คุณสมบัติในการป้องกันของ GLP-1 และฮอร์โมนเปปไทด์ที่เกี่ยวข้องในความผิดปกติของระบบประสาท ตอนที่ 2
Jun 20, 2024
6|การเลียนแบบ GLP-1 มีคุณสมบัติต้านการอักเสบ
โรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทที่ลุกลามอย่างรวดเร็ว รวมถึงโรคหลอดเลือดสมองทำให้เกิดการตอบสนองการอักเสบแบบเรื้อรังในสมอง (Clark & Vissel, 2018; deOliveira Manoel & Macdonald, 2018; Ferrari & Tarelli, 2011; Lukiw &Bazan, 2000)
เนื่องจากแนวโน้มการสูงวัยของประชากรยังคงทวีความรุนแรงมากขึ้น โรคความเสื่อมจึงกลายเป็นหัวข้อที่น่ากังวลอย่างมาก หลายๆ คนเชื่อว่าความจำจะค่อยๆ ลดลงตามอายุ อย่างไรก็ตามนี่ไม่ใช่กรณี ความทรงจำของผู้สูงอายุส่วนใหญ่ไม่เปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญภายใต้อิทธิพลของโรคความเสื่อม
โรคความเสื่อมมักส่งผลต่อเนื้อเยื่อประสาท ซึ่งนำไปสู่ปัญหาต่างๆ เช่น ความเสื่อมถอยทางสติปัญญาและความผิดปกติของการรับรู้ ตัวอย่างเช่น โรคอัลไซเมอร์เป็นโรคความเสื่อมที่พบบ่อยที่ทำให้เซลล์ประสาทในสมองตายและฝ่อ ซึ่งส่งผลต่อการทำงานต่างๆ เช่น การเรียนรู้ การเคลื่อนไหว การคิด และความจำ โรคความเสื่อมมีผลกระทบต่อความจำมากแค่ไหน?
การวิจัยล่าสุดแสดงให้เห็นว่าผลกระทบของโรคความเสื่อมต่อความจำนั้นยังไม่แน่นอน แม้ว่าโรคเหล่านี้อาจส่งผลต่อความทรงจำของผู้สูงอายุได้ในระดับหนึ่ง แต่ผลกระทบนี้ไม่จำเป็นต้องถึงแก่ชีวิตหรือไม่สามารถรักษาให้หายขาดได้ ในทางตรงกันข้าม ผู้สูงอายุจำนวนมากยังสามารถรักษาความทรงจำที่ดีได้หลังจากทรมานจากโรคความเสื่อม และยังสามารถปรับปรุงความจำของตนเองผ่านมาตรการการจัดการตนเองและการรักษาที่กระตือรือร้น
ตัวอย่างเช่น ผู้สูงอายุสามารถรักษาความทรงจำที่ดีได้โดยการพัฒนานิสัยการใช้ชีวิตที่ดีต่อสุขภาพ มาตรการต่างๆ เช่น การออกกำลังกายในระดับปานกลาง การรับประทานอาหารที่สมดุล การนอนหลับให้เพียงพอ และการรักษากิจกรรมทางสังคมและกิจกรรมการเรียนรู้ สามารถลดผลกระทบของโรคความเสื่อมที่มีต่อความจำได้อย่างมีประสิทธิภาพ
นอกจากนี้ผู้สูงอายุยังสามารถพัฒนาความจำผ่านการเรียนรู้และฝึกฝนอย่างต่อเนื่อง เช่นการฝึกความจำการเรียนรู้ความรู้ใหม่การเล่นเกมทางปัญญาการเข้าร่วมกิจกรรมทางสังคม ฯลฯ สามารถช่วยให้ผู้สูงอายุรักษาความมีชีวิตชีวาและความไวของความจำได้ ด้วยวิธีนี้แม้ว่าผู้สูงอายุจะเป็นโรคความเสื่อมแต่ก็ยังคงสามารถรักษาความจำได้ในระดับที่ค่อนข้างดี
โดยสรุป ไม่มีความเชื่อมโยงที่จำเป็นระหว่างโรคความเสื่อมและความจำ และเราสามารถปกป้องและเพิ่มพูนความจำผ่านมาตรการต่างๆ ที่มีประสิทธิผล ผู้สูงอายุควรรักษาทัศนคติเชิงบวกและความมั่นใจ คว้าทุกโอกาสในชีวิต มีส่วนร่วมในกิจกรรมทางสังคมและการเรียนรู้ให้มากขึ้น และปลูกฝังความสามารถในการจดจำอย่างแข็งขัน แม้จะป่วยด้วยโรคเสื่อมแต่ก็สามารถมีชีวิตที่สมหวัง มีความสุข และมีความสุขได้ ชีวิต. จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก Cistanche มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้องสุขภาพของ ระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยปรับปรุงความจำ ความสามารถในการเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังสามารถป้องกันการเกิดความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคทางระบบประสาทได้อีกด้วย
กระบวนการขั้นปลายน้ำรองนี้ทำให้เกิดผลกระทบต่อระบบประสาทโดยการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกัน เช่น ไมโครเกลียในสมอง เซลล์เหล่านี้จะปล่อยไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบและอนุมูลอิสระ เช่น ไนตริกออกไซด์ (NO) ซึ่งเป็นพิษต่อระบบประสาท (Ayasolla et al., 2004)
ผลกระทบของการเสื่อมของระบบประสาทของการอักเสบเรื้อรังมีบทบาทสำคัญในการลุกลามของโรค (Arnon & Aharoni, 2009) และการวิจัยยาต้านการอักเสบสำหรับภาวะดังกล่าวยังดำเนินอยู่อย่างต่อเนื่อง (Aisen, 2002; Cole et al., 2004; Griffin, 2008; Leeet al., 2553)
ดังนั้นจึงเป็นเรื่องที่น่าสนใจอย่างยิ่งที่จะทราบว่าการเลียนแบบ GLP-1 มีคุณสมบัติต้านการอักเสบ การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าทั้งแอคติเวตไมโครเกลียและแอกติเวตแอสโตรไซต์ ซึ่งมีส่วนร่วมในการตอบสนองต่อระบบภูมิคุ้มกัน/การอักเสบ กระตุ้นให้เกิดการแสดงออกของตัวรับ GLP-1
การบำบัดด้วย GLP-1 ป้องกันการปลดปล่อย IL-1 ที่เกิดจากเอนโดทอกซินโดยเซลล์เหล่านี้ (Chowen et al., 1999; Iwai et al., 2006; Ohshima et al., 2015) IL-1ß ส่งเสริมการอักเสบและลดการส่งผ่านของเส้นประสาทในขณะที่เพิ่มการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ (Rothwell &Hopkins, 1995)
นอกจากนี้ exendin-4 สามารถลดการยึดเกาะของโมโนไซต์กับเอ็นโดทีเลียมของเอออร์ตาในการตอบสนองต่อการอักเสบในหลอดเลือด และยังป้องกันการปล่อยไซโตไคน์และเคโมไคน์ที่เกิดจากไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ (LPS) (Arakawa et al., 2010) และสามารถป้องกันการเพิ่มขึ้นในการซึมผ่านของหลอดเลือดขนาดเล็ก ( โดซิเออร์ และคณะ 2009)
เราได้ทดสอบผลกระทบของลิรากลูไทด์แบบอะนาล็อก GLP-1 ในโมเดลเมาส์ APP/PS1 ของโรคอัลไซเมอร์ ซึ่งทำให้เกิดการตอบสนองต่อการอักเสบเรื้อรังในสมอง
ลิรากลูไทด์ลดจำนวน microglia และ astroglia ที่เปิดใช้งาน (McClean et al., 2011; McClean &Holscher, 2014b) เนื่องจากนี่อาจเป็นผลทางอ้อมเนื่องจากการลดลงของอะไมลอยด์ในสมองซึ่งสามารถลดการตอบสนองต่อการอักเสบ เราจึงติดตามการศึกษานี้ด้วยการศึกษาครั้งที่สองที่วัดผลของลิรากลูไทด์ต่อการอักเสบเท่านั้น
การได้รับรังสีเอกซ์เป็นที่รู้กันว่าทำให้เกิดการตอบสนองต่อการอักเสบ การแสดงออกของไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบและไนตริกออกไซด์ซินเทสหลังจากการเอ็กซ์เรย์สัมผัสกับสมองของหนูลดลงอย่างมีนัยสำคัญด้วยลิรากลูไทด์ (Parthasarathy & Holscher, 2013b)
นอกจากนี้ ลิรากลูไทด์ยังช่วยลดระดับของไมโครแอคติเวตและแอสโทรเกลีย และระดับของไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบในการศึกษาการอักเสบที่เกิดจากการฉีดพาลมิเตตใน intracerebroventricular (icv) (Barreto-Viannaet al., 2017)
การศึกษาอื่นที่ทดสอบลิรากลูไทด์ในโมเดลเมาส์ 5xFAD ของโรคอัลไซเมอร์แสดงให้เห็นผลต้านการอักเสบที่ชัดเจนโดยการลดระดับ glial ที่กระตุ้น (Paladugu et al., 2021) ที่สำคัญ ลิรากลูไทด์แสดงคุณสมบัติต้านการอักเสบที่ชัดเจนในการศึกษาสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่มีการฉีดอะไมลอยด์โอลิโกเมอร์เข้าไปในโพรงสมองเพื่อกระตุ้นการตอบสนองต่อการอักเสบ
การรักษาด้วยลิรากลูไทด์ช่วยลดการอักเสบ ลดการสูญเสียไซแนปส์ การรับรู้ดีขึ้น และการส่งสัญญาณอินซูลินที่ไวอีกครั้ง (Batistaet al., 2018; Lourenco et al., 2013)
ในสัตว์ทดลองของโรคพาร์กินสัน ตัวดำเนินการรีเซพเตอร์ GLP-1 แสดงคุณสมบัติต้านการอักเสบที่เหมือนกัน ในแบบจำลองเมาส์ MPTP ของโรคพาร์กินสัน เราและคนอื่นๆ พบว่าการกระตุ้นของไมโครเกลียและการเพิ่มขึ้นของไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบในสมองลดลงอย่างมากโดยตัวรับ GLP-1 (Feng et al., 2018; Liu, Jalewa, และคณะ 2015; จางเก็ต al., 2015, 2018, 2019)
ในแบบจำลอง 6-ไฮดรอกซีโดปามีน (6-OHDA) ของโรคพาร์กินสัน เรายังพบการตอบสนองต่อการอักเสบที่เกิดจากการเป็นพิษลดลง (Jalewa et al., 2017;Zhang et al., 2020)
7|GLP-1 การเลียนแบบการป้องกันทางระบบประสาทในแบบจำลองสัตว์ของโรคของอัลไซเมอร์
ในรูปแบบของโรคอัลไซเมอร์ของสัตว์ฟันแทะหลายรูปแบบ พบว่าตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ GLP-1 มีฤทธิ์ป้องกันระบบประสาท ตัวรับ GLP-1 อะโกนิสเทกเซนดิน-4 (เอ็กเซนาไทด์) แสดงผลในการป้องกันในแบบจำลองเมาส์แปลงพันธุกรรมสามตัวที่แสดงออกอะไมลอยด์เบต้าพรีเคอร์เซอร์โปรตีน (APP), พรีเซนิลลิน-1 (PSEN1) และโปรตีนเทาว์ที่เกี่ยวข้องกับไมโครทูบูลที่กลายพันธุ์ของมนุษย์ (MAPT) ยีนที่เกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์ที่เริ่มมีอาการในระยะเริ่มแรกและภาวะสมองเสื่อมส่วนหน้า (FTD) (Li et al., 2010) Liraglutide (Victoza) (Courrèges et al., 2008) แสดงผลการป้องกันระบบประสาทในเมาส์รุ่น tgAPP/PS1 ของโรคอัลไซเมอร์
การสูญเสียความทรงจำ การส่งผ่านซินแนปติกบกพร่อง (ศักยภาพในระยะยาว; LTP) ในฮิบโปแคมปัส การสูญเสียไซแนปส์ การอักเสบเรื้อรังในสมอง ปริมาณแผ่นอะไมลอยด์ในเยื่อหุ้มสมอง และระดับอะไมลอยด์ทั้งหมดในเยื่อหุ้มสมองลดลงอย่างมาก (McClean et al., 2011 ).
ในโมเดลเมาส์ tripletgAPP/PS1/tau ลิรากลูไทด์ปรับปรุงการเรียนรู้และหน่วยความจำ ลดระดับของเทาว์และสายพันกันที่มีฟอสโฟรีเลชั่นมากเกินไป เพิ่มฟอสโฟรีเลชั่นของ ERK และลดฟอสโฟรีเลชั่นของ JNK ไคเนสทั้งสองที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ
Liraglutide ยังช่วยลดจำนวนเซลล์ประสาทเสื่อมในฮิบโปแคมปัสและเยื่อหุ้มสมอง (Chen et al., 2017) ในการศึกษาอื่นๆ ลิรากลูไทด์มีผลในการป้องกันระบบประสาทในหนูอายุ 14- ถึง 16- APP/PS1 อายุหนึ่งเดือน ซึ่งบ่งชี้ว่าการรักษาแม้ในระยะของโรคอัลไซเมอร์ที่ก้าวหน้าไปมากขึ้นก็อาจยังคงมีประโยชน์ (McClean & Holscher, 2014a) .
ในการศึกษาแบบเรื้อรัง 8- เป็นเวลาหนึ่งเดือน ลิรากลูไทด์ลดเครื่องหมายทางพยาธิวิทยาที่สำคัญของโรคอัลไซเมอร์ เช่น ความจำบกพร่อง การสูญเสียซินแนปติก ปริมาณของคราบอะไมลอยด์ที่ลดลง และการอักเสบเรื้อรังในสมอง ดังนั้นจึงมีศักยภาพที่จะใช้เป็นการรักษาในการป้องกันโรค (McClean และคณะ 2015) การศึกษาอื่นๆ สามารถสร้างผลการป้องกันของลิรากลูไทด์ในแบบจำลองหนูของโรคอัลไซเมอร์ได้ (Holubova et al., 2018; Parthasarathy &Holscher, 2013a; Qi et al., 2016; Salles et al., 2020)
lixisenatide ตัวรับ GLP-1 (Lyxumia®) มีฤทธิ์ในการป้องกันที่เทียบเคียงได้ในรุ่น APP/PS1 (McClean & Holscher, 2014b) นอกจากนี้ Liraglutide ยังแสดงผลการป้องกันในแบบจำลองโรค APP/PS1/tau Alzheimer และในแบบจำลองหนูที่ฉีดอะไมลอยด์เข้าไปในสมอง (Cai et al., 2014)
การศึกษาชิ้นหนึ่งล้มเหลวในการค้นหาผลของการป้องกันระบบประสาทของลิรากลูไทด์ในหนูทดลองโรคอัลไซเมอร์สองรุ่น สาเหตุนี้อาจเป็นไปได้ว่าการศึกษามีข้อบกพร่องหลายประการ ตัวอย่างเช่น มีการใช้แบบจำลองเมาส์ดัดแปรพันธุกรรมที่แสดงออกถึงการกลายพันธุ์ของ LondonAPP ซึ่งพัฒนามวลรวมของอะไมลอยด์ที่มีอิทธิพลเหนือเซลล์และมีเนื้อเยื่อนอกเซลล์น้อยมาก (Dewachter et al., 2000)
น่าเสียดายที่ผู้เขียนวัดเฉพาะคราบจุลินทรีย์อะไมลอยด์ และไม่มีตัวชี้วัดทางชีวภาพสำหรับการอักเสบหรือการส่งสัญญาณปัจจัยการเจริญเติบโตในแบบจำลองนี้ และพบว่าลิรากลูไทด์ไม่มีผลกระทบต่อปริมาณคราบจุลินทรีย์ (Hansen et al., 2016)
Liraglutide แสดงผลการป้องกันในหนูที่แสดงออกโดยยีนเอกภาพกลายพันธุ์ P301L ซึ่งเป็นแบบจำลองของโรคสมองเสื่อมในกลีบหน้าผาก Liraglutide ช่วยลดการด้อยค่าของมอเตอร์และปริมาณของสายพันกันและเทาอินที่มีฟอสฟอรัสสูงในสมอง (Hansen, Fabricius, et al., 2015)
ในโมเดลเมาส์ SAMP8 ที่เร่งความชราภาพ ลิรากลูไทด์ช่วยปรับปรุงการสร้างหน่วยความจำ และลดการสูญเสียเส้นประสาทในฮิบโปแคมปัส (Hansen, Barkholt, et al., 2015)
Liraglutide ยังช่วยปรับปรุงการลดความไวของอินซูลินและการอักเสบเรื้อรังในสมองที่เกิดจากการฉีดอะไมลอยด์โอลิโกเมอร์เข้าไปในเยื่อหุ้มสมองของลิงแสม
ระดับของเครื่องหมายซินแนปติกยังได้รับการปกป้องจากผลกระทบของอะไมลอยด์ในสมอง ซึ่งบ่งชี้ว่ามีการป้องกันการสูญเสียซินแนปติก (Batistaet al., 2018; Lourenco et al., 2013) ที่สำคัญ ตัวรับ GLP-1 สามารถทำให้การเพิ่มจำนวนเซลล์ประสาทต้นกำเนิดและการสร้างระบบประสาทในฮิบโปแคมปัสของหนูเป็นปกติ (During et al., 2003;Hamilton et al., 2011; Hunter & Holscher, 2012; Li et al., 2010;McClean และคณะ 2011; Parthasarathy & Holscher, 2013a; Porter, Irwin และคณะ 2010;
บทบาททางสรีรวิทยาที่สำคัญอีกประการหนึ่งของการจำลอง GLP-1 ก็คือ ปกป้องเซลล์จากความเป็นพิษต่อความเครียดจากเอนโดพลาสมิครีติคิวลัมและความบกพร่องของการกินอัตโนมัติ (Panagakiet al., 2017; Sharma et al., 2013)
8|การเลียนแบบ GLP-1 แสดงผลการป้องกันในรูปแบบสัตว์ของโรคพาร์กินสัน
GLP-1 mimetic exendin-4 แสดงให้เห็นผลการป้องกันที่ดีในสัตว์หลายชนิดของโรคพาร์กินสัน ใน 6-แบบจำลองรอยโรค OHDA ในหนู เซลล์ประสาทโดปามีนที่ป้องกันด้วยยาและปรับปรุงการทำงานของมอเตอร์ (Bertilsson et al., 2008; Harkavyi et al., 2008)
Exendin -4 มีผลการป้องกันที่คล้ายกันในแบบจำลองเมาส์ MPTP ของโรคพาร์กินสัน (Kim et al., 2009; Li et al., 2009) ในการศึกษาแยกกัน exendin-4 มีผลในการป้องกันที่ดีในแบบจำลองหนูโรทีโนนของโรคพาร์กินสัน
Rotenone เป็นยาฆ่าแมลงที่สามารถกระตุ้นให้เกิดโรคพาร์กินสันในมนุษย์ได้ (Aksoy et al., 2017) ทั้งลิรากลูไทด์และลิซิเซนาไทด์ได้รับการปกป้องในรูปแบบเมาส์ MPTP ของโรคพาร์กินสัน
การประสานงานของมอเตอร์ได้รับการปรับปรุงและเซลล์ประสาทใน substantia nigra (SN) ได้รับการปกป้องด้วยยาทั้งสองชนิด ระดับ BAX/BAD ของไมโตคอนเดรียแบบ Proapoptotic ลดลง ในขณะที่การส่งสัญญาณผู้ส่งสารตัวที่สองที่เกี่ยวข้องกับอินซูลินถูกทำให้เป็นมาตรฐาน (Liu, Jalewa, et al., 2015) เมื่อเร็วๆ นี้ อะนาล็อกเซมากลูไทด์ (Ozempic®) ที่ดื้อต่อโปรตีเอสที่ออกฤทธิ์ยาวนาน (Ozempic®) ได้ถูกนำเข้าสู่ตลาดเพื่อใช้รักษาโรคเบาหวานประเภท 2 (Dhillon, 2018)
ในแบบจำลองเมาส์ MPTP ของโรคพาร์กินสัน พบว่าเซมากลูไทด์มีคุณสมบัติในการปกป้องระบบประสาทที่ดีต่อการทำงานของมอเตอร์ ระดับโดปามีน เซลล์ประสาทโดปามีนใน SN และลดการอักเสบ รวมถึงระดับของ -synuclein (Zhang et al., 2018; Zhanget al., 2562)
ผลลัพธ์พรีคลินิกที่ให้กำลังใจเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า GLP-1 อะนาล็อกเป็นกลยุทธ์ที่ใช้ได้จริงในการรักษาโรคพาร์กินสัน (Bae &Song, 2017; Candeias et al., 2015; Hölscher, 2018; Wicinski et al., 2019)
9|การเลียนแบบ GLP-1 เป็นรูปแบบการป้องกันในสัตว์ของโรคลมบ้าหมู
เราทดสอบลิรากลูไทด์แบบอะนาล็อก GLP-1 ในแบบจำลองลิเทียม–พิโลคาร์พีเนสัตว์ของโรคลมบ้าหมู การรักษาวันละครั้งเป็นเวลา 7 วันหลังจากการชักนำให้เกิดโรคลมบ้าหมูช่วยลดการตอบสนองต่อการอักเสบเรื้อรังในสมอง ดังที่แสดงโดยจำนวนไมโครเกลียและแอสโตรไซต์ที่ถูกกระตุ้นลดลง และลดระดับของ TNF-a และ IL-1ß ในฮิบโปแคมปัส
เครื่องหมายของการตายของไมโตคอนเดรีย BAX (Bcl-2- เช่น โปรตีน 4) ลดลง และปัจจัยการอยู่รอดของไมโตคอนเดรียที่ต้านอะพอพโทซิสโปรตีน (Bcl-2) ได้รับการปรับปรุงโดยลิรากลูไทด์ (Wang et al., 2018) การศึกษาอื่น ทดสอบลิรากลูไทด์ในสัตว์สองรูปแบบที่แตกต่างกันของโรคลมบ้าหมู แบบจำลองหนูทดลองกรดไคนิก (KA) ของโรคลมบ้าหมูขมับ และแบบจำลองหนู WAG/Rij ของการเกิดโรคลมบ้าหมูแบบไม่มี
Liraglutide ลดการเกิดอาการชักที่เกิดขึ้นเองในโรคลมบ้าหมูที่เกิดจาก kainate ความจำเสื่อมและพฤติกรรมคล้ายวิตกกังวลในทุ่งโล่งได้รับการปรับปรุงให้ดีขึ้น
ในการทดสอบว่ายน้ำแบบบังคับ ลิรากลูไทด์แสดงฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้า Liraglutide ไม่ได้ปรับเปลี่ยนกระบวนการลมบ้าหมูที่เป็นรากฐานของการพัฒนาการขาดอาการชักในหนู WAG/Rij แต่แสดงยาแก้ซึมเศร้าในการทดสอบแบบบังคับว่ายน้ำ (Citraro et al., 2019)
การศึกษาอื่นเปรียบเทียบยากันชัก levetiracetam กับผลของ liraglutide ไม่ว่าจะในกลุ่มแยกกันหรือรวมกัน ในแบบจำลองการจุดไฟ pentylenetetrazol (PTZ) levetiracetam มีคุณสมบัติในการต่อต้านโรคลมบ้าหมูตามที่คาดไว้ แต่ปรับปรุงพฤติกรรมคล้ายซึมเศร้าในหนู นอกจากนี้ Levetiracetam ยังชักนำให้เกิดอาการซึมเศร้าและการรักษาหน่วยความจำในการหลีกเลี่ยงที่บกพร่องในการควบคุมที่ได้รับการรักษาด้วย nonpentylenetetrazol
Liraglutide ล่าช้า แต่ไม่สามารถป้องกันโรคลมบ้าหมูได้เต็มที่ ลิรากลูไทด์ป้องกันพฤติกรรมคล้ายซึมเศร้าที่เกิดจากเพนทิลีนเตตราโซล จุดไฟและโดยการรักษาด้วยเพนทิลีนเตตราโซล + ลีเวทิราเซแทม
การรวมกันของ levetiracetam + liraglutide ป้องกันความวิตกกังวลที่เกิดจาก pentylenetetrazol และความบกพร่องในการเคลื่อนไหวและการรับรู้ การรวมกันของ levetiracetam + liraglutide ยังมีฤทธิ์ต้านออกซิเดชั่นและต้านการอักเสบ และลดระดับไนไตรท์และการเกิดออกซิเดชันของไขมันในสมอง ในขณะที่เพิ่มระดับกลูตาไธโอนที่ลดลง
Liraglutide เพียงอย่างเดียวหรือ levetiracetam + liraglutide เนื่องจากการรวมกันเพิ่มระดับ neurotrophicfactor (BDNF) ที่ได้มาจากสมองของ hippocampal (de Souza et al., 2019)
ในการศึกษาแยกต่างหากที่ทดสอบผลกระทบของลิรากลูไทด์ในแบบจำลองหนูจุดไฟเพนทิลีนเทตราโซล การปรับสภาพด้วยลิรากลูไทด์ช่วยป้องกันความรุนแรงของการชัก กิจกรรมพฤติกรรมที่เป็นปกติ และการรับรู้ ลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น และระดับของสารสื่อประสาทที่เปลี่ยนแปลง เช่น กลูตาเมต โดปามีน/นอราดรีนาลีน และเซโรโทนินในสมองของหนู
การแสดงออกของตัวรับ GLP-1 ในสมองได้รับการควบคุมเช่นกัน (Koshal& Kumar, 2016b) กลุ่มเดียวกันนี้ทดสอบลิรากลูไทด์ในรูปแบบที่แตกต่างกันของโรคลมบ้าหมู ซึ่งเป็นโมเดลเมาส์ที่กระจกตา ซึ่งการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าทำให้เกิดการจุดไฟ
เมื่อวัดค่าพารามิเตอร์เดียวกันกับการศึกษาครั้งแรก พวกเขาพบว่ามีการปรับปรุงและผลการป้องกันระบบประสาทในสมองเหมือนกัน (Koshal & Kumar, 2016a)
ในแบบจำลองเมาส์ของกลุ่มอาการ aDravet ซึ่งเป็นรูปแบบที่ดื้อต่อโรคลมบ้าหมู โดยทั่วไปมีสาเหตุจากการกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัสของยีน Scn1a สำหรับช่องโซเดียม Nav1.1 ที่มีการควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้า ลิรากลูไทด์บรรเทาอาการชักอย่างมีนัยสำคัญที่บันทึกไว้ในอิเล็กโตรเอนเซฟาโลแกรม (EEG) ความบกพร่องทางสติปัญญาได้รับการปรับปรุงและจำนวนเซลล์ประสาทที่ตายในฮิบโปแคมปัสก็ลดลงด้วยยา
อะพอพโทซิสไคเนสแคสเปส-3 ถูกควบคุมลงและกิจกรรมของ mTOR ดีขึ้น สิ่งนี้แสดงให้เห็นว่าการตายของเซลล์ลดลงและการส่งสัญญาณของปัจจัยการเจริญเติบโตดีขึ้น นอกจากนี้ ไมโตคอนเดรียยังได้รับการปกป้องโดยการลดระดับ BAX และเพิ่มระดับ Bcl-2 (Liu et al., 2020) ดู Koshalet อัล. (2561) เพื่อการทบทวนเรื่องนี้
10|ผล GLP-1 ในการบาดเจ็บจากโรคหลอดเลือดสมองตีบและกลับของเหลว
มีหลักฐานที่ดีอยู่ในวรรณกรรมที่ว่าตัวรับ GLP-1 มีฤทธิ์ในการป้องกันระบบหัวใจและหลอดเลือด โรคหลอดเลือดสมอง และภาวะขาดเลือดขาดเลือด
คุณสมบัติต้านการอักเสบและฤทธิ์ป้องกันระบบประสาทของยาเหล่านี้บ่งชี้ว่ายาเหล่านี้อาจมีประโยชน์ในการรักษาผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมอง เอ็กเซนดิน-4 แสดงการป้องกันระบบประสาทที่ดีในแบบจำลองโรคหลอดเลือดสมองอุดตันของหลอดเลือดแดงกลางสมองชั่วคราว (MCAO) ในหนูแรท
พบว่า exendin-4 ช่วยลดพื้นที่สมองที่เสื่อมลงหลังจากเกิดโรคหลอดเลือดสมองได้ ในคะแนนความผิดปกติของการเคลื่อนไหว กลุ่มที่ได้รับยาทำงานได้ดีขึ้น (Li et al., 2009) ในแบบจำลองภาวะสมองขาดเลือดชั่วคราวในหนูเจอร์บิล ผลของการรักษาด้วย exendin-4 ถูกวัดในบริเวณฮิปโปแคมปัส CA1
พบว่าการแสดงออกของตัวรับ GLP-1 เพิ่มขึ้นหลังจากผ่านไป 1 วัน และการตอบสนองภูมิคุ้มกันของตัวรับ GLP-1 ไม่เพียงแต่พบในเซลล์ประสาทเสี้ยมเท่านั้น แต่ยังพบในแอสโตรไซต์และเซลล์ประสาทภายใน GABA ด้วย Exendin-4 กลับคืนภาวะสมาธิสั้นที่เกิดจากการขาดเลือด ลดการสูญเสียเส้นประสาท และยังลดการกระตุ้นการอักเสบของไมโครเกลียในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยา (Leeet al., 2011)
ในการศึกษาการกลับเป็นซ้ำของโรคหลอดเลือดสมองในหนู MCAO ได้ทำการทดสอบทั้งเซมากลูไทด์และลิรากลูไทด์ ฉีดลิรากลูไทด์เพื่อลดขนาดกล้ามเนื้อสมองตายได้ถึง 90% และปรับปรุงคะแนนทางระบบประสาทในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยา
เซมากลูไทด์และลิรากลูไทด์เมื่อให้ sc ช่วยลดขนาดกล้ามเนื้อสมองตายลง 63% และ 48% ตามลำดับ และปรับปรุงคะแนนการเคลื่อนไหวที่ 72- ชั่วโมงหลังการผ่าตัด (Basalayet al., 2019)
ในหนูที่เป็นโรคเบาหวาน พบการเพิ่มขึ้นของระดับโปรตีนของไนตริกออกไซด์ซินเทส (iNOS) และ NADPH oxidase ที่เหนี่ยวนำไม่ได้ และการยับยั้งการแสดงออกของไนตริกออกไซด์ซินเทส (eNOS) ของเยื่อบุผนังหลอดเลือดพบในหลอดเลือดแดงคาโรติดของหนูทดลองแบบจำลองโรคหลอดเลือดสมอง
Lixisenatide สามารถลดการตอบสนองต่อการอักเสบและควบคุมการแสดงออกของ eNOS ได้ การแสดงออกของ iNOS และ NADPHoxidase ลดลง และการทดสอบทางระบบประสาทแสดงให้เห็นว่าทักษะการเคลื่อนไหวดีขึ้น (Abdel-Latif et al., 2018)
การศึกษาเพิ่มเติมได้ทดสอบผลการป้องกันระบบประสาทของเอ็กเซนดิน-4 หลังการกระตุ้นสมองขาดเลือดโฟกัส ยาลดปริมาตรของกล้ามเนื้อหัวใจตายและปรับปรุงการด้อยค่าของมอเตอร์
นอกจากนี้ยังช่วยลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การเหนี่ยวนำให้เกิดการตอบสนองต่อการอักเสบ และการตายของเส้นประสาทหลังจากการกลับคืนสู่สภาพเดิม (Teramotoet al., 2011) ในการศึกษาโรคหลอดเลือดสมองของ MCAO ที่ทดสอบผลของเอ็กเซนดิน-4ในหนูที่เป็นโรคเบาหวาน การตายของเซลล์ประสาทในเยื่อหุ้มสมองลดลงอย่างมากด้วยยา นอกจากนี้ยังมีการลดการแทรกซึมของจุลินทรีย์และการเพิ่มขึ้นของการแพร่กระจายของเซลล์ต้นกำเนิดจากประสาทที่เกิดจากโรคหลอดเลือดสมองและการก่อตัวของนิวโรบลาสต์ (Darsalia et al., 2012)
การศึกษาแยกต่างหากยืนยันผลลัพธ์เหล่านี้ (Li et al., 2009) นอกจากนี้ เอ็กเซนดิน-4 ยังได้รับการปกป้องเมื่อใช้หลังการเกิดภาวะหลอดเลือดสมองแตก MCAO แม้ในหนูที่มีสุขภาพดีและเป็นโรคเบาหวาน การตอบสนองต่อการอักเสบในสมองก็ลดลงเช่นกัน (Darsalia et al., 2014)
GLP ชนิดรีคอมบิแนนท์ของมนุษย์-1 ได้รับการทดสอบในแบบจำลองเดียวกันและแสดงผลการป้องกันที่คล้ายกัน (Jianget al., 2016) การศึกษาที่ทดสอบ exendin-4 และลิรากลูไทด์ในแบบจำลอง MCAO stroke ในหนูที่เป็นเบาหวาน db/db ยังแสดงให้เห็นผลการป้องกันระบบประสาทที่ดีอีกด้วย (Li, Liu, Jou, & Wang, 2016) ในการศึกษาที่ทดสอบผลของเอ็กเซนดิน-4 ในแบบจำลองหนูเมาส์ MCAO สัตว์ได้รับการบำบัดนอกเหนือจากวาร์ฟารินที่เป็นสารยับยั้งการแข็งตัวของเลือด
การเสื่อมของระบบประสาทจากโรคหลอดเลือดสมองที่เกิดจาก MCAO ลดลงอย่างมาก และการเปลี่ยนแปลงของเลือดออกที่เกี่ยวข้องกับวาร์ฟารินก็ลดลงเช่นกัน การกระตุ้นของ microglia และระดับของไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบในสมองลดลงอย่างมากจากยา
นอกจากนี้ PI3K/Akt/GSK-3 ลำดับการส่งสัญญาณตัวส่งสารตัวที่สองที่ถูกกระตุ้นโดยอินซูลินได้รับการปรับปรุงด้านการทำงาน (Chen et al., 2016) Liraglutide มีคุณสมบัติการป้องกันที่เทียบเคียงได้ในแบบจำลอง MCAO strokerat
การตายของเซลล์และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นลดลงในสมอง กิจกรรม Akt ที่ทำให้ปกติของลิรากลูไทด์และไคเนสที่ควบคุมด้วยสัญญาณนอกเซลล์ (ERK) และไคเนสที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ c-junNH2-ไคเนสเทอร์มินัล (JNK) และ p38 ลดลงในกิจกรรม (Zhuet al ., 2559).
เราทดสอบเซมากลูไทด์ในแบบจำลองหนู MCAO สัตว์ที่ได้รับการรักษาด้วยเซมากลูไทด์มีคะแนนความบกพร่องทางระบบประสาทลดลงในงานด้านการเคลื่อนไหวและแรงยึดเกาะต่างๆ
ขนาดของภาวะสมองขาดเลือดลดลง และการสูญเสียเซลล์ประสาทในพื้นที่ฮิปโปแคมปัส CA1 และ CA3 และ dentate gyrus ลดลงมาก การอักเสบเรื้อรังที่เห็นในระดับของ microglia ที่กระตุ้นและกิจกรรมของ p38 MAPK/MKK/c-Jun/NF- κB p65 การอักเสบวิถีการส่งสัญญาณลดลง นอกจากนี้ ปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้รับการปรับปรุงให้ดีขึ้นตามที่แสดงในระดับของ ERK1 และ IRS ที่กระตุ้นการทำงาน-1 และการลดลงของเส้นทางการส่งสัญญาณการตายของเซลล์ C-raf, ERK2, Bcl-2/BAX, andcaspase-3 ถูกสังเกต
การสร้างระบบประสาทยังได้รับการทำให้เป็นมาตรฐานใน dentate gyrus (Yang et al., 2019) ที่สำคัญ พบว่าผลกระทบของ GLP-1 ต่อพารามิเตอร์ของหัวใจและหลอดเลือดไม่ขึ้นอยู่กับระดับน้ำตาลในเลือด
ในการศึกษาการทดสอบลิรากลูไทด์ร่วมกับกลุ่มเมตฟอร์มินในหนูที่เป็นเบาหวาน พบว่าเมตฟอร์มินไม่ได้แสดงคุณสมบัติในการปกป้องระบบประสาทที่เทียบเคียงได้เหมือนกับลิรากลูไทด์ แม้ว่ายาทั้งสองชนิดจะควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้อย่างมีประสิทธิภาพ (Filchenkoet al., 2018)
11|การทดสอบการทดลองทางคลินิกปัจจัยเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือด
ในการทดลองทางคลินิกแบบปกปิดสองทางที่มีการควบคุมด้วยยาหลอก การทดสอบลิรากลูไทด์ในผู้ที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 และมีความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจ (LEADERtrial) มีการทดสอบผลกระทบต่อเหตุการณ์เกี่ยวกับโรคหลอดเลือดหัวใจ สังเกตผู้ป่วยทั้งหมด 9,340 รายเป็นเวลา 3.8 ปี
ผู้ป่วยจำนวนน้อยลงเสียชีวิตจากสาเหตุของโรคหัวใจและหลอดเลือดในกลุ่มลิรากลูไทด์ (Marso et al., 2016) ในการทดลองทางคลินิกที่ควบคุมด้วยยาหลอกโดยปกปิดสองฝ่ายแยกกัน ซึ่งทำการทดสอบดูลากลูไทด์ตัวรับ GLP-1 ตัวรับ (การทดลอง REWIND) ผู้ป่วย 9900 รายที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 และปัจจัยเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดได้รับการเฝ้าติดตามเป็นเวลา 2 ปีและทดสอบทุกๆ 6 เดือนสำหรับส่วนประกอบ ผลลัพธ์หลักของโรคหลอดเลือดสมอง กล้ามเนื้อหัวใจตาย หรือการเสียชีวิตจากโรคหลอดเลือดหัวใจ หรือไม่ทราบสาเหตุ
การทดลองแสดงให้เห็นความเสี่ยงที่ลดลงในการพัฒนาความบกพร่องทางระบบหัวใจและหลอดเลือด และผลลัพธ์รองคือความเสี่ยงในการเกิดความบกพร่องทางสติปัญญาลดลง 14% โดย dulaglutide (Cukierman-Yaffe et al., 2020)
สำหรับรายละเอียดเพิ่มเติมเกี่ยวกับหัวข้อนี้ โปรดอ่านบทวิจารณ์ (Darsalia et al., 2018; Erbilet al., 2019; Groeneveld et al., 2016; Maskery et al., 2021)
โดยสรุป เมื่อพิจารณาข้อมูลโดยละเอียดเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลที่เกิดจากตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ GLP-1 ที่สังเกตในการศึกษาในสัตว์ทดลองและช่วงของคุณสมบัติการป้องกันระบบประสาทในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองและภาวะขาดเลือดขาดเลือดที่พบในการศึกษาทางคลินิก มีหลักฐานที่ชัดเจนว่ายาดังกล่าวอาจช่วยลดผลกระทบที่เป็นพิษต่อเซลล์ พัฒนาในสมองหลังเกิดโรคหลอดเลือดสมอง
For more information:1950477648nn@gmail.com
