การประเมินความผิดปกติของระบบเมตาบอลิซึมในการเสื่อมของระบบประสาท: มุ่งเน้นไปที่การทำงานของไมโตคอนเดรียและการส่งสัญญาณแคลเซียม ตอนที่ 1

เชิงนามธรรม

กลไกระดับเซลล์และโมเลกุลที่กระตุ้นให้เกิดความเสื่อมของระบบประสาทยังคงไม่ชัดเจน ความล้มเหลวในการทดลองทางคลินิกเมื่อเร็วๆ นี้ การวินิจฉัยที่ยากลำบาก สาเหตุที่ไม่แน่นอน และการขาดการรักษาทำให้เราตรวจสอบสมมติฐานอื่นๆ ของการเกิดโรคทางระบบประสาทอีกครั้ง

โรคทางระบบประสาทเป็นเรื่องยากที่จะป้องกัน เช่น อัลไซเมอร์ พาร์กินสัน และอัลไซเมอร์ โรคเหล่านี้อาจส่งผลกระทบร้ายแรงต่อความจำและคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย

แม้ว่าโรคเหล่านี้ไม่สามารถป้องกันโรคได้ แต่เราก็สามารถดำเนินการเพื่อชะลอการพัฒนาและผลกระทบได้ การศึกษาบางชิ้นแสดงให้เห็นว่าการรักษาร่างกายและสมองให้แข็งแรงสามารถช่วยให้เราต่อสู้กับโรคเหล่านี้ได้ดีขึ้นและปกป้องความทรงจำของเรา

เทคนิคการผ่อนคลายที่เน้นการเพ่งสมาธิและการคิดอย่างลึกซึ้ง เช่น การทำสมาธิและโยคะ อาจช่วยเพิ่มความจำและปรับปรุงสุขภาพสมองได้ นอกจากนี้การเข้าสังคม การเข้าร่วมกิจกรรมกลุ่ม การอ่าน และการเรียนรู้ความรู้ใหม่ๆ ยังช่วยให้สมองของเรามีความกระตือรือร้นและเข้มแข็งอีกด้วย

การรักษานิสัยการใช้ชีวิตที่ดีต่อสุขภาพ เช่น อาหารที่สมดุล การนอนหลับที่เพียงพอ การออกกำลังกายที่เหมาะสม และการหลีกเลี่ยงยาเสพติดและแอลกอฮอล์ ยังสามารถช่วยให้เรารักษาร่างกายให้แข็งแรงได้ ร่างกายที่แข็งแรงจะทำให้สมองไหลเวียนได้ดีขึ้น จึงต่อสู้กับโรคทางระบบประสาทได้อย่างมีประสิทธิภาพ

แม้ว่ามาตรการเหล่านี้ไม่สามารถรับประกันได้ว่าเราจะภูมิคุ้มกันต่อโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อมได้ แต่ก็สามารถช่วยให้เราพัฒนาความจำ ปกป้องสุขภาพสมอง และทำให้เรามั่นใจและกล้าหาญมากขึ้นเมื่อเผชิญกับความท้าทายเหล่านี้ ไม่ว่าในกรณีใด เราควรมีทัศนคติเชิงบวกและพยายามอย่างเต็มที่เพื่อรักษาวิถีชีวิตที่มีสุขภาพดีและปกป้องสมองของเรา

จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญเนื่องจากมีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้องสุขภาพของ ระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยปรับปรุงความจำ ความสามารถในการเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังสามารถป้องกันการเกิดความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคทางระบบประสาทได้อีกด้วย

คลิกรู้เพื่อปรับปรุงหน่วยความจำระยะสั้น

รายงานล่าสุดระบุว่าความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและแคลเซียมเกิดขึ้นในช่วงแรกของโรคทางระบบประสาทเสื่อม (NDD) รวมถึงโรคอัลไซเมอร์ โรคพาร์กินสัน โรคฮันติงตัน และอื่นๆ อย่างไรก็ตาม หลักฐานเชิงโมเลกุลเชิงสาเหตุของการมีส่วนร่วมของไมโตคอนเดรียและเมตาบอลิซึมต่อการเกิดโรคยังคงไม่เพียงพอ

ที่นี่เราสรุปข้อมูลที่สนับสนุนสมมติฐานที่ว่าความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและเมตาบอลิซึมเป็นผลมาจากสาเหตุที่หลากหลายของพยาธิวิทยาทางระบบประสาท

เราจัดให้มีการทบทวนวรรณกรรมที่เป็นปัจจุบันและครอบคลุม และตีความว่าเมแทบอลิซึมของไมโตคอนเดรียที่มีข้อบกพร่องนั้นเป็นต้นทางและเป็นปฐมภูมิของการรวมตัวของโปรตีนและสมมติฐานเชิงดันทุรังอื่น ๆ ของ NDD

สุดท้ายนี้ เราระบุช่องว่างในความรู้และเสนอการปรับการรักษาของการแลกเปลี่ยน mCa2+ และการทำงานของไมโตคอนเดรีย เพื่อบรรเทาความบกพร่องทางเมตาบอลิซึมและรักษา NDD

คำสำคัญ: ไมโตคอนเดรีย เมแทบอลิซึม แคลเซียม การเสื่อมของระบบประสาท โรคอัลไซเมอร์ โรคพาร์กินสัน โรคฮันติงตัน

การแนะนำ

สมองใช้ 20% ของ ATP ของร่างกายในขณะพัก แม้ว่าจะคิดเป็นเพียง 2% ของมวลร่างกายก็ตาม [1] ความต้องการพลังงานสูงของสมองสนับสนุนการส่งผ่านประสาท การกระตุ้นศักยภาพในการดำเนินการ การพัฒนาไซแนปส์ การบำรุงรักษาเซลล์สมอง ความยืดหยุ่นของเส้นประสาท และกิจกรรมของเซลล์ที่จำเป็นสำหรับการเรียนรู้และความจำ [2,3] ในเซลล์ประสาท พลังงานส่วนใหญ่ถูกใช้ไปเพื่อการส่งผ่านไซแนปติก

การส่งสัญญาณศักยภาพในการดำเนินการแสดงถึงความต้องการการเผาผลาญที่ใหญ่ที่สุดเป็นอันดับสอง และคาดว่าโมเลกุล ATP 400–800 ล้านโมเลกุลถูกใช้เพื่อสร้างการไล่ระดับเคมีไฟฟ้าขึ้นใหม่ (Na+ out, K+ in, ที่พลาสมาเมมเบรน) หลังจากการผลิตศักย์การออกฤทธิ์เดี่ยว [4]

ความต้องการที่มีพลังของเซลล์ประสาทส่งผลให้เกิดการพึ่งพาไมโตคอนเดรียสำหรับการผลิต ATP อย่างมากผ่านทางออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่น (OxPhos) [4] ความผิดปกติใด ๆ ในไมโตคอนเดรียสามารถลดความสามารถในการใช้พลังงานของ OxPhos และอาจกระตุ้นการเปลี่ยนอะเมตาบอลิซึมจาก OxPhos ไปเป็น glycolysis (เอฟเฟกต์ Warburglike) เพื่อเป็นความพยายามชดเชยเพื่อรักษา ATP ของเซลล์ในบริบทของความเครียดทางระบบประสาท [5,6]

อย่างไรก็ตาม การเปลี่ยนแปลง OxPhos-to-glycolysis ในระยะยาวอาจส่งผลให้เกิดวิกฤตพลังงานชีวภาพ และทำให้เซลล์ประสาทมีความเสี่ยงต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการตายของเซลล์ประสาทมากขึ้น [7,8]

โรคเกี่ยวกับความผิดปรกติของระบบประสาท (NDD) มีลักษณะเฉพาะโดยลักษณะเฉพาะของเซลล์หลายอย่าง รวมถึงการสูญเสียเซลล์ประสาท ความผิดปกติของเส้นประสาทในบริเวณสมองที่เฉพาะเจาะจง การรวมตัวของโปรตีนที่แตกต่างกัน การเคลียร์โปรตีนที่บกพร่อง ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การอักเสบของระบบประสาท ข้อบกพร่องในการขนส่งแอกซอน และการตายของเซลล์ .

โรคของเซลล์มากมายแสดงให้เห็นว่ามีกลไกระดับโมเลกุลทั่วไป/ส่วนกลางที่ขับเคลื่อน NDDs [9, 10] นอกเหนือจากการผลิต ATP แล้ว ทีมิโตคอนเดรียยังเป็นศูนย์กลางของเส้นทางเมแทบอลิซึมและการทำงานของเซลล์ที่สำคัญ รวมถึงการปรับสัญญาณแคลเซียมในเซลล์ (iCa{3}}) อย่างละเอียด การควบคุมการตายของเซลล์ การสังเคราะห์ไขมัน การส่งสัญญาณ ROS และคุณภาพของเซลล์ ควบคุม [11].

การหยุดชะงักในการทำงานของไมโตคอนเดรียและเมแทบอลิซึมดูเหมือนจะเป็นสาเหตุของ NDD ที่สำคัญ เช่น โรคอัลไซเมอร์ (AD), โรคพาร์กินสัน (PD), โรคฮันติงตัน (HD) และอื่นๆ [12, 13]

ในปัจจุบัน การบำบัด NDD ส่วนใหญ่เป็นเพียงการบรรเทาอาการเท่านั้น และยังมียากลุ่มอื่นๆ ที่จะยับยั้งการเสื่อมของระบบประสาท [14–16] การเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรีย/พลังสมองบกพร่องนั้นคาดว่าจะเกิดขึ้นในระยะที่ไม่มีอาการก่อนเริ่มแสดงอาการทางคลินิก [14, 17, 18] สิ่งนี้สนับสนุนแนวคิดที่ว่าข้อบกพร่องทางเมตาบอลิซึมของไมโตคอนเดรียอาจเป็นตัวขับเคลื่อนหรือแม้แต่ตัวริเริ่มกระบวนการเสื่อมของระบบประสาท

นอกจากนี้ มีรายงานว่าการรักษาหลายอย่างที่ปรับปรุงการทำงานของไมโตคอนเดรียมีประสิทธิภาพในแบบจำลอง NDD [19–21]

แคลเซียมในไมโตคอนเดรีย (mCa2+) เป็นตัวควบคุมที่สำคัญของการทำงานของไมโตคอนเดรีย ในเมทริกซ์ mCa2+ ควบคุมกิจกรรมของวงจร TCA อย่างเคร่งครัดและเพิ่มผลผลิตเมตาบอลิซึม อย่างไรก็ตาม ส่วนเกินของ mCa2+ อาจทำให้การหายใจของไมโตคอนเดรียลดลง เพิ่มการผลิตสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) และกระตุ้นการตายของเซลล์ [22]

ในที่นี้ เราตั้งสมมติฐานว่าความผิดปกติใน mCa2+ เป็นเหตุการณ์ของเซลล์ที่พบบ่อยในช่วงแรกๆ ซึ่งทำให้เมแทบอลิซึมของไมโตคอนเดรียลดลง และขับเคลื่อนและทำให้พยาธิวิทยาของระบบประสาทรุนแรงขึ้น

การกำหนดพื้นฐานระดับโมเลกุลของการทำงานของไมโตคอนเดรียและเมแทบอลิซึมใน NDD จะช่วยกำหนดเหตุการณ์และวิถีของเซลล์แบบใหม่ และการเกิดขึ้นชั่วคราวของพวกมันในการลุกลามของ NDD เพื่อระบุเป้าหมายการรักษาใหม่สำหรับสภาวะทางระบบประสาทต่างๆ

ในที่นี้ เราจะมาดูความก้าวหน้าล่าสุดในความเข้าใจของเราเกี่ยวกับบทบาทที่สำคัญของเมแทบอลิซึมของไมโตคอนเดรีย และอภิปรายว่าการส่งสัญญาณ mCa{0}} ที่บกพร่องอาจเป็นสาเหตุและเป็นศูนย์กลางในการเสื่อมของระบบประสาทได้อย่างไร

หลักฐานของการเผาผลาญไมโตคอนเดรียใน NDD ที่บกพร่อง

กลยุทธ์ในการต่อสู้กับ NDD โดยทั่วไปไม่ประสบผลสำเร็จและมุ่งเน้นไปที่การลดอาการและการปรับเปลี่ยนโรค การศึกษาทางคลินิกและเชิงทดลองทั้งสองแนะนำว่าการเผาผลาญพลังงานที่บกพร่องมีความสัมพันธ์กับความบกพร่องทางระบบประสาทต่างๆ โดยเน้นถึงโอกาสในการรักษาใหม่ๆ [14] ในที่นี้เราจะสรุปข้อบกพร่องทางเมตาบอลิซึมของไมโตคอนเดรียต่างๆ ที่เชื่อมโยงอย่างมากกับการลุกลามของการเสื่อมของระบบประสาท

โรคอัลไซเมอร์ (AD)AD เป็นรูปแบบหนึ่งของภาวะสมองเสื่อมที่พบบ่อยที่สุด และมีลักษณะเฉพาะคือการสูญเสียความทรงจำที่ไม่สามารถรักษาให้หายขาดได้ เนื่องจากความผิดปกติของเส้นประสาท การขาดการเชื่อมต่อ และการตายของเซลล์

FamilialAD (FAD) เกิดจากการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรคในโปรตีนสารตั้งต้นของอะไมลอยด์ (APP) หรือพรีเซนิลิน (PS1 และ PS2) ซึ่งนำไปสู่การผลิตมากเกินไป ความแตกแยกที่ไม่เหมาะสม และการสะสมของอะไมลอยด์-เบต้า (A )

ฟีโนไทป์ของโรคจากการพยากรณ์โรคสัมพันธ์กับการก่อตัวของแผ่นโลหะ A, สายใยประสาทพันกัน (NFTs ซึ่งประกอบด้วยโปรตีนเทาว์ขนาดไมโครทูบูล), ความล้มเหลวของซินแนปติก, การสังเคราะห์สารสื่อประสาทอะเซทิลโคลีนที่ลดลง และการอักเสบเรื้อรัง [9]

กลยุทธ์การรักษาส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่เมแทบอลิซึมและการกวาดล้างเนื่องจากข้อมูลพรีคลินิกและทางคลินิกที่กว้างขวางเพื่อสนับสนุนสาเหตุในการลุกลามของ AD [23, 24]

ตาม "สมมติฐานแอมีลอยด์คาสเคด" การรวมกลุ่มสามารถเริ่มต้นเหตุการณ์ต่างๆ มากมาย รวมถึงพยาธิวิทยาของเอกภาพ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การอักเสบ การควบคุมที่ผิดปกติของแคลเซียมในเซลล์ประสาท (Ca{0}}) และการเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึม ซึ่งนำไปสู่การสูญเสียเซลล์ประสาทและการเกิดโรคของ AD [25]. อย่างไรก็ตาม สมมติฐานนี้ไม่ได้อธิบายสาเหตุของโรค AD (SAD) ในรูปแบบประปรายได้อย่างสมบูรณ์ ซึ่งคิดเป็น 90–95% ของภาวะสมองเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับ AD

สมมติฐานอีกทางหนึ่งคือเทาว์โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไมโครทูบูลกลายเป็นไฮเปอร์ฟอสโฟรีเลชั่น ส่งผลให้เกิดข้อบกพร่องในการขนส่งแอกซอนของออร์แกเนล (รวมถึงไมโตคอนเดรีย) ความผิดปกติของซินแนปติก และการตายของเซลล์ [26] ในเนื้อเยื่อสมองเยื่อหุ้มสมองจากผู้ป่วย AD และโมเดลเมาส์ มีรายงานว่าเทาว์มีปฏิกิริยาโต้ตอบ กับไมโตคอนเดรียทรานสปอร์เตอร์และคอมเพล็กซ์ ส่งผลให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและพยาธิวิทยาของ AD [27, 28]

อย่างไรก็ตาม มีความสัมพันธ์ที่จำกัดระหว่างความรุนแรงของความเสื่อมทางสติปัญญากับการก่อตัวของอะไมลอยด์หรือเทา พลาค[29, 30] ซึ่งบ่งชี้ว่าเมแทบอลิซึมและการประมวลผลของ A /tau อาจไม่ใช่สาเหตุ หรืออย่างน้อยก็เป็นสาเหตุเอกพจน์ของโรค สอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้ ข้อมูลลำดับ RNA จากผู้ป่วย AD ยังชี้ให้เห็นว่า A และการสะสม tauaccumulation อาจไม่ใช่ตัวกลางไกล่เกลี่ยของโรค [31,32]

นอกจากนี้ การทดลองทางคลินิกของการบำบัดโดยมุ่งเป้าไปที่ A /tauproduction เมแทบอลิซึม และการกวาดล้าง แสดงให้เห็นในระดับสากลว่ามีประสิทธิภาพเพียงเล็กน้อย ทำให้มีแนวโน้มว่ากลไกใกล้เคียงอื่น ๆ ของการเกิดโรค AD มีอยู่ [33, 34] ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียดูเหมือนจะเกิดขึ้นหลักใน AD ที่นำหน้าการสะสมของ synaptic ความเสื่อมและการสร้าง NFT

เพื่อสนับสนุนแนวคิดนี้ เซลล์ไฮบริดไซโตพลาสซึม (ไซบริด) ที่สร้างจากไมโตคอนเดรียเกล็ดเลือดของผู้ป่วย SAD ได้รับการรายงานว่ามีความบกพร่องในคอมเพล็กซ์ I และคอมเพล็กซ์ IV ของห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอน (ETC) ลดศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรีย (Δψm) สัณฐานวิทยาของไมโตคอนเดรียที่เปลี่ยนแปลง เพิ่มขึ้น การสร้างโอลิโกเมอไรเซชันและเทาโอลิโกเมอไรเซชัน (ทบทวนใน [35])

กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบส่องผ่าน (TEM) แสดงให้เห็นว่าไมโตคอนเดรียมีขนาดเล็กลงและมีโครงสร้างคริสเตที่เปลี่ยนแปลงและมีปริมาณไมโตคอนเดรียลดลงทั้งในหนู AD และผู้ป่วย [36–38]

นอกจากนี้ ไฟโบรบลาสต์ที่ได้มาจากผู้ป่วย SAD ยังแสดงให้เห็นถึงความบกพร่องของไมโทคอนเดรียไดนามิก พลังงานชีวภาพ และการควบคุมที่ผิดปกติของ Ca2+ [17, 39] การเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของไมโตคอนเดรียใน AD อาจเนื่องมาจากการเปลี่ยนแปลงสมดุลฟิชชัน/ฟิวชั่นของพวกมันและการสร้างไบโอเจเนซิสที่ลดลง [40] ที่สำคัญ หลักฐานการทดลองชี้ให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงทางพลังงานชีวภาพใน AD เกิดขึ้นก่อนการก่อตัวของแผ่นโลหะ A [41]

ข้อมูลที่สนับสนุนการขาดดุลทางเมตาบอลิซึมใน AD ได้รับการเผยแพร่ครั้งแรกในช่วงต้นทศวรรษ 1980 จากการศึกษา 2-[18F] fuoro2-deoxy-D-glucose (FDG) positron emission tomography(PET) ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการเผาผลาญกลูโคสลดลงใน เยื่อหุ้มสมองข้างขม่อม ขมับ และหน้าผากของผู้ป่วย AD [42–44]

เนื้อเยื่อสมองหลังชันสูตรที่แยกได้จากผู้ป่วย AD แสดงฤทธิ์ของไมโตคอนเดรียเมแทบอลิซึมที่ลดลงสำหรับไพรูเวต ดีไฮโดรจีเนส (PDH) [45,46], อัลฟา-คีโตกลูตาเรต ดีไฮโดรจีเนส (-KGDH) [46] ไอโซซิเตรต ดีไฮโดรจีเนส (ICDH) [47] และ IV หรือไซโตโครม-ซีเชิงซ้อน -ออกซิเดส (COX) [48–50] นอกจากนี้ กิจกรรมซัคซิเนตดีไฮโดรจีเนส (SDH) และมาเลตดีไฮโดรจีเนส (MDH) จะเพิ่มขึ้นในสมองของผู้ป่วย AD[51]

ข้อมูลไมโครอาร์เรย์ [52] และการวิเคราะห์ทางชีวสารสนเทศศาสตร์จากชุดข้อมูลการถอดเสียง [53] ชี้ให้เห็นถึงการควบคุมที่มีนัยสำคัญในยีน OxPhos ที่เข้ารหัสด้วยนิวเคลียร์ในฮิปโปแคมปัสของผู้ป่วย AD

ข้อมูลล่าสุดยืนยันว่ากิจกรรม ATP synthase ลดลงเนื่องจากการสูญเสียหน่วยย่อยโปรตีนที่ไวต่อโอลิโกมัยซินในสมองของผู้ป่วย FAD และ SAD [54] ฟังก์ชั่น PDH ที่ลดลงตามที่ระบุไว้ใน AD จำกัดการส่งไพรูเวตเข้าสู่วงจร TCA ทำให้เกิดการสะสมของไพรูเวต และชอบการเผาผลาญแบบไม่ใช้ออกซิเจน

เมตาบอลิซึมแบบไม่ใช้ออกซิเจนนำไปสู่การผลิตแลคติคาซิดและลดความพร้อมของอะซิติล-โคเอ ซึ่งต่อมาลด OxPhos การสังเกตเหล่านี้แนะนำการเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมจาก OxPhos ไปเป็นไกลโคไลซิสอาจเกิดขึ้นพร้อมกับการลุกลามของ AD

การเปลี่ยนแปลงนี้อาจเป็นการตอบสนองแบบชดเชยเพื่อเพิ่มการผลิตพลังงานผ่านไกลโคไลซิส ซึ่งเป็นที่น่าสังเกตในบริบทของความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย [5, 6] สิ่งที่น่าสนใจคือรายงานกิจกรรมของ PDH, -KGDH และ ICDH ทั้งหมดว่ามีการควบคุมแคลเซียม ซึ่งบ่งบอกถึงความเชื่อมโยงที่ชัดเจนระหว่างระดับ mCa2+ และการเกิดโรค AD ซึ่งจะกล่าวถึงในหัวข้อต่อๆ ไป

การศึกษาล่าสุดยังบ่งชี้ว่าการดูดซึมไพรูเวตของไมโตคอนเดรียในเซลล์ที่แสดงออกของ FAD-PS2- ที่ลดลงอาจกระตุ้นให้เกิดความบกพร่องในพลังงานชีวภาพและการสังเคราะห์ ATP ของไมโตคอนเดรีย [13]

กลไกของ mitochondrial pyruvate fux ที่มีข้อบกพร่องนั้นสัมพันธ์กับการกระตุ้นมากเกินไปของ glycogen-synthase-kinase-3 (GSK3) ซึ่งจะลดการเชื่อมโยงของ hexokinase 1 กับไมโตคอนเดรีย และทำให้สารเชิงซ้อนตัวพาของไมโตคอนเดรียไพรูเวตไม่เสถียร [13]

ในทำนองเดียวกัน -KGD ความไวต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและกิจกรรมที่ลดลงในไฟโบรบลาสต์กลายพันธุ์ PS1 (M146L) แสดงให้เห็นกลไกที่เป็นไปได้สำหรับการขาดการเผาผลาญที่ขึ้นกับ ROS [18, 55] ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นดังที่เห็นในสมอง AD [56] ได้รับการรายงานว่าเพิ่มการแสดงออกของ SDHA (หนึ่งในสี่หน่วยย่อยที่เข้ารหัสด้วยนิวเคลียร์ของ complex II, SDH) [57,58] และกิจกรรมของ MDH [59]

โดยสรุป การเปลี่ยนแปลงในเอนไซม์เมตาบอลิซึมที่สำคัญอาจส่งผลต่อความสามารถของเซลล์ประสาทในการสร้าง ATP ผ่านทาง OxPhos และเป็นตัวขับเคลื่อนความเครียดของเซลล์ใน AD

นอกเหนือจากการประนีประนอมที่มีพลังแล้ว การลดปริมาณอะเซทิล-โคอะซัพพลายที่เกิดจากการเผาผลาญกลูโคสที่ลดลงหรือโดยการทำงานของ PDH ที่ลดลง จะทำให้การสังเคราะห์สารสื่อประสาทอะเซทิลโคลีน (ACh) ลดลง

AChis ที่เกิดจากโคลีนและ acetyl-CoA โดย cholineacetyltransferase หลังจากการสังเคราะห์ ACh จะถูกขนส่งผ่านกระบวนการที่ต้องใช้ ATP และเก็บไว้ใน synapticvesicles [60]

การสูญเสียการสังเคราะห์ ACh ใน AD ส่งผลให้เกิดการส่งผ่านสารสื่อประสาท cholinergic ที่ไม่มีข้อบกพร่อง [61, 62] สิ่งนี้ทำให้เกิดความเชื่อมโยงที่จับต้องได้อีกอย่างหนึ่งระหว่างการประนีประนอมที่มีพลังและความผิดปกติของเส้นประสาทใน AD

For more information:1950477648nn@gmail.com