การกลับเป็นซ้ำของภาวะไตอักเสบชนิดผลึกไดไฮดรอกซีอะดีนีน 2,8- ในผู้รับการปลูกถ่ายไต: รายงานผู้ป่วยและการทบทวนวรรณกรรม Ⅱ

การอภิปราย

การขาด APRTเป็นโรคทางพันธุกรรมแบบถอย autosomal ที่หาได้ยากของความผิดปกติของการเผาผลาญพิวรีน- โดยปกติอะดีนีนจะถูกแปลงเป็นอะดีนีนโมโนฟอสเฟตโดย APRT แต่จะถูกออกซิไดซ์แทนโดยแซนทีน ดีไฮโดรจีเนสผ่าน 8- ไฮดรอกซีตัวกลางเป็น 2,8-DHA เนื่องจากขาดเอนไซม์กอบกู้นี้ (6) ปัจจุบันโรคนี้ไม่ได้รับการวินิจฉัยเนื่องจากแพทย์ขาดความตระหนักรู้เกี่ยวกับโรคนี้ ตลอดจนขาดอาการทางคลินิกที่เฉพาะเจาะจง ซึ่งอาจรวมถึงโรคไตผลึก, โรคนิ่วในไต, อาการจุกเสียดไต, โรคไตเรื้อรัง, และความผิดปกติของ allograft(7, 19, 20).

การสนับสนุนอาหารเสริม Cistancheอาหารเสริมการทำงานของไต

โรคระบบทางเดินปัสสาวะเป็นเรื่องธรรมดาที่สุดอาการทางคลินิกของโรคนี้และสามารถเกิดขึ้นได้ทุกวัย ในผู้ป่วยอย่างน้อย 50% อาการจะไม่เกิดขึ้นจนกว่าจะถึงวัยผู้ใหญ่ (19) การกลับเป็นซ้ำของภาวะไตอักเสบแบบผลึกไดไฮดรอกซีอะดีนีน 2,8- ในการปลูกถ่ายไตสามารถนำไปสู่ความผิดปกติของการปลูกถ่ายอวัยวะ มีการตรวจสอบการขาด APRT ยี่สิบกรณีในผู้ป่วยปลูกถ่ายไต (ตาราง) Urolithiasis และการสะสมของผลึกใน allograft ส่งผลให้เกิดความผิดปกติของกราฟต์ เฉียบพลันในบางกรณีและเรื้อรังในผู้อื่น ปัสสาวะขุ่นที่เกิดจากการขับถ่ายของผลึก DHA 2,8- ก็เป็นอาการทางคลินิกที่สำคัญเช่นกัน อาการที่สำคัญอย่างหนึ่งของความผิดปกติของการรับสินบน - anuria หรือ oliguria - พบในผู้ป่วยเหล่านี้ (4, 5, 11, 13, 14) และการตรวจชิ้นเนื้อของพวกเขาแสดงให้เห็นการสะสมของผลึกในท่อไตที่นำไปสู่การอุดตันของท่อ ดังนั้น ผู้ป่วยที่ได้รับการต่อกิ่งและแสดงเนื้องอกในเนื้องอกหรือก้อนเนื้อควรสงสัยว่ามีการสะสมของผลึก DHA 2 8- ในท่อไต

โดยทั่วไปการวินิจฉัยที่ถูกต้องและการรักษาอย่างทันท่วงทีสามารถทำได้ปรับปรุงการทำงานของกราฟต์แต่หากไม่สามารถวินิจฉัยได้ทันท่วงทีหรือไม่สามารถให้การรักษาที่ถูกต้องได้หลังการปลูกถ่ายไต ความผิดปกตินี้จะส่งผลให้สูญเสียการปลูกถ่ายไต อย่างไรก็ตาม การวินิจฉัยโรคนี้อย่างแม่นยำก่อนการปลูกถ่ายไตและป้องกันการกลับเป็นซ้ำเป็นสิ่งสำคัญยิ่งกว่า ควรสงสัยว่ามีภาวะขาด APRT ในผู้ป่วยที่มีภาวะไตวายโดยไม่ทราบสาเหตุหรือเกิดโรคนิ่วในทางเดินปัสสาวะซ้ำซึ่งมีองค์ประกอบที่ไม่ระบุแน่ชัด โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ที่มีประวัติของภาวะนิ่วในโพรงมดลูกในวัยเด็กหรือเป็นโรคไตแบบผลึก หรือสงสัยว่าเป็นโรคไตอักเสบเรื้อรังที่ท่อไตอักเสบเรื้อรังที่ไม่ทราบสาเหตุ หรือในผู้ที่สงสัยว่ามีมรดกตกทอดแบบ autosomal โดยเฉพาะผู้ที่มีประวัติครอบครัวแต่งงานกับลูกพี่ลูกน้องหรือญาติพี่น้อง

2,8-DHA มีการจับกับโปรตีนในพลาสมาแต่ละลายได้ไม่ดีในปัสสาวะที่ pH ทางสรีรวิทยาใดๆ และก่อตัวเป็นผลึกในเซลล์ลูเมนในท่อ เซลล์เยื่อบุผิวในท่อ และอินเตอร์สติเทียม ส่งผลให้เกิดการอักเสบ เนื้อตาย และพังผืด (15, 21-23) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การอักเสบมีลักษณะเฉพาะโดยการแทรกซึมของเซลล์โมโนนิวเคลียร์ (23) และผลึก DHA 2,8-ถูกล้อมรอบด้วยเซลล์ขนาดยักษ์ เช่นเดียวกับมาโครฟาจในการตัดชิ้นเนื้อไต (4, 15, 17, 22) การอักเสบและเนื้อร้ายที่มาพร้อมกับการสะสมของผลึกอาจสับสนกับการปฏิเสธในผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่าย ในผู้ป่วยรายนี้ การตัดชิ้นเนื้อครั้งที่ 4 แสดงให้เห็นการบาดเจ็บทางเนื้อเยื่อวิทยาคล้ายกับการถูกปฏิเสธ แต่ไม่มีการให้การบำบัดด้วยการต่อต้านการปฏิเสธ การบำบัดด้วยอัลโลพูรินอลดำเนินการเพื่อลดการสร้างผลึก DHA 2,8- และต่อมาระดับครีเอตินีนในเลือดลดลง สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการแทรกซึมของเซลล์ที่มีการอักเสบในการปลูกถ่ายอัลโลกราฟต์อาจเกิดจากการสะสมของผลึกที่เกิดจากการสะสมของผลึกที่เกิดจากการ 2,8-DHA ซึ่งนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงที่คล้ายกับการปฏิเสธในการตัดชิ้นเนื้อครั้งที่สอง สิ่งสำคัญคือต้องแยกความแตกต่างการเปลี่ยนแปลงการอักเสบที่เกิดจาก 2,8-DHA จากการปฏิเสธ

นอกจากนี้จำเป็นต้องตรวจพบการกลับเป็นซ้ำของ urolithiasis โดยเร็วที่สุด การระบุลักษณะเฉพาะของผลึก DHA จำนวน 2,8- ชิ้นในปัสสาวะหรือตัวอย่างชิ้นเนื้อของไตเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการวินิจฉัย เนื่องจากในบางกรณีอาจไม่สามารถหานิ่วได้ ในตัวอย่างผลึกคริสตัลลูเรียส่วนใหญ่ ผลึก DHA 2,8- มีลักษณะกลมและเป็นสีน้ำตาลแดงเมื่อมองด้วยกล้องจุลทรรศน์ปัสสาวะ และแสดงรูปแบบกากบาทส่วนกลางของมอลตาโดยทั่วไปบนกล้องจุลทรรศน์แบบใช้แสงโพลาไรซ์ ในสาขาทางคลินิก กล้องจุลทรรศน์อินฟราเรดแปลงฟูริเยร์ได้รับการยอมรับว่าเป็นวิธีการที่แม่นยำในการระบุผลึก DHA 2,8- ผลึก (20, 22, 24) อย่างไรก็ตาม การวินิจฉัยภาวะขาด APRT โดยอาศัยการวิเคราะห์8-ผลึก DHA และโรคนิ่วในโพรงมดลูก 2 รายการนั้นไม่เพียงพอ แนะนำให้วัดกิจกรรม APRT ในไลเซทของเซลล์เม็ดเลือดแดงหรือประสิทธิภาพของการทดสอบทางอณูพันธุศาสตร์เพื่อยืนยันการวินิจฉัยโรคนี้ (20, 22) ไม่ได้ทำการวิเคราะห์หินและกิจกรรม APRT ในไลซีนเซลล์เม็ดเลือดแดงในผู้ป่วยของเรา แต่กลับทำการทดสอบทางพันธุกรรม โดยแสดงให้เห็นตัวแปรโฮโมไซกัสที่ทำให้เกิดโรค

ควรให้การรักษาที่ถูกต้องแก่ผู้ป่วยได้รับการวินิจฉัยว่ามีความบกพร่อง APRT- ปริมาณอัลโลพูรินอลและ/หรือเฟบักโซสแตตในปริมาณต่ำไม่สามารถยับยั้งการก่อตัวของผลึก DHA 2,8- ได้อย่างมีประสิทธิภาพ (2, 7, 11, 13, 16, 18) ต้องใช้อัลโลพูรินอลในปริมาณสูง (สูงถึง 600 มก. หรือ 10 มก./กก./วัน) และ/หรือยาเฟบักโซสแตต (80 มก.) เพื่อให้เกิดการยับยั้งที่มีประสิทธิภาพในการสร้างผลึก DHA 2,8- (2, 6, 16 , 18) ปริมาณของอัลโลพูรินอลและฟีบัคโซสแตตส่วนใหญ่จะเป็นเชิงประจักษ์ เนื่องจากขาดการตรวจวัดในห้องปฏิบัติการที่ต้องใช้ DHA 2,8- DHA เพื่อใช้ในการรักษาโดยตรง ขึ้นอยู่กับข้อมูลที่จำกัดที่แสดงในตารางและคำแนะนำของ Nasr และคณะ (11) อัลโลพิวรินอลในปริมาณสูง (400 มก./วัน) และ/หรือเฟบักโซสแตต (40 มก./วัน) อาจมีประโยชน์ในการรักษาโรคไตแบบผลึก DHA8-2 รายการ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ควรพิจารณาผลข้างเคียง เช่น eosinophilia ผื่น ความผิดปกติของตับ และปฏิกิริยาทางเดินอาหาร เมื่อให้ allopurinol และ/หรือ febuxostat ในปริมาณสูง (18)

ที่สำคัญการปลูกถ่ายไตผู้รับการรักษาด้วย allopurinol ไม่ควรแนะนำให้ใช้ azathioprine และ mercaptopurine (19) การทำให้เป็นด่างในปัสสาวะไม่มีประโยชน์เพราะ 2,8-DHA ยังคงไม่ละลายที่ pH ของปัสสาวะทางสรีรวิทยา โปรดทราบว่าไม่ควรลดขนาดยาที่กำหนดของยาเหล่านี้เป็นประจำในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของไต (19) นอกจากนี้ การรักษาด้วย xanthine dehydrogenase ควรดำเนินต่อไปตลอดชีวิตของผู้ป่วย เนื่องจากความผิดปกตินี้เกี่ยวข้องกับการพร่อง APRT แต่กำเนิดตลอดชีวิต ในกรณีของเรา (รูปที่ 4) หลังจากการตรวจชิ้นเนื้อไตครั้งที่สอง ผู้ป่วยมีระดับกรดยูริกสูงและได้รับการรักษาด้วยอัลโลพูรินอลเพื่อลดระดับที่เพิ่มขึ้นเหล่านี้ การทำงานของไตมีเสถียรภาพในปีต่อๆ มา โดยระดับกรดยูริกยังคงเป็นปกติ การดูแลรักษาอัลโลพูรินอลในระยะยาวในผู้ป่วยของเรายับยั้งการสร้าง 2,8-DHA ได้จริง อย่างไรก็ตาม หลังจากที่ผู้ป่วยหยุดรับประทาน allopurinol ระดับครีเอตินีนในซีรั่มก็เพิ่มขึ้น โดยมีหลักฐานของการก่อตัวของผลึกที่พบใน tubule และการปฏิเสธแบบเฉียบพลันที่พบในการตัดชิ้นเนื้อ allograft ไตครั้งที่สามและสี่ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เมื่อผู้ป่วยมีประสบการณ์การปฏิเสธเฉียบพลันอย่างเห็นได้ชัดในการตัดชิ้นเนื้อครั้งที่ 3 และได้รับการรักษาด้วยการต่อต้านการปฏิเสธอย่างมีประสิทธิผลโดยมีค่าครีเอตินีนในเลือดลดลงในระยะเวลาอันสั้น การตัดชิ้นเนื้อ (การตัดชิ้นเนื้อครั้งที่ 4) ที่ทำในสองเดือนต่อมาแสดงให้เห็นว่าไม่มีการปฏิเสธที่ชัดเจน นอกเหนือจากการสะสมของผลึก ในรูเมน และผู้ป่วยจะได้รับประโยชน์จากการรักษาด้วยอัลโลพูรินอล แม้ว่าจะไม่มีการบำบัดด้วยการต่อต้านการปฏิเสธก็ตาม สิ่งนี้เน้นย้ำถึงความสำคัญของการรักษาด้วยยา allopurinol ตลอดชีวิต

โดยสรุป การขาด APRT นั้นไม่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นสาเหตุของความผิดปกติของ allograft เนื่องจากขาดความตระหนักเกี่ยวกับโรคนี้ กรณีนี้และการทบทวนวรรณกรรมบรรยายถึงการกลับเป็นซ้ำของภาวะไตอักเสบแบบผลึก DHA 2 8- ในการปลูกถ่ายไต ควรทำการวิเคราะห์หินและการทดสอบทางพันธุกรรมอย่างเร่งด่วนเพื่อการวินิจฉัย ควรมีความตระหนักรู้เพียงพอสำหรับโรคที่สามารถรักษาได้นี้ เนื่องจากภาวะแทรกซ้อนทางไตที่รุนแรงสามารถป้องกันได้ด้วยการวินิจฉัยที่ทันท่วงทีและถูกต้อง ตลอดจนการให้ยารักษาโดยทันที

ได้รับความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษรสำหรับการเผยแพร่รายละเอียดทางคลินิกและภาพทางคลินิกจากผู้ป่วย และสามารถตรวจสอบได้ตามคำขอ

ผู้เขียนระบุว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์ (COI) การสนับสนุนทางการเงิน

การศึกษานี้ได้รับการสนับสนุนทางการเงินจากแผนกวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีของมณฑลเจ้อเจียง (Grant No. 2019C 03029), Bethune Charitable Foundation (GX{3}}) และ National Natural Science Foundation of China (Grant No. 81870510)

อ้างอิง

1. Zaidan M, Palsson R, Merieau E และคณะ การเกิดซ้ำ 2,8- โรคไตอักเสบไดไฮดรอกซีอะดีนีน: สาเหตุที่พบไม่บ่อยแต่สามารถป้องกันได้ของภาวะไตวาย ฉันปลูกถ่ายเจ 14: 2623-2632, 2014

2. Glicklich D, Gruber HE, Matas AJ และคณะ 2,8-โรคนิ่วในทางเดินปัสสาวะแบบไดไฮดรอกซีอะดีนีน: รายงานผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยครั้งแรกหลังการปลูกถ่ายไต คิวเจ เมด 68: 785-793, 1988.

3. Gagné ER, Deland E, Daudon M, Noël LH, Nawar T. ภาวะไตวายเรื้อรังรองถึง 2,8- การสะสม dihydroxyadenine: รายงานแรกของการกลับเป็นซ้ำในการปลูกถ่ายไต ฉันเป็นโรคไต 24: 104-107, 1994

4. De Jong DJ, Assmann KJM, De Abreu RA และคณะ 2,8- การก่อตัวของนิ่วไดไฮดรอกซีอะดีนีนในผู้รับการปลูกถ่ายไตเนื่องจากการขาดอะดีนีน ฟอสโฟริโบซิลทรานสเฟอเรส เจ อูรอล 156: 1754-1755, 1996.

5.สีน้ำตาลHA. การกลับเป็นซ้ำของรอยโรค dihydroxyadenine tubulointerstitial 2,8- ในผู้รับการปลูกถ่ายไต โดยมีอาการเบื้องต้นคือไตวายเรื้อรัง การปลูกถ่าย Nephrol Dial 13: 998-1000, 1998

6. เบเนเดตโต บี, แมดเดน อาร์, เคอร์บานอฟ เอ, บราเดน จี, ฟรีแมน เจ, ลิปโควิตซ์ GS การขาด Adenine phosphoribosyltransferase และความผิดปกติของการปลูกถ่าย allograft ของไต ฉันเป็นโรคไต 37: E37, 2001

7. แคสซิดี้ เอ็มเจ, แมคคัลล็อค ที, แฟร์แบงค์ส แอลดี, ซิมมอนด์ส เอชเอ การวินิจฉัยซิสของการขาดอะดีนีน ฟอสโฟริโบซิลทรานสเฟอเรส ซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญของภาวะไตวายในผู้รับการปลูกถ่ายไต การปลูกถ่าย Nephrol Dial 19: 736-738, 2004

8. มิเชลี วี, มาสซาริโน เอฟ, จาโคเมลลี จี และคณะ การขาด Adenine phosphoribosyltransferase (APRT): การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมใหม่ที่มีโรคนิ่วในไตกำเริบในระยะเริ่มแรกในการปลูกถ่ายไต NDT พลัส 3: 436-438, 2010

9. Stratta P, Fogazzi GB, Canavese C และคณะ การทำงานของไตลดลงและการสะสมของผลึกใน tubules หลังการปลูกถ่ายไต ฉันเป็นโรคไต 56: 585-590, 2010

10. Bertram A, Broecker V, Lehner F, Schwarz A. การปลูกถ่ายไตในผู้ป่วยที่มีภาวะขาด adenine phosphoribosyltransferase อย่างรุนแรง: อุปสรรคและข้อผิดพลาด การแปล Int 23: e56-e58, 2010

11. Nasr SH, Sethi S, Cornell LD และคณะ โรคไตอักเสบจากผลึกเนื่องจาก 2,8-dihydroxyadeninuria: สาเหตุของภาวะไตวายที่ไม่สามารถรักษาให้หายขาดได้ การปลูกถ่าย Nephrol Dial 25: 1909-1915, 2010

12. ชาร์มา เอสจี, มอริทซ์ เอ็มเจ, มาร์โควิทซ์ จีเอส. 2,8-โรคไดไฮดรอกซีอะดีนินูเรีย ไต Int 82: 1,036, 2012

13. Kaartinen K, Hemmilä U, Salmela K, Räisänen-Sokolowski A, Kouri T, Mäkelä S. การขาด Adenine phosphoribosyltransferase เป็นสาเหตุที่พบได้ยากของความผิดปกติของการทำงานของไต allograft เจ แอม ซอค เนโฟรล 25: 671-674, 2014