เควอซิทินลดทอนความเป็นพิษต่อระบบประสาทที่เกิดจากอนุภาคนาโนของเหล็กออกไซด์ ตอนที่ 1

โปรดติดต่อoscar.xiao@wecistanche.comสำหรับข้อมูลเพิ่มเติม

พื้นหลัง

คำว่า nanomaterial หมายถึงวัสดุในระดับนาโน (1-100 นาโนเมตร) ที่มีมิติภายนอกหนึ่ง สอง หรือสามมิติ ในขณะที่คำว่าอนุภาคนาโน (NP) หมายถึงวัสดุที่มีมิติภายนอกทั้งสามในระดับนาโน [1] คุณสมบัติที่สำคัญที่สุดของ NPs คืออัตราส่วนพื้นผิวต่อมวลสูง กิจกรรมเร่งปฏิกิริยา การนำไฟฟ้าและความร้อน ความสามารถในการละลายสูง และความคล่องตัวในเนื้อเยื่อของร่างกาย [2] มีสองประเภททั่วไปของ biomedicine NPs (I) NPs อินทรีย์ส่วนใหญ่ประกอบด้วยโมเลกุลอินทรีย์ ไลโปโซม อิมัลชัน เดนไดรเมอร์ และพอลิเมอร์อื่นๆ ก่อตัวเป็นกลุ่มอินทรีย์ NPs (II) NPs อินทรีย์ที่ประกอบด้วยแกนโลหะ เช่น เหล็ก นิกเกิล โคบอลต์ ทอง ซิลิกา และออกไซด์ของเหล็กด้วยไฟฟ้า แม่เหล็ก ออปติคัล และคุณสมบัติเรืองแสง [3] อนุภาคนาโนของเหล็กออกไซด์ (IONPs) เป็นชั้นของอนุภาคนาโนแม่เหล็ก (MNPs) ที่ได้รับชื่อเสียงในความก้าวหน้าทางเทคโนโลยี [4,5] IONP มักจะทำขึ้น) แกนและหรือแม่เหล็ก (FeO) หรือแมกนีเซียม (y-Fe, O3) a สารเคลือบป้องกัน เช่น ไคโตซาน เดกซ์ทราน โพลีเอทิลีนไกลคอล(PEG) และโพลีไวนิลแอลกอฮอล์(PVA)[6-8] IONPs มีคุณสมบัติเฉพาะตัวที่ทำให้เป็นวัสดุชีวภาพที่เหมาะสมสำหรับการใช้งานทางการแพทย์ ตัวอย่างเช่น พฤติกรรมเฟอร์โรหรือเฟอร์โรแมกเนติกของพวกมันทำให้สามารถลักลอบค้ายาและแนะนำยาไปยังเนื้อเยื่อเป้าหมายได้ สามารถแปลเป็นภาษาท้องถิ่นในเนื้อเยื่อเฉพาะภายใต้สนามแม่เหล็กภายนอกเพื่อให้เรียกว่าตัวพาแม่เหล็ก (MTC)[9] นอกจากนี้ การใช้ IONP ในการถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็ก (MRI) เป็นเครื่องมือที่มีประสิทธิภาพสำหรับการสร้างภาพทางการแพทย์ที่มีความเปรียบต่างสูงและช่วยเพิ่มศักยภาพในการวินิจฉัยโรค [6,10]

กรุณาคลิกที่นี่เพื่อทราบข้อมูลเพิ่มเติม

นอกจากนี้ IONPs สามารถทำให้เซลล์มะเร็งไวต่อรังสีและเคมีบำบัดมากขึ้นโดยการเพิ่มอุณหภูมิของเนื้องอก (hyperthermia) นอกจากนี้ ความสามารถของ IONPs ในการข้ามอุปสรรคเลือดและสมอง (BBB) ​​เป็นคุณสมบัติพิเศษสำหรับการขนส่งยาไปยังสมองในความผิดปกติทางระบบประสาท [6-8] ในปัจจุบัน มีสารประกอบ SPION ที่ได้รับการรับรองจาก FDA จำนวนมาก (รวมถึง ferumoxide(Feridex IV), ferumoxytol (Lumirem) และ ferumoxytol(Feraheme)) สำหรับใช้ในคลินิกและอื่น ๆ ที่ทำการทดลองทางคลินิก รวมทั้งจำนวนของ IONP ที่เกี่ยวข้อง , กำลังดำเนินการอยู่ แม้จะมีข้อดีที่กล่าวไว้ข้างต้น แต่การศึกษาในหลอดทดลองและในร่างกายได้ให้หลักฐานเกี่ยวกับความเป็นพิษต่อระบบประสาทที่เป็นไปได้ของ IONP เนื่องจากการสะสมของธาตุเหล็กอิสระ การผลิต ROS และการรวมตัวของโปรตีน [11-14] อย่างไรก็ตาม การปรับเปลี่ยนคุณสมบัติทางเคมีฟิสิกส์ของ NPS เช่น ความเข้มข้น ขนาด และการเคลือบพื้นผิวสามารถเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานและคุณสมบัติความเป็นพิษต่อเซลล์ [14] นอกจากนี้ การใช้สารต้านอนุมูลอิสระตามธรรมชาติ เช่น การเสริม quercetin(QC) พร้อมกัน อาจเป็นแนวทางที่มีประโยชน์ในการขจัดความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันของสมองอันเนื่องมาจาก IONPs[15] QC(3,3',4',5,7-pentahydroxy flavone)อยู่ในกลุ่มฟลาโวนอยด์และชั้นย่อยฟลาโวนอลที่มีสูตรทางเคมีของ C15H10O7[16] QC เป็นส่วนประกอบหลักในผลไม้ เมล็ดพืช ผัก และถั่วหลายชนิด ผลประโยชน์ของ QC ได้รับการตรวจสอบในความผิดปกติหลายอย่างเช่นโรคมะเร็งและโรคเกี่ยวกับระบบประสาท [17, 18] QC สามารถเลื่อนหรือป้องกันโรคทางระบบประสาทผ่านวิถีทางโมเลกุลหลายทาง [16, 19] QC ปรับสถานะความเครียดออกซิเดชันผ่านการจับกับออกซิเจนและ/หรือไนโตรเจนที่ทำปฏิกิริยา (ROS/RNS) และโดยผลกระทบต่อการแสดงออกและการทำงานของสารต้านอนุมูลอิสระด้วยเอนไซม์/ที่ไม่ใช่เอนไซม์[15, 20] QC ยังป้องกันปฏิกิริยาของเฟนตันด้วยการสร้างสารเชิงซ้อนของเหล็ก-QC ที่เสถียร ดังนั้นจึงลบ ROS/RNS [18] ออกทางอ้อม นอกจากนี้ ในสภาวะที่มีภาวะเหล็กเกิน QC สามารถควบคุมสภาวะสมดุลของเหล็กได้ [21] QC ไม่สามารถข้าม BBB ได้ดีเนื่องจากความสามารถในการละลายต่ำ ความไม่เสถียร และการดูดซึมต่ำ[20] การใช้ IONP เป็นวิธีแก้ปัญหาที่มีประสิทธิภาพในการเอาชนะข้อจำกัดเหล่านี้ [22] ดังนั้น การรวม QC กับ IONP จึงเป็นทางออกที่เป็นประโยชน์ร่วมกันในการแก้ความเป็นพิษของธาตุเหล็กและเพิ่มการดูดซึมของ QC ผลประโยชน์ของ QC ต่อความเป็นพิษต่อระบบประสาทที่เกิดจาก IONP นั้นไม่ได้ระบุไว้อย่างชัดเจน ในการตรวจสอบนี้ เราแสดงหลักฐานว่า QC สามารถต่อต้านความเป็นพิษที่เกิดจากเหล็กเกินพิกัดได้ ภาวะเหล็กเกินนี้อาจเกิดจากเมแทบอลิซึมของ IONP หรือแหล่งอื่นๆ อย่างไรก็ตาม QC น่าจะมีกิจกรรมที่เท่าเทียมกันในการกำจัดธาตุเหล็กส่วนเกินที่เกิดจากแหล่งต่างๆ

ซิสทานเช่สามารถป้องกันโรคอัลไซเมอร์ได้

เมแทบอลิซึมของธาตุเหล็กและสภาวะสมดุล

ธาตุเหล็กในร่างกายของเราเป็นแร่ธาตุที่จำเป็นสำหรับกระบวนการพื้นฐานหลายอย่าง เช่น การขนส่งออกซิเจนและการทำงานของไมโตคอนเดรีย ธาตุเหล็กยังเป็นปัจจัยร่วมมีส่วนร่วมในปฏิกิริยาของเอนไซม์ ได้แก่ การจำลองดีเอ็นเอ การถอดรหัสอาร์เอ็นเอ การแปลโปรตีน และการสังเคราะห์ไมอีลิน [23,24] ร่างกายมนุษย์มีธาตุเหล็กประมาณ 3-4 กรัม ซึ่งอาจสูญเสียได้ถึง 0.1 เปอร์เซ็นต์ทุกวันภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยาและพยาธิสภาพที่มักจะชดเชยด้วยการบริโภคอาหารในแต่ละวัน [25] ทั้งการขาดธาตุเหล็กและภาวะเหล็กเกินสามารถส่งผลต่อการพัฒนาและการทำงานของสมองตั้งแต่ทารกในครรภ์จนถึงวัยผู้ใหญ่ [26-28] อาหารประจำวันมีธาตุเหล็กอยู่ 2 รูปแบบ: ธาตุเหล็กฮีมที่มีเฟอร์รัสไอออน (Fe2) ที่ดูดซึมได้ซึ่งมีอยู่ในเนื้อแดงและอาหารทะเล และธาตุเหล็กที่ไม่ใช่ฮีมที่มีเฟอร์ริกไอออน (Fe3 บวก )ซึ่งมีอยู่ในอาหารที่มีพืชเป็นส่วนประกอบหลัก [29,30] ]. การดูดซึมธาตุเหล็กสามารถควบคุมได้ผ่านระดับธาตุเหล็กในร่างกายและสารควบคุมธาตุเหล็กหลายตัว [27] Duodenal cytochrome B(Dcytb) เป็นพลาสมา transmembrane ferrireductase ที่ขึ้นกับ ascorbate ซึ่งจะเปลี่ยน Fe3 บวกเป็น Fe2 plus บนเยื่อหุ้มปลายของเซลล์ดูดซับลำไส้ enterocytes [31] เหล็กเข้าสู่เซลล์ผ่านตัวลำเลียงโลหะ [32] ตัวขนส่งโลหะแบบไดวาเลนต์ 1 (DMT1) และโปรตีนพาหะของฮีม 1 (HCP1) เป็นตัวขนส่งธาตุเหล็กที่ไม่ใช่ฮีมและฮีมหลัก ตามลำดับ พวกเขาสามารถถ่ายโอน Fe2 plus และ heme จากลำไส้เล็กไปยัง enterocytes [29,30,32] HCP1 อย่างพึงประสงค์คือสารขนส่งโฟเลตที่มีสัมพรรคภาพสูง [33] ในขั้นตอนต่อไป Fe2 plus ที่เกิดจาก non-heme และ heme iron ที่ย่อยสลายโดย heme oxygenase-1(H2O-1) เข้าสู่แอ่งของเหล็กที่ไม่ใช้งาน (LIP) ซึ่งเป็นสระเหล็กภายในเซลล์ชั่วคราว[23] Fe2 plus ส่วนใหญ่นี้ถูกปลดปล่อยออกจากเซลล์โดยผู้ส่งออกเหล็ก ferroportin ในเยื่อหุ้มเซลล์ข้างใต้ของ enterocytes [34] ส่วนเกินของมันถูกถ่ายโอนไปยังโปรตีนที่กักเก็บธาตุเหล็กในเซลล์ที่เรียกว่าเฟอร์ริติน เฟอร์ริตินในลำไส้เป็นปัจจัยที่มีประสิทธิผลในการดูดซึมธาตุเหล็กเนื่องจากกิจกรรมของเฟอร์รอกซิเดสของหน่วยย่อย H ที่ออกซิไดซ์ Fe2 บวกกับ Fe3 บวกอีกครั้ง [23,35,36] ในทางกลับกัน ธาตุเหล็กที่ปล่อยออกมาจาก enterocytes จะถูกออกซิไดซ์ใหม่เป็น Fe3 plus โดย ferroxidases (เช่น multicopper hephaestin ที่จับกับเมมเบรนและ multicopper ceruloplasmin ที่ละลายน้ำได้และ / เมมเบรน) ซึ่งเกี่ยวข้องกับการส่งออกธาตุเหล็กโดย ferroportin [37, 38] การเกิดออกซิเดชันของเหล็กเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการถ่ายโอนธาตุเหล็กโดย Transferrin ที่ปราศจากธาตุเหล็กในพลาสมาซึ่งเรียกว่า apo-transferrin (Apo-Tf) การดักจับและกักเก็บ Fe3 plus โดยโปรตีนที่เก็บธาตุเหล็ก เช่น เฟอร์ริตินและทรานเฟอร์รินจะกด Fe3 plus การเกิดปฏิกิริยาและการสร้างอนุมูลอิสระ[39] Apo-Tf จับกับเฟอร์ริกไอออนสองตัวที่ pH ด่างปกติ (7.4) ของพลาสมาเพื่อสร้าง holo-transferrin (Holo-Tf) ไกลโคโปรตีนที่บรรจุธาตุเหล็กนี้เป็นสระเหล็กในพลาสมาส่งธาตุเหล็กไปยังเนื้อเยื่อเป้าหมาย เช่น ไขกระดูก ตับ และสมอง [25,40, 41] (รูปที่ 1) เซลล์ตับและแมคโครฟาจมีหน้าที่ในการจัดเก็บเหล็กและการรีไซเคิลเหล็กตามลำดับ [42] ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา โดยประมาณทั้งหมด

ของเหล็กนอกเซลล์เข้าสู่เซลล์เป้าหมายในรูปของทรานเฟอร์รินที่ถูกผูกไว้ อย่างไรก็ตาม ความอิ่มตัวของ Transferrin อันเนื่องมาจากภาวะเหล็กเกินจะป้องกันไม่ให้เหล็กจับกับ Transferrin และนำไปสู่การดูดซึมธาตุเหล็กที่ไม่มีการถ่ายโอน (NTBI) [43] Holo-Tf จับกับ transferrin receptor (TfR) บนพื้นผิวของเซลล์ส่วนใหญ่[44] สารเชิงซ้อน Holo-Tf-TfR ถูกทำให้อยู่ภายในเซลล์ผ่านทางถุงน้ำที่เคลือบด้วย clathrin ร่วมกับอะแดปเตอร์โปรตีน 2 (AP2) ในวัฏจักรเอนโดไซโตซิสที่ชื่อว่า clathrin-mediated endocytosis (CME)[45,46] ถุง endocytic สูญเสียการเคลือบ clathrin และต่อมารวมเข้ากับเยื่อหุ้มเอนโดโซม[45, 47] Fe บวกใน pH ที่เป็นกรด (5.5-6.0) ของเอนโดโซมตอนปลายถูกปลดปล่อยจากสารเชิงซ้อนของทรานเฟอร์ริน-ทีอาร์ ในขณะที่ทรานเฟอร์รินยังคงจับกับ TfR และแปลงใหม่เป็น Apo-Tf นอกจากนี้ endo-somal ferrireductase เช่น 6-transmembrane epithelial antigen of the prostate (Step) จะลด Fe3 ที่ไม่ละลายน้ำ บวกกับ Fe2 ที่ละลายได้ บวกกับที่ขนส่งจาก endosomal lumen ไปยัง cytosol โดย DMT1.Apo-Tf ที่จับกับ TfR ถูกนำกลับมาใช้ใหม่สู่ผิวเซลล์และแยกตัวออกจากตัวรับที่ pH 7.4 [38,47-50] ที่นี่ TfR พร้อมที่จะผูก Holo-Tf ตัวถัดไปและเริ่มรีไซเคิล [51] Cytosolic iron เผชิญกับหลายเส้นทาง:(I) การมีส่วนร่วมในการทำงานทางชีววิทยาโดยการฝังอยู่ภายใน metalloproteins (I) การมีส่วนร่วมในการถ่ายทอดพลังงานยล (II) การจัดเก็บในรูปของเฟอร์ริติน [48,52] นอกจากนี้ การเสื่อมสภาพของไลโซโซมของเฟอร์ริตินยังนำไปสู่การก่อตัวของสารสะสมธาตุเหล็ก กล่าวคือ ฮีโมซิเดริน ซึ่งสัมพันธ์กับสภาวะทางพยาธิสรีรวิทยา (เช่น ธาตุเหล็กเกินพิกัด)และเกี่ยวข้องกับการสร้างอนุมูลอิสระที่ทำปฏิกิริยาได้ [30,48]

สภาวะสมดุลของธาตุเหล็กได้รับการดูแลโดยปัจจัยหลายประการ เช่น ฮอร์โมนเฮปซิดินและโปรตีนควบคุมธาตุเหล็ก (IRP1 และ IRP2)/เส้นทางส่งสัญญาณองค์ประกอบที่ตอบสนองต่อธาตุเหล็ก (IRE) [42] Hepcidin ซึ่งผลิตโดยตับเป็นตัวควบคุมระบบที่จำเป็น เมื่อธาตุเหล็กมีมาก hepcidin จะจับกับ enterocyte ferroportin และสกัดกั้นการส่งออกธาตุเหล็กออกจากเซลล์ [35,42] ในระดับเซลล์ เส้นทางการส่งสัญญาณ IRP/IRE จะควบคุมสภาวะสมดุลของธาตุเหล็ก ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของธาตุเหล็กในร่างกาย ในภาวะขาดธาตุเหล็ก IRP จะจับกับ IRE motif ที่ 5'-untranslated region (5'UTR) ของ ferroportin และ ferritin transcripts เพื่อระงับการแปล mRNA ของพวกมัน ในขณะที่การเชื่อมโยงของ IRP กับบรรทัดฐาน IRE ที่การปิด 3′-UTR และการถอดเสียง DMT1 จะทำให้ mRNA เสถียรเพื่อปรับปรุงการแปล กระบวนการเหล่านี้ส่งผลให้เหล็กในพลาสมาลดลงและเพิ่มธาตุเหล็กในเซลล์เพื่อใช้ในกระบวนการเผาผลาญอาหาร [50] ในทางตรงกันข้าม เมื่อธาตุเหล็กมีมาก IRP จะไม่สามารถจับกับ IRE motif ที่ 5'UTR ของทั้งเฟอร์โรพอร์ตตินและเฟอร์ริตินทรานสคริปต์ได้ และปรับปรุงการแปล mRNA ของพวกมัน เช่นเดียวกับ IRP ไม่สามารถผูกกับ IRE motif ที่ 3'-UTR ของ TfR และ DMT1 ถอดเสียงและทำให้ mRNA ไม่เสถียรเพื่อระงับการแปล [53]

ธาตุเหล็กในสมอง

เนื่องจากมีความเกี่ยวข้องกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างโรคเกี่ยวกับระบบประสาทและการเผาผลาญของเหล็กที่ผิดปกติ จำเป็นต้องมีคำอธิบายที่ถูกต้องเกี่ยวกับชะตากรรมของธาตุเหล็กในระบบประสาทส่วนกลาง [48] ธาตุเหล็กใน CNS มีบทบาทสำคัญในการทำงานของระบบประสาทปกติหลายอย่าง รวมถึงการแบ่งเซลล์ การผลิตพลังงาน แอกซอนไมอีลิเนชัน การแตกแขนงของเดนไดรต์ และการสังเคราะห์สารสื่อประสาท เช่น โดปามีนและเซโรโทนิน [24,53-55] ธาตุเหล็กเป็นปัจจัยร่วมสำหรับไทโรซีนไฮดรอกซีเลสที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์โดปามีนและทริปโตเฟนไฮดรอกซิเลสที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์เซโรโทนิน [54] โดปามีนเป็นแคเทโคลามีนชนิดหนึ่งในสมองที่สามารถปลดปล่อยไปยังบางส่วนของฮิบโปแคมปัส อาจเป็นบริเวณ CAL และช่วยเพิ่มศักยภาพในระยะยาว (LTP)[56] การขาดธาตุเหล็กเกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ไมอีลินที่ลดลง ซึ่งเกิดจากเซลล์เกลียของไมอีลิเนต เช่น โอลิโกเดนโดรไซต์ ตามมาด้วยผลที่ตามมา เช่น ความจำเสื่อม [57] ธาตุเหล็กถูกส่งไปยังเซลล์สมองโดยสิ่งกีดขวางเลือดสมอง (BBB) ​​และสิ่งกีดขวางเลือด - CSF (BCB) ธาตุเหล็กส่วนใหญ่เข้าสู่ของเหลวคั่นระหว่างหน้าในสมอง (ISF) โดยข้าม BBB และธาตุเหล็กบางส่วนเข้าสู่น้ำไขสันหลัง (CSF) โดยข้าม BCB ภายในช่องท้องคอรอยด์ [58] วิถี Holo-Tf-TfR เป็นหนึ่งในเส้นทางของธาตุเหล็กที่ไปสู่สมองที่รู้จักกันดี [59] เช่นเดียวกับเซลล์ประเภทอื่นๆ ที่กล่าวถึงข้างต้น การหมุนเวียน Holo-Tf จะจับกับ TfR บนเมมเบรนของเซลล์บุผนังหลอดเลือดฝอยของ BBB และเซลล์เยื่อบุผิวคอรอยด์ plexus ของ BCB การจับนี้ส่งผลให้เกิดการแตกตัวของเยื่อหุ้มเซลล์พร้อมกับสารเชิงซ้อน Holo-Tf-TfR ผ่านกระบวนการ CME รูปแบบที่ลดลงของธาตุเหล็กสามารถส่งออกจากเส้นเลือดฝอยในสมองโดย ferroportin ไปยัง ISF และ CSF หลังจากแยกออกจากกัน หลังจากการออกซิไดซ์อีกครั้งของ Fe2 บวกกับ Fe3 ที่อาศัยโดยเฟอร์รอกซิเดส Fe3 plus จะจับกับทรานเฟอร์รินและการดูดซึมโดยเซลล์ประสาท (เช่น โอลิโก-เดนโดรไซต์, แอสโตรไซต์, ไมโครเกลีย และเซลล์ประสาท) ผ่านทางเอนโดไซโทซิสที่อาศัยรีเซพเตอร์ [23,24,58, 60-62]. อย่างไรก็ตาม ธาตุเหล็กบางชนิดอาจดูดซึมได้ในรูปของ NTBI ซึ่งมีแนวโน้มโดย DMT1 [59] หลังจากการลด Fe3 บวกเป็น Fe2 บวกโดยเฟอร์รีรีดักเตส [63] (รูปที่ 2) การดูดซึมธาตุเหล็กโดยเซลล์ประสาท ได้แก่ ธาตุเหล็กที่จับกับ Transferrin และ NTBI การควบคุม TfR ที่เพิ่มขึ้นในเซลล์ประสาทในภาวะขาดธาตุเหล็ก ซึ่งบ่งชี้ว่าการดูดซึมธาตุเหล็กที่จับกับทรานเฟอร์รินอย่างกว้างขวางผ่านตัวรับนี้ [64] เซลล์ประสาทและเซลล์ประเภทอื่นๆ อาจได้รับ NTBI ผ่าน DMT1 อย่างไรก็ตาม กลไกของ NTBIuptake ยังไม่ได้รับการชี้แจงอย่างชัดเจน [65] ผู้ส่งออกธาตุเหล็กในเซลล์ประสาทเหมือนกับเฟอร์โรพอร์ตตินที่แสดงออกไปทั่วเยื่อหุ้มเซลล์ นอกจากนี้ยังพบเฟอร์ริตินในฐานะโปรตีนที่เก็บธาตุเหล็กในเซลล์ประสาทบางชนิด [64] (เช่น เซลล์ประสาทโดปามีน)[66] ธาตุเหล็กยังมีอยู่ในช่องว่าง synaptic ของเซลล์ประสาท ซึ่งถูกปลดปล่อยออกจากปลายแอกซอน [24] มีกลไกหลายอย่างในการรีไซเคิลเหล็กเพื่อหมุนเวียนอย่างเป็นระบบ ตัวอย่างเช่น Holo-Tf ผูกมัดกับ TfR บนเยื่อ abluminal ของ BBB และการขนส่งที่เป็นสื่อกลางด้วยแกรนูลอะแรคนอยด์ได้รับการเสนอให้เป็นกลไกในการส่งออกธาตุเหล็กจากสมองไปสู่การไหลเวียน [67] ธาตุเหล็กส่วนเกินที่เกิดจากสภาวะทางพยาธิวิทยาหรือความชราภาพก็กลับไปสู่ระบบไหลเวียน Moos et al. โดยการฉีด transferrin radiolabeled with 5Fe และ 12I เข้าไปในโพรงด้านข้าง เสนอเส้นทางหลักของการดูดซึมธาตุเหล็กกลับเข้าไปในพลาสมาเลือดซึ่งถูกกระตุ้นจาก subarachnoid และขนส่งผ่าน BCB [68] นอกจากนี้ การขจัดเซลล์ apoptotic/necrotic ในสมองภายใต้สภาวะที่มีการอักเสบผ่าน phagocytosis มีส่วนทำให้เกิดการไหลออกของธาตุเหล็กในพลาสมาเลือดจากสมองโดย phagocytes [64] อย่างไรก็ตาม กลไกที่แน่นอนของการส่งออกธาตุเหล็กกลับสู่ระบบไหลเวียนไม่ชัดเจนและจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม

พิษต่อระบบประสาทที่เกิดจากเหล็กเกิน

เหล็กเป็นองค์ประกอบทางเคมีที่เป็นของโลหะทรานซิชันที่มีกิจกรรมผู้บริจาคอิเล็กตรอนและตัวรับ [69] แม้ว่าธาตุเหล็กจะเป็นองค์ประกอบสำคัญในการทำงานของระบบประสาท แต่ส่วนเกินก็สามารถนำไปสู่การรวมตัวของโปรตีนและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ผลที่ทำลายล้างมากที่สุดคือการตายของเซลล์ประสาท [14, 70] ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการควบคุมสภาวะสมดุลธาตุเหล็กอย่างถูกต้อง [69] การสะสมของธาตุเหล็กส่วนใหญ่เกิดขึ้นในอายุปกติ แต่ปัจจัยที่ขึ้นกับอายุ/ที่ไม่ขึ้นกับวัยหลายประการเกี่ยวข้องกับการลุกลาม รวมถึงการสูบบุหรี่ ดัชนีมวลกายสูง (BMI)[70] ความผิดปกติของธาตุเหล็กเกินจากพันธุกรรม (เช่น ฮีโมโครมาโตซิส)[71] ธาตุเหล็กที่เกิดจากการถ่ายเลือด ภาวะโลหิตจางชนิดมากเกินไป [72] และโรคทางระบบประสาท [73] นอกจากนี้ การใช้ IONP ในการวินิจฉัยและรักษาโรค (เช่น โรคทางระบบประสาท) อาจส่งผลให้เกิดการสะสมของธาตุเหล็ก[14, 15] ธาตุเหล็กที่มากเกินไปเป็นตัวการสำคัญในปฏิกิริยาที่ทำลายเนื้อเยื่อโดยการผลิต ROS/RNS มากเกินไป ซึ่งเรียกสั้นๆ ว่า RONS [74, 75] ภาวะนี้นำไปสู่ความไม่สมดุลระหว่างสารต้านอนุมูลอิสระและสารโปรออกซิแดนท์ ซึ่งเรียกว่าความเครียดจากไนโตรและ/หรือออกซิเดชัน [74] แม้จะมีความสัมพันธ์ระหว่างภาวะเหล็กเกินและความเค้นจากไนโตรเซทีฟ แต่ก็ไม่ได้อธิบายไว้อย่างเพียงพอ ดังนั้น ในการศึกษานี้ เราจึงเน้นที่ความสัมพันธ์ระหว่างภาวะเหล็กเกินพิกัดและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน สมองเป็นอวัยวะที่อ่อนไหวต่อ ROS เนื่องจากการบริโภคออกซิเจนและธาตุเหล็กอย่างต่อเนื่อง มีกรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงซ้อน (PUFAs) ในเปอร์เซ็นต์สูงที่มีความเปราะบางต่อการเกิดออกซิเดชัน และการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระที่อ่อนแอกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับเนื้อเยื่ออื่นๆ [76] ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา ROS เกิดขึ้นจากการเผาผลาญของเซลล์ การลดออกซิเจน (O) ผ่าน Fe2 plus ทำให้เกิด Fe3 และซูเปอร์ออกไซด์แอนไอออน (O,.) ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของสปีชีส์ปฏิกิริยาอื่น ๆ (2Fe2 บวกบวก 2O, →2Fe บวกบวก 2O,) เอนไซม์ซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตส (SOD) เปลี่ยน O เป็นไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ (H2O) และ O2(2O2…- บวก 2H บวก →H, O2 บวก O2) H, O2 ถูกแปลงเป็นน้ำ (H2O) ผ่านเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระ เช่น กลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส (GPX) และคาตาเลส (CAT) (2H, O,→2H, O บวก O) ปฏิกิริยาเหล่านี้ได้รับการควบคุมอย่างระมัดระวังและถือว่าเป็นส่วนหนึ่งของระบบการส่งสัญญาณของเซลล์ [77, 78] อย่างไรก็ตาม H, O2 จะเข้าสู่ปฏิกิริยาทำลายล้างของเฟนตันเมื่อมีโลหะชีวภาพที่ออกฤทธิ์รีดอกซ์ เช่น ธาตุเหล็กอิสระ ระหว่างปฏิกิริยาเฟนตัน Fe2 บวกในฐานะผู้บริจาคอิเล็กตรอนจะให้

อิเล็กตรอนสำหรับ H,O, รีดิวซ์ด้วยเหตุนี้ Fe3, ไฮดรอกไซด์(H2O-) และไฮดรอกซิลเรดิคัลที่เป็นพิษสูง (OH') จึงถูกผลิตขึ้น (H O บวก Fe2 บวก →Fe3 บวก บวก OH- บวก OH') การลดลงผ่าน O.- ในธาตุเหล็ก-ในทางกลับกัน Fe3 plus r โปรตีนกำมะถันต่ออายุ Fe2 plus สำหรับปฏิกิริยา Fenton (Fe3 plus plus O.- → Fe2 plus plus O,) [77,78] ดังนั้น ปฏิกิริยาที่อ้างถึงปฏิกิริยา Haber-Weiss ซึ่งต้องการไอออนของเหล็ก (O·- บวก H, O, → OH" บวก O2 บวก OH-) [23] ภาวะเหล็กเกินและ ROS เสริมกำลังซึ่งกันและกันและสร้างความเสียหายให้กับกรดนิวคลีอิก ไขมัน โปรตีน และเซลล์ต่างๆ เช่น ไมโทคอนเดรีย [24] ROS ที่เกิดจากปฏิกิริยาเฟนตันสามารถนำไปสู่การออกซิเดชันของเบส DNA รอยโรคเหล่านี้ได้รับการซ่อมแซมด้วยกลไกเด่นของการซ่อมแซมดีเอ็นเอที่เรียกว่า การซ่อมแซมการตัดตอนฐาน (BER) แต่ ธาตุเหล็กจะจับกับเอ็นไซม์ BER สองตัวโดยตรง รวมทั้ง nei เช่น DNA glycosylase (NEIL1) และ NEIL2 ดังนั้นจึงไปยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ [79] การเกิด Lipid peroxidation เกิดขึ้นภายใต้ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการปรากฏตัวของธาตุเหล็ก , ROS ทำปฏิกิริยาโดยตรงกับ PUFA ของเมมเบรนเพื่อผลิตอัลดีไฮด์ที่เป็นพิษ เช่น 4-Hydroxynonenal (4-HNE) และ Malondialdehyde(MDA) ธาตุเหล็กเป็นตัวเร่งสำหรับกระบวนการนี้ นอกจากนี้ ROS โดยการโจมตีโปรตีนเมมเบรนยังนำไปสู่ การเปลี่ยนแปลง ในด้านสถาปัตยกรรม การซึมผ่าน ความแข็งแกร่ง และความสมบูรณ์ของเมมเบรน [76] ผลิตภัณฑ์ลิปิดเปอร์ออกซิเดชั่นสามารถผลิตโปรตีนที่พับผิดผ่านคาร์บอนิลเลชั่น ระบบยูบิควิติน-โปรตีอาโซมไม่สามารถย่อยสลายโปรตีนที่พับผิดส่วนได้ ดังนั้นการรวมตัวของโปรตีนและการเสื่อมของระบบประสาทสามารถเกิดขึ้นได้ [14] เยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียมีแนวโน้มที่จะเกิดความเสียหายเนื่องจาก PUFAs ระดับสูง [80] ROS ที่เกิดจากธาตุเหล็กที่มากเกินไปจะเพิ่มการซึมผ่านของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรีย ซึ่งจะปล่อยธาตุเหล็กออกจากออร์แกเนลล์นี้ นอกจากนี้ ธาตุเหล็กที่มากเกินไปยังส่งผลกระทบต่อความร่วมมือของธาตุเหล็กและแคลเซียม ดังนั้นจึงสามารถทำลายเส้นทางการส่งสัญญาณที่ปลายน้ำซึ่งเกี่ยวข้องกับการทำงานของการรับรู้ เช่น ความเป็นพลาสติกซินแนปติก การทำงานของไมโตคอนเดรีย และการเติบโตของแอกซอน

ธาตุเหล็กส่วนเกินไม่เพียงแต่นำไปสู่ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย แต่ยังทำให้แคลเซียมและไซโตโครมซีปล่อยออกจากออร์แกเนลล์นี้ไปสู่ไซโตซอลและในที่สุดเซลล์ตาย [14,81] มีรายงานถึงความเป็นพิษต่อระบบประสาทที่เกิดจากโดปามีนว่าเป็นอีกกลไกหนึ่งของการเสื่อมสภาพของระบบประสาทที่ขึ้นกับธาตุเหล็ก ในเรื่องนี้ เมแทบอไลต์ที่เกิดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันของโดปามีนมากเกินไป (เช่น ปฏิกิริยาควิโนน) ทำให้เซลล์ประสาทตาย กระบวนการนี้เร่งโดยเหล็กส่วนเกินและความเครียดออกซิเดชัน [82] ในสภาวะทางสรีรวิทยา เซลล์ประสาทจะกำจัดผลิตภัณฑ์ออกซิเดชันด้วยกลไกหลายอย่าง ตัวอย่างเช่น กลูตาไธโอน (GSH) เป็นสารต้านอนุมูลอิสระที่มีประสิทธิภาพซึ่งรักษาระดับสารออกซิไดซ์ภายในเซลล์ให้สมดุลโดยจับกับผลิตภัณฑ์ออกซิเดชันและกำจัดออกจากเซลล์ประสาท [76, 82] อย่างไรก็ตาม ในสภาวะทางพยาธิวิทยา ภาวะเหล็กเกินจะลดระดับของ GSH ที่นำไปสู่การแสดงออกของ TfR มากเกินไปและการเหนี่ยวนำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันอีกครั้ง ระดับ TfR ที่สูงจะทำให้มีธาตุเหล็กไหลเข้าสู่เซลล์มากขึ้น ซึ่งทำให้ภาวะเหล็กเกินพิกัดและความเครียดออกซิเดชันรุนแรงขึ้น[14] ดังนั้น ภาวะเหล็กเกินที่มาพร้อมกับผลิตภัณฑ์ออกซิเดชันเบื้องต้น เช่น OH ผลิตภัณฑ์ออกซิเดชันทุติยภูมิ เช่น อัลดีไฮด์ที่เป็นพิษ และการรวมตัวของโปรตีนสามารถทำให้เกิดการตายของเซลล์ประสาทได้ [76] Ferroptosis เป็นการตายของเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับธาตุเหล็กที่เกี่ยวข้องกับโรคความเสื่อมและโรคที่ไม่เสื่อมเช่นโรคอัลไซเมอร์ (AD), โรคพาร์คินสัน (PD) และโรคหลอดเลือดสมอง [81] Ferroptosis นั้นแตกต่างจากประเภทของการตายของเซลล์แบบตั้งโปรแกรมและที่ไม่ได้ตั้งโปรแกรมไว้ ซึ่งเป็นผลมาจากความเครียดจากออกซิเดชันและการเกิดลิปิดเปอร์ออกซิเดชันขั้นสุดท้าย (รูปที่ 3) ระหว่างภาวะเฟอร์รอปโทซิส ระดับ GSH ที่ลดลงและกิจกรรม GPX จะนำไปสู่การเกิดลิพิดเปอร์ออกซิเดชันเมื่อมี Fe2[83] Ferroptosis ป้องกันได้โดยสารต้านอนุมูลอิสระที่เกี่ยวข้องกับการขับธาตุเหล็กและฤทธิ์ต้านการเกิดออกซิเดชันของไขมัน [81] มีความเข้มข้นของธาตุเหล็กสูงในบริเวณต่างๆ ของสมอง รวมทั้งเปลือกสมอง ฮิปโปแคมปัส ซีรีเบลลัม ต่อมทอนซิล และปมประสาทในผู้สูงอายุที่มีสุขภาพดี ซึ่งบริเวณเหล่านี้มักเกี่ยวข้องกับโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อม ความเข้มข้นของธาตุเหล็กในสมองของผู้ป่วยที่มีความเสื่อมของระบบประสาทนั้นสูงกว่าการสูงวัยอย่างมีสุขภาพดีอย่างเห็นได้ชัด [24] ธาตุเหล็กที่มากเกินไปในวัยชราอาจเกิดจากวิถีทางพยาธิวิทยาหลายประการ รวมถึงสภาวะการอักเสบ การซึมผ่านของ BBB ที่เพิ่มขึ้น และการรบกวนของสภาวะสมดุลของเหล็ก นอกจากนี้ ภาวะเหล็กเกินใน neuroglia และเซลล์ประสาททำให้การอักเสบของเส้นประสาทรุนแรงขึ้นและนำไปสู่การตายของเซลล์ประสาท [24] มีความสัมพันธ์ที่มีความหมายระหว่างการสะสมของธาตุเหล็ก อายุของสมองปกติ และโรคทางระบบประสาท เช่น AD[84], PD[85] และโรคหลอดเลือดสมอง [86](รูปที่ 4)

บทความนี้คัดลอกมาจาก Bardestani et al เจ นาโนไบโอเทคโนล (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0