การตัดไตเพื่อรักษาภาวะหัวใจล้มเหลว
Mar 07, 2022
เชิงนามธรรม
ภาวะหัวใจล้มเหลว (HF) เป็นโรคระบาดทั่วโลกที่มีการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีหลังการรักษาในโรงพยาบาล แม้จะมีความซับซ้อนของโรค HF แต่หลักฐานของการแสดงความเห็นอกเห็นใจที่แสดงออกมากเกินไปในการสำแดงและความก้าวหน้าของ HF ก็เป็นที่ยอมรับในระดับสากล การยืนยันความเชื่อนี้สังเกตได้จากการใช้ยารักษา neurohormonal ที่กำกับโดยแนวทางเป็นมาตรฐานการดูแลใน HF แม้ว่าอัตราการป่วยและอัตราการเสียชีวิตจะลดลง แต่จำนวนผู้ป่วยที่เพิ่มขึ้นนั้นสามารถดื้อยาเหล่านี้ได้ ในขณะที่ผลข้างเคียงที่ไม่ตรงเป้าหมายทำให้ผู้ป่วยรู้สึกหดหู่ใจที่จะปฏิบัติตามสูตรยาตลอดชีวิต กลยุทธ์การรักษาแบบใหม่ซึ่งปราศจากข้อจำกัดเหล่านี้ มีความจำเป็นในการลดความก้าวหน้าของพยาธิสรีรวิทยาของ HF ในขณะที่ยังคงลดการเจ็บป่วยและอัตราการเสียชีวิตต่อไปไตdenervation เป็นกระบวนการ endovascular โดยที่ ablation ofไตส่งผลให้เส้นประสาทลดลงไตกิจกรรมของเส้นประสาทที่เห็นอกเห็นใจและแสดงออกในไตและทั่วโลก ในการทบทวนนี้ เราจะหารือเกี่ยวกับสถานะปัจจุบันของการวิจัยพรีคลินิกและทางคลินิกที่เกี่ยวข้องกับไตการปฏิเสธความเห็นอกเห็นใจในการรักษา HF
CISTANCHE จะปรับปรุงโรคไต/โรคไต
การแนะนำ
ภาวะหัวใจล้มเหลว (HF) เป็นโรคระบาดทั่วโลก ส่งผลกระทบต่อผู้คนมากกว่า 26 ล้านคนทั่วโลก (1) และ 6.2 ล้านคนในสหรัฐอเมริกา (2) ความชุกของ HF คาดว่าจะเพิ่มขึ้น 46% ภายในปี 2573 และมีมูลค่า 70 พันล้านดอลลาร์ในสหรัฐอเมริกาเพียงประเทศเดียว (3) ในขณะที่การเสียชีวิตที่เกิดจาก HF จากปี 2550 ถึง 2560 เพิ่มขึ้น 42 เปอร์เซ็นต์ (2) HF เป็นกลุ่มอาการที่ซับซ้อน ซึ่งเป็นผลมาจากสภาวะทางพยาธิสรีรวิทยาที่หลากหลายซึ่งนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงของหัวใจที่ไม่พึงประสงค์และความผิดปกติ การสำแดงของ HF สังเกตได้ว่าเป็นอาการหายใจลำบากเมื่อออกแรง เหนื่อยล้า ออกกำลังกายไม่ได้ และความแออัด เป็นที่ทราบกันดีว่าการกระตุ้นระบบประสาทซิมพาเทติก (SNS) เป็นการตอบสนองการชดเชยที่สำคัญต่อการดูหมิ่นหลอดเลือดหัวใจ เช่น กล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน ส่งผลให้การทำงานของหัวใจลดลงและไม่สามารถรักษาระดับการเต้นของหัวใจได้ (4) ในขั้นต้น การกระตุ้น SNS เป็นการปรับตัวที่เป็นประโยชน์ซึ่งทำหน้าที่รักษาความดันโลหิตและการไหลเวียนของอวัยวะต่างๆ อย่างไรก็ตาม การกระตุ้น SNS แบบเรื้อรังส่งผลให้เกิดผลทางพยาธิวิทยาอย่างลึกซึ้งซึ่งส่งผลต่อหัวใจและการไหลเวียน (4) การลดทอนผลที่ตามมาของการออกฤทธิ์มากเกินไปทางพยาธิวิทยาของ SNS เป็นเป้าหมายในการรักษาโรคหลอดเลือดหัวใจ รวมทั้งความดันโลหิตสูงและ HF ยาจำนวนหนึ่งได้รับการพัฒนาเพื่อต่อต้าน SNS รวมถึง beta-blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi), angiotensin II receptor blockers (ARBs) และตัวรับมิเนอรัลคอร์ติคอยด์ แม้ว่าสารเหล่านี้จะมีประสิทธิภาพ แต่ประโยชน์ของยาเหล่านี้ถูกจำกัดด้วยผลข้างเคียงและการปฏิบัติตามข้อกำหนดของผู้ป่วยที่ไม่ดี นอกจากนี้ สารเหล่านี้ล้มเหลวในการยับยั้ง SNS ในลักษณะที่มีนัยสำคัญและไม่ลดทอนสัญญาณ SNS ใกล้เคียง แต่เป็นผลที่ตามมา
การกระตุ้น neurohormonal แบบเรื้อรังอาจช่วยหัวใจในการรักษาการส่งออกของหัวใจในโรคหลอดเลือดหัวใจ แต่ในที่สุดจะนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงที่เป็นอันตรายและผลทางพยาธิวิทยาและการส่งสัญญาณของเซลล์ในหัวใจ หลอดเลือดและไต. ดิไตเป็นตัวควบคุมที่สำคัญของการไหลออกของ SNS ส่วนกลาง (5) และมีส่วนช่วยในการผลิตตัวกลางของ neurohormonal ผ่านระบบ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) (6) บ้าการทำงานของไตมีลักษณะเฉพาะในการลุกลามของโรคหัวใจและหลอดเลือด รวมทั้งความดันโลหิตสูงที่จำเป็นและ HF (7, 8) ความดันโลหิตสูงเป็นโรคที่พบบ่อยที่สุดที่เกี่ยวข้องกับการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดทั่วโลก (9) ความสัมพันธ์นี้จำเป็นต้องมีการพัฒนาวิธีการรักษาแบบใหม่เพื่อจัดเตรียมกลยุทธ์ทางเลือกในการรักษาผู้ป่วยเหล่านี้ ซึ่งการบำบัดทางเภสัชวิทยาล้มเหลวในการลดความดันโลหิตที่ยอมรับได้
ความพยายามที่จะแก้ไขช่องว่างการรักษานี้ในความดันโลหิตสูงนั้นเกี่ยวข้องกับการใช้วิธีการทางสายสวนสำหรับไตSympathetic denervation (RDN) เป็นกลยุทธ์ในการบำบัดเพื่อลดการทำงานของเส้นประสาทที่เห็นอกเห็นใจและจากภายนอก (10) เทคนิคนี้เป็นขั้นตอนที่ใช้สายสวนเพียงครั้งเดียว บุกรุกน้อยที่สุด ซึ่งจะระเหยออกไตเส้นประสาทเห็นอกเห็นใจในลักษณะทวิภาคีโดยใช้พลังงานคลื่นความถี่วิทยุ พลังงานอัลตราซาวนด์ หรือการระเหยด้วยสารเคมี RDN ได้รับการแสดงเพื่อออกแรงลดความดันโลหิตที่เกี่ยวข้องทางคลินิกในผู้ป่วยโรคความดันโลหิตสูง (11-13) แม้ว่าการทดลองทางคลินิกเบื้องต้นจะเป็นไปในเชิงบวก แต่การทดลองเหล่านี้ไม่ได้ทำให้ตาบอดอย่างเหมาะสมและขาดการควบคุมที่หลอกลวง (14, 15) การทดลองที่ตามมา (16) ที่เกี่ยวข้องกับแขนบำบัดหลอกและการปกปิดอย่างเหมาะสมของอาสาสมัครในการศึกษาล้มเหลวในการแสดงความดันโลหิตที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยความดันโลหิตสูง เมื่อเร็ว ๆ นี้ สายสวน RDN รุ่นใหม่ได้รับการพัฒนาสำหรับการใช้งานทางคลินิก ผู้ใช้ได้รับประสบการณ์มากขึ้นกับอุปกรณ์ RDN แบบทดลอง และการออกแบบการทดลองทางคลินิกได้รับการแก้ไขและปรับให้เหมาะสมเพื่อให้เกี่ยวข้องกับประชากรผู้ป่วยที่ตอบสนองมากที่สุด เป็นที่ชัดเจนว่า RDN ช่วยลดความดันโลหิตในภาวะความดันโลหิตสูงได้อย่างมาก แม้จะมีจุดเน้นของการบำบัดด้วย RDN ตามสายสวนสำหรับความดันโลหิตสูงที่ดื้อต่อ แต่การวิจัยขั้นพื้นฐานที่ตรวจสอบวิธีการนี้ในบริบทของ HF ได้มาถึงแนวหน้า (17, 18) การทบทวนนี้สรุปสถานะปัจจุบันของการวิจัยพรีคลินิกและทางคลินิกที่เกี่ยวข้องกับการใช้ RDN และแนวทางการปรับอัตโนมัติทางเลือกในการรักษา HF
คำสำคัญ:ระบบประสาทขี้สงสาร; หัวใจล้มเหลว; โรคหลอดเลือดหัวใจ; ภาวะไตเสื่อม; ได้ยินความล้มเหลวด้วยเศษส่วนที่ดีดออก ไต ไต
ระเบียบของระบบประสาทซิมพาเธติกในภาวะหัวใจล้มเหลว
HF เป็นลักษณะที่หัวใจไม่สามารถรักษาการส่งออกของหัวใจและการไหลเวียนของอวัยวะที่เหมาะสม (19) การเปลี่ยนแปลงในการส่งออกของหัวใจและความดันโลหิตถูกตรวจพบโดยทั้งกลไกและตัวรับเคมีภายในการไหลเวียนที่ถ่ายทอดข้อมูลนี้ไปยังศูนย์หัวใจและหลอดเลือดในระบบประสาทส่วนกลาง (20) ข้อมูลที่ให้โดยตัวรับเคมีและความดันถูกรวมเข้าด้วยกันเพื่อควบคุมการเต้นของหัวใจไตและการทำงานของหลอดเลือดรักษาความดันโลหิตให้อยู่ในช่วงปกติทางสรีรวิทยาผ่านระดับการกระตุ้นของระบบประสาทกระซิกและขี้สงสาร ในการตั้งค่าของ HF (รูปที่ 1) SNS จะทำงานอย่างเต็มที่และไม่เหมาะสมอันเป็นผลมาจากการลดลงของการเต้นของหัวใจและความดันโลหิตอย่างมีนัยสำคัญส่งผลให้อวัยวะทั่วร่างกายไหลเวียนไป ในกรณีนี้ การกระตุ้นอย่างต่อเนื่องของเส้นประสาทส่วนปลายที่เห็นอกเห็นใจหัวใจส่งผลให้เกิดการโตมากเกินไปของหัวใจทางพยาธิวิทยา การเกิดพังผืด และภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ หลอดเลือด (มาโครและจุลภาค) อาจมีความผิดปกติของเซลล์บุผนังหลอดเลือด, การเจริญเติบโตมากเกินไปของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ, และการหดตัวของหลอดเลือดตามการกระตุ้นของเส้นประสาทที่เห็นอกเห็นใจซึ่งทำให้เกิดหลอดเลือด ในที่สุดก็เพิ่มขึ้นไตกิจกรรมความเห็นอกเห็นใจช่วยเพิ่มการดูดซึมโซเดียมไตการปล่อยเรนินและการกระตุ้น RAAS และอาการบาดเจ็บที่ไต. ผลกระทบทางพยาธิวิทยาในไตกำลังติดตามไตในที่สุดการกระตุ้น SNS จะเพิ่มปริมาณเลือดหมุนเวียน เนื้อเยื่อบวมน้ำ และการหดตัวของระบบหลอดเลือดผ่าน angiotensin II เพื่อทำให้ HF รุนแรงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ
CISTANCHE จะปรับปรุงการทำงานของไต/ไต
มุมมองทางประวัติศาสตร์เกี่ยวกับการเสื่อมสภาพของไต
ในปี พ.ศ. 2467 การผ่าตัดครั้งแรกไตขั้นตอนการปฏิเสธโดย Papin & Ambard (21) เป็นยารักษาโรคไตและภาวะไตเสื่อม ในสี่ในหกกรณีของการผ่าตัดไตdenervation ความเจ็บปวดบรรเทา; อย่างไรก็ตาม ในทุกกรณีที่นี่ hydronephrosis ไม่ได้รับการควบคุม(21) ทศวรรษต่อมา ในปี พ.ศ. 2477 ก่อนยุคยาลดความดันโลหิต การผ่าตัดครั้งแรกไตdenervation ดำเนินการในผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูงและโรคไตอักเสบที่ไม่สามารถควบคุมได้ (22) การผ่าตัดในผู้ป่วยรายนี้ไม่ได้ทำให้ความดันโลหิตลดลงและไม่มีผลต่อไตฟังก์ชัน (22) การศึกษาติดตามผลที่ตามมาในปี พ.ศ. 2478 แสดงให้เห็นว่าความดันโลหิตลดลงในช่วงสัปดาห์และหลายเดือน อย่างไรก็ตามผลลดความดันโลหิตไม่ถาวร (23) ผู้เขียนสรุปในสี่ในห้ากรณีไตdenervation (a) โปรตีนที่ลดทอนลงในปัสสาวะ (b) เก็บรักษาไว้ไตประสิทธิภาพในการกวาดล้างยูเรีย และ (c) แม้จะมีผลลดความดันโลหิตในขั้นต้น แต่ก็ไม่ส่งผลกระทบอย่างสำคัญต่อความดันโลหิตเมื่อเวลาผ่านไป (23) ในปีพ.ศ. 2496 การศึกษาวิจัยทางคลินิกของผู้ป่วย 1,266 รายที่เป็นโรคความดันโลหิตสูงที่จำเป็นซึ่งได้รับการผ่าตัด splanchnicectomy ได้รับการประเมินผลการลดความดันโลหิตและการตายที่ตามมา (24) ผลการศึกษาพบว่าความดันโลหิตลดลงร้อยละ 45 ในการติดตามผลหลังการผ่าตัด 5- ปี; อย่างไรก็ตาม ผู้เขียนเน้นย้ำถึงความลังเลใจในการเลือกวิธีการผ่าตัดมากกว่าการรักษาด้วยยา เนื่องจากขาดความเหนือกว่า (24) นอกจากนี้ ผู้ป่วยที่ผ่าตัดได้รับความทุกข์ทรมานจากโรคแทรกซ้อน เช่น ความดันเลือดต่ำในช่องท้อง ความอ่อนแอ และความมักมากในกาม เป็นผลให้การผ่าตัดด้วยความเห็นอกเห็นใจกลายเป็นสิ่งที่ล้าสมัยด้วยการพัฒนายาลดความดันโลหิตที่ทนทานและมีประสิทธิภาพมากขึ้น (24)
การเสื่อมสภาพของไตโดยใช้สายสวนในยุคของโรคหัวใจแบบแทรกแซง
ความพยายามครั้งแรกในการปรับการทำงานของระบบประสาทอัตโนมัติโดยใช้วิธีการใส่สายสวน endovascular ผ่านผิวหนังได้ดำเนินการในรูปแบบพรีคลินิกของภาวะหัวใจห้องบน (25) ผู้เขียนศึกษาพยายามที่จะควบคุมอัตราการเต้นของหัวใจผ่านการหยุดชะงักของระบบประสาทกระซิก Schauerte และคณะ (25) แสดงให้เห็นว่าการขจัดด้วยคลื่นความถี่วิทยุ atrial ได้ยกเลิกภาวะหัวใจห้องบนที่ขับเคลื่อนด้วย vagal งานนี้ให้ผลการพิสูจน์แนวคิดสำหรับแนวคิดในการใช้อุปกรณ์สายสวนที่ใช้พลังงานคลื่นความถี่วิทยุผ่านแนวทางการแทรกแซง การนำสายสวนระเหยพลังงานคลื่นความถี่วิทยุมาใช้ครั้งแรกเพื่อลดค่าไตคือโดย Ardian, Inc. ซึ่งเป็นบริษัทในสหรัฐอเมริกาที่ซื้อกิจการโดย Medtronic, Inc. ความปลอดภัยของหลอดเลือดได้รับการพิสูจน์เป็นครั้งแรกโดยการศึกษาพรีคลินิกในรูปแบบสุกร (26) สายสวน Symplicity® ถูกนำมาใช้ในการทดลองทางคลินิกด้านความปลอดภัยและการพิสูจน์แนวคิดที่ตีพิมพ์ในปี 2552 (27) ระบบสายสวนและการทดลองทางคลินิกนี้เป็นรากฐานที่สำคัญสำหรับการพัฒนาระบบอื่นๆ อีกหลายระบบในทศวรรษหน้า ซึ่งรวมถึงสายสวนที่ใช้ความถี่วิทยุ 5 สาย ได้แก่ Symplicity Flex® และ Spyral® (Ardian-Medtronic); EnligHTN® (ก่อนหน้านี้คือ St. Jude Medical ปัจจุบันคือ Abbott); V2 (Vessix Vascular®; Boston Scientific); และRENLANE® (คอร์ดิส คอร์ปอเรชั่น); หนึ่งสายสวนที่ใช้อัลตราซาวนด์ Paradise® (ReCor Medical); และสายสวนสำหรับการระเหยด้วยสารเคมีหนึ่งตัว Peregrine System® (Ablative Solutions) เมื่อสายสวนได้รับการพัฒนา จุดเน้นก็อยู่ที่การออกแบบสายสวนที่มีมัลติอิเล็กโทรดเพื่อการขจัดเส้นรอบวงที่สมบูรณ์ยิ่งขึ้นและความคล่องแคล่วของสายสวนสำหรับหลอดเลือดที่บิดเบี้ยวที่อาจเกิดขึ้น การออกแบบและการปรับเปลี่ยนสายสวนใหม่ส่งผลให้ RDN น่าเชื่อถือและมีประสิทธิภาพมากขึ้นในผู้ป่วยความดันโลหิตสูง แม้จะประสบความสำเร็จในการรักษาความดันโลหิตสูงในขั้นต้น แต่การพัฒนา RDN ไม่ได้เกิดขึ้นโดยปราศจากความโชคร้ายและความล้มเหลว ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา อุปสรรคที่เกี่ยวกับเทคโนโลยี การออกแบบการทดลองทางคลินิก การเลือกผู้ป่วย และจุดสิ้นสุดการศึกษาที่เหมาะสมได้ขัดขวางการแปลทางคลินิกของเทคโนโลยีที่มีแนวโน้มดีนี้อย่างมาก
หลังจากความล้มเหลวของการศึกษา Symplicity HTN-3 การทดลองทางคลินิกติดตามผลที่เข้มงวดหลายครั้งได้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพ สิ่งเหล่านี้ได้จุดประกายความสนใจในศักยภาพการรักษาของ RDN สำหรับความดันโลหิตสูง การทดลองเหล่านี้บางส่วนรวมถึงการทดลอง SPYRAL HTN-OFF (13) (NCT02439749) และ ON MED (NCT02439775) (12) และการทดลอง RADIANCE-HTN SOLO/TRIO (NCT02649426) (11) การทดลองเหล่านี้ทั้งหมดมีการออกแบบที่คล้ายคลึงกัน โดยมีเกณฑ์การรวม/ยกเว้นอย่างเข้มงวด (28) และขั้นตอนที่กำหนดขึ้นซึ่งจะอนุญาตให้สังเกตผลสูงสุดของ RDN ต่อการลดความดันโลหิตได้ การทดลองทางคลินิกล่าสุดเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าความดันโลหิตลดลงอย่างมีนัยสำคัญและมีความเกี่ยวข้องทางคลินิกเมื่อเทียบกับการควบคุมที่หลอกลวง (11–13) การออกแบบอย่างระมัดระวังและการทดลองที่ได้รับการปฏิบัติอย่างดีได้ช่วยฟื้นคืนความสามารถของ RDN ในการให้ผลการลดความดันโลหิตที่มีความหมายทางคลินิก ซึ่งเป็นการเปิดประตูสู่ระบบการรักษาทางเลือก เช่น สายสวนเพเรกริน โดยการระเหยแอลกอฮอล์ของไตโฆษณาคั่นระหว่างหน้าจะดำเนินการ การทดลองทางคลินิกอย่างต่อเนื่องในสหรัฐอเมริกาและยุโรปกำลังประเมินความปลอดภัยและประสิทธิภาพของอุปกรณ์นี้ (NCT02910414 และ NCT03503773) นอกจากนี้ การทดลองที่สำคัญกำลังอยู่ในระหว่างดำเนินการ เช่น SPYRAL PIVOTAL– SPYRAL HTN-OFF MED (NCT02439749) และ RADIANCE II Pivotal Study (NCT03614260) โดยคาดว่าจะแล้วเสร็จในปี 2565 และ 2567 ตามลำดับ
ภาวะไตเสื่อมในภาวะหัวใจล้มเหลวโดยลดสัดส่วนการขับออก
HF ที่มีส่วนการดีดออกที่ลดลง (HFrEF) [ส่วนการดีดออกของกระเป๋าหน้าท้องด้านซ้าย (LVEF)<40%] (29)="" is="" primarily="" characterized="" by="" a="" significant="" deficit="" in="" the="" systolic="" function="" of="" the="" heart,="" with="" or="" without="" congestion="" depending="" on="" the="" progression="" of="" the="" hf="" syndrome.="" previous="" research="" (30)="" has="" demonstrated="" a="" substantial="" increase="" in="">ไตการรั่วไหลของ norepinephrine ในผู้ป่วย HF เมื่อเปรียบเทียบกับบุคคลที่มีความดันโลหิตสูงที่จำเป็น (31) ระดับของ norepinephrine ล้นจากไตในผู้ป่วย HF สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (30) ซึ่งบ่งชี้ว่ามีกิจกรรม SNS เพิ่มขึ้น การเพิ่มขึ้นของกิจกรรมเส้นประสาทความเห็นอกเห็นใจของกล้ามเนื้อมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับความรุนแรงของ HF ที่เพิ่มขึ้นและแสดงให้เห็นการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมเส้นประสาทความเห็นอกเห็นใจของกล้ามเนื้อส่วนปลายเพิ่มขึ้นสิบเท่า (32) ประสิทธิผลของสารปรับสภาพฮอร์โมน เช่น beta-blockers, ACEi, ARBs, aldosterone antagonists, diuretics และการยับยั้ง neprilysin เป็นมาตรฐานของการดูแลในการจัดการ HFrEF เป็นข้อพิสูจน์ถึงบทบาทสำคัญของ SNS ในการทำให้ความรุนแรงของ HF รุนแรงขึ้น (9, 33–35) แม้ว่าการรักษาด้วยยาเหล่านี้จะประสบความสำเร็จในการลดอัตราการเจ็บป่วยและอัตราการเสียชีวิตในระยะเริ่มต้น แต่การดื้อยา ผลข้างเคียงที่ไม่ตรงเป้าหมาย และการไม่ปฏิบัติตามข้อกำหนดของผู้ป่วย (36, 37) ยังคงทำให้อาการ HF แย่ลงเมื่อเวลาผ่านไป ควรสังเกตด้วยว่ายาที่มีอยู่ในปัจจุบันเพื่อรักษา HFrEF จะชะลอการลุกลามของโรค แต่จะไม่หยุดหรือย้อนกลับเงื่อนไขนี้ ดังนั้น ความจำเป็นทางคลินิกที่ยังไม่บรรลุผลสำหรับกลยุทธ์การรักษาแบบเสริมหรือทางเลือกเพื่อต่อสู้กับ HFrEF ยังคงมีอยู่
การศึกษาพรีคลินิกได้ตรวจสอบผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้นของ RDN ในการตั้งค่าของกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด-reperfusion และ HFrEF ที่ไม่มีอาการ (17, 18, 38) ในแบบจำลองหนูที่มีความดันโลหิตสูงตามธรรมชาติ Polhemus et al. (38) ตรวจสอบบทบาทของ RDN ต่อการปรับ SNS ในการบาดเจ็บจากการขาดเลือดขาดเลือด-การกลับเป็นซ้ำ เพื่อประเมินผลการป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือดเฉียบพลันที่อาจเกิดขึ้นของไตความเห็นอกเห็นใจ การศึกษานี้อธิบายกลไกป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือดล่วงหน้าจากระยะไกลแบบใหม่ของ RDN ในการตั้งค่าของการขาดเลือดขาดเลือด-กลับร่วมกับความดันโลหิตสูงเรื้อรัง ผลลัพธ์แสดงให้เห็นการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในขนาดกล้ามเนื้อหัวใจตายและการคงไว้ซึ่งการทำงานของหัวใจหลังการให้เลือดไปเลี้ยงใน 7 วันหลังการปรับสภาพด้วย RDN เมื่อเปรียบเทียบกับการควบคุมหลอก (38) การรักษาด้วย RDN ในหนูที่มีความดันโลหิตสูงตามธรรมชาติส่งผลให้มีการลดทอนของความเครียดออกซิเดชัน ลดการส่งสัญญาณทางพยาธิวิทยาของโปรตีน G ควบคู่กับไคเนส 2 (GRK2) ในหัวใจ และการดูดซึมไนตริกออกไซด์ของกล้ามเนื้อหัวใจเพิ่มขึ้น (38)
การศึกษาในภายหลังเกี่ยวข้องกับการศึกษาผลของ RDN ใน HFrEF หลังกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน Polhemus และคณะ (17) รายงานผลดีของความถี่วิทยุ RDN ที่ล่าช้าเพื่อปรับปรุงผลลัพธ์ในการตั้งค่า HFrEF ในหนูที่มีภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดและการกลับเป็นซ้ำ การศึกษานี้ดำเนินการในหนู Wistar Kyoto ทั้งที่มีความดันโลหิตสูงตามธรรมชาติและโดยปกติ ซึ่งได้รับภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดเป็นเวลา 45 นาที ตามด้วยการให้เลือดกลับคืนสู่สภาพปกติ 12 สัปดาห์ ที่ 4 สัปดาห์หลังกล้ามเนื้อหัวใจตาย หนูถูกสุ่มสุ่มเพื่อหลอก RDN หรือ RDN ความถี่วิทยุ สัตว์ที่ได้รับการบำบัดด้วยความถี่วิทยุ RDN แสดงการปรับปรุงที่สำคัญในการทำงานของหัวใจห้องล่างซ้าย ปฏิกิริยาของหลอดเลือด และการเกิดพังผืดของหัวใจลดลง นอกจากนี้ ผู้ตรวจสอบเหล่านี้ยังสังเกตเห็นการเพิ่มขึ้นมากกว่าสองเท่าในระดับพลาสมาของเปปไทด์ natriuretic [NPs; B-type (BNP), atrial (ANP) และ C-type (CNP)] ที่เป็นสื่อกลางผ่านการยับยั้งไตกิจกรรมของเนพริไลซิน (17)
CISTANCHE จะปรับปรุงการติดเชื้อในไต/ไต
เพื่อประเมินศักยภาพทางคลินิกของความถี่วิทยุ RDN ในการตั้งค่าของ HFrEF เรื้อรัง เราเพิ่งเริ่มทำการทดลองโดยใช้แบบจำลองสุกรของ HF ทุติยภูมิถึงกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน (18) การศึกษาเหล่านี้ใช้ระบบ RDN ความถี่วิทยุ St. Jude EnligHTN เพื่อดำเนินการ RDN เส้นรอบวงทั้งในบริเวณใกล้เคียงและส่วนปลายของไตหลอดเลือดแดงหลังจากเริ่มมี HFrEF ในเวลาที่ LVEF ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ Normotensive Yucatan mini-swine เข้ารับการรักษา 75 นาทีของกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดและเกิด reperfusion ภายหลังเป็นเวลา 18 สัปดาห์ หลังจากการสำแดงของ LVEF ที่ลดลง (<40%), animals="" were="" randomized="" in="" a="" blinded="" manner="" to="" receive="" sham="" rdn="" or="" radiofrequency="" rdn="" treatment="" and="" 12="" weeks="" of="" follow-up.="" there="" was="" a="" significant="" reduction="" in="">ไตnorepinephrine ซึ่งเป็น biomarker ของไตกิจกรรมของเส้นประสาทที่เห็นอกเห็นใจและการลดลงอย่างมีนัยสำคัญอย่างมากในทั้ง angiotensins I และ II ที่ไหลเวียนหลังจากการรักษาด้วย RDN ด้วยความถี่วิทยุ (18) ข้อมูลเหล่านี้ยืนยันการยับยั้งที่แข็งแกร่งของไตกิจกรรมของเส้นประสาทที่เห็นอกเห็นใจควบคู่ไปกับการลดทอนของการกระตุ้นระบบ renin-angiotensin ของไตซึ่งเป็นผลดีที่สำคัญของ RDN ใน HF การศึกษาสุกรนี้ยืนยันผลลัพธ์ก่อนหน้านี้ที่ได้รับในการศึกษาในหนู (17) ตามหลักฐานจากระดับ NP ที่เพิ่มขึ้นและโครงสร้างและการทำงานของหัวใจห้องล่างซ้ายที่ดีขึ้นหลังจาก RDN ความถี่วิทยุเมื่อเทียบกับหลอก RDN นอกจากนี้เรายังสังเกตเห็นการปรับปรุง vasorelaxation ของหลอดเลือดหัวใจไปยัง endothelial-dependent และ-independent vasodilators การค้นพบที่คล้ายกันได้รับการรายงานโดยผู้อื่นในแบบจำลอง HFrEF ของสัตว์ทั้งขนาดเล็ก (39–41) และขนาดใหญ่ (42, 43) รูปที่ 2 สรุปการค้นพบของเราเกี่ยวกับการกระทำในการป้องกันของความถี่วิทยุ RDN ในการศึกษาหนูและสุกรของ HFrEF ทุติยภูมิถึงกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน
หนึ่งในการค้นพบที่ไม่คาดคิดจากการศึกษา RDN ใน HFrEF คือผลของ RDN ในการยับยั้ง neprilysin ในไตระหว่าง HF เพื่อเพิ่มการดูดซึมของ NPs และปรับปรุงการทำงานของกล้ามเนื้อหัวใจและหลอดเลือด NPs เป็น biomarker ที่มีระดับความรุนแรงของ HF (44–46) เป็นอย่างดี มันถูกค้นพบเมื่อสี่สิบปีที่แล้วว่าหัวใจเป็นอวัยวะต่อมไร้ท่อ (47) ซึ่งผลิตและหลั่งฮอร์โมนในตระกูลที่เรียกว่า NPs (48–50) กลไกการทำงานหลักของ NPs คือการลด preload ของหัวใจและ afterload เพื่อลดความเครียดของผนังกล้ามเนื้อหัวใจตายในที่สุดซึ่งเกิดขึ้นเมื่อ HF ดำเนินไปในความรุนแรง (51) การขยายตัวของห้องล่างซ้ายและการผอมบางของผนังจะช่วยเพิ่มการยืดตัวที่รับรู้โดย myocytes ที่มีกระเป๋าหน้าท้อง ซึ่งกระตุ้นการหลั่ง NP NPs ส่งสัญญาณไปยังหลอดเลือด ซึ่งกระตุ้นการขยายหลอดเลือดที่อาศัยการผ่อนคลายของกล้ามเนื้อเรียบ เพื่อลดความต้านทานของหลอดเลือดส่วนปลาย ในไต, มันส่งเสริม natriuresis และ diuresis เพื่อลดปริมาณเลือด, ต่อมาลดความดันโลหิตในความพยายามที่จะแก้ไขความตึงเครียดของผนังกล้ามเนื้อหัวใจตายทางพยาธิวิทยา (52) นอกจากนี้ผล autocrine ของ NPs กระตุ้นการส่งสัญญาณเกี่ยวกับหัวใจภายในหัวใจ สัญญาณ NPs ผ่านตัวรับ NP A, B และ C (53, 54) รีเซพเตอร์สองตัว (A และ B) คือ G ที่ควบคู่ไปด้วยโปรตีน ซึ่งกระตุ้นการสร้าง guanylyl cyclase ของ cyclic guanosine monophosphate (53, 55) น้ำตกสัญญาณนี้นำไปสู่การกระตุ้นโปรตีนไคเนส G (56) ซึ่งได้รับการแสดงเพื่อยับยั้งการเปลี่ยนแปลงรูปแบบ hypertrophic และปรับปรุงการหดตัวของหัวใจ (57, 58) NPs ยังสามารถลดทอนการกระตุ้นด้วยปัจจัยการเจริญเติบโต-เบต้าของไฟโบรบลาสต์ภายในกล้ามเนื้อหัวใจ ซึ่งนำไปสู่การลดทอนของพังผืด (59) รูปที่ 3 สรุปผล cardioprotective ที่มีประสิทธิภาพที่อาจเกิดขึ้นกับ NPs หมุนเวียนที่เพิ่มขึ้น (52)
ตาม RDN ในการตั้งค่า HFrEF เราพบว่าเอนไซม์หลักที่รับผิดชอบในการย่อยสลาย NP คือ neprilysin ถูกยับยั้งอย่างมีนัยสำคัญ (17, 18) Neprilysin เป็นเมมเบรน metalloendopeptidase ที่พบในไตและปอดที่แยกฮอร์โมนเปปไทด์ (60) ในรูปที่ 4 สมมติฐานของเราชี้ให้เห็นว่า SNS มีบทบาทสำคัญในไตneprilysin activity ซึ่งต่อมาส่งผลต่อ NPs ตามที่อธิบายไว้ ภายใต้เงื่อนไขของการใช้งาน SNS มากเกินไปเรื้อรัง เราเชื่อว่าไต1-การส่งสัญญาณ adrenergic จะเพิ่มกิจกรรมของ neprilysin ผ่านการดัดแปลงหลังการแปลที่ยังไม่ได้กำหนด สิ่งนี้นำไปสู่การเสื่อมถอยของ NPs ที่เพิ่มขึ้นและการสูญเสียผลการป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือดที่เอื้ออำนวยต่อการเปลี่ยนแปลงระบบหัวใจและหลอดเลือดที่ไม่พึงประสงค์เพิ่มเติมและ HF ที่เลวลง การยับยั้ง Neprilysin อยู่ในระดับแนวหน้าของกลยุทธ์การรักษา HF ในปัจจุบัน (61) Sacubitril ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง neprilysin ร่วมกับ ARB valsartan ได้รับการแสดงว่ามีประสิทธิภาพสูงใน HFrEF เพื่อลดการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือด ในการศึกษา PARADIGM-HF (62) sacubitril/valsartan ลดจุดสิ้นสุดของการเสียชีวิตจากโรคหลอดเลือดหัวใจและการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล 20 เปอร์เซ็นต์ เมื่อเทียบกับ enalapril ในผู้ป่วย 8,442 รายที่มี HFrEF สิ่งที่น่าสนใจคือ RDN ของความถี่วิทยุไม่เพียงแต่ยับยั้งการทำงานของ neprilysin แต่ยังหยุดการทำงานของระบบ ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า RDN ทำหน้าที่ในลักษณะที่คล้ายคลึงกันมากกับการรักษาแบบผสมผสานของการยับยั้ง neprilysin และการปิดกั้นการรับ angiotensin receptor (เช่น LCZ696, sacubitril/valsartan) ข้อได้เปรียบที่เป็นไปได้ประการหนึ่งของ RDN เหนือ LCZ696 คือ RDN จะต้องดำเนินการเพียงครั้งเดียวเท่านั้น ซึ่งต่างจากการให้ยาทุกวันเป็นเวลาหลายปี
ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะเป็นผลมาจากการควบคุมความผิดปกติของระบบอัตโนมัติที่ซับซ้อนของวงจรอิเล็กโทรสรีรวิทยาภายในหัวใจภายใต้สภาวะทางพยาธิสรีรวิทยา ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะหลายอย่างเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นอย่างไม่สมดุลในกิจกรรม SNS และการถอนตัวจากการควบคุมกระซิก (63) การไม่ซิงโครไนซ์ภายในหัวใจอาจนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงของหัวใจที่ไม่พึงประสงค์ ทำให้เกิดภาวะ arrhythmogenic ที่ยั่งยืนและเรื้อรัง เช่น หัวใจห้องล่างเต้นเร็วหรือภาวะหัวใจห้องบน อุบัติการณ์ของหัวใจเต้นเร็วมีความสัมพันธ์กับการขาดเลือดและการดูถูก nonischemic โดยที่การหยุดชะงักของเส้นทางการนำหัวใจเกิดขึ้นเนื่องจากการสูญเสียเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อหัวใจและการเกิดพังผืดที่เพิ่มขึ้นด้วยการขาดเลือดหรือการเปลี่ยนแปลงของ hypertrophic ที่เกิดขึ้นในภาวะหัวใจล้มเหลว (64–66) เนื่องจาก RDN สามารถปรับโทนความเห็นอกเห็นใจทั่วโลกได้โดยไม่มีผลข้างเคียงจากความระส่ำระสายทางโลหิตวิทยา ขั้นตอนนี้อาจเป็นประโยชน์ในบริบทนี้ ในแบบจำลองหนูทดลองที่พิสูจน์หลักการของ HF ที่เกิดจากกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด สารเคมี RDN ที่มีฟีนอลส่งผลให้ความไวต่อภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะลดลง (39) การประยุกต์ใช้งานเชิงแปลของงานนี้กับแบบจำลองสุกรของกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดได้ตรวจสอบการใช้ RDN เพื่อยับยั้งหัวใจห้องล่างเต้นเร็วอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ทดลอง (67) ในกรณีที่การปฏิเสธความเห็นอกเห็นใจของหัวใจล้มเหลวและเกิดภาวะหัวใจเต้นเร็วอิศวรที่ทนไฟได้อย่างต่อเนื่อง ในผู้ป่วย 10 รายที่เป็นโรคหัวใจขาดเลือด (ขาดเลือด 20 เปอร์เซ็นต์) และ HFrEF, Bradfield et al. (68) แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ที่เป็นไปได้ของการลดทอนความเห็นอกเห็นใจของหัวใจด้วย RDN เสริมเมื่อเปรียบเทียบกับการปฏิเสธการเต้นของหัวใจเพียงอย่างเดียว โดยจะเห็นการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในภาวะช็อกจากเครื่องกระตุ้นหัวใจด้วยไฟฟ้า ผู้เขียนยังสรุปว่า RDN หลังจากการปฏิเสธการเต้นของหัวใจเป็นการบ่งชี้ถึงการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี (68) มีการรายงานกรณีผู้ป่วยเพิ่มเติมและการศึกษาทางคลินิกโดยมีวัตถุประสงค์เพื่อทำความเข้าใจประสิทธิภาพของ RDN ในการบำบัดเบื้องต้นหรือการรักษาเสริมในผู้ป่วยที่เป็นโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดที่ขยายตัวและมากเกินไป รวมถึงภาวะหัวใจเต้นเร็วที่หัวใจห้องล่างเต้นผิดปกติหลังกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด (69, 70) จำเป็นต้องมีการศึกษาในอนาคตในวงกว้างเพื่อตรวจสอบ RDN ในบริบทนี้
ลักษณะเฉพาะและอาจมีความสำคัญของ RDN เมื่อเทียบกับการรักษาทางเภสัชวิทยาในปัจจุบันคือสถานที่ดำเนินการของ RDN เพื่อยับยั้งไตnorepinephrine คือต้นน้ำของเภสัชบำบัดที่ใช้ในปัจจุบันใน HF (เช่น ACEi, ARBs, beta-blockers) การบำบัดด้วยยาในปัจจุบันทำงานเพื่อขัดขวางการส่งสัญญาณระดับกลางและตัวรับอวัยวะปลาย และวิธีนี้ไม่สามารถระบุสัญญาณทางพยาธิวิทยาที่สำคัญและใกล้เคียงที่ขับเคลื่อนพยาธิวิทยาของ HF และความก้าวหน้าของโรค ในทางตรงกันข้าม RDN จะมอดูเลตไตส่งสัญญาณอวัยวะไปยังระบบประสาทส่วนกลางและการยับยั้งการส่งสัญญาณจากภายนอกไปยังไตและอวัยวะอื่นๆ ได้ การลดระดับของ norepinephrine ในเนื้อเยื่อเป้าหมายและการไหลเข้าสู่กระแสเลือดจะยับยั้งการส่งสัญญาณความเห็นอกเห็นใจที่ไม่เหมาะสมและเส้นทางการส่งสัญญาณที่ปลายน้ำ ( 1-การส่งสัญญาณ adrenergic, การกระตุ้น RAAS, กิจกรรมของ neprilysin ที่เพิ่มขึ้น, NPs ที่หมุนเวียนลดลง) ซึ่งส่งผลดีต่อการลุกลามของ HF
แม้จะมีข้อมูลพรีคลินิกในเชิงบวกอย่างล้นหลามใน HFrEF และข้อมูลทางคลินิกในความดันโลหิตสูง แต่ก็ยังมีการดำเนินการทางคลินิกเพียงเล็กน้อยในการประเมินความปลอดภัยและประสิทธิภาพของ RDN ในผู้ป่วย HFrEF เดวีส์และคณะ (71) เผยแพร่การทดลองทางคลินิกครั้งแรกในคนซึ่งประเมิน RDN ใน HF systolic เรื้อรัง (REACH Pilot study; NCT01584700) ในผู้ป่วย 7 ราย มีอาการ HF และความสามารถในการออกกำลังกายที่ดีขึ้น โดยวัดจากการทดสอบการเดินเป็นเวลา 6- นาทีที่ 6 เดือนหลังRDN โดยไม่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (71) การทดลองนี้มาก่อนผลการศึกษา Symplicity HTN-3 ในปี พ.ศ. 2556 การทดลองทางคลินิกของ PRESERVE (NCT01954160) ได้เริ่มต้นขึ้นเพื่อศึกษาความปลอดภัย ประสิทธิภาพ และผลกระทบของ RDN ต่อไตการขับโซเดียมในผู้ป่วย HFrEF แต่ถูกยกเลิกอย่างกะทันหันโดย Data and Safety Monitoring Board เมื่อมีการเผยแพร่ผลลัพธ์ Symplicity HTN-3 ตั้งแต่นั้นมา มีข้อมูลไม่เพียงพอในการบ่งชี้ทางเลือกเช่น HFrEF
ความผิดปกติของไตในภาวะหัวใจล้มเหลวด้วยเศษส่วนที่ดีดออกที่สงวนไว้
A recent reevaluation of the dichotomy within the HF population has shed light on the ever-growing number of patients that present with classical HF symptoms (dyspnea, fatigue, lack of functional reserve) yet maintain a preserved ejection fraction (HFpEF) (LVEF >50 เปอร์เซ็นต์ ) (29). HFpEF เป็นกลุ่มอาการทางระบบที่ประกอบด้วยความผิดปกติทางพยาธิสรีรวิทยาแบบหลายอวัยวะและทำให้เกิดความเสียหายต่ออวัยวะที่ปลายสุด ซึ่งรวมถึงการเปลี่ยนแปลงระบบหัวใจและหลอดเลือดและการแพ้ออกแรง (72) ที่สำคัญ การยกเว้นสาเหตุอื่นๆ ของ HFpEF หรือหายใจลำบากต้องถูกตัดออก ซึ่งรวมถึงแต่ไม่จำกัดเพียงโรคลิ้นหัวใจ โรคเยื่อหุ้มหัวใจ และกล้ามเนื้อหัวใจตายแบบแทรกซึม (73) HFpEF คิดเป็นมากกว่าครึ่งหนึ่งของการวินิจฉัยโรค HF ทั้งหมด และการรักษาโรคที่กำลังพัฒนาอย่างรวดเร็วนี้มีข้อ จำกัด อย่างมาก เนื่องจากไม่มีสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) แสดงว่ายาที่ผ่านการรับรองมีประสิทธิภาพในการกำหนด HFpEF (74) . การบำบัดด้วยฮอร์โมนทางระบบประสาท เช่น ACEi (75), ARBs (76, 77) และ aldosterone antagonist (78) รวมทั้งการรักษาแบบผสมผสานนั้นมีประสิทธิภาพใน HFrEF (79) แต่ไม่สามารถให้ประโยชน์ที่มีความหมายในผู้ป่วย HFpEF ได้อย่างสม่ำเสมอ (80) . นอกจากนี้ ผู้บริจาคไนตริกออกไซด์ (81) และตัวกระตุ้น Guanylate cyclase ที่ละลายได้ (82) ได้รับการทดสอบในการทดลองทางคลินิกและพบว่าเป็นกลางเมื่อเปรียบเทียบกับการรักษาทางการแพทย์ที่เหมาะสม มีความชัดเจนมากขึ้นเรื่อยๆ ว่า HFpEF ถูกขับเคลื่อนโดยกลไกทางพยาธิสรีรวิทยา (74) ในระดับหนึ่ง พบว่ากิจกรรม SNS เพิ่มขึ้นในผู้ป่วย HFpEF (83) แต่สิ่งที่ไม่สามารถแยกแยะได้คือกระบวนการใดเป็นสาเหตุและ/หรือผลลัพธ์ของอีกกระบวนการหนึ่ง
CISTANCHE จะปรับปรุงการฟอกไต/ไต
HFpEF ได้รับการยอมรับว่าเป็นกลุ่มอาการทางระบบที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อการอักเสบที่แพร่กระจายโดยโรคร่วม เช่น ความดันโลหิตสูง เบาหวาน โรคอ้วน และโรคไตซึ่งในที่สุดนำไปสู่ HF โดยมีลักษณะผิดปกติของไดแอสโตลิก ขึ้นอยู่กับระบบอวัยวะที่ได้รับผลกระทบ การนำเสนอทางคลินิกของ HFpEF อาจแตกต่างกันอย่างมาก การทำฟีโนไทป์โดยใช้อัลกอริธึมที่ใช้คอมพิวเตอร์ (84) ได้เปิดเผยฟีโนไทป์ที่โดดเด่นซึ่งนำเสนอในทางคลินิก อย่างไรก็ตาม ไม่มีผู้ป่วยสองรายที่เหมือนกัน และหากไม่มีการแทรกแซงในการรักษา จึงจำเป็นต้องพัฒนากลยุทธ์ใหม่และแบบจำลองพรีคลินิกสำหรับการทดสอบความปลอดภัยและประสิทธิภาพ ในที่นี้ เราหารือเกี่ยวกับกลไกที่อาจเกิดขึ้นโดยที่ RDN อาจส่งผลกระทบต่อสาเหตุที่สำคัญที่สุดของพยาธิชีววิทยา HFpEF
ด้วยฐานความรู้ทางคลินิกที่เปลี่ยนแปลงตลอดเวลาเกี่ยวกับ HFpEF จึงเป็นการต่อสู้กันที่นักวิจัยขั้นพื้นฐานจะมีฉันทามติเกี่ยวกับแบบจำลองที่เหมาะสมเพื่อชี้แจงพยาธิสภาพของโรคที่ซับซ้อนนี้และสำหรับการทดสอบกลยุทธ์การรักษาแบบใหม่ ปัจจุบันได้มีการเสนอแบบจำลองสัตว์ขนาดเล็ก (85) และขนาดใหญ่ (86) แต่แต่ละแบบจำลองก็มีข้อจำกัดที่น่าสังเกต โดยมีข้อตกลงเพียงเล็กน้อยในการตีความผลลัพธ์ (87, 88) ความเข้าใจเกี่ยวกับฟีโนไทป์เป้าหมายภายใน HFpEF ควรนำมาพิจารณาในการพัฒนาแบบจำลอง ตัวอย่างเช่น แบบจำลอง HFpEF ของคาร์ดิโอเมตาบอลิ นอกจากนี้ การแปลทางคลินิกจะต้องอยู่ในระดับแนวหน้าของการพัฒนาแบบจำลองและการออกแบบการศึกษา แม้ว่างานการพิสูจน์แนวคิดในแบบจำลองหนูอาจอธิบายกลไกต่างๆ ได้ แต่ก็ไม่ค่อยแปลเป็นมนุษย์เกี่ยวกับการตอบสนองทางพยาธิสรีรวิทยาและการรักษา (89) เราเชื่อว่าการทำความเข้าใจสาเหตุพื้นฐานควบคู่ไปกับการพัฒนาและปรับแต่งแบบจำลองสัตว์ที่เข้มงวด จะเริ่มอนุญาตให้มีข้อตกลงบางอย่างระหว่างนักวิจัยขั้นพื้นฐานและทางคลินิก รูปที่ 5 แสดงให้เห็นถึงผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้นที่ RDN อาจใช้ใน HFpEF ซึ่งนำไปสู่อาการ HF ที่ดีขึ้น น้ำเสียงที่เห็นอกเห็นใจมีความสัมพันธ์อย่างยิ่งกับ HFpEF ร่วมกับโรคประจำตัวเรื้อรังทั้งหมด รวมทั้งกลุ่มอาการเมตาบอลิซึม ความดันโลหิตสูง เรื้อรังโรคไตความดันโลหิตสูงในปอดและภาวะหัวใจห้องบน (90–94) ความผิดปกติของอวัยวะปลายที่ระดับหัวใจ ปอด หลอดเลือด, ไตและกล้ามเนื้อโครงร่างอาจถูกลดทอนด้วยการปรับ RDN ของกิจกรรม SNS จำเป็นต้องมีการศึกษาพรีคลินิกและทางคลินิกในอนาคตเพื่อทดสอบประสิทธิภาพของ RDN ในการกำหนด HFpEF และเนื่องจากลักษณะที่หลากหลายและซับซ้อนสูงของประชากรผู้ป่วย HFpEF จึงเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องพิจารณาว่าผู้ป่วย HFpEF รายใดต้องทนทุกข์ทรมานจากการกระตุ้น SNS มากเกินไปและอาจตอบสนอง สู่การบำบัดด้วย RDN
ในการตั้งค่า HFpEF การเพิ่ม NPs ผ่านการยับยั้ง neprilysin ที่เกิดจาก RDN อาจเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพในการเพิ่มสัญญาณโปรตีน kinase G และปรับปรุงผลลัพธ์ผ่านผลกระทบต่ออวัยวะจำนวนหนึ่ง รวมถึงหัวใจ การทดลองทางคลินิกกำหนดเป้าหมายการยับยั้ง neprilysin โดยใช้ sacubitril/valsartan (LCZ696) ร่วมกับ valsartan ในผู้ป่วย HFpEF การทดลอง PARAGON-HF (NCT01920711) (79) ลงทะเบียนผู้ป่วย 4,822 รายที่สุ่มรับการรักษาด้วยยาวาซาซานแทนอย่างเดียวร่วมกัน การศึกษาพบว่าไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในอัตราการรักษาในโรงพยาบาลหรือการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดระหว่างกลุ่มที่ได้รับการรักษา (79) แม้จะมีผลลัพธ์ที่เป็นกลาง แต่กลไกการดำเนินการนี้อาจยังคงเป็นเป้าหมายที่ทำงานได้หากใช้ RDN เราเน้นแนวความคิดที่ว่า RDN ทำงานใกล้เคียงกันมากขึ้นในประเด็นพื้นฐานของ SNS overactivation โดยการยับยั้งไตafferent และ efferent signaling ซึ่งสามารถให้ผลป้องกันหัวใจจากระยะไกลร่วมกับการยับยั้ง neprilysin
มีการวิเคราะห์ย้อนหลังเล็กน้อยและการวิจัยทางคลินิกเชิงสังเกตเพื่อตรวจสอบ RDN ในผู้ป่วย HFpEF ในการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มสำหรับโรคความดันโลหิตสูงที่ดื้อยา หนึ่งในสี่ของผู้ป่วยได้รับการวินิจฉัยทางคลินิกด้วย HFpEF และได้รับ RDN (95) แบรนด์และคณะ (95) รายงานว่า 6 เดือนหลัง RDN ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย RDN มีมวลหัวใจห้องล่างซ้ายลดลง การทำงานของซิสโตลิกดีขึ้น และดัชนีการทำงานของ diastolic (เวลาการชะลอตัวของ mitral E, อัตราส่วน E/e′) เมื่อเทียบกับการรักษาทางการแพทย์ที่เหมาะสม . ในการศึกษาการถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กไฟฟ้า (CMR) แบบหลายศูนย์เมื่อเร็วๆ นี้ (96) ผู้ป่วย 16 รายที่เป็นโรคความดันโลหิตสูงที่ดื้อยาและได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค HFpEF เข้ารับการตรวจ RDN มีการปรับปรุงอย่างมีนัยสำคัญในความเครียดตามยาวทั่วโลก ซึ่งบ่งชี้ว่าการทำงานของไดแอสโตลิกที่ดีขึ้นในผู้ป่วยเหล่านี้ แม้ว่าการถ่ายภาพด้วย CMR เป็นวิธีการสร้างภาพที่เชื่อถือได้มากขึ้น โดยมีข้อผิดพลาดของผู้สังเกตการณ์ระหว่างกันน้อยกว่า การทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่ที่มีการติดตามผลในระยะยาวมีความจำเป็นอย่างแท้จริงสำหรับข้อสรุปที่เป็นรูปธรรมมากขึ้น การทดลองทางคลินิกแบบสุ่ม RDT-PEF (NCT01840059) (97) จะดำเนินการในงานนี้ อย่างไรก็ตาม เนื่องจากความยากลำบากในการสรรหาบุคลากร การศึกษาจึงไม่สามารถแสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงคุณภาพชีวิต การออกกำลังกาย และไบโอมาร์คเกอร์และการเปลี่ยนแปลงของหัวใจ อย่างไรก็ตาม ในผู้ป่วยที่ลงทะเบียน ขั้นตอนมีความปลอดภัย (97) ในขณะที่สาขาของ denervation ตามสายสวนได้รับการอนุมัติตามกฎระเบียบสำหรับการบ่งชี้หลัก ประตูระบายน้ำอาจเปิดขึ้นบนตัวบ่งชี้ทางเลือกอื่น ๆ เช่น HFpEF ในไม่ช้า เมื่อนั้นเราจะเริ่มได้คำตอบเกี่ยวกับประสิทธิภาพทางคลินิกในประชากร HF ที่เพิ่มขึ้นเรื่อยๆ
กลยุทธ์ทางเลือกสำหรับการปรับอัตโนมัติในภาวะหัวใจล้มเหลว
ไตการรวมเข้ากับ SNS มีผลกระทบอย่างมากต่อระบบประสาทอัตโนมัติในด้านสุขภาพและโรค และ RDN ก็พร้อมที่จะกลายเป็นขั้นตอนที่มีประสิทธิภาพในการต่อสู้กับการแสดงความเห็นอกเห็นใจที่สังเกตได้ในหลายโรค อย่างไรก็ตาม RDN ไม่ใช่เทคโนโลยีเดียวที่อยู่ระหว่างการพัฒนาเพื่อลดทอนความเห็นอกเห็นใจที่โอ้อวดในการรักษาความดันโลหิตสูงหรือโรคหลอดเลือดหัวใจ เทคโนโลยีอื่น ๆ กำลังได้รับการพัฒนาเพื่อกำหนดเป้าหมายไปยังศูนย์รวมระบบอัตโนมัติที่ตั้งอยู่ตรงกลางมากขึ้น ซึ่งรวมถึง baroreceptor reflex (98– 100) รวมถึงการปกคลุมด้วยเส้น parasympathetic vagal (101, 102) MobiusHD® โดย Vascular Dynamics, Inc. เป็นอุปกรณ์ที่ออกแบบโดยเอกสิทธิ์เฉพาะซึ่งวางผ่านขั้นตอน endovascular ในหลอดเลือดแดงภายในเพื่อสร้างการเปลี่ยนแปลงทางเรขาคณิตบนหลอด carotid นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในการป้อนข้อมูลของเส้นประสาทไซนัสของ carotid ไปที่ส่วนกลาง ระบบประสาท. อุปกรณ์นี้เรียกว่าเทคโนโลยีการขยายสัญญาณด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง endovascular baroreflex รีเฟล็กซ์ของ baroreceptor เมื่อเวลาผ่านไปจะหายไปหรือ "รีเซ็ต" ในผู้ป่วยที่เป็นโรคความดันโลหิตสูงที่จำเป็น (103) เมื่อทำการฝังอุปกรณ์นี้จะเปลี่ยนความเครียดของหลอดคาโรทีด pulsatile ซึ่งจะทำให้ความดันโลหิตลดลง ขั้นตอนผู้ป่วยรายแรกดำเนินการในปี 2558 และรายงานผลการลดความดันโลหิตในผู้ป่วยรายเดียวที่มีความดันโลหิตสูงที่ดื้อยา (100) การทดลองแบบ open-labeled (CALM-FIM_EUR; NCT01900897) ครั้งแรกในคน แบบ multicenter ในอนาคต รายงานว่ามีผลลดความดันโลหิตอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วย 30 รายที่เป็นโรคความดันโลหิตสูงที่ดื้อยา (104) การศึกษาแสดงให้เห็นว่าอุปกรณ์ MobiusHD มีโปรไฟล์ความปลอดภัยที่ยอมรับได้ อย่างไรก็ตาม มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในผู้ป่วยสี่ราย (104) (เช่น ความดันเลือดต่ำ ความดันโลหิตสูงที่แย่ลง การปรบมือระดับกลาง และการติดเชื้อที่บาดแผลหนึ่งครั้ง) มีการศึกษาเชิงรุก/ไม่รับสมัครงานสี่ฉบับ ซึ่งหนึ่งในนั้นคือการศึกษาที่สำคัญของ CALM-2 pivotal (NCT03179800) ซึ่งคาดว่าจะรับผู้ป่วย 300 รายและวัดการเปลี่ยนแปลงใน 24-h ความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดแดงซิสโตลิกจากระดับพื้นฐานเป็น 180 วัน MobiusHD ไม่ใช่อุปกรณ์เดียวที่กำหนดเป้าหมายไปที่ baroreflex
CVRx, Inc. ได้พัฒนาเทคโนโลยีที่กระตุ้นการทำงานของ baroreflex ผ่านเครื่องกำเนิดพัลส์แบบฝังได้และระบบตะกั่วที่เรียกว่า Rheos® (98) เทคโนโลยีนี้เริ่มต้นขึ้นเพื่อเป็นการรักษาทางเลือกสำหรับโรคความดันโลหิตสูงที่ดื้อยา (105) อุปกรณ์นี้ถูกฝังไว้ใต้ผิวหนังและส่งคลื่นชีพจรไปยังตะกั่วที่ฝังไว้ใกล้กับร่างกายของ carotid เพื่อแก้ไขความไม่สมดุลของระบบประสาทอัตโนมัติในผู้ป่วย เพื่อให้เข้าใจความหมายของการเปิดใช้งาน baroreflex ในการเกิดโรคของ HF อุปกรณ์ดังกล่าวกำลังได้รับการทดสอบในการทดลองทางคลินิกในปัจจุบัน (NCT00957073, NCT01471860 และ NCT01720160) รายงานเบื้องต้น (99, 106) แสดงให้เห็นถึงคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้น 6-การทดสอบการเดินขั้นต่ำ และ LVEF และการลดลงของการรักษาในโรงพยาบาล HF ในผู้ป่วย NYHA Class III HF คนอื่นๆ ได้ใช้แนวทางที่แตกต่างออกไปในการทำความเข้าใจความไม่สมดุลของระบบอัตโนมัติโดยควบคุมความพยายามที่จะกระตุ้นเส้นประสาทเวกัลและกระตุ้นการกระตุ้นกระซิก ในขณะที่มีการทดลองทางคลินิกหลายครั้ง (101, 102) ข้อมูลจะแนะนำว่าผู้ป่วยจะสังเกตเห็นผลลัพธ์ที่ปลอดภัย เป็นประโยชน์ หรือเป็นกลางในผู้ป่วยในการติดตามผลในระยะยาว ผลลัพธ์แสดงให้เห็นว่าอาการ HF ดีขึ้น แต่ไม่มีความแตกต่างในการตาย (101, 102)
อุปกรณ์อื่นกำลังใช้วิธีการทางอ้อมในการจัดเตรียมการปรับอัตโนมัติ จุดเด่นของ HF ที่สังเกตได้ทางคลินิกคือความแออัดทั้งที่ปอดและ / หรือส่วนปลาย (19, 29) อุปกรณ์แบ่งหัวใจกำลังดำเนินการด้วยความหวังว่าจะช่วยบรรเทาความแออัดในผู้ป่วย HF แม้ว่าจะไม่ส่งผลกระทบโดยตรงต่อ SNS แต่การแบ่งที่วางไว้อย่างมีกลยุทธ์อาจกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในกระแสเลือดของหลอดเลือดแดงและเปลี่ยนปริมาตรของเลือด โดยการเอาหัวใจห้องบนซ้ายออกจากศูนย์กลาง อาจทำให้ช่องซ้ายทำงานได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้รับรู้ได้จากเส้นประสาทอวัยวะรับความรู้สึกอัตโนมัติ ซึ่งจะรวมเข้ากับระบบประสาทส่วนกลาง ส่งผลให้ SNS ส่งสัญญาณไปยังระบบหัวใจและหลอดเลือด
ไม่ว่าผู้ป่วยจะทนทุกข์ทรมานจาก HFrEF หรือ HFpEF หรือไม่ ความดันหัวใจห้องบนซ้ายที่เพิ่มขึ้นและความแออัดของปอดเป็นอาการตกตะกอนของ HF ที่มีอาการและเฉียบพลันที่ไม่มีการชดเชย ดังนั้นอุปกรณ์แบ่งเหล่านี้ควรเป็นประโยชน์สำหรับ HF ทั้งสองรูปแบบ การศึกษาหลายชิ้น (107–109) ได้แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ของการดำเนินการแบ่งระหว่างหัวใจอย่างถาวร การบีบอัดหัวใจห้องบนซ้ายช่วยบรรเทาหลอดเลือดในปอดจากอาการบวมน้ำและส่งผลให้มีการแลกเปลี่ยนก๊าซดีขึ้น และในที่สุด บรรเทาอาการหายใจลำบากเมื่อพักและออกแรง แม้ว่ารายงานส่วนใหญ่จะเน้นไปที่การใช้งานอุปกรณ์นี้ใน HFpEF (107, 108) เนื่องจากขาดการรักษาที่มีประสิทธิภาพ แต่ก็มีชุดข้อมูลที่จำกัดในกลุ่มประชากร HFrEF (109) การศึกษาทางคลินิก V-wave ติดตามผู้ป่วย HF (n=38) ที่มีการแบ่ง interatrial เป็นเวลา 1 ปี (109) การศึกษาทางคลินิกครั้งแรกในคนครั้งนี้ได้ปรับใช้การแบ่งระหว่างหัวใจที่ออกแบบเป็นเอกสิทธิ์เฉพาะตัว V ในผู้ป่วย HF ที่มีระดับ NYHA III หรือ IV; ผู้ป่วย 30 รายได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค HFrEF ในขณะที่ 8 รายได้รับความทุกข์ทรมานจาก HFpEF (109) ผลลัพธ์แสดงให้เห็นการปรับปรุงในคลาส NYHA คุณภาพชีวิต และการทดสอบการเดิน 6-นาที โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงในการทำงานของหัวใจด้านซ้ายหรือด้านขวา (109) การปรับปรุงในการทดสอบการเดินเป็นเวลา 6- นาที ซึ่งเป็นตัวชี้วัดของปริมาณสำรองของระบบหัวใจและหลอดเลือด ให้หลักฐานว่าการแบ่งแยกไม่เพียงส่งผลให้หัวใจหยุดเต้น แต่ยังช่วยลดอาการหายใจลำบากด้วย การขนถ่ายที่ต่อเนื่องเป็นเวลานานทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงอย่างเป็นระบบ (อาจเป็นน้ำเสียงที่เห็นอกเห็นใจ) ซึ่งให้กลไกป้องกันหัวใจและหลอดเลือดจากระยะไกล ในการศึกษานี้ (109) ข้อจำกัดที่สำคัญคือ shunt closure เมื่อเวลาผ่านไป เมื่อครบ 3 เดือน อุปกรณ์ทั้งหมดได้รับสิทธิบัตร อย่างไรก็ตาม ที่ 12-เดือน ~50 เปอร์เซ็นต์ถูกปิดกั้นหรือกลายเป็นภาวะตีบตัน ผู้ป่วยที่มีการแบ่งแยกสิทธิบัตรมีผลดีต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดอย่างต่อเนื่องตลอดระยะเวลาการศึกษา 12-เดือน (109) ขณะนี้ shunts รุ่นที่สองกำลังอยู่ในระหว่างการพัฒนา ซึ่งหวังว่าจะช่วยให้เอาชนะอุปสรรคนี้ได้ นอกจากนี้ จำเป็นต้องมีการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มขนาดใหญ่ที่มีการติดตามผลในระยะยาว สิ่งสำคัญคือต้องตรวจสอบทางเลือกที่เป็นไปได้ทั้งหมดเกี่ยวกับกลยุทธ์การรักษาแบบเสริมเพื่อการบำบัดทางการแพทย์ที่เหมาะสมที่สุดเพื่อต่อสู้กับการพัฒนา อาการแสดง และความรุนแรงของ HF
บทสรุป
HF ซึ่งเป็นกลุ่มอาการทางคลินิกที่มีอาการหลายอย่าง มีพยาธิสรีรวิทยาที่ซับซ้อนและเข้าใจไม่ครบถ้วนในขณะเล่น ซึ่งส่งผลให้เกิดการเจ็บป่วยและการตายอย่างมีนัยสำคัญ ความชุกของ HF และภาระทางเศรษฐกิจที่เกิดจากโรคนี้จะเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องทั่วโลก และไม่มีการรักษาทางการแพทย์ที่เหมาะสมตามแนวทางใดที่พิสูจน์แล้วว่าสามารถหยุดหรือย้อนกลับการลุกลามของโรคสำหรับผู้ที่ทุกข์ทรมานจาก HFrEF การบำบัดด้วย HFrEF ที่ได้รับอนุมัติจะรักษาเฉพาะอาการของ HF แต่ไม่สามารถย้อนกลับโรคร้ายแรงนี้ได้ สถานการณ์ปัจจุบันนั้นเลวร้ายยิ่งกว่าสำหรับ HFpEF ด้วยการขาดสารที่มีประสิทธิภาพอย่างสมบูรณ์ในการรักษา HF รูปแบบนี้ มีงานวิจัยพื้นฐานและการวิจัยทางคลินิกมากมายที่แสดงให้เห็นถึงการชดเชยที่มีประสิทธิภาพและการตอบสนองที่ไม่เหมาะสมที่ตามมาของระบบประสาทอัตโนมัติต่อการบาดเจ็บของหัวใจและหลอดเลือดและ HF ด้วยเหตุนี้ ในปัจจุบันการปรับ neurohormonal ที่ใช้ยาเป็นวิธีการรักษาที่ดีที่สุดของเรา ยังคงมีข้อจำกัดหลายประการสำหรับยาเหล่านี้ รวมถึงการขาดผลในผู้ป่วยบางราย การดื้อยา ผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ และผู้ป่วยที่ผู้ป่วยไม่ปฏิบัติตามระบบการปกครองยา ด้วยภูมิทัศน์นี้ จำเป็นต้องพัฒนาและทดสอบกลยุทธ์การรักษาแบบใหม่ในการตั้งค่าของ HF
ดิไตมีบทบาทสำคัญในกิจกรรม SNS และการปรับ การกำหนดเป้าหมายการรักษาไตเส้นประสาทที่เห็นอกเห็นใจจากอวัยวะและส่วนอื่นผ่าน RDN ได้จัดเตรียมกลยุทธ์ทางเลือกที่ดำเนินการจากระยะไกล แต่ให้การปรับส่วนกลางของระบบประสาทอัตโนมัติและผลกระทบต่อหัวใจและหลอดเลือดใน HF ผ่านการยับยั้งพร้อมกันของไตกิจกรรมที่เกี่ยวข้องและจากภายนอก RDN อาจรีเซ็ตการรวมระบบประสาทส่วนกลางและดังนั้นจึงส่งออกภายนอกทั่วโลก นอกจากนี้ โดยการลดสัญญาณที่ส่งผ่านความเห็นอกเห็นใจไปยังเป้าหมายที่อยู่ห่างไกลและไต, RDN ปรับเส้นทางการส่งสัญญาณ catecholamine ทั่วโลกช่วยปรับปรุงสรีรวิทยาทั่วโลกและหยุดการกระตุ้นที่ไม่เหมาะสมของแกน neurohormonal ของไตที่จุดกำเนิด กลไกการรักษาโดยที่ RDN ปรับปรุงผลลัพธ์ในแบบจำลองพรีคลินิกของ HFrEF ยังไม่ได้รับการชี้แจงอย่างสมบูรณ์และเป็นหัวข้อของความพยายามในการวิจัยอย่างต่อเนื่อง
