โปรตีนพรีออน: โมเลกุลของหลายรูปแบบและใบหน้า ตอนที่ 2

5. โปรตีนพรีออนและโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือด

ในส่วนก่อนหน้านี้ เราสังเกตว่าสัตว์ที่น่าพิศวงมีความเสี่ยงต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันมากกว่า การศึกษาสนับสนุนแนวคิดที่ว่า PrPC ทำหน้าที่เป็นสารต้านอนุมูลอิสระโดยควบคุมการทำงานของกลูตาไธโอนรีดักเตส [117,118] และโดยควบคุมซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตส (SOD) ผ่านการจับไอออน [119–123]

ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นเป็นปรากฏการณ์ที่ร่างกายผลิตอนุมูลอิสระและสารออกฤทธิ์อื่นๆ มากเกินไปภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยา ซึ่งเกินความสามารถในการกวาดล้าง จึงทำให้เกิดความเสียหายต่อเซลล์และเนื้อเยื่อ ผลการศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นว่าความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับโรคต่างๆ มากมาย เช่น โรคอัลไซเมอร์ โรคพาร์กินสัน โรคอัลไซเมอร์ เป็นต้น

อย่างไรก็ตาม การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้ชี้ให้เห็นว่าความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันในระดับปานกลางสามารถช่วยปรับปรุงความจำได้ นักวิทยาศาสตร์บางคนเชื่อว่าความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นในปริมาณปานกลางสามารถกระตุ้นเซลล์ประสาทให้ผลิตสารต้านอนุมูลอิสระได้มากขึ้น ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความสามารถในการทนต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น ปกป้องเซลล์ประสาทจากการรบกวนจากสัญญาณที่ผิดพลาด และทำให้การเรียนรู้และความจำดีขึ้น

นอกจากนี้ การศึกษายังแสดงให้เห็นว่าความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นในระดับปานกลางยังสามารถส่งเสริมการก่อตัวและการเสริมสร้างความเข้มแข็งของไซแนปส์ ซึ่งเป็นปัจจัยสำคัญในความทรงจำด้วย นักวิจัยพบว่าโมเลกุลความเครียดออกซิเดชันที่เป็นประโยชน์สามารถกระตุ้นการสร้างไซแนปส์และส่งเสริมการเสริมสร้างความเข้มแข็งของไซแนปส์ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการทำงานของการเรียนรู้และความจำ

ดังนั้นเพื่อปรับปรุงความจำเราไม่ควรต้านทานความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นมากเกินไป ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันในปริมาณปานกลางมีประโยชน์ต่อร่างกายมนุษย์ และสามารถส่งเสริมและจัดการได้ด้วยการออกกำลังกายและการบริโภคอาหารที่อุดมไปด้วยสารต้านอนุมูลอิสระ ในเวลาเดียวกัน เรายังต้องใส่ใจกับการควบคุมระดับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และต้องแน่ใจว่าอยู่ในระดับปานกลางเพื่อให้ได้ผลด้านสุขภาพและความจำที่ดีที่สุด จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche เป็นสมุนไพรจีนโบราณที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ผลของ Cistanche มาจากส่วนผสมออกฤทธิ์หลายชนิดใน Cistanche รวมถึงกรดแทนนิก โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ไกลโคไซด์ ฯลฯ ส่วนผสมเหล่านี้สามารถส่งเสริมสุขภาพสมองได้หลายวิธี

คลิกรู้ 10 วิธีปรับปรุงความจำ

หนู PrP-knockout แสดงการป้องกันที่ลดลงต่อ ROS ในขณะที่หนูที่ติดเชื้อพรีออนมีระดับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นเพิ่มขึ้น ซึ่งน่าจะเป็นผลมาจากการสูญเสียการทำงานของ PrPC [124–126]

ภายใต้สภาวะความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ระดับ PrP mRNA จะเพิ่มขึ้น ซึ่งหมายความว่าความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันจะควบคุมการแสดงออกของ PrPC [127] โรคหลอดเลือดสมองตีบเป็นภาวะที่การสูญเสียการไหลเวียนของเลือดในบริเวณสมองทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจนและความเสียหายของสมอง [128]

แบบจำลองสัตว์ที่น่าพิศวงด้วย PrP ที่มีภาวะขาดเลือดแสดงความเสียหายจากการขาดเลือดอย่างรุนแรงและโอกาสในการงอกใหม่ลดลง ในขณะที่ความเป็นไปได้ของการสังเคราะห์ PrPC ส่งผลให้เกิดการแสดงออกมากเกินไปของ PrPC และลดความเสียหายจากการขาดเลือด [127]

การศึกษาเกี่ยวกับโรคหลอดเลือดสมองตีบแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกที่มากเกินไปของ PrPC สามารถลดขนาดของรอยโรคได้เมื่อเทียบกับหนูชนิด wild โดยกำหนดให้ PrPC มีบทบาทในการป้องกันความเสียหายที่เกิดจากภาวะขาดเลือดขาดเลือด (129–135)

หลังจากการดูถูกการขาดเลือด PrPC มีความเกี่ยวข้องกับกระบวนการปกป้องระบบประสาทและการสร้างใหม่โดยการโต้ตอบกับโปรตีนในไซโตซิลิกและทรานส์เมมเบรนสัญญาณต่างๆ

เหนือสิ่งอื่นใด PrPC มีความเกี่ยวข้องกับการควบคุมไคเนสที่ควบคุมสัญญาณนอกเซลล์ (ERK1/2) [133,136,137] การกระตุ้นการทำงานของฟอสฟาทิดิลิโนซิทอล3-ไคเนส/โปรตีนไคเนส B/Akt (PI3K/Akt) วิถีทาง [138– 142], การปรับความเป็นพิษจากตัวรับ N-methylD-aspartate (NMDA) [143], การกระตุ้นวิถีทางไคเนส A (PKA) ที่ขึ้นกับแคมป์ [144–146] และอันตรกิริยากับโปรตีนที่เหนี่ยวนำให้เกิดความเครียด 1 (STI1) 146] ทั้งหมดนี้ส่งผลให้เกิดการอยู่รอดของเซลล์ประสาท, การเจริญของนิวไรต์ และการป้องกันระบบประสาท

PrPC เป็นตัวรับของ Fyn kinase ซึ่งเป็นสมาชิกของตระกูล Src ของ tyrosine kinases (SFKs) ด้วยการกระตุ้น Fyn kinase PrPC จะเป็นสื่อกลางในการเกิดความเป็นพิษที่เกิดจาก oligomer ในโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาท [147–150] และส่งเสริมการเจริญเติบโตของนิวไรต์โดยฟอสโฟรีเลชั่นของโดเมน GluN2A ของโมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์ประสาท (NCAM) [151]

Fyn kinase และสมาชิกคนอื่นๆ ในตระกูล SFK เกี่ยวข้องกับความเสียหายจากการขาดเลือด [152–155] การยับยั้ง SFK ในแบบจำลองภาวะขาดเลือดทั่วโลก และการยับยั้ง Fyn-mediatedphosphorylation ของ GluN2A ในแบบจำลองของ HII ทารกแรกเกิด ส่งผลให้การรอดชีวิตของเส้นประสาทเพิ่มขึ้น [ 156–158] ในขณะที่การแสดงออกมากเกินไปของ Fyn ในแบบจำลอง HII ของทารกแรกเกิดทำให้สมองเสียหายมากขึ้น [159]

การยับยั้ง SFK ในแบบจำลองเมาส์ของภาวะขาดเลือดยังส่งผลให้ปริมาตรขาดเลือดลดลงและการทำงานของสมองดีขึ้นหลังการกระตุ้น [155]

เนื่องจากไม่พบผลกระทบนี้ในหนู Fyn-knockout เราจึงสงสัยว่าลิแกนด์อื่นนอกเหนือจาก Fyn kinase อาจส่งผลต่อการฟื้นตัวของภาวะขาดเลือดขาดเลือด [155] ชิ้นส่วนของ PrPC ก็แสดงให้เห็นว่าเกี่ยวข้องกับโรคหลอดเลือดสมองตีบด้วย

แสดงให้เห็นว่าชิ้นส่วน N1 และ N2 ทำหน้าที่ป้องกันภายใต้ความเครียดของเซลล์ [160–162] และปรับความนิ่งของเซลล์ต้นกำเนิดจากระบบประสาทในการสร้างเซลล์ประสาทในผู้ใหญ่เมื่อเป็นโรคหลอดเลือดสมอง [163] ในขณะที่ชิ้นส่วน PrPCC1 และ C2 มีส่วนร่วมในการควบคุมการตายของเซลล์ที่ขึ้นกับ p53- และ การอยู่รอดของเซลล์ [164] พบว่าชิ้นส่วน C1 อุดมไปด้วย EVs ขนาดเล็ก (EVs) โดยที่มันทำหน้าที่คล้ายกับโปรตีนบนพื้นผิวของไวรัส [165,166]

ด้วยเหตุนี้จึงอาจส่งผลต่อการแลกเปลี่ยนข้อมูลระหว่างเซลล์ระหว่าง sEV และเซลล์เป้าหมายรวมทั้งส่งผลต่อการดูดซึม [63] Brenna และคณะ ศึกษาความคล้ายคลึงกันระหว่างการดูดซึมเซลล์ของ sEV ที่ได้มาจากสมองจากหนู PrP-knockout และหนูชนิด wild หลังจากเกิดโรคหลอดเลือดสมอง [128]

พวกเขาแสดงให้เห็นว่า sEVslacking PrP ถูกนำมาใช้เร็วขึ้นอย่างมากโดยมีประสิทธิภาพมากกว่า และถูกจัดเรียงเป็นไลโซโซมได้ง่ายกว่า sEV ที่มี PrP และแฟรกเมนต์ C1 [128]

นอกจากนี้ยังพบว่า FragmentN1 มีส่วนร่วมในการควบคุมปฏิสัมพันธ์ระหว่าง microglia และเซลล์สมองอื่นๆ การศึกษาในหลอดทดลองเมื่อเร็วๆ นี้เกี่ยวกับสายเลือดของเซลล์ประสาทแบบผสมและระบบการเพาะเลี้ยงเชื้อไมโครเกลีย แสดงให้เห็นว่าชิ้นส่วน N1 กระตุ้นการเปลี่ยนแปลงในลักษณะทางสัณฐานวิทยาของเซลล์และการเผาผลาญ และทำให้เกิดการหลั่ง Cxcl10 [167]

นอกจากนี้ ยังมีการแสดงชิ้นส่วน N1 ที่มีอิทธิพลต่อ microglia ในการเปลี่ยนองค์ประกอบของเมมเบรนให้มีปริมาณ GM1 ที่สูงขึ้นที่บริเวณที่มีปฏิสัมพันธ์กับเซลล์ที่อยู่รอบๆ ในการเพาะเลี้ยงร่วม แต่เฉพาะเมื่อสัมผัสกันระหว่างเซลล์โดยตรงเท่านั้น [167]

นอกจากนี้ ยังมีการเสนอแฟรกเมนต์ N1 เพื่อปกป้องเซลล์ประสาทจากการกระตุ้นแคสเปสที่เกิดจากสเตอโรสปอริน-3 ในแบบจำลองการขาดเลือดของเรตินาของหนู [60] ผลลัพธ์เหล่านี้ได้รับการสนับสนุนจากการศึกษาในหลอดทดลองซึ่งการแสดงออกของ PrPC สามารถป้องกันการตายของเซลล์แบบสตอโรสปอรินหรืออะนิโซมัยซิน [144,146] แฟรกเมนต์ N1 ยังเกี่ยวข้องกับการป้องกันระบบประสาทในโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อม ซึ่งจะกล่าวถึงรายละเอียดเพิ่มเติมในหัวข้อถัดไป

ในที่ที่มี PrPC ที่ยึดไว้นั้น recombinant PrP (recPrP) สามารถชักนำให้เกิดการส่งสัญญาณ ERK1/2 และ Akt บนเซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคมัลที่อาจสนับสนุนการสร้างความแตกต่างของเส้นประสาท [168] ส่งเสริมการเจริญเติบโตของเซลล์ประสาทและอำนวยความสะดวกในการแนะนำกรวยการเจริญเติบโตของแอกซอน [169]

เมื่อเร็ว ๆ นี้ มีรายงานว่า recPrP ส่งเสริมการเจริญเติบโตของเซลล์ประสาทและการย้ายเซลล์ Schwann ผ่านทาง ERK1/2 [170]

การกระตุ้นเกี่ยวข้องกับตัวรับ NMDA, โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับตัวรับไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ-1 (LRP1), SFK และตัวรับ Trk; ดูเหมือนว่ามันจะเกิดขึ้นโดยไม่ขึ้นอยู่กับ PrPC ที่ยึดไว้ [170]

ในกลไกนี้ SFK มีบทบาทสำคัญในการส่งสัญญาณเซลล์ที่ริเริ่มโดย recPrP โดยการเปิดใช้งานตัวรับ Trk ซึ่งอยู่ต้นน้ำของ ERK1/2 [170,171] แม้ว่า recPrP ขาดไกลโคซิเลชัน แต่ก็อาจได้รับการพิจารณาว่าเป็นแอนะล็อกที่เหมาะสมของ PrP หลั่ง

โปรตีนพรีออนและชิ้นส่วนโปรตีนพรีออนเชื่อมโยงกับการสื่อสารและการส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และการป้องกันระบบประสาท และนำเสนอเป้าหมายที่น่าสนใจสำหรับการรักษาและการควบคุมกลไกเหล่านี้ อย่างไรก็ตาม ควรมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อยืนยันผลกระทบของโมเลกุลเหล่านี้ในกลไกดังกล่าว

6. โปรตีนพรีออนและการเสื่อมของระบบประสาท

การเสื่อมของระบบประสาทคือการสูญเสียโครงสร้างหรือการทำงานของเซลล์ประสาทอย่างต่อเนื่อง ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ในที่สุด ในระดับโมเลกุล การเสื่อมของระบบประสาทเกี่ยวข้องกับการสะสมของโปรตีนที่พับผิด

การสะสมของโปรตีนที่สะสมทำให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย ทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น และทำให้เกิดการอักเสบเรื้อรังในที่สุด การเสื่อมของระบบประสาทเกิดขึ้นในโรคต่างๆ เช่น โรคพรีออน, PD และ AD เนื่องจากการรวมตัวของ PrPSc [26,172,173], -syn [174–177] และ A isoforms [178,179] และ tauโปรตีน [180–183] ตามลำดับ

พบว่าโปรตีนพรีออนหรือชิ้นส่วนโปรตีนพรีออนมีปฏิกิริยากับสารรวมตัวกันในโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทต่างๆ แต่บทบาทขึ้นอยู่กับเงื่อนไขที่ศึกษา [24,81,184,185]

มีรายงานว่า PrPC ผูกโอลิโกเมอร์ที่อุดมด้วยแผ่นหลายชนิดที่เกี่ยวข้องกับโรคทางระบบประสาท [148–150]

PrPC มีส่วนร่วมกับ metabotropic glutamate receptor5 (mGluR5) และเป็นสื่อกลางต่อความเป็นพิษที่เกิดจาก oligomer ผ่านทาง Fyn kinase [175,186–188]

Fyn kinase ที่เปิดใช้งานสามารถฟอสโฟรีเลทหน่วยย่อย GluN2A และ GluN2B ของ NMDAreceptors ซึ่งจะถูกกระตุ้นมากเกินไปและทำให้เกิดการไหลเข้าของแคลเซียมและการตายของเซลล์ [20,189]

นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่า PrPC สามารถกระตุ้นความเป็นพิษของโอลิโกเมอร์ที่เป็นสื่อกลางของ Fyn kinase ได้โดยการโต้ตอบกับ LRP1 [190] การศึกษาล่าสุดในสาขานี้ชี้ให้เห็นว่า นอกเหนือจาก LRP1 แล้ว กระบวนการนี้ยังรวมถึง2-ตัวกระตุ้นแมคโครโกลบูลินและตัวกระตุ้นพลาสมิโนเจนประเภทเนื้อเยื่อ [191]

การศึกษาได้บอกเป็นนัยว่าการจับกันระหว่างมวลรวมโปรตีนที่ละลายน้ำได้และ PrPC ทำให้เกิดพิษต่อระบบประสาทและยับยั้งศักยภาพในระยะยาว (LTP) [30,192] การศึกษาที่ตรงกันข้ามได้รับการตีพิมพ์ด้วยว่ารายงานว่าไม่มีผลกระทบที่มีนัยสำคัญของระดับ PrPC ต่อ A -เหนี่ยวนำ LTP ในหนู PrP-knockout [193] การทำลายเซลล์ หรือการแสดงออกของ PrP ที่มากเกินไป [194]

สาเหตุของความแตกต่างเหล่านี้ไม่ชัดเจน แต่อาจเกิดจากการใช้ระบบแบบจำลองที่แตกต่างกันและสายพันธุ์ที่เป็นพิษหรือไม่เป็นพิษ [195] โอลิโกเมอร์จับกับ PrPC ที่ตำแหน่งการจับสองแห่งภายในส่วนปลาย N ที่ยืดหยุ่นของ PrPC ระหว่างกรดอะมิโนที่ตกค้าง 23– 27 และ 92–110 [192,195,196] นอกเหนือจาก A oligomers แล้ว PrPC ยังได้รับการรายงานว่าเป็นตัวรับสำหรับ -syn oligomers และ tau มวลรวม

เช่นเดียวกับโอลิโกเมอร์ PrPC ที่ทอดสมอจะจับกับมวลรวมที่ละลายน้ำได้ขนาดเล็กหรือไฟบริลที่สั้นกว่าของ -syn oligomers หรือมวลรวมเทาภายในส่วนที่ยืดหยุ่นของเทอร์มินัล N [30,175,185,197–199] นอกจากนี้ PrPC ยังแสดงให้เห็นว่าดูดซับ recombinant -syn fibrils

ระบบแบบจำลองที่ขาด PrPC แสดงให้เห็นการดูดซึมของ -syn และ -syn fibrils ที่ต่ำกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม [177,185,197] ส่งผลให้การรวมตัวของ -syn น้อยลง การกระตุ้น astroglial และการสูญเสียเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคในสมองของหนู PrP-knockout [185]

นอกจากนี้ PrP-knockoutmice ไม่ได้แสดงการด้อยค่าของ LTP ที่เกิดจากการสังเคราะห์ ในขณะที่การรักษาด้วย anti-PrPantibody จะป้องกันข้อบกพร่องของ LTP ที่เกิดจากการสังเคราะห์ในแบบจำลองของ PD [175] แม้ว่าการศึกษาดังกล่าวจะสนับสนุนการทำงานร่วมกันของ PrPC และ -syn oligomer แต่ La Vitola และคณะ แสดงให้เห็นว่า PrPC ไม่จำเป็นสำหรับการไกล่เกลี่ยผลเสียของ -syn oligomer ในหลอดทดลอง ในร่างกาย [33]

แม้ว่าจะไม่สามารถอธิบายความคลาดเคลื่อนได้ในการศึกษา แต่ก็อาจเกิดขึ้นได้เช่นกันเนื่องจากการใช้เกณฑ์วิธีที่แตกต่างกันในการเตรียมมวลรวมที่ละลายน้ำได้ หรือการใช้ระบบแบบจำลองที่แตกต่างกัน

นอกจากนี้ Anchored PrPC ยังแสดงให้เห็นว่าสามารถจับมวลรวมเอกภาพและดูเหมือนว่าจะอำนวยความสะดวกในการดูดซึม [30,198,200] การไม่มี PrPC หรือการปรับสภาพล่วงหน้าด้วยแอนติบอดีที่ขัดขวาง antiPrP แสดงให้เห็นว่าลดการดูดซึมของการรวมกลุ่มเทาว์ชนิดรีคอมบิแนนท์ และยกเลิกความเป็นพิษที่เกิดจากการรวมตัวของเทา [30,198,200]

การศึกษาเกี่ยวกับชิ้นส่วน PrP ชนิดรีคอมบิแนนท์ N1 ในโรคทางระบบประสาทได้แสดงให้เห็นว่าโมเลกุลเหล่านี้สามารถจับกับโอลิโกเมอร์ A ที่เป็นพิษในบริเวณระหว่างกรดอะมิโนตกค้าง 23–31 และ 95–105

ชิ้นส่วน N1 ต่อต้านโอลิโกเมอร์ที่เป็นพิษโดยการยึดพื้นที่นอกเซลล์และลดความเป็นพิษที่เกิดจากโอลิโกเมอร์ [61,195,201–204] ผลการป้องกันของชิ้นส่วน N1 ยังถูกสังเกต ในสิ่งมีชีวิต ในหนูที่สัมผัสกับความเป็นพิษที่เกิดจากเฉียบพลัน A [203] Beland และเพื่อนร่วมงานสังเกตเห็นการเพิ่มขึ้นของ -ความแตกแยกของ PrPC ในสมองของผู้ป่วย AD [205]

เนื่องจากชิ้นส่วน N1 จับกับโอลิโกเมอร์ A อย่างมาก จึงอาจบ่งชี้ได้ว่ารอยแยกทำหน้าที่ปกป้องในการพัฒนาของโรค [205] ในขณะที่การยับยั้งการผลิต N1 ส่งเสริมการลุกลามของ AD [42]

การกำจัด PrP ช่วยลดระดับของ PrPC ที่ยึดเซลล์ไว้ [78] ส่งผลให้ระดับสารตั้งต้นสำหรับการจำลองแบบพรีออนลดลง และระดับตัวรับสำหรับสารพิษโอลิโกเมอร์ลดลง [85,206]

เช่นเดียวกับชิ้นส่วน N1 PrP ที่หลั่งออกมายังเชื่อกันว่าสามารถป้องกันโรคพรีออนและโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อมอื่นๆ ได้ [40,79,81] ตามที่กล่าวไว้ในหัวข้อก่อนหน้า recPrP จะคล้ายกับ PrP ที่ถูกหลั่งออกมา

แม้ว่าจะไม่มีไกลแคน แต่สูตรนี้อาจใช้เป็นแบบจำลองในการทำนายบทบาทของ PrP ที่หลั่งออกมาในโรคต่างๆ พบว่า RecPrP เพิ่มการพัฒนาของไซแนปส์และนิวไรต์เมื่อมี PrPC ที่ยึดไว้ [170,207]

เช่นเดียวกับแฟรกเมนต์ N1 recPrP ยังยับยั้งการก่อตัวของโอลิโกเมอร์ และทำให้ความเป็นพิษของโอลิโกเมอร์ A เป็นกลางในแบบจำลอง AD [203] การศึกษาในหลอดทดลองโดยใช้ recPrP และอนุพันธ์ของมันแสดงให้เห็นว่าทั้งโดเมนเทอร์มินัล N และเทอร์มินัล C ของ PrP จำเป็นสำหรับการยับยั้งการยืดตัวของไฟบริล A อย่างมีประสิทธิภาพ [202,208] และสนับสนุนบทบาทการป้องกันของ PrP ที่หลั่งออกมาในการยับยั้งการก่อตัวของไฟบริล

นอกจากนี้ RecPrP ยังแสดงให้เห็นว่าจับกับมวลรวมเอกภาพและ -ซินโนลิโกเมอร์ และอาจแก้พิษของพวกมันให้เป็นกลาง [30] แม้ว่าการกำจัด PrPC จะทำหน้าที่ป้องกัน แต่การกำจัด PrPC ที่ได้รับการปรับปรุงอาจนำไปสู่กิจกรรมทางชีวภาพเชิงลบเช่นการอักเสบในระบบประสาทส่วนกลาง [83,209] จารอส-กริฟฟิธส์ และคณะ [82] รายงานเมื่อเร็ว ๆ นี้เกี่ยวกับบทบาทการปกป้องของ PrPshedding

ผู้เขียนรายงานว่าการล้มลงของ ADAM10 ที่ใช้ siRNA ช่วยลด PrPCshedding และเพิ่มการจับกับ oligomer ในขณะที่ acitretin ส่งเสริมการกำจัด PrPC และลดการจับกับ oligomer ในเซลล์ neuroblastoma และในเซลล์ต้นกำเนิด pluripotent ที่มนุษย์สร้างขึ้น [82]

ในรายงานล่าสุดโดย Linsenmeier และคณะ นักวิจัยได้ประเมินบทบาทของแบบจำลองที่ไม่แยแสของ PrP ที่หลั่งออกมา [81] การใช้โพลีโคลนอลแอนติบอดี sPrPG228 ที่จดจำ PrP ของหนูที่ลงท้ายด้วย G228 โดยเฉพาะ [210] พวกเขาแสดงให้เห็นว่าในหนูที่เป็นโรคพรีออน จะหลั่ง PrPcolocalized ด้วย PrPSc ในแผ่นอะไมลอยด์ เช่นเดียวกับแบบจำลองของโรคพรีออน PrP ที่หลั่งออกมายังกระจายไปยังเงินฝาก A ในสมองของหนู 5xFAD ซึ่งพบว่าจับกับโอลิโกเมอร์ A และพบเห็นได้ในใจกลางของแผ่นอะไมลอยด์จำนวนมาก

เนื่องจากความรู้ในสาขานี้ ผู้เขียนจึงเสนอว่า PrP ที่ถูกหลั่งออกมาทางสรีรวิทยาอาจทำหน้าที่ป้องกันโรคพรีออนและ AD โดยการปิดกั้นโอลิโกเมอร์ที่เป็นพิษ และ/หรือโดยการตกตะกอนพวกมันให้กลายเป็นสิ่งสะสมที่เป็นพิษ [81,211]

RecPrP และ N1 อาจยับยั้ง A oligomerization, ปรับสมดุลความเป็นพิษต่อเซลล์ของ A oligomers ที่มีอยู่ก่อน, ป้องกันการจับตัวของ oligomers กับ PrPC บนผิวเซลล์ และช่วยเหลือการด้อยค่าของ LTP ที่เกิดจาก A

เนื่องจาก recPrP และ N1 ทั้งคู่มีแหล่งจับที่เสนอของโปรตีนโอลิโกเมอร์ โมเลกุลทั้งสองจึงถูกรายงานว่าจับกับ -syn oligomers เช่นเดียวกับการเป็นสื่อกลางในการทำคลัสเตอร์ร่วมของ -syn oligomers และ amyloid- oligomers ที่เกี่ยวข้องกับ AD [199]

PrPC อุดมไปด้วยถุงนอกเซลล์ (EVs) [128,213,214] ไม่ค่อยมีใครรู้เกี่ยวกับการทำงานทางสรีรวิทยาของ PrPC ใน EV การศึกษาหลายชิ้นแนะนำว่า PrPC inEVs ปกป้องเซลล์จากความเป็นพิษ [214–217]

กลไกเบื้องหลังการทำให้เป็นกลางของโอลิโกเมอร์ที่เป็นพิษโดย EV ไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด อย่างไรก็ตาม ให้สันนิษฐานไว้ก่อนว่าจะคล้ายกับกระบวนการ recPrP หรือ N{0}} ที่เป็นสื่อกลาง

มีการเสนอว่า exosomal PrPC จับ A oligomers ที่บริเวณ N-terminal PrP (กรดอะมิโนตกค้าง 23–31 และ 95–105) [203] ทำให้ oligomers เป็นกลาง ส่งเสริมการก่อตัวของ A fibrils และควบคุมการทำให้เป็นภายในและการย่อยสลายของมวลรวม โดย microglia [214–217]

เนื่องจาก recPrP และ PrPC ที่ยึดไว้แสดงให้เห็นว่าจับกับ tau และ -syn oligomers [30] ดังนั้น PrP จาก exosomal จึงคาดว่าจะทำหน้าที่ในลักษณะเดียวกัน ด้วยการจับเทาว์ที่เป็นพิษอิสระหรือ -syn โอลิโกเมอร์ในพื้นที่นอกเซลล์ PrP จากภายนอกจะป้องกันโอลิโกเมอร์ที่เป็นพิษจับกับ PrPC ที่ยึดไว้ และยับยั้งการส่งสัญญาณที่เป็นพิษในระบบประสาทส่วนกลางของผู้ป่วยที่เป็นโรค

Exosomes ที่เกี่ยวข้องกับ PrPSc ติดเชื้อและก่อให้เกิดอันตรายต่อการแพร่กระจายโรคพรีออน [218–222] แม้ว่าจะไม่มีการศึกษาโดยตรง แต่ PrPC จากภายนอกอาจทำให้เกิดการอักเสบของระบบประสาทส่วนกลางได้เช่นกัน จำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบกิจกรรมทางชีวภาพอื่น ๆ ที่ PrPC จาก exosomal อาจมี

For more information:1950477648nn@gmail.com