โปรตีนพรีออน: โมเลกุลของหลายรูปแบบและใบหน้า ตอนที่ 1

บทคัดย่อ: โปรตีนพรีออนของเซลล์ (PrPC) คือไกลโคซิลฟอสฟาติดิลโนซิทอล (GPI) ซึ่งเป็นโปรตีนที่ยึดเกาะส่วนใหญ่พบในเยื่อหุ้มชั้นนอกของเซลล์ประสาท เนื่องจากลักษณะโครงสร้าง (ส่วนท้ายที่ยืดหยุ่นและแกนที่มีโครงสร้าง) PrPC จึงมีปฏิสัมพันธ์กับพันธมิตรที่หลากหลาย

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีการศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นว่าโปรตีนพรีออนในเซลล์มีความสัมพันธ์ที่สำคัญกับการพัฒนาและบำรุงรักษาความจำของสัตว์

พรีออนเซลลูล่าร์ (Herpes simplex virus, HSV) เป็นไวรัสที่มีอยู่อย่างกว้างขวางในประชากรมนุษย์ และถือว่าเป็นหนึ่งในเชื้อโรคที่สำคัญที่สุดของโรคทางระบบประสาทและโรคผิวหนัง HSV-1 และ HSV-2 เป็นไวรัสสองประเภทที่พบมากที่สุดในมนุษย์

การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าโปรตีนของไวรัส HSV-1 สามารถส่งเสริมการพัฒนาและบำรุงรักษาความทรงจำในมนุษย์และสัตว์ได้ ผลการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าการติดเชื้อ HSV-1 ส่วนใหญ่เกิดขึ้นในช่วงแรกของชีวิตมนุษย์ และโปรตีนของไวรัสสะสมในระบบประสาทของมนุษย์ และควบคุมการปล่อยสารสื่อประสาทและการส่งผ่านไซแนปติก ผลกระทบด้านกฎระเบียบเหล่านี้ช่วยปรับปรุงการทำงานของหน่วยความจำสมองและปรับปรุงการรับรู้และความสนใจเชิงพื้นที่

นอกจากนี้ โปรตีนของไวรัส HSV-1 ยังมีความสัมพันธ์บางอย่างกับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของร่างกายและการตอบสนองของไวรัสอีกด้วย การศึกษาพบว่าอิทธิพลของโปรตีนของไวรัส HSV-1 กระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย และออกฤทธิ์อย่างแข็งขันต่อ "ทีเซลล์หน่วยความจำ" ในร่างกาย จึงทำให้การป้องกันไวรัสของร่างกายแข็งแรงขึ้น การค้นพบนี้มีความสำคัญอย่างกว้างขวางในการสำรวจความสัมพันธ์ระหว่าง HSV-1 และภูมิคุ้มกันของสัตว์

กล่าวโดยสรุป ความสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนไวรัสพรีออนในเซลล์และหน่วยความจำทำให้เกิดพื้นที่การวิจัยที่กว้างขวางสำหรับการวิจัยในอนาคตเกี่ยวกับความจำ การทำงานของระบบประสาท และการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน และคาดว่าจะมีบทบาทสำคัญในการป้องกันและรักษาโรคที่เกี่ยวข้อง จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche ก็สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เพราะ Cistanche ยังสามารถควบคุมความสมดุลของสารสื่อประสาท เช่น การเพิ่มระดับของอะเซทิลโคลีน และปัจจัยการเจริญเติบโต ซึ่งมีความสำคัญมากต่อความจำและการเรียนรู้ นอกจากนี้ Cistanche ยังช่วยเพิ่มการไหลเวียนของเลือดและส่งเสริมการส่งออกซิเจน ซึ่งช่วยให้สมองได้รับสารอาหารและพลังงานที่เพียงพอ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความมีชีวิตชีวาและความอดทนของสมอง

คลิกรู้อาหารเสริมเพื่อเพิ่มความจำ

แม้ว่า PrPC ได้รับการเสนอให้มีส่วนร่วมในการทำงานทางสรีรวิทยาหลายอย่าง แต่มีเพียงสภาวะสมดุลของเส้นประสาทส่วนปลายเท่านั้นที่ได้รับการยืนยันว่าเป็นการทำงานโดยสุจริต

การพับผิดของ PrPC ทำให้เกิดโรคพรีออน และ PrPChas แสดงให้เห็นว่าเป็นสื่อกลางต่อพิษต่อระบบประสาทที่เกิดจากโอลิโกเมอร์ที่อุดมไปด้วยโอลิโกเมอร์ในโรคอัลไซเมอร์และพาร์กินสัน เช่นเดียวกับการป้องกันระบบประสาทในภาวะขาดเลือดขาดเลือด

เมื่อโปรตีนแตกตัว PrPC จะถูกแปลงเป็น PrP ในรูปแบบที่ปล่อยออกมาและติดอยู่ ซึ่งสามารถแสดงคุณสมบัติในการป้องกันหรือเป็นพิษได้ ขึ้นอยู่กับคุณลักษณะทางโครงสร้างของ PrPC

ในการทบทวนนี้ เราจะสรุปคุณสมบัติของโปรตีนพรีออนและชิ้นส่วนของพรีออนโปรตีน รวมถึงภาพรวมการมีส่วนร่วมของพวกมันกับคู่ที่มีปฏิสัมพันธ์และเส้นทางการส่งสัญญาณในการเกิดไมอีลิน การป้องกันระบบประสาท และโรคความเสื่อมของระบบประสาท

คำสำคัญ: โปรตีนพรีออน; ชิ้นส่วนโปรตีนพรีออน การป้องกันระบบประสาท; ไมอีลิน; โรคหลอดเลือดสมองตีบ; โรคเกี่ยวกับระบบประสาท

1. บทนำ

พรีออนโปรตีน (PrP) เป็นไกลโคโปรตีนที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างแพร่หลาย มันมีอยู่ในสองรูปแบบ; ไอโซฟอร์มปกติหรือระดับเซลล์, PrPC และไอโซฟอร์มอร์ติดเชื้อที่เกี่ยวข้องกับโรค PrP, PrPSc

บทบาททางพยาธิวิทยาของ PrPSc ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางในโรคพรีออนและได้รับการทบทวนในเอกสารหลายฉบับ [1–3] PrPC แสดงออกในอวัยวะและเนื้อเยื่อต่างๆ ที่มีระดับการแสดงออกสูงในระบบประสาทส่วนกลางและระบบประสาทส่วนปลาย

มีอยู่มากมายบนพื้นผิวเซลล์ของเซลล์ประสาท [4–6] และเกี่ยวข้องกับกลไกทางสรีรวิทยาหลายอย่าง หน้าที่ของโปรตีนยังคงต้องมีการอธิบายให้ชัดเจน อย่างไรก็ตาม การศึกษาอย่างเข้มข้นเชื่อมโยง PrPC กับสภาวะสมดุลของไมอีลิน [7] การป้องกันระบบประสาท [8,9] จังหวะการเต้นของหัวใจ [10,11] สภาวะสมดุลของไอออนของโลหะ [12,13] สภาวะสมดุลของไมโตคอนเดรีย [14] และการส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ [6,15 ,16].

ในเซลล์ประสาท PrPC มีอยู่ในช่องพรีไซแนปติกและโพสซินแนปติกของขั้วแอกซอน โดยเกี่ยวข้องกับการขนส่งแอกซอนแบบแอนเทอโรเกรดและถอยหลังเข้าคลอง [17–20] PrPC ถูกแยกออกจากเยื่อหุ้มเซลล์โดยโปรตีเอส ทำให้เกิดรูปแบบที่ปล่อยออกมาและเกาะติดกัน

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา รูปแบบที่ปล่อยออกมาจากโปรตีนพรีออนและพรีออนได้รับความสนใจในเรื่องความสัมพันธ์กับการป้องกันระบบประสาทในโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาท

ในการทบทวนนี้ เรานำเสนอรูปแบบที่ปล่อยออกมาของโปรตีนพรีออนและพรีออนโปรตีน สรุปความเกี่ยวข้องของพวกมันในการเกิดไมอีลิน การป้องกันระบบประสาท และโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท และหารือเกี่ยวกับการค้นพบล่าสุดในสาขานี้

2. พรีออนโปรตีน

PrPC ของมนุษย์ที่เป็นผู้ใหญ่ประกอบด้วยโดเมน N-terminal ที่ไม่มีโครงสร้างที่มีความยืดหยุ่น (กรดอะมิโนตกค้าง 23–120) และโดเมน C-terminal ที่มีโครงสร้าง (กรดอะมิโนตกค้าง 121–231)

มันยึดกับเยื่อหุ้มเซลล์ด้วยสมอไกลโคซิลฟอสฟาติดิลโนซิทอล (GPI) [21,22] โดเมนเทอร์มินัล N ที่ยืดหยุ่นประกอบด้วยบริเวณออคตาพีต ในขณะที่โดเมนที่มีโครงสร้างประกอบด้วยสามเอนริเก้ สองแผ่น พันธะไดซัลไฟด์ที่เชื่อมต่อซิสเตอีน 179 และ 214 และ N-glycans สองตัวบนกรดอะมิโนที่ตกค้าง 181 และ 197 [23,24] (รูปที่ 1)

PrPC สามารถแปลงร่างเป็น PrPSc ที่มีไอโซฟอร์มที่มีแผ่นจำนวนมาก ซึ่งมีแนวโน้มที่จะเกิดการแปลงตัวเร่งปฏิกิริยาอัตโนมัติและการรวมตัวเป็นมวลรวมที่ไม่ละลายน้ำ [22,25,26] การสะสมที่ผิดปกติของโปรตีนทางพยาธิวิทยาในสมองอาจทำให้เกิดการพัฒนาของโรคสมองจากไขสันหลังูแบบสปองจิฟอร์ม (TSEs) หรือที่เรียกว่าโรคพรีออน

โรคพรีออน ได้แก่โรค Creutzfeldt–Jakob (CJD), Gerstmann–Sträussler–Scheinker syndrome (GSS), fatalfamilial insomnia (FFI) และ kuru ในมนุษย์, bovine spongiform encephalopathy ในโค, scrapie ในแพะและแกะ และโรคกระษัยเรื้อรังในปากมดลูก

โรคพรีออนทั้งหมดเป็นความผิดปกติของระบบประสาทที่ร้ายแรงถึงชีวิต ลักษณะทางคลินิกและพยาธิวิทยาทางระบบประสาทของโรคพรีออนในมนุษย์มีความคล้ายคลึงกับโรคอัลไซเมอร์ (AD) เช่น การสูญเสียความจำอย่างรวดเร็วและการสูญเสียการทำงานของสมอง ตลอดจนภาวะสมองเสื่อม ความผิดปกติของสมองในรูปแบบสปอนจิฟอร์ม การเปลี่ยนแปลงบุคลิกภาพ และความยากลำบากในการเคลื่อนไหว [15,27] .

แม้ว่าโรคพรีออนจะเกิดขึ้นเนื่องจากการสะสมของ PrPSc ที่เป็นพิษในสมอง แต่กลไกที่เป็นรากฐานของการเปลี่ยน PrPC เป็น PrPSc และการพัฒนาของโรคพรีออนยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด

นอกเหนือจากการเป็นสารตั้งต้นสำหรับการพัฒนาของโรคพรีออนแล้ว PrPC ยังทำหน้าที่เป็นตัวรับโอลิโกเมอร์ที่เป็นพิษต่อเซลล์ amyloid- (A ) [20,28] และมวลรวมที่ละลายน้ำได้ของโปรตีนเทาใน AD และ tauopathies อื่น ๆ [29,30]

นอกจากนี้ยังมีการศึกษาที่ขัดแย้งกันเกี่ยวกับการเชื่อมโยง PrPC ของ -synuclein ( -syn) oligomers ในโรคพาร์กินสัน (PD) และ synucleinopathies อื่น ๆ โดยเปิดการอภิปรายเกี่ยวกับบทบาทของ PrPC ในความเป็นพิษของ -synuclein [30–33]

3. ชิ้นส่วนโปรตีนพรีออน

PrPC สามารถผ่านความแตกแยกหลังการแปลสี่ครั้ง โดยสร้างชิ้นส่วนของ PrP (รูปที่ 1) -ความแตกแยกและ -ความแตกแยกเกิดขึ้นภายในโดเมนเทอร์มินัล N ที่ไม่มีโครงสร้าง ในขณะที่การแยก -ความแตกแยกและการไหลของ PrP เกิดขึ้นภายในโดเมนเทอร์มินัล C ที่มีโครงสร้าง

นอกเหนือจากรอยแยกดังกล่าวแล้ว PrPC ยังถูกตัดออกภายใต้เงื่อนไขการทดลองด้วยฟอสโฟไลเปส C ซึ่งแยก PrPC ภายในจุดยึด GPI [34,35] ตำแหน่งที่แตกแยก ความยาวของชิ้นส่วน และการเกาะของเมมเบรนทำให้ชิ้นส่วนมีส่วนร่วมในกลไกต่างๆ

3.1. -ความแตกแยก

-ความแตกแยกคือความแตกแยกของ PrPC ที่มีการศึกษามากที่สุด มันเกิดขึ้นภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยาในบริเวณที่ไม่ชอบน้ำส่วนกลางของ PrPC ที่โตเต็มที่ (กรดอะมิโนตกค้าง 105–120 ในลำดับของมนุษย์ 111/112) [36–38] (รูปที่ 1)

การตัดแยกจะปล่อยแฟรกเมนต์ N1 ขนาด ~11 kDa ในขณะที่ส่วน C1 ขนาด ~18 kDa ยังคงติดอยู่กับเยื่อหุ้มเซลล์โดย GPIanchor [36,39] ในตอนนี้ ยังไม่มีเอนไซม์เฉพาะที่รับผิดชอบต่อความแตกแยก [24,40]

แม้ว่าตำแหน่งที่แยกตัวได้ถูกกำหนดไว้เกี่ยวกับสปีชีส์ แต่ตัวที่ทนต่อความแตกแยกต่อการเปลี่ยนแปลงลำดับในภูมิภาคนี้ตราบเท่าที่สภาพที่ไม่ชอบน้ำของมันยังคงรักษาไว้ [38]

การศึกษาพบว่า -ความแตกแยกในสมองของมนุษย์ แบบจำลองเมาส์ และวัฒนธรรมของเส้นประสาทเกิดขึ้นเมื่อมีเอนไซม์ ADAM10 และ ADAM17 [41–43] ADAM10 มีส่วนช่วยในการผลิต N1 ที่เป็นส่วนประกอบ ในขณะที่ ADAM17 ส่วนใหญ่มีส่วนร่วมในการสร้าง N1 เมื่อมีการกระตุ้น [44 ,45]. ADAM8 ยังแสดงให้เห็นว่าสามารถแยก PrPC เพื่อสร้าง N1 และ C1 ในกล้ามเนื้อ [46]

บทบาทของ ADAM8, ADAM10 และ ADAM17 ในเรื่องความแตกแยกยังได้รับการสนับสนุนในการศึกษาทางชีวฟิสิกส์ [47] แฟรกเมนต์ N1 มีความเสถียรค่อนข้างต่ำ อย่างไรก็ตามพบว่ามีอยู่ในของเหลวในร่างกาย เนื้อเยื่อโฮโมจีเนต หรือส่วนเหนือตะกอนของการเพาะเลี้ยงเซลล์ [39,48,49]

ในตอนแรกคิดว่าความแตกแยกจะเกิดขึ้นในช่องเอนโดโซมที่เป็นกรด [50,51] แต่การศึกษาในภายหลังแสดงให้เห็นว่า - ความแตกแยกเกิดขึ้นระหว่างการค้าขาย PrPC แบบตุ่มตามเส้นทางการหลั่ง [52,53]

-การตัดแยกใช้ PrPC เป็นสารตั้งต้น ซึ่งนำไปสู่การลดขนาดพื้นผิวเซลล์ เนื่องจาก PrPC ยังเป็นสารตั้งต้นสำหรับการจำลองแบบพรีออนและเป็นสื่อกลางสำคัญของความเป็นพิษในโรคพรีออน AD และโรคทางระบบประสาทอื่น ๆ ความแตกแยกจึงมีผลเชิงบวกทางชีวภาพ

ส่วน N-terminal ที่ยืดหยุ่นของ PrPC เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการโต้ตอบของโปรตีนกับพันธมิตรที่มีผลผูกพันซึ่งควบคุมการดูดซึม PrPC ในการค้ามนุษย์ [54,55] หากขาด N1, C1 จะก่อให้เกิดสารเชิงซ้อนบนเยื่อหุ้มเซลล์ [56] และมีความเสถียรและคงอยู่บนพื้นผิวเซลล์มากกว่า PrPC [50]

ชิ้นส่วน C1 สามารถแยกออกจากผิวเซลล์และปล่อยออกสู่พื้นที่นอกเซลล์ได้ [57] พบว่า C1 ยับยั้งการจำลองแบบพรีออนในหนู [58,59] ในขณะที่ชิ้นส่วน N1 ช่วยป้องกันระบบประสาท [60,61]; การไม่มีความแตกแยกเป็นพิษต่อทั้งเซลล์และหนู [47,62]

3.2. -ความแตกแยก

การตัดแยกเกิดขึ้นที่ส่วนท้ายของปลาย N ของบริเวณที่เกิดซ้ำของออคตาเปปไทด์ของตำแหน่งการตัดแยก -ความแตกแยกมักสังเกตได้ภายใต้สภาวะทางพยาธิวิทยาและคล้ายคลึงกับ -ความแตกแยก ดูเหมือนว่าจะทำหน้าที่ปกป้อง

มันเกิดขึ้นรอบๆ เรซิดิวของกรดอะมิโน 90 ก่อตัวเป็นชิ้นส่วน N2 (~9 kDa) และชิ้นส่วน C2 (~20 kDa) [36,37,48,63](รูปที่ 1) ความแตกแยกของ PrPC ถูกสื่อกลางโดยสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) [37,63–66]

ด้วยการเอา ROS ออก ความแตกแยกจะช่วยปกป้องเซลล์จากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น [65] นอกเหนือจาก ROS แล้ว ความแตกแยกยังเกิดจากแคลเพน [67] ไลโซโซมอลโปรตีเอส [68,69] หรือแม้แต่ ADAM8 [47]

Proteinase K แยกแกนที่ต้านทานโปรติเอสของ PrPSc (PrP27–30) ใกล้ตำแหน่ง 90 สร้างชิ้นส่วนที่มีความยาวคล้ายกับ C2 เช่นเดียวกับแฟรกเมนต์ C1 แฟรกเมนต์ C2 ยังสามารถแยกออกจากผิวเซลล์ได้ [70]

การก่อตัวของชิ้นส่วนดังกล่าวบ่งชี้ว่าโปรตีเอสที่เกี่ยวข้องกับความแตกแยกอาจเกี่ยวข้องกับความพยายามของเซลล์ที่จะทำลาย PrPSc [71,72]

3.3. -ความแตกแยก

ความแตกแยกของโปรตีเอสที่ค้นพบล่าสุดของ PrPC คือ -ความแตกแยก ตำแหน่งการตัดแยกใน PrPC ยังคงถูกกำหนดหาแต่ขนาดของชิ้นส่วนที่ปล่อยออกมา N3 (~20 kDa) และชิ้นส่วน C3 ที่ยึดด้วย GPI (~5 kDa) เสนอแนะว่าการตัดแยกโปรตีนเกิดขึ้นในบริเวณระหว่างเรซิดิวกรดอะมิโน 170 และ 200 [73, 74] (รูปที่ 1)

การศึกษาระบุว่าความแตกแยกเกิดขึ้นในช่วงปลายเส้นทางการหลั่งของโปรตีนที่ไม่มีไกลโคซิเลตเมื่อมีสมาชิกของตระกูลเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเอส (MMP) [73]

เหตุผลที่ความแตกแยกเกิดขึ้นเฉพาะกับ PrPC ที่ไม่ได้รับไกลโคซิเลตเท่านั้น เสนอว่าเป็นเพราะการขัดขวางของโปรตีเอสโดยไกลแคนในบริเวณใกล้กับจุดแตกแยกที่เสนอ [40,75]

พบว่าความแตกแยกมีอยู่ในสปีชีส์ เนื้อเยื่อ และแบบจำลองการเพาะเลี้ยงเซลล์ที่แตกต่างกัน การกำหนดบทบาทของมันจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม แม้ว่าการบ่งชี้ปริมาณที่เพิ่มขึ้นของชิ้นส่วน C3 ในสมอง CJD อาจนำไปสู่นัยสำคัญที่ทำให้เกิดโรคได้ [73]

3.4. การหลั่งโปรตีนพรีออน

นอกจากนี้ยังมีความแตกแยกที่สำคัญของ PrP ใกล้กับปลาย C ความแตกแยกจะหลั่ง PrP ออกไปในพื้นที่นอกเซลล์ เหลือกรดอะมิโนจำนวนเล็กน้อยที่ตกค้างบนพื้นผิวเซลล์

ความแตกแยกได้รับการอธิบายไว้ในการวิจัยเบื้องต้น [35,39,76,77] แต่ได้รับความสนใจมากขึ้นในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา เนื่องจากการมีส่วนร่วมของ PrP ที่ถูกหลั่งในโรคต่างๆ [40,63,78–83]

เช่นเดียวกับความแตกแยก การไหลของ PrP เกิดขึ้นเมื่อมีเอนไซม์จากตระกูล ADAM การทดลองในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลองชี้ให้เห็นว่า ADAM9 และ ADAM10 มีส่วนร่วมในกระบวนการของความแตกแยกและการหลุดของ PrP [47,84–86] โดยที่ ADAM10 เป็นเชลล์หลักสำหรับ PrP และ ADAM9 เป็นตัวดัดแปลงของกิจกรรม ADAM10 [24 ].Shed PrP ถูกกำหนดครั้งแรกในแฮมสเตอร์

ในสมองของหนูแฮมสเตอร์ที่ติดเชื้อพรีออนนั้น shedPrP คิดเป็นประมาณ 15% ของโมเลกุล PrPSc [76] การวิเคราะห์เพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่า ADAM10 แยก PrP ออกมาระหว่าง Gly228 และ Arg229 และ PrP ที่แยกออกมาซึ่งสิ้นสุดที่ Gly228 [84]

การวิเคราะห์ที่สำรวจโปรไฟล์บริเวณรอยแยกของ ADAM10 พบว่าความแตกแยกไม่ได้เกิดจากลำดับเฉพาะ [87]

ด้วยเหตุนี้ ADAM10โปรตีเอสจึงสามารถสร้างแวเรียนต์ของ PrP ที่ถูกหลั่งออกมาได้ ขึ้นอยู่กับลำดับโปรตีนและโครงสร้าง Jansen และเพื่อนร่วมงานบรรยายถึงการมีอยู่ของแบบฟอร์ม PrP ที่ไม่ได้รับการยึดซึ่งลงท้ายด้วย Tyr225 และ Tyr226 ในผู้ป่วยโรคพรีออน [88]

ผู้เขียนได้จำแนกผู้ป่วยสองรายที่เป็นโรคพรีออนซึ่งมีการหยุดการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง Y226X และ Q227X และแสดงรูปแบบตามลำดับ การใช้โมโนโคลนอลแอนติบอดี V5B2 [89] ที่จับกับส่วนของ PrP ที่ลงท้ายด้วย Tyr226 โดยเฉพาะ เราได้อธิบายการมีอยู่ของ PrP รูปแบบอิสระชื่อ PrP226* [90–94] ไปพร้อมๆ กัน

การกระจายตัวของ PrP226* ในสมองของมนุษย์สัมพันธ์กับการกระจายตัวของ PrPSc [90,94] เนื่องจากการมีอยู่ของรูปแบบโรงมากกว่าหนึ่ง เราตั้งสมมติฐานว่าบริเวณโปรตีโอไลติกในลำดับของมนุษย์ไม่ได้ตั้งอยู่เฉพาะระหว่างกรดอะมิโนที่ตกค้าง 228 และ 229 แต่ตั้งอยู่ใกล้กับปลาย C [95] (รูปที่ 1)

เมื่อเร็วๆ นี้ Linsenmeier และคณะ ตีพิมพ์ผลการศึกษาที่ครอบคลุมเกี่ยวกับกลไกการกระตุ้นการหลั่งโปรตีนของ PrPC [81] จากการใช้แบบจำลองสัตว์และการควบคุม พวกเขาแสดงให้เห็นว่าการหลั่ง PrP มีความสัมพันธ์เชิงลบกับการแปลงพรีออน และ PrP ที่หลั่งออกมานั้นมีอยู่มากมายในแผ่นอะไมลอยด์

พวกเขายังได้ศึกษาอิทธิพลของการจับกันของแอนติบอดีที่ควบคุมด้วย PrP กับ PrPC ต่อแนวโน้มการไหลออก การจับกันของแอนติบอดีต่อต้าน PrP ทั้งหมดกับโดเมนที่มีโครงสร้างของปลาย C ของ PrPC หรืออนุพันธ์ของแอนติบอดีสายโซ่เดี่ยว มุ่งตรงไปที่เอพิโทปที่ซ้ำกันภายในบริเวณออกตาเรพีทของโดเมนที่ปลาย N กระตุ้นการหลั่ง เมื่อการจับของแอนติบอดีต่อต้าน PrP ทั้งหมดกับออคตาพีต ภูมิภาคของโดเมนเทอร์มินัล N ล็อคโครงสร้างโดเมนเทอร์มินัล N และทำให้เกิดการรวมกลุ่มพื้นผิว PrPC, เอนโดไซโตซิสและการย่อยสลายในไลโซโซม [81]

4. พรีออนโปรตีนและไมอีลิเนชัน

PrPC มีการแสดงออกอย่างมากในระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) และระบบประสาทส่วนปลาย [4,5] การศึกษาในสมองไพรเมต สมองของสัตว์ฟันแทะ และหนูดัดแปลงพันธุกรรม แสดงให้เห็นว่ามันถูกเสริมสมรรถนะไปตามแอกซอนและในปลายไซแนปติกที่เกี่ยวข้องกับการขนส่งแอกซอนทั้งด้านหน้าและด้านหลัง [4,17,18,96–98]

การลบออกในบริเวณความแตกแยกของ PrPC แสดงให้เห็นการทำลายล้างอย่างรุนแรงทั้งในไขสันหลังและสารสีขาวในสมองน้อย ในร่างกาย [99,100] ต่อมาได้รับการยืนยันว่า axonal PrPC และความแตกแยกของมันจำเป็นสำหรับการเกิดไมอีลินในระบบประสาทส่วนปลาย [101]

การใช้แบบจำลองหนูที่น่าพิศวงร่วม isogenicPrP, Kuffer และคณะ ค้นพบว่า axonal PrPC ส่งเสริมการรักษาไมอีลินในทรานส์ผ่านการจับกับตัวรับ Adgrg6 ที่ยึดเกาะกับโปรตีน G-โปรตีนบนเซลล์ Schwann ด้วยหางที่ยืดหยุ่นของเทอร์มินัล N [7]

พวกเขายังยืนยันว่าหนูที่ขาด PrPC ได้พัฒนาโรคระบบประสาททำลายเยื่อเมือกเรื้อรัง ซึ่งแสดงให้เห็นว่าภาวะสมดุลของเยื่อไมอีลินในระบบประสาทส่วนปลายเป็นการทำงานทางสรีรวิทยาโดยสุจริตของ PrPC [7]

พบว่าการบำรุงรักษาไมอีลินได้รับการควบคุมผ่านการเชื่อมโยงของชิ้นส่วน N-terminalreleased ของ PrPC (สมมุติว่าเป็น N1 หรือ PrP ที่หลั่งออกมา) กับ Adgrg6 บนเซลล์ Schwann

การโต้ตอบเปิดใช้งาน Adgrg6 เพิ่มระดับเซลล์ของ cAMP และกระตุ้นการส่งสัญญาณแบบเรียงซ้อนที่ส่งเสริมการเกิดไมอีเลชัน [7] กฎระเบียบของการบำรุงรักษาไมอีลินส่วนปลายโดย PrPC ได้รับการยืนยันในสายพันธุ์เมาส์ PrP-knockout ที่แตกต่างกันห้าสายพันธุ์ที่พัฒนาโรคระบบประสาทส่วนปลายที่เริ่มมีอาการช้า [101–103]

เมื่อเร็ว ๆ นี้มีความพยายามที่จะพัฒนาวิธีการรักษาโรคที่ทำลายล้างส่วนปลายโดยอาศัยการเชื่อมโยงระหว่างโดเมน N-terminal ของ PrPC และ Adgrg6 [104] ในการศึกษานี้ พวกเขาสร้างโมเลกุลอิมมูโนแอดฮีซินซึ่งประกอบด้วยโดเมนปลาย N ที่ยืดหยุ่นสองโดเมนของ PrPC ที่เชื่อมโยงกับชิ้นส่วนที่สามารถตกผลึกได้ (Fc) ของอิมมูโนโกลบูลิน G1 (FT2Fc) [104]

โมเลกุลแสดงคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ดีและมีศักยภาพในหลอดทดลอง แต่ไม่สามารถมีผลในการรักษาต่อสัญญาณโมเลกุลระยะแรกของการทำลายไมอีลินในหนู PrP-knockout [104]

PrPC ยังได้รับการศึกษาเกี่ยวกับการพัฒนาไมอีลินส่วนปลายและการฟื้นฟูหลังการบาดเจ็บของเส้นประสาท [105] เนื่องจากพบว่า PrP สามารถจ่ายได้ในกลไกนี้ จึงสันนิษฐานได้ว่า PrP ไม่มีบทบาทสำคัญในกระบวนการซ่อมแซมเส้นประสาทส่วนปลาย หรือการขาดหายไปอาจได้รับการชดเชยโดยลิแกนด์อื่นๆ [105]

Myelination และบทบาททางสรีรวิทยาอื่น ๆ ของ PrPC ได้รับการศึกษาอย่างเข้มข้นในแบบจำลองสัตว์ที่มีการแสดงออกของยีน PrP ที่ทำให้ล้มลงหรือล้มลง

การศึกษาแสดงให้เห็นผลเชิงลบที่จำกัดในหนู [102,106–109), วัว [110] และแพะ [68,111,112] ในขณะที่การศึกษาเกี่ยวกับหนูหรือแพะ PrP-knockout แสดงให้เห็นข้อบกพร่องในระบบประสาทและความไวต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน [6,101,111,113] หนูทดลอง PrP-knockout หลายรุ่นถูกสร้างขึ้นโดยมีพื้นหลังผสม [106,109,114–116]

เนื่องจากการศึกษาไม่สามารถทำซ้ำได้ในบรรดาแบบจำลอง สิ่งนี้อาจทำให้เกิดคำถามว่าฟีโนไทป์ที่สังเกตได้นั้นเกิดขึ้นจริงเนื่องจากความหลากหลายในยีนที่ขนาบข้าง Prnp หรือเป็นผลมาจากการขาด PrPC เพื่อหลีกเลี่ยงปัญหานี้ ขอแนะนำให้ทำการทดลองหลักซ้ำโดยใช้หนู PrPknockout ที่มีไอโซเจนร่วม

แม้ว่าบทบาทของ PrPC ในระบบประสาทส่วนกลางจะต้องมีการอธิบายอย่างชัดเจน แต่ชิ้นส่วนที่ปล่อยออกมาของ PrPC และ PrPC นั้นขาดไม่ได้ในสภาวะสมดุลของเส้นประสาทส่วนปลายของไมอีลิน แต่อาจจำเป็นในการฟื้นตัวของเส้นประสาท

For more information:1950477648nn@gamil.com