสนอที่ American Transplantation Congress 2020 ฟิลาเดลเฟีย, PA; 2020.
32. ปากา แอล, โกลด์เบิร์ก ID. ฟอสโฟรีเลชันในร่างกายของ c-MET โดย ANG-3777 ซึ่งเป็นการจำลองปัจจัยการเจริญเติบโตของตับ กระดาษนำเสนอที่ American Transplantation Congress 2020 ฟิลาเดลเฟีย, PA; 2020.
33. Narayan P, Duan B, Jiang K และอื่น ๆ การแทรกแซงล่าช้าด้วยโมเลกุลขนาดเล็ก BB3 ช่วยลดอาการบาดเจ็บที่ไตหลังเกิดโรค แอม เจ ฟิสิโอลไตฟิสิออล 2016;311:F352–F361.
34. นารายณ์ พี, โกลด์เบิร์ก ID. ANG-3777 เลียนแบบปัจจัยการเจริญเติบโตของตับ ลดทอนหลังการปลูกถ่ายไตความผิดปกติในหนู โปสเตอร์นำเสนอที่ American Transplantation Congress 2020 ฟิลาเดลเฟีย, PA; 2020.
35. Narayan P, Mangino M, Goldberg ID. การบำบัดด้วย ANG-3777 ช่วยลดการขาดเลือดขาดเลือด-เกิดซ้ำไตการบาดเจ็บในแบบจำลองหนูและสุนัข โปสเตอร์นำเสนอที่ American Transplantation Congress 2020 ฟิลาเดลเฟีย, PA; 2020.
36. Gonwa TA, Hricik DE, Brinker K, และคณะ; ซิโรลิมัสไตกลุ่มศึกษาฟังก์ชัน. ปรับปรุงไตทำงานในผู้ป่วยปลูกถ่ายไตที่ได้รับการรักษาด้วยไซโรลิมัสหลังการกำจัดไซโคลสปอรินในระยะแรก การปลูกถ่าย 2002;74:1560–1567.
37. Rodrigo E, Ruiz JC, Piñera C และอื่น ๆ อัตราส่วนการลดครีเอตินีนหลังปลูกถ่ายวันที่สอง เป็นเกณฑ์ในการกำหนดฟังก์ชันการปลูกถ่ายอวัยวะที่ล่าช้า Am J การปลูกถ่าย 2004;4:1163–1169.
38. สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา คำแนะนำขององค์การอาหารและยาสำหรับอุตสาหกรรม: ฟังก์ชั่นการรับสินบนล่าช้าในการปลูกถ่ายไต: พัฒนายาป้องกัน. 2562 สามารถดูได้ที่ https://www.fda.gov/media/129320/download เข้าถึงเมื่อ 25 เมษายน 2020.
39. Levey AS, Coresh J, Greene T และอื่น ๆ ; ความร่วมมือทางระบาดวิทยาโรคไตเรื้อรัง. การใช้ค่าครีเอตินีนในซีรัมที่ได้มาตรฐานในการปรับเปลี่ยนอาหารในไตสมการศึกษาโรคสำหรับการประมาณอัตราการกรองไต แอน อินเตอร์ เมดิ 2549;145:247–254.
40. Faddoul G, Nadkarni GN, Bridges ND และอื่น ๆ ; CTOT-17 สมาคม การวิเคราะห์ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพภายใน 2 ปีแรกหลังการปลูกถ่ายและ 5-ผลการปลูกถ่ายไต: ผลจากการทดลองทางคลินิกในการปลูกถ่ายอวัยวะ-17 การปลูกถ่าย 2018;102:673–680.
41. Irish WD, Ilsley JN, Schnitzler MA และอื่น ๆ แบบจำลองการทำนายความเสี่ยงของการรับสินบนที่ล่าช้าในยุคปัจจุบันของผู้บริจาคที่เสียชีวิตการปลูกถ่ายไต. Am J การปลูกถ่าย 2010;10:2279–2286.