การป้องกันโรคเส้นโลหิตตีบด้านข้าง Amyotrophic: ข้อมูลเชิงลึกจากโรคเกี่ยวกับระบบประสาทก่อนแสดงอาการ

ความก้าวหน้าที่สำคัญในการทำความเข้าใจระยะก่อนแสดงอาการของเส้นโลหิตตีบด้านข้างของอะไมโอโทรฟิก แม้ว่าจะยังไม่ทราบอะไรมากมาย แต่ความก้าวหน้าของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอื่นๆ ก็ให้ข้อมูลเชิงลึกที่มีคุณค่า อันที่จริง เป็นที่ทราบกันดีมากขึ้นว่ากลุ่มอาการของโรคอัลไซเมอร์ โรคพาร์กินสัน โรคฮันติงตัน กล้ามเนื้อลีบกระดูกสันหลัง และภาวะสมองเสื่อมส่วนหน้า ต่างก็นำหน้าด้วยช่วงก่อนแสดงอาการหรือระยะโปรโดรมอลที่มีระยะเวลาต่างกันไป กระบวนการของโรคเกิดขึ้นพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงการชดเชยที่เกี่ยวข้องและการสูญเสียความซ้ำซ้อนของระบบโดยธรรมชาติ ข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญจากโรคเหล่านี้เน้นโอกาสในการค้นพบโรคเส้นโลหิตตีบด้านข้างของอะไมโอโทรฟิก การพัฒนาไบโอมาร์คเกอร์ที่สะท้อนแอมีลอยด์และเอกภาพได้นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในการกำหนดโรคอัลไซเมอร์ตามจุลพยาธิวิทยาที่อนุมาน โรคพาร์กินสันมีลักษณะเฉพาะในบรรดาโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทในจำนวนและความหลากหลายของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ไม่ใช่พันธุกรรมของโรคก่อนแสดงอาการ โดยเฉพาะอย่างยิ่งความผิดปกติของพฤติกรรมการนอนหลับ REM โรคฮันติงตันได้รับประโยชน์จากความสามารถในการทำนายระยะเวลาที่เป็นไปได้ของโรคที่แสดงอาการทางคลินิกโดยพิจารณาจากอายุและความยาวซ้ำของ CAG ควบคู่ไปกับเครื่องหมายการสร้างภาพทางประสาทของการฝ่อที่เชื่อถือได้ การทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับการลีบของกล้ามเนื้อกระดูกสันหลังได้เน้นถึงคุณค่าการเปลี่ยนแปลงของการแทรกแซงการรักษาในระยะแรก และการศึกษาเกี่ยวกับภาวะสมองเสื่อมส่วนหน้าแสดงให้เห็นถึงบทบาทที่แตกต่างกันของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพตามจีโนไทป์ ความก้าวหน้าที่คล้ายคลึงกันในเส้นโลหิตตีบด้านข้างของ amyotrophic จะเปลี่ยนความเข้าใจของเราเกี่ยวกับเหตุการณ์สำคัญในการเกิดโรคซึ่งจะช่วยเร่งความก้าวหน้าในการป้องกันโรคได้อย่างมาก การถอดรหัสชีววิทยาของเส้นโลหิตตีบด้านข้าง amyotrophic ก่อนแสดงอาการขึ้นอยู่กับกรอบแนวคิดที่ชัดเจนสำหรับการกำหนดระยะแรกสุดของโรค เส้นโลหิตตีบด้านข้างของ amyotrophic ที่แสดงออกทางคลินิกอาจเกิดขึ้นอย่างกะทันหันโดยเฉพาะอย่างยิ่งในกลุ่มที่มีการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับเส้นโลหิตตีบด้านข้างของ amyotrophic ที่ก้าวหน้าอย่างรวดเร็ว อย่างไรก็ตาม โรคนี้อาจพัฒนาอย่างค่อยเป็นค่อยไป เผยให้เห็นช่วงระยะเริ่มต้นของการด้อยค่าของการเคลื่อนไหวเล็กน้อยก่อนฟีโนคอนเวอร์ชันไปเป็นโรคที่แสดงออกทางคลินิก ในทำนองเดียวกัน ความบกพร่องทางสติปัญญาและพฤติกรรม (เมื่อเกิดขึ้นในปัจจุบัน) อาจเกิดขึ้นทีละน้อย โดยพัฒนาไปตามช่วงระยะเริ่มต้นของความบกพร่องทางสติปัญญาหรือความบกพร่องทางพฤติกรรมเล็กน้อยก่อนที่จะลุกลามไปสู่เส้นโลหิตตีบด้านข้างของอะไมโอโทรฟิก ไบโอมาร์คเกอร์มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการศึกษาภาวะเส้นโลหิตตีบด้านข้างที่มีภาวะอะไมโอโทรฟิคก่อนแสดงอาการ และจำเป็นต่อความพยายามที่จะเข้าแทรกแซงการรักษาก่อนที่จะเกิดโรคที่แสดงออกทางคลินิก อย่างไรก็ตาม การใช้ไบโอมาร์คเกอร์ที่ไม่ใช่ลักษณะทางพันธุกรรมทำให้เกิดความท้าทายที่เกี่ยวข้องกับการให้คำปรึกษา ความยินยอมที่ได้รับการบอกกล่าว การสื่อสารผลลัพธ์ และการคุ้มครองที่จำกัดตามกฎหมายที่มีอยู่ ประสบการณ์จากการตรวจและการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมก่อนแสดงอาการ และการคุ้มครองทางกฎหมายต่อการเลือกปฏิบัติจากข้อมูลทางพันธุกรรมอาจใช้เป็นแนวทางได้ จากสิ่งที่เราได้เรียนรู้ ซึ่งกว้างมากขึ้นจากโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทก่อนแสดงอาการ และโดยเฉพาะอย่างยิ่งจากพาหะการกลายพันธุ์ของยีน amyotrophic lateral sclerosis เรานำเสนอแผนที่ถนนไปสู่การแทรกแซงระยะแรก และบางทีแม้แต่การป้องกันโรค สำหรับรูปแบบต่างๆ ของ amyotrophic lateral sclerosis

คำหลัก: การเสื่อมของระบบประสาท; เส้นโลหิตตีบด้านข้าง amyotrophic (ALS); อาการก่อน; การป้องกันโรค

ผลของโรค Cistanche-Anti Parkinson

คลิกที่นี่เพื่อดูผลิตภัณฑ์ Cistanche

【สอบถามเพิ่มเติม】 อีเมล:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

การแนะนำ

หลักฐานที่เกิดขึ้นใหม่จากการศึกษาเกี่ยวกับโฮสต์ของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาททำให้เห็นได้อย่างชัดเจนว่ากลุ่มอาการของโรคอัลไซเมอร์ โรคพาร์กินสัน โรคฮันติงตัน โรคสมองเสื่อมส่วนหน้า (FTD) และเส้นโลหิตตีบด้านข้างของกล้ามเนื้ออไมโอโทรฟิก (ALS) นำหน้าด้วยช่วงของ ระยะเวลาที่ผันแปรได้ในระหว่างที่กระบวนการของโรคนั้นทำงานอยู่แม้ว่าจะไม่มีอาการผิดปกติแม้แต่น้อยก็ตาม เช่นเดียวกับการฝ่อของกล้ามเนื้อกระดูกสันหลัง (SMA) ชนิดที่รุนแรงที่สุด ผลกระทบของความเข้าใจนี้มีความลึกซึ้ง เผยให้เห็นความแตกต่างระหว่างการมีอยู่ของโรคในระดับโมเลกุล เซลล์ และเครือข่าย เทียบกับอาการทางคลินิกของมัน ซึ่งอย่างหลังได้รับอิทธิพลจากกระบวนการปรับตัวที่หลากหลายที่ยอมให้มีความอดทนต่อการทำงานแม้จะมีพยาธิสภาพแฝงอยู่ก็ตาม โอกาสและความสามารถที่เพิ่มขึ้นในการศึกษาระยะก่อนแสดงอาการของโรคเหล่านี้ (รูปที่ 1) ได้เพิ่มความสนใจในความเป็นไปได้ที่การแทรกแซงการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ หรือแม้แต่การป้องกัน อาจเป็นความหวังที่ดีที่สุดสำหรับคนนับล้านที่มีใจโอนเอียงต่อโรคที่ทำลายล้างระบบประสาทเหล่านี้

พื้นหลังนี้ทำหน้าที่เป็นแรงผลักดันสำหรับการประชุมเชิงปฏิบัติการ ALS ก่อนแสดงอาการระดับนานาชาติครั้งแรก (27 มกราคม 2020 ในไมอามี ฟลอริดา; เอกสารเสริม) และเป็นพื้นฐานของบทความนี้ ขั้นแรก เราจะทบทวนสถานะของภาคสนาม ตลอดจนประสบการณ์และบทเรียนที่แบ่งปันโดยผู้เข้าร่วมที่ศึกษาระยะก่อนแสดงอาการของโรคความเสื่อมของระบบประสาทต่างๆ และความเกี่ยวข้องกับการศึกษา ALS ก่อนมีอาการ จากนั้นเราจะสรุปคำแนะนำของเราสำหรับการศึกษาการแสดงออกทางการเคลื่อนไหว การรับรู้ และพฤติกรรมของ ALS ในระยะแรก ความสำคัญอย่างยิ่งยวดของไบโอมาร์คเกอร์ต่อความพยายามนี้ ความท้าทายของการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมและไบโอมาร์คเกอร์ ผลกระทบทางจริยธรรม กฎหมาย และสังคมที่เกี่ยวข้อง และข้อควรพิจารณาในการออกแบบการทดลองทางคลินิกเพื่อการแทรกแซงหรือการป้องกันโรคในระยะแรก

โรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทก่อนแสดงอาการ

โรคอัลไซเมอร์

ประโยชน์ของ cistanche tubulosa-ป้องกันโรคอัลไซเมอร์

โรคอัลไซเมอร์เป็นโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทในผู้ใหญ่ที่พบได้บ่อยที่สุด โดยอาการมักจะเกิดขึ้นเมื่อบุคคลอายุเจ็ดสิบกลางๆ กลุ่มอาการทางคลินิกของโรคอัลไซเมอร์นำหน้าด้วยระยะ prodromal ซึ่งรวมอยู่ในเกณฑ์ความบกพร่องทางสติปัญญาระดับเล็กน้อย (MCI) ซึ่งเป็นกลุ่มอาการที่ไม่จำเป็นต้องบ่งชี้ว่าโรคอัลไซเมอร์เป็นสาเหตุของโรคอัลไซเมอร์ ในทางกลับกัน MCI อาจถูกนำหน้าด้วยระยะของโรค ซึ่งบางครั้งเรียกว่า pre-MCI1 หรือโรคอัลไซเมอร์ระยะพรีคลินิก นอกจากนี้ยังมีความสนใจเพิ่มขึ้นในการลดลงของความรู้ความเข้าใจเชิงอัตวิสัยเนื่องจากสถานะความเสี่ยงก่อนหน้า MCI.2–5 โรคอัลไซเมอร์ส่วนใหญ่มักเกิดขึ้นประปราย การกลายพันธุ์ของยีนเด่น autosomal ในโปรตีนสารตั้งต้นของอะไมลอยด์ (APP), พรีเซนิลิน-1 (PSEN1) หรือพรีเซนิลิน-2 (PSEN2) คิดเป็น 55 เปอร์เซ็นต์ของกรณี การกลายพันธุ์เหล่านี้มักจะทำให้เกิดโรคในระยะเริ่มต้น (ในวัยสี่สิบและห้าสิบ) และการแทรกซึมคือ 100 เปอร์เซ็นต์ apolipoprotein-E (APOE) มีความไวต่อการเกิดโรคอัลไซเมอร์เป็นระยะๆ อย่างน้อยในบางส่วน โดยมีอัลลีลสามรูปแบบ: APOE2 (ป้องกัน), APOE3 (เป็นกลาง) และ APOE4 (เพิ่มความเสี่ยงต่อโรคอัลไซเมอร์) อัลลีลที่ไวต่อการกระตุ้นอื่นๆ จำนวนมากมีความเสี่ยงเล็กน้อยแต่เพิ่มขึ้นในการเกิดโรคอัลไซเมอร์ 6 ในอดีต การวินิจฉัยว่า 'อาจเป็นโรคอัลไซเมอร์' หรือ 'โรคสมองเสื่อมอัลไซเมอร์' โดยพิจารณาจากกลุ่มอาการทางคลินิกทั่วไปของความบกพร่องแบบก้าวหน้าในโดเมนการรับรู้ที่เฉพาะเจาะจงสองโดเมนขึ้นไป รวมถึงหน่วยความจำ การบริหาร ภาษา และการมองเห็น ส่งผลให้เกิดความบกพร่องในการทำงานประจำวัน 7 ด้วยการรองรับการสร้างภาพระบบประสาทและตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของน้ำไขสันหลัง (CSF) เมื่อมี ในทางกลับกัน MCI ได้รับการวินิจฉัยโดยพิจารณาจากความบกพร่องทางสติปัญญาตามวัตถุประสงค์ในด้านการรับรู้อย่างน้อยหนึ่งด้าน พร้อมด้วยรายงานการปฏิเสธโดยผู้ป่วย ผู้ให้ข้อมูล หรือแพทย์ ในกรณีที่ไม่มีความบกพร่องทางการทำงานที่มีนัยสำคัญ8 มีการทำงานที่สำคัญเพื่อ ระบุลักษณะของโรคอัลไซเมอร์ในระยะเริ่มต้นที่ไม่รุนแรง รวมถึง MCI (และแม้แต่ pre-MCI) อัตราการก้าวหน้าจาก MCI ที่ไม่บกพร่องทางสติปัญญาจะแตกต่างกันไประหว่างร้อยละ 3 ถึงร้อยละ 6 ต่อปี9 และอัตราการก้าวหน้าจาก MCI ไปสู่ภาวะสมองเสื่อมจะแตกต่างกันไปตั้งแต่ร้อยละ 5 ถึงร้อยละ 20 ต่อปี โดยการศึกษาส่วนใหญ่แนะนำช่วงร้อยละ 10-1510 อัตราการแปลงขึ้นอยู่กับอายุอย่างมาก เมื่อมีโรคอัลไซเมอร์ ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ 3- และ 5-อัตราการก้าวหน้าอาจสูงถึงร้อยละ 35 และร้อยละ 85 ตามลำดับ11 ก่อนหน้านี้ การวินิจฉัย 'โรคอัลไซเมอร์ที่แน่ชัด' ถูกจำกัดไว้ที่ ผู้ที่มีหลักฐานการชันสูตรพลิกศพของ neuritic plaques และ neurofibrillary tangles อย่างไรก็ตาม เมื่อเร็วๆ นี้ มีการเปลี่ยนแปลงแนวคิดเกี่ยวกับโรคอัลไซเมอร์ภายในกรอบ ATN [แอมีลอยด์ (A), เอกภาพ (T) และการเสื่อมสภาพของระบบประสาท (N)] ซึ่งกำหนดโรคตาม A และ T และแสดงลักษณะการลุกลามตาม N.12,13 ความก้าวหน้านี้ได้รับการอำนวยความสะดวกโดยการพัฒนาตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่สะท้อนถึงชีววิทยาพื้นฐานของโรคอัลไซเมอร์ การวัด CSF ในขั้นต้นของ A และ T แต่ล่าสุดลิแกนด์ PET ที่อนุญาตการถ่ายภาพในร่างกายของทั้ง A และ T N ถูกกำหนดโดย การวัด MRI ของการฝ่อของสมองหรือภาวะเมตาบอลิซึมต่ำของฟลูออโรดีออกซีกลูโคส PET และอาจเป็นไปได้โดยการเพิ่มขึ้นของ CSF หรือสายใยประสาทของเลือด (NFL)14 แท้จริงแล้ว NfL ในพลาสมานั้นสูงขึ้น 6.8 ปีก่อนที่จะเริ่มมีอาการ (EYO) ของโรคอัลไซเมอร์ในครอบครัวและวิถีของ NfL ในบรรดาพาหะของการกลายพันธุ์นั้นแตกต่างจากพาหะที่ไม่กลายพันธุ์เมื่อ 16 ปีก่อน EYO.15 การจัดชั้นที่อยู่ด้านบนของการจำแนกทางชีววิทยาพื้นฐานนี้กำลังแสดงโดยลักษณะทางคลินิกที่ในขณะที่มีความสัมพันธ์กับสถานะ ATN นั้นไม่ขึ้นกับกรอบทางชีววิทยา 16 กรอบ ATN ดังนั้น ขับเคลื่อนการเปลี่ยนกระบวนทัศน์สู่แนวคิดเรื่องโรคอัลไซเมอร์ในฐานะโรคทางชีววิทยา แทนที่จะเป็นลักษณะทางคลินิก-ทางพยาธิวิทยา 12 การวิจัยอย่างกว้างขวางกำลังดำเนินการเพื่อพัฒนาวิธีการรักษาที่ปรับเปลี่ยนโรค และนี่เป็นพื้นที่ของการสอบสวนที่กระตือรือร้น โดยเน้นที่ A และ T เป็นการรักษาเป็นหลัก targets.17 ด้วยความพร้อมใช้งานของไบโอมาร์คเกอร์สำหรับ A, T และ N การทดลองทางคลินิกเหล่านี้มีความซับซ้อนมากขึ้น โดยใช้เกณฑ์ไบโอมาร์คเกอร์ในการเข้าและการวัดผลลัพธ์ อันที่จริง การอนุมัติอย่างรวดเร็วของ FDA สำหรับ aducanumab ซึ่งเป็นโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่จับกับรูปแบบรวมของ amyloid-b นั้นขึ้นอยู่กับการลดลงของ amyloid ซึ่งเป็น biomarker ของพยาธิสภาพของโรคอัลไซเมอร์ โดยมีการคาดคะเนว่าน่าจะ 'ทำนายได้อย่างสมเหตุสมผล' ประโยชน์ทางคลินิก การอนุมัตินี้ทำให้เกิดความขัดแย้งอย่างมากเนื่องจากผลประโยชน์ทางคลินิกยังไม่ได้รับการพิสูจน์18–20 แม้ว่าฉลากของ FDA เริ่มแรกจะรวมถึงข้อบ่งชี้กว้างๆ สำหรับโรคอัลไซเมอร์ แต่หลังจากนั้นก็จำกัดให้แคบลงเพื่อรวมผู้ป่วยที่มี MCI หรือภาวะสมองเสื่อมเล็กน้อยเนื่องจากโรคอัลไซเมอร์ ซึ่งสะท้อนถึง ประชากรทดลองทางคลินิก การรับรู้ถึงการนำเสนอทางคลินิกของโรคอัลไซเมอร์ก่อนหน้านี้ (เช่น MCI หรือการลดลงของความรู้ความเข้าใจเชิงอัตนัย) ได้ย้ายเกณฑ์การตรวจหาทางคลินิกกลับไปเพื่อให้มีการแทรกแซงก่อนหน้านี้ในการทดลองทางคลินิก บนสมมติฐานที่ว่าการกำหนดเป้าหมายการรักษาก่อนหน้านี้ของกระบวนการโรคต้นแบบมีแนวโน้มที่จะประสบความสำเร็จ การตรวจหาลักษณะทางคลินิกตั้งแต่เนิ่นๆ จึงกลายเป็นสิ่งที่สำคัญยิ่ง ขณะนี้มีการทดลองหลายชิ้นที่เกี่ยวข้องกับผู้เข้าร่วมที่มี amyloid-positive แต่ไม่มีความบกพร่องทางสติปัญญา และการทดลองที่ปรับเปลี่ยนโรคเหล่านี้จะแจ้งให้ทราบถึงการป้องกันที่เป็นไปได้ของโรคอัลไซเมอร์ที่มีอาการ21–23

โรคพาร์กินสัน

ประโยชน์ของ cistanche tubulosa - ป้องกันโรคพาร์กินสัน

โรคพาร์กินสันเป็นโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทที่พบได้บ่อยเป็นอันดับสอง โดยพบได้ร้อยละ 1-2 ของประชากรที่มีอายุมากกว่า 65 ปี24 โรคพาร์กินสันส่วนใหญ่มักพบเป็นพักๆ แต่ผู้ป่วยร้อยละ 15 มีประวัติครอบครัว สาเหตุทางพันธุกรรมที่สามารถระบุได้นั้นพบได้ในร้อยละ 7 25 โดยมีการกลายพันธุ์ใน LRRK2, GBA, PRKN (พาร์กิน), SNCA และ PINK1 ที่มีความเกี่ยวข้องมากที่สุด26 เครื่องหมายทางคลินิกและตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของโรคพาร์กินสันในระยะแรกมีจำนวนและหลากหลายอย่างน่าทึ่ง ทำให้ มันมีลักษณะเฉพาะในบรรดาโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท การสูญเสียกลิ่นซึ่งเป็นหนึ่งในเครื่องหมายแรก ๆ ที่บันทึกไว้เพื่อทำนายโรคพาร์กินสันมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงสัมพัทธ์ 5-เท่าตัวของโรคพาร์กินสัน/ภาวะสมองเสื่อมที่มีร่างกายมีลิววี่ 27 การสูญเสียการดมกลิ่นอาจเริ่มเร็วถึง 20 ปีก่อนโรคพาร์กินสันทางคลินิก อาการท้องผูกแม้ว่าจะสัมพันธ์กับความเสี่ยงสัมพัทธ์ที่ต่ำกว่า (2.5) แต่อาจมีเวลาแฝงที่นานกว่านั้น 28–30 บ่งชี้ว่าอาจเป็นปัจจัยเสี่ยงของโรคพาร์กินสันและเครื่องหมายของอวัยวะภายใน ตัวแปรทางระบบอัตโนมัติอื่นๆ รวมถึงความผิดปกติของระบบปัสสาวะและการแข็งตัวของอวัยวะเพศ ยังสัมพันธ์กับโรคพาร์กินสัน แม้ว่าจะมีความเสี่ยงสัมพัทธ์ต่ำกว่าก็ตาม ความดันเลือดต่ำจากออร์โธสแตติก neurogenic ที่ยืนยันในห้องปฏิบัติการมีความเสี่ยงสูงมาก โดยผู้ป่วยที่ได้รับผลกระทบมากถึง 10 เปอร์เซ็นต์มีฟีโนคอนเวอร์ตต่อปี 31 ความบกพร่องทางการเคลื่อนไหวเล็กน้อยมีความสัมพันธ์กับโรคพาร์กินสันเล็กน้อยเมื่อตรวจร่างกายโดยไม่ใช่ผู้เชี่ยวชาญ (ความเสี่ยงสัมพัทธ์=1.9) โดยมีความเกี่ยวข้องกันมากขึ้นหากผู้เชี่ยวชาญทางคลินิกบันทึกพาร์กินโซนิซึมที่ละเอียดอ่อน (ความเสี่ยงสัมพัทธ์=8)32 การสูญเสียสารขนส่งโดปามีนในการถ่ายภาพมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงสัมพัทธ์ 18-เท่าตัวของโรคพาร์กินสัน33 ตัวชี้วัดทางชีวภาพ MRI ใหม่และ การวินิจฉัยตามเนื้อเยื่อ ไม่เหมือนกับโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอื่นๆ NfL มีโอกาสน้อยที่จะทำนายโรคพาร์กินสัน เนื่องจากระดับส่วนใหญ่เพิ่มขึ้นเพียงเล็กน้อยเท่านั้น อย่างไรก็ตาม อาจใช้ NfL ในการวินิจฉัยแยกโรคของ prodromal synucleinopathy เนื่องจากโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทที่ก้าวหน้าอย่างรวดเร็วมากขึ้น (เช่น การฝ่อหลายระบบ) มีการเพิ่มขึ้นของ NfL อย่างแข็งแกร่ง ความผิดปกติของพฤติกรรมการนอน การศึกษาระยะยาวแสดงให้เห็นว่า 480 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของพฤติกรรมการนอนหลับช่วง REM พัฒนาความผิดปกติของระบบประสาทนิวเคลียสในที่สุด (เช่น โรคพาร์กินสัน ภาวะสมองเสื่อมที่มีร่างกายลีวาย หรือระบบต่างๆ สัญญาณของโรคที่เห็นได้ชัด (โรคพาร์กินสัน prodromal) แต่ไม่เพียงพอที่จะอนุญาตให้วินิจฉัยโรคพาร์กินสันทางคลินิก นอกจากสภาวะของอวัยวะนี้แล้ว International Parkinson and Movement Disorders Society (MDS) ยังตระหนักถึงสภาวะก่อนการตรวจทางคลินิก ซึ่งมีการเสื่อมของเซลล์ประสาท แต่อาการ/สัญญาณทางคลินิกยังไม่เกิดขึ้น36 ระยะพรีคลินิกยังไม่สามารถระบุได้ในขณะนี้ เนื่องจากตัวบ่งชี้ทางชีวภาพส่วนใหญ่จะกลายเป็น ผิดปกติเฉพาะในระยะ prodromal อย่างไรก็ตาม ตามที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้ มีอย่างน้อย 16 ตัวบ่งชี้ทางคลินิกหรือตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของโรค prodromal ที่จัดตั้งขึ้นในอนาคต29 เนื่องจากการเสื่อมของระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับโรคพาร์กินสันโดยทั่วไปเริ่มต้นนอกบริเวณมอเตอร์โดปามีน (ในกระเปาะรับกลิ่น/นิวเคลียส ก้านสมองส่วนล่าง และระบบอัตโนมัติส่วนปลาย ) เครื่องหมายส่วนใหญ่ไม่ใช่มอเตอร์ นอกจากนี้ สถานะ prodromal อาจยาวมาก; ระยะเวลาเฉลี่ยคือ 10 ปี และผู้ป่วยจำนวนมากแสดงอาการเล็กน้อยในช่วง 15-20 ปีก่อนการวินิจฉัยโรคพาร์กินสันทางคลินิก 36 เครื่องหมายบ่งชี้โรคพาร์กินสันส่วนต้นทางคลินิกส่วนใหญ่บ่งชี้โรคซินนิวเคลียสของอวัยวะส่วนปลายทั้งหมด รวมถึงภาวะสมองเสื่อมที่มีร่างกายลีวายและการฝ่อหลายระบบ (จากหมายเหตุ ภาวะสมองเสื่อมที่มี ร่างกายที่มีลิววี่และโรคพาร์กินสันไม่ถือเป็นภาวะพิเศษร่วมกันอีกต่อไปตามเกณฑ์ของ MDS37) เกณฑ์การวิจัยสำหรับโรคพาร์กินสันส่วนต้นได้รับการพัฒนาโดย MDS.29,36 เนื่องจากปัจจุบันยังไม่มีการบำบัดป้องกันระบบประสาทสำหรับโรคพาร์กินสัน เกณฑ์จึงมีวัตถุประสงค์เพื่อการวิจัยเป็นหลัก โดยเฉพาะอย่างยิ่งเพื่อช่วยระบุผู้สมัครสำหรับการทดลองป้องกันการรักษาสมมุติฐานของการป้องกันระบบประสาท เกณฑ์เหล่านี้ออกแบบมาเพื่อแก้ปัญหาเฉพาะ กล่าวคือ การมีอยู่ของเครื่องหมายที่หลากหลายอย่างน่าทึ่งซึ่งมีจุดแข็งในการทำนายที่แตกต่างกันมาก ลักษณนามว่า Bayesian naı¨ve ใช้เพื่อประเมินความน่าจะเป็นของโรคพาร์กินสันที่เป็น prodromal ของแต่ละคน ขั้นแรก ความเสี่ยงพื้นฐานของโรคพาร์กินสันในอวัยวะสืบพันธุ์จะถูกระบุตามอายุ จากนั้นจึงเพิ่มการตรวจวินิจฉัยหาตัวบ่งชี้ของโรคพาร์กินสันในอวัยวะสืบพันธุ์ตามลำดับ การทดสอบในเชิงบวกจะเพิ่มโอกาสในการเกิดโรค (โดยความแรงที่ขึ้นอยู่กับค่าการทำนาย) ในขณะที่การทดสอบเชิงลบจะลดโอกาส หากถึงเกณฑ์ความน่าจะเป็นร้อยละ 80 การวินิจฉัยโรคพาร์กินสันที่น่าจะเป็นของทารกจะได้รับการวินิจฉัย ขณะนี้เกณฑ์เหล่านี้ได้รับการตรวจสอบแล้วในการศึกษาหลายชิ้นที่พบว่าค่าการทำนายผลบวกมีค่าสูง (เช่น เมื่อทำการวินิจฉัยแล้ว จะมีโอกาสสูงที่จะเป็นโรคพาร์กินสันทางคลินิก) อย่างไรก็ตาม ความไวนั้นขึ้นอยู่กับเครื่องหมายที่ประเมินทั้งหมด โดยทั่วไป เนื่องจากโรคพาร์กินสันนั้นค่อนข้างพบได้ไม่บ่อย มีเพียงตัวบ่งชี้ที่ทรงพลังมาก (ความผิดปกติของพฤติกรรมการนอนช่วง REM, การสร้างภาพโดพามีนทรานสเฟอร์เรอร์ ฯลฯ) เท่านั้นที่สามารถเพิ่มโอกาสเกิดโรคพาร์กินสันในส่วนที่เป็นของทารกได้ถึง 80 เปอร์เซ็นต์

รูปที่ 1 คำศัพท์ที่ใช้บ่อยที่สุดในโรคเกี่ยวกับความผิดปรกติของระบบประสาทต่างๆ ฟิลด์ที่แตกต่างกันใช้คำศัพท์ที่แตกต่างกันเพื่ออธิบายระยะ prodromal ของโรคที่นำหน้าโรคที่เปิดเผยทางคลินิก สำหรับโรคอัลไซเมอร์ (AD), โรคพาร์กินสัน (PD), โรคฮันติงตัน (HD) และ FTD ช่วงเวลานี้ถูกกำหนดให้เป็น MCI, โรคพาร์กินสันของอวัยวะภายใน, โรคฮันติงตันของอวัยวะภายใน และ FTD ของอวัยวะภายใน ตามลำดับ ในบางสำนวน prodromal FTD ครอบคลุมทั้ง MCI-cognition และ MCI-behavior ในทำนองเดียวกัน ความผิดปกติแต่ละอย่างเหล่านี้มีลักษณะเฉพาะโดยระยะก่อนๆ ของโรคที่ไม่แสดงอาการ (pre-MCI, โรคพาร์กินสันระยะก่อนแสดงอาการ, โรคฮันติงตันก่อนมีอาการ และ FTD ระยะก่อนแสดงอาการ ตามลำดับ) ในระหว่างที่อาการและอาการแสดงทางคลินิกหายไป แต่ไม่มีตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ อาจมีหลักฐาน คำศัพท์เฉพาะสำหรับ SMA นั้นไม่ชัดเจน

โรคฮันติงตัน

โรคฮันติงตันเป็นความผิดปกติของการเสื่อมของระบบประสาทอัตโนมัติที่แทรกซึมอย่างสมบูรณ์ซึ่งเกิดจากการขยายตัวซ้ำของ CAG-trinucleotide ในยีนฮันติงตัน (HTT) บนโครโมโซม การทดสอบทำให้คำจำกัดความของระยะ prodromal เป็นไปได้ ซึ่งในระหว่างที่การเปลี่ยนแปลงของกลไกเล็กๆ น้อยๆ การรู้คิด และอารมณ์จะเกิดขึ้นก่อนที่สัญญาณของ extrapyramidal motor (และการรู้คิด) จะมีความรุนแรงเพียงพอที่จะรับประกันการวินิจฉัยทางคลินิกของโรคฮันติงตัน40 –47 ในทางกลับกัน โรค Prodromal Huntington จะนำหน้าด้วยช่วงก่อนแสดงอาการโดยไม่มีสัญญาณหรืออาการแสดงที่เป็นสาเหตุของโรคฮันติงตัน เมื่อรวมกันแล้ว ระยะก่อนแสดงอาการและระยะ prodromal ประกอบรวมด้วยโรคฮันติงตันก่อนปรากฏชัด การวินิจฉัยทางคลินิกของโรคฮันติงตันที่ชัดแจ้งมีมาแต่เดิมจากอาการแสดงของมอเตอร์ โดยความรุนแรงของความผิดปกติของการเคลื่อนไหวนอกกล้ามเนื้อนั้นวัดได้โดยใช้ Unified HD Rating Scale48 ซึ่งให้ผลเป็น 'คะแนนของมอเตอร์ทั้งหมด' (ช่วง 0–124) ในทางตรงกันข้าม การศึกษาพาหะของการขยายตัวซ้ำของ CAG ที่ปรากฏขึ้นล่วงหน้าและบุคคลที่มีประวัติครอบครัวเป็นโรคฮันติงตัน อาศัยมาตรวัด 'ความเชื่อมั่นในการวินิจฉัย' โดยความผิดปกติของมอเตอร์จัดอยู่ในประเภท 0=ปกติ (ไม่มีความผิดปกติของมอเตอร์) ; 1=ความผิดปกติของมอเตอร์ที่ไม่เฉพาะเจาะจง 2=ความผิดปกติของมอเตอร์ที่อาจเป็นสัญญาณของโรคฮันติงตัน (ความเชื่อมั่น 50–89 เปอร์เซ็นต์); 3=ความผิดปกติของมอเตอร์ที่น่าจะเป็นสัญญาณของโรคฮันติงตัน (ความเชื่อมั่น 90–98 เปอร์เซ็นต์); และ 4=ความผิดปกติของมอเตอร์ที่เป็นสัญญาณชัดเจนของโรคฮันติงตัน (ความเชื่อมั่น 599 เปอร์เซ็นต์)49 เมื่อไม่นานมานี้ หน่วยเฉพาะกิจของ MDS เสนอให้เพิ่มการเปลี่ยนแปลงทางความคิดเป็นองค์ประกอบสำคัญของการวินิจฉัยโรคฮันติงตัน ซึ่งช่วยยกระดับบางอย่างได้อย่างมีประสิทธิภาพ ก่อนหน้านี้บุคคล 'แสดงอาการ' ไปจนถึง prodromal และบุคคล 'prodromal' บางคนที่จะแสดงโรค49 อายุที่โรคฮันติงตันปรากฏชัดอาจคาดการณ์ได้โดยใช้ความยาว CAG-repeat ตัวแปรที่มีประโยชน์สำหรับการศึกษาประวัติศาสตร์ธรรมชาติคือคะแนน CAG Age Product (CAP) ซึ่งคำนวณเป็นอายุ (CAG – L) โดยที่อายุคืออายุปัจจุบัน CAG คือความยาวซ้ำ และ L คือค่าคงที่ที่ใกล้เคียงกับเกณฑ์ของ CAG ระยะเวลาที่เริ่มมีอาการโรคฮันติงตัน ค่าที่เลือกสำหรับ L นั้นแตกต่างกันไปตามแต่ละนักวิจัย แต่โดยทั่วไปจะใกล้เคียงกับ 30 ดังที่เห็นได้จากสูตร ยิ่งความยาว CAG ยิ่งมาก คะแนน CAP ยิ่งสูงในทุกช่วงอายุ คะแนน CAP สามารถคิดได้ว่าเป็นการวัดการสัมผัสสะสมต่อผลกระทบของ CAG ที่ขยายซ้ำ 39,50,51 ยิ่งคะแนน CAP สูงเท่าไร ระยะเวลาที่บุคคลจะเปลี่ยนฟีโนคอนเวอร์ชันไปเป็นโรคฮันติงตันที่แสดงออกทางคลินิกก็ใกล้เข้ามามากขึ้นเท่านั้น 52 พันธุกรรม ตัวดัดแปลงยังส่งผลต่อความแปรปรวนของอายุที่เริ่มมีอาการและอัตราการลุกลาม 53 ด้วยความสอดคล้องที่โดดเด่นในการศึกษาเดี่ยว-54 และหลายศูนย์ เช่น PREDICT-HD55 และ TRACK-HD56 โครงสร้าง MRI แสดงให้เห็นว่าการฝ่อของ striatum และบริเวณอื่นของสมองเริ่มต้นอย่างน้อย 15 ปีก่อนการเกิดโรคฮันติงตันที่แสดงออกทางคลินิกที่คะแนน CAP 200 การฝ่อแบบก้าวหน้าของบริเวณเหล่านี้คงที่อย่างน่าทึ่ง โดยถึง 40–50 เปอร์เซ็นต์เมื่อเริ่มมีอาการ ขนาดของ striatum ในช่วงก่อนการปรากฏสามารถทำนายเวลาที่จะมีอาการของมอเตอร์ได้แม้หลังจากคำนวณความยาวซ้ำของ CAG แล้ว 57 CSF และ biomarkers ในเลือดยังพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพอย่างน่าทึ่งในการติดตามประวัติธรรมชาติและการตอบสนองต่อการรักษาโรคฮันติงตัน HTT กลายพันธุ์ (mHTT) ซึ่งได้มาจากเซลล์ประสาทที่กำลังจะตาย 58 และปัจจุบันที่ความเข้มข้นของเฟมโตโมลาร์ในน้ำไขสันหลัง สามารถวัดได้ด้วยความไวและความแม่นยำสูง 58–60 มีการเพิ่มขึ้นในโรคฮันติงตันทั้งในระยะก่อนปรากฏและปรากฏชัด มีการลดลงทางคลินิกและสัมพันธ์กับเครื่องหมายของความเสื่อมของเซลล์ประสาท การหาปริมาณของ CSF mHTT ยังให้หลักฐานสำคัญของการมีส่วนร่วมของเป้าหมายในการทดลองครั้งแรกของการรักษาด้วยการลด HTT61 NfL ยังเพิ่มขึ้นใน CSF ของโรคฮันติงตัน 62–64 แต่มีเส้นทางการเคลื่อนที่ที่แตกต่างกัน และระดับน้ำไขสันหลังดูเหมือนจะมีผลในการทำนายที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นต่อสถานะของโรคในอนาคต 65 ที่น่าสังเกตคือระดับ NfL ในเลือดเพิ่มขึ้นตามความก้าวหน้า รวมถึงในบุคคลที่ปรากฏตัวล่วงหน้ามากกว่า 10 ปีนับจากการโจมตีที่คาดการณ์ และยังเกี่ยวข้องกับการลุกลามทางคลินิก การฝ่อของสมอง และ การเกิดขึ้นของโรคทางคลินิก 62 เมื่อเร็ว ๆ นี้ มีการแสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงของเปปไทด์ neuromodulators เฉพาะในน้ำไขสันหลังอาจให้เครื่องหมายแรกของการมีส่วนร่วมของเซลล์ประสาทที่มีหนามขนาดกลางของ striatal ที่เกี่ยวข้องเป็นพิเศษในโรคฮันติงตันระยะแรก ซึ่งช่วยอำนวยความสะดวกในการศึกษาประวัติศาสตร์ธรรมชาติเพิ่มเติมและอาจเป็นไปได้ การบำบัดเชิงทดลอง 66,67 วิธีการที่ใช้ Antisense oligonucleotide ได้รับการพัฒนาเพื่อกำหนดเป้าหมาย HTT mRNA ผ่านทางทั้งวิธีการที่ไม่จำเพาะต่ออัลลีล (Tominersen/Roche) และแนวทางที่จำเพาะต่ออัลลีลที่กลายพันธุ์ (Wave Life Sciences) ผลลัพธ์ระยะที่ 1/2a ที่มีแนวโน้มดี61 กระตุ้นให้มีการทดลองระยะที่ 3 (GENERATION HD1) แต่สิ่งนี้ต้องหยุดลงอย่างน่าเสียดายเนื่องจากผลลัพธ์ทางคลินิกที่แย่ลงในกลุ่มที่รับการรักษา ทำให้เกิดคำถามว่าผลลัพธ์ที่ไม่ดีนั้นเกิดจากการล้มลงของ HTT ชนิด wild-type หรือไม่ ผลกระทบ -target การทดลอง antisense oligonucleotide อีกสองรายการโดย Wave ก็หยุดลงเช่นกัน แม้ว่าหนึ่งในสามที่ใช้แกนหลักที่แตกต่างกันยังคงดำเนินต่อไป เช่นเดียวกับกลยุทธ์การรักษาอื่นๆ อีกหลายอย่าง แม้จะมีความพ่ายแพ้เหล่านี้ แต่ก็ยังมีความสนใจเพิ่มขึ้นในความเป็นไปได้ของการศึกษาการแทรกแซงก่อนกำหนดในประชากรที่ปรากฏตัวล่วงหน้า

ซุปเปอร์แมน สมุนไพร cistanche-ต้านโรคพาร์กินสัน

การฝ่อของกล้ามเนื้อกระดูกสันหลัง

SMA เป็นโรคของระบบประสาทและกล้ามเนื้อแบบ autosomal recessive โดยมีลักษณะการเสื่อมของเซลล์ประสาทสั่งการในส่วนหน้าของไขสันหลังและก้านสมอง ส่งผลให้กล้ามเนื้ออ่อนแรงและลีบ 68 ใน SMA แบบคลาสสิก การลบโฮโมไซกัสหรือการกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัสแบบผสมในยีน SMN1 บนโครโมโซม 5q13 ป้องกันการผลิตโปรตีนเซลล์ประสาทสั่งการ (SMN) ที่ทำงานได้เต็มความยาว ซึ่งจำเป็นต่อการอยู่รอดและการทำงานของเซลล์ประสาทสั่งการ 69 การเริ่มต้นของโรคและอัตราการลุกลามมีความสัมพันธ์แบบผกผันกับจำนวนสำเนาของยีน SMN2 ซึ่งเป็นยีนพาราโลกัสที่ สร้างโปรตีนที่ทำงานได้ 10 เปอร์เซ็นต์/สำเนา 70 SMA แสดงเป็นความต่อเนื่องของความรุนแรงของฟีโนไทป์ซึ่งได้รับการจำแนกในอดีต โดยพิจารณาจากอายุที่เริ่มแสดงอาการและการบรรลุหน้าที่สูงสุด โดยมีห้าชนิดย่อยตั้งแต่ฟีโนไทป์ที่รุนแรงที่สุด เมื่อเริ่มมีอาการก่อนคลอด (ประเภท 0) ถึงฟีโนไทป์ที่อ่อนที่สุดเมื่อเริ่มมีอาการในผู้ใหญ่ (ประเภท 4) บุคคลส่วนใหญ่ที่มี SMA ประเภท 1 ซึ่งคิดเป็นประมาณร้อยละ 50-60 ของกรณีเหตุการณ์ จะมีช่วงที่ไม่มีอาการใดๆ หลังคลอด71 ตามมาด้วยการทำงานของมอเตอร์ที่ลดลงอย่างกะทันหัน ซึ่งในที่สุดจะดำเนินไปสู่ภาวะ hypotonia และ quadriparesis ทั่วไปในช่วงหลายสัปดาห์ 72 SMA อาจมีลักษณะของอาการของ prodromal ที่ไม่รุนแรงก่อนที่จะมีโรคที่ชัดเจนทางคลินิก 73,74 ระยะ 'paucisymptomatic' ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือภาวะ hypotonia เล็กน้อย การตอบสนองของมอเตอร์ทารกทื่อ ลดการตอบสนองของเส้นเอ็นลึกหรือลดศักยภาพการทำงานของกล้ามเนื้อผสม (CMAP) ผู้ป่วยบางรายอาจได้รับการระบุโดยนักประสาทวิทยาก่อนที่ผู้ปกครองหรือแม้แต่แพทย์ปฐมภูมิจะสังเกตเห็นความผิดปกติอย่างร้ายแรง แม้ว่าจะไม่มีมติเป็นเอกฉันท์เกี่ยวกับคำจำกัดความที่เป็นทางการของการเริ่มมีอาการทางคลินิก (เช่น ฟีโนคอนเวอร์ชัน) ของ SMA ในบรรดาพาหะนำโรค SMN1 การเริ่มมีอาการทางคลินิกอาจอธิบายได้ในเชิงปฏิบัติว่าเป็นอายุที่สัญญาณแรกของความอ่อนแอชัดเจน (พัฒนาการของมอเตอร์ล่าช้า การสูญเสีย การทำงานของมอเตอร์ ฯลฯ) ได้รับรายงาน/ระบุโดยผู้ปกครองหรือแพทย์75 การทดลองในผู้ป่วย SMA ก่อนมีอาการจำเป็นต้องไม่มีอาการหรืออาการแสดงทางคลินิกที่ชัดเจนในทารกที่มีการลบ SMN1 แบบโฮโมไซกัส และสำเนา SMN2 2 หรือ 3 ชุด . อย่างไรก็ตาม การมีสิทธิ์เข้าร่วมการทดลองสองครั้งนี้จำเป็นต้องมี ulnar CMAP ขั้นต่ำด้วย แม้ว่าจะไม่ใช่ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการพยากรณ์โรคขั้นสุดท้ายในการแยก แต่หมายเลขสำเนา SMN2 สามารถแจ้งอายุที่คาดการณ์ไว้ของการโจมตีและความรุนแรงของฟีโนไทป์ ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพนี้และการแทรกซึมที่โดดเด่นและประวัติธรรมชาติของ SMA ทำให้สามารถเริ่มต้นการศึกษาทางคลินิกในทารกก่อนแสดงอาการที่มีการลบ SMN1 แบบโฮโมไซกัส ซึ่งระบุโดยการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิดหรือประวัติครอบครัวเชิงบวก 76–78 นอกจากนี้ ข้อมูลจากการศึกษา nusinersen ใน ผู้ป่วยก่อนมีอาการได้แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ที่เป็นไปได้ของระดับสายหนักของนิวโรฟิลเลต (pNfH) ของฟอสโฟรีเลตในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในการพยากรณ์โรค ในทารกก่อนมีอาการในการศึกษา NURTURE ระดับพลาสมาพื้นฐานและระดับ pNfH ของ CSF นั้นสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ที่มี SMN2 สองสำเนา ซึ่งคาดการณ์ว่าจะมีฟีโนไทป์ที่รุนแรงกว่า 76,79 ด้วยความก้าวหน้าล่าสุดในแนวทางการรักษาสำหรับ การรักษา SMA ความสำคัญของการแทรกแซงในระยะแรกเริ่มชัดเจน ภายในประชากรที่มีอาการ ตัวทำนายการตอบสนองต่อการรักษาที่แข็งแกร่งที่สุดคืออายุที่เริ่มการรักษาและระยะเวลาของโรค72,80,81 การศึกษาการแทรกแซงในบุคคลที่ก่อนมีอาการได้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่เหนือกว่าสิ่งที่ได้รับการสังเกตจากการรักษาเดียวกันในผู้ที่มีอาการหลังมีอาการ บุคคล 76,80,82,83 ข้อมูลเหล่านี้อาจแจ้งโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอื่น ๆ ซึ่งสามารถระบุระยะก่อนแสดงอาการหรือระยะ prodromal เพื่อกระตุ้นการแทรกแซงในระยะแรก

ภาวะสมองเสื่อมส่วนหน้า

ความเสื่อมของกระดูกส่วนหน้า (Frontotemporal lobar degeneration - FTLD) เป็นคำที่ครอบคลุมสำหรับกลุ่มของความผิดปกติที่มีลักษณะเฉพาะโดยการสะสมของมวลรวมของโปรตีนที่เป็นพิษในระบบประสาทส่วนกลาง ส่วนใหญ่ประกอบด้วยโปรตีนเอกภาพที่เกี่ยวข้องกับ microtubule (ตัวย่อ tau) หรือโปรตีนที่จับกับดีเอ็นเอที่ตอบสนองทางธุรกรรมขนาด 43kD (TDP{ {3}} เข้ารหัสโดย TARDBP) 84,85 ลักษณะทางคลินิก พยาธิสภาพ และพันธุกรรมของ FTLD และระบบการตั้งชื่อที่เกี่ยวข้องนั้นซับซ้อน กลุ่มอาการ FTLD ประปราย (s-FTLD) รวมถึงตัวแปรทางพฤติกรรม FTD (bvFTD), FTD บวก ALS (FTD-ALS), ตัวแปรทางความหมายของความพิการทางสมองขั้นต้น (svPPA), ตัวแปร PPA (PPA) ที่ไม่คล่อง / แกรมมาติก , corticobasal syndrome (CBS) และ classic progressive supranuclear palsy syndrome (PSP-RS) เรียกอีกอย่างว่า Richardson's syndrome86 กลุ่มอาการทางคลินิกของ bvFTD, svPPA และ nfPPA มักเรียกโดยรวมว่า 'FTD' . นอกจากนี้ การกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสโปรตีนเอกภาพที่เกี่ยวข้องกับไมโครทูบูล (MAPT), โพรแกรนูลิน (GRN) หรือโครโมโซม 9 เปิดการอ่านเฟรม 72 (C9orf72) 86,87 ทำให้เกิดรูปแบบที่สืบทอดอย่างเด่นชัดของ FTLD ในครอบครัว (f-FTLD) .86,87 การกลายพันธุ์เหล่านี้ (พบในร้อยละ 420 ของผู้ป่วย FTLD ทั้งหมด) คิดเป็นร้อยละ 450 ของ f-FTLD86,87 ซึ่งเป็นโอกาสพิเศษในการศึกษาระยะก่อนแสดงอาการและระยะ prodromal ของ โรคในกลุ่มพาหะการกลายพันธุ์ที่ไม่ได้รับผลกระทบ อายุที่เริ่มมีอาการจะแตกต่างกันอย่างมากใน f-FTLD ตั้งแต่ 30-80 ปีแม้จะอยู่ในตระกูลเดียวกันก็ตาม และไม่มีอัลกอริทึมที่เชื่อถือได้สำหรับการทำนายอายุที่เริ่มมีอาการ ยกเว้นในกลุ่มพาหะของการกลายพันธุ์ของ MAPT86,87 โมเดลดังกล่าวจะ เป็นสิ่งสำคัญในการแนะนำการเลือกผู้เข้าร่วมสำหรับการทดลองทางคลินิกโดยใช้อาการที่เริ่มมีอาการเป็นผลลัพธ์ ในขณะที่การปรากฏตัวของฟีโนไทป์ของ FTLD ที่เปิดเผยสามารถกำหนดได้ตามเกณฑ์ที่กำหนดไว้ 88,89 การกำหนดอาการเริ่มแรกของอาการใน f-FTLD นั้นยากกว่ามาก โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับ bvFTD ซึ่งเป็นฟีโนไทป์ที่พบได้บ่อยที่สุด ซึ่งการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยในพฤติกรรม บุคลิกภาพ หรือความรู้สึกนึกคิดในขั้นต้นเป็นเรื่องปกติ การพิจารณาว่าอาการใดเป็นอาการของกระบวนการเสื่อมของระบบประสาท (แทนที่จะเป็นส่วนหนึ่งของสเปกตรัมปกติหรือความผิดปกติทางจิตเวชหลัก) เป็นสิ่งที่ท้าทาย นอกจากนี้ การสูญเสียข้อมูลเชิงลึกซึ่งเป็นแง่มุมโดยธรรมชาติของ bvFTD ทำให้การพึ่งพาการรายงานตนเองของผู้ป่วยซับซ้อนขึ้น และจำเป็นต้องใช้ข้อมูลจากผู้ให้ข้อมูลที่มีความรู้ ในทำนองเดียวกัน การเปลี่ยนแปลงของภาษาโดยเฉพาะอย่างยิ่งความยากในการค้นหาคำ เป็นสิ่งที่พบได้บ่อยในหมู่บุคคลทั่วไป และมักเพิ่มขึ้นตามอายุ ความแตกต่างที่เริ่มต้นของความผิดปกติเนื่องจากการพัฒนาความพิการทางสมองขั้นปฐมภูมิจากความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับอายุอาจเป็นเรื่องยาก และแม้ว่าความจำเสื่อมจะค่อนข้างพบได้ไม่บ่อยใน bvFTD ระยะแรกๆ แต่พบได้บ่อยใน bvFTD ในครอบครัว ประเด็นเหล่านี้เน้นย้ำถึงความจำเป็นในขั้น prodromal ที่กำหนดไว้อย่างกว้างๆ ของการพัฒนา f-FTLD ซึ่งทำให้บางคนนำแนวคิดเรื่องโรคอัลไซเมอร์ของ MCI90 ไปใช้กับ f-FTLD,91,92 ด้วยคำว่า MCI-cognitive และ MCI-behavior ที่บางคนใช้ ในชุมชน FTLD เพื่ออธิบายช่วงเวลาแห่งความไม่แน่นอนซึ่งมีอาการแสดงทางความคิดและพฤติกรรมที่แสดงถึงการออกจากปกติ แต่ยังไม่รุนแรงเพียงพอที่จะรับประกันว่าเป็นโรคสมองเสื่อม ที่สำคัญ แต่ละคำ (MCI-cognitive และ MCI-behavior) กำหนดให้อาการแสดงทางคลินิกแสดงถึงการเปลี่ยนแปลงจากสถานะ premorbid และระดับการทำงานก่อนหน้า แนวคิดของพฤติกรรม MCI (หรือเรียกง่ายๆ ว่า ความบกพร่องทางพฤติกรรมเล็กน้อย MBI93) ถูกสร้างขึ้นบนรากฐานของเกณฑ์ฉันทามติระหว่างประเทศสำหรับ bvFTD และถูกกำหนดอย่างหลวมๆ อย่างตั้งใจ 91 โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ในขณะที่ bvFTD ที่เป็นไปได้จำเป็นต้องมีพฤติกรรมที่ผิดปกติตั้งแต่สามอย่างขึ้นไป (การยับยั้ง ความไม่แยแส / ความเฉื่อย สูญเสียความเห็นใจ/ความเห็นอกเห็นใจ ดื้อดึง เหมารวมหรือพฤติกรรมบีบบังคับ/พิธีกรรม พฤติกรรมปากมากเกินและการเปลี่ยนแปลงอาหาร) พฤติกรรม MCI ต้องการเพียงหนึ่งในพฤติกรรมเหล่านี้หรือการเกิดขึ้นของอาการหลงผิดหรือภาพหลอนหรือพฤติกรรมแปลก ๆ อื่น ๆ ดังนั้น คำจำกัดความของพฤติกรรม MCI นี้มีจุดประสงค์เพื่อให้มีความละเอียดอ่อน แต่ไม่จำเป็นต้องเฉพาะเจาะจงกับการพัฒนา FTLD ในการปฏิบัติงาน การเกิดขึ้นของพฤติกรรม MCI ได้รับการพิจารณาตามการเปลี่ยนแปลง (คะแนน4 0) ในโดเมนพฤติกรรม/บุคลิกภาพ/การจัดกลุ่มของ Clinical Dementia Rating Dementia Staging Instrument และ National Alzheimer Coordinating Center (NACC) FTLD Module Behavior และโดเมนภาษา ซึ่งโดยทั่วไปจะย่อเป็น CDRVR และ NACC FTLD (รายละเอียดเพิ่มเติมมีอยู่ในเอกสารประกอบเพิ่มเติม) นี่ยังคงเป็นฟิลด์ที่เกิดขึ้นใหม่โดยไม่มีฉันทามติเกี่ยวกับคำศัพท์เพื่ออธิบาย FTLD ของ prodromal มีหลักฐานเพิ่มขึ้นสำหรับการใช้ประโยชน์จากตัวบ่งชี้ทางชีวภาพใน FTLD โดยเฉพาะอย่างยิ่งจากข้อมูลจากกลุ่ม GENFI94 และ ARTFL/LEFFTDS/ ALLFTD ('ALLFTD')86,91 โปรดทราบว่า การเริ่มต้นแสดงอาการของโรคถูกกำหนดไว้แล้ว แตกต่างกันในการศึกษาสองกลุ่มนี้: ในขณะที่ GENFI ถือว่าเป็นเวลาของการวินิจฉัยของ FTLD แบบเปิดเผย (เช่น การวินิจฉัยของ bvFTD, PPA หรือฟีโนไทป์ที่คล้ายกัน) ALLFTD ถือว่าเป็นเวลาของ CDRVR บวกกับคะแนน NACC FTLD 40 และ/หรือ การวินิจฉัย MCI หรือกลุ่มอาการ FTLD ที่เปิดเผย พลาสมาและ CSF NfL และ phosphorylated tau isoforms ในพลาสมาเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของของเหลวที่มีแนวโน้มมากที่สุดที่รายงานจนถึงปัจจุบัน NfL สูงขึ้นใน s-FTLD และกลุ่มอาการ f-FTLD ส่วนใหญ่95; ที่สำคัญ การวัดตามยาวจาก GENFI แสดงให้เห็นว่าระดับ NfL ที่เพิ่มขึ้นสามารถระบุพาหะการกลายพันธุ์ของ MAPT, GRN และ C9orf72 ที่เริ่มมีอาการได้ 96 การวิเคราะห์ภาคตัดขวางล่าสุดจาก ALLFTD แสดงให้เห็นว่าระดับพลาสมา pTau181 เพิ่มขึ้นในช่วงก่อนมีอาการ (FTLD-CDR คะแนน=0) พาหะการกลายพันธุ์ MAPT ที่มีพยาธิสภาพ 3R/4R tau ผสมคล้าย AD เปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม 95 ในบรรดามาตรการ MRI จำนวนมากที่ได้รับการประเมินในการศึกษาภาคตัดขวางและระยะยาวใน FTLD, 96,97–103 MRI เชิงปริมาตรได้แสดงให้เห็น คำมั่นสัญญามากที่สุดในการแสดงลักษณะการเปลี่ยนแปลงในช่วงก่อนแสดงอาการของ f-FTLD (คะแนน FTLD-CDR=0) โดยภูมิประเทศของการเปลี่ยนแปลงขึ้นอยู่กับยีนกลายพันธุ์ 94,98,99,101 ความกระตือรือร้นเบื้องต้นสำหรับการใช้ อย่างไรก็ตาม ลิแกนด์ของ tau PET ได้จางหายไป เนื่องจากจนถึงขณะนี้ยังไม่มีใครมีความไวเพียงพอหรือเฉพาะเจาะจงสำหรับ tau fibrils ที่เกี่ยวข้องกับ FTLD;104 ตัวติดตาม tau PET ในปัจจุบันดูเหมือนจะไม่แยกความแตกต่างของโปรตีน tau กับ TDP{86}} ในทำนองเดียวกัน ตัวติดตาม PET เหล่านี้ไม่ถือว่ามีประโยชน์ใน s-FTLD ที่เกี่ยวข้องกับพยาธิสภาพของเอกภาพ (เช่น PSP, CBD,bvFTD-tau, PPA-tau) หรือใน f-FTLD ที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของ MAPT (ยกเว้นในกรณีที่หายาก)105

สมุนไพรจีน cistanche - ป้องกันโรคพาร์กินสัน

บทเรียนสำหรับเส้นโลหิตตีบด้านข้าง amyotrophic

ALS เป็นความผิดปกติที่มีลักษณะเฉพาะโดยหลักคือความเสื่อมของเซลล์ประสาทสั่งการส่วนบนและส่วนล่าง รวมถึงระบบส่วนหน้าในระดับที่เปลี่ยนแปลงได้ แม้ว่าสาเหตุของโรคส่วนใหญ่ยังไม่ทราบ แต่ร้อยละ 10-20 มีสาเหตุทางพันธุกรรมที่ชัดเจน การขยายตัวซ้ำของ C9orf72 hexanucleotide แบบ intronic และการกลายพันธุ์แบบ missense ใน SOD1 เป็นสาเหตุทางพันธุกรรมที่พบได้บ่อยที่สุด โดยมียีนอื่นๆ อีกหลายตัวที่เกี่ยวข้องในบางครั้ง พาหะที่ไม่แสดงอาการของการกลายพันธุ์ในยีนเหล่านี้ประกอบด้วยประชากรเพียงกลุ่มเดียวที่ทราบว่ามีความเสี่ยงสูงต่อ ALS และอาจพิจารณาการศึกษาเกี่ยวกับโรคก่อนแสดงอาการตามความเป็นจริง ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการศึกษาโรคก่อนแสดงอาการ สำหรับโรคอัลไซเมอร์ ไบโอฟลูอิดและอิมเมจจิ้งไบโอมาร์คเกอร์จะจับชีววิทยาพื้นฐานทางพยาธิสภาพของแอมีลอยด์และเอกภาพ สำหรับโรคฮันติงตัน biofluid และ imaging biomarkers สะท้อนถึงชีววิทยาของโรคบางส่วน (เช่น CSF mHTT) และบางส่วนสะท้อนผลของการเสื่อมสภาพของระบบประสาท (เช่น การคลายตัวของเส้นใยประสาทและการฝ่อของ striatal) ใน ALS ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีอยู่อย่างท่วมท้นสะท้อนถึงการเสื่อมของระบบประสาท (เช่น นิวโรฟิลาเมนท์, p75ECD) หรือการอักเสบของระบบประสาท (เช่น ไคติเนส) ซึ่งอาจเป็นเพียงการแสดงปฏิกิริยาต่อการเสื่อมของระบบประสาท อย่างไรก็ตาม การกวาดล้างด้วยนิวเคลียร์และการรวมตัวของไซโตพลาสซึมของ TDP- 43 เป็นจุดเด่นของโรคทางระบบประสาทของ ALS ทั้งหมด (ยกเว้น 3 เปอร์เซ็นต์ของกรณีที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของ SOD1 และ FUS) ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่สะท้อนถึงชีววิทยาหลักนี้มีความจำเป็นอย่างเร่งด่วน สิ่งเหล่านี้จะช่วยให้เปลี่ยนแนวคิด ALS เป็นกลุ่มอาการทางคลินิกและช่วยให้การศึกษา ALS เป็นหน่วยงานทางชีววิทยาอย่างน้อยหนึ่งรายการ ในลักษณะเดียวกับการระบุเครื่องหมายของ amyloid และ tau ในภาพ CSF และ PET ที่อนุญาตสำหรับโรคอัลไซเมอร์ ในทางกลับกัน ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเหล่านี้อาจใช้เพื่อลงทะเบียนกลุ่มย่อยของผู้ป่วยในการทดลองทางคลินิกต่างๆ ที่ตัวแทนการวิจัยกำหนดเป้าหมายไปที่ชีววิทยาพื้นฐานที่เกี่ยวข้อง ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพดังกล่าวยังอำนวยความสะดวกในการทดลองทางคลินิกที่มีเป้าหมายเพื่อป้องกันการเกิดโรคทางคลินิก คล้ายกับวิธีการใช้ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของ amyloid และ tau ในด้านโรคอัลไซเมอร์ การศึกษาโรคก่อนแสดงอาการสำหรับความผิดปกติของการเสื่อมของระบบประสาทจะได้รับประโยชน์อย่างมากจากความรู้เรื่องการทะลุผ่าน เช่นเดียวกับความสามารถในการทำนายระยะเวลาที่โรคที่แสดงออกทางคลินิกมีแนวโน้มที่จะเกิดขึ้น ชุมชนโรคฮันติงตันมีความก้าวหน้ามากที่สุดในเรื่องนี้ โดยคะแนน CAP จะให้ข้อมูลว่าบุคคลนั้นใกล้ชิดกับภาวะพลาโนคอนเว็กซ์ชันมากน้อยเพียงใด ในทำนองเดียวกัน ใน SMA หมายเลขสำเนา SMN2 และประสบการณ์ของพี่น้องที่ได้รับผลกระทบ (หากมี) อาจมีประโยชน์ในการทำนายระยะเวลาของอาการและการดำเนินของโรค 76 ในทางตรงกันข้าม อายุที่เริ่มมีอาการของพ่อแม่ (หรือสมาชิกในครอบครัวคนอื่นๆ) จะไม่ ทำนายอายุที่เริ่มมีอาการของ FTD ได้อย่างน่าเชื่อถือ (ยกเว้นในบรรดาพาหะของการกลายพันธุ์ของ MAPT)87 หรือของ ALS; ทั้ง C9orf72 ไม่ทำซ้ำความยาวของการขยาย 106 การค้นพบตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ทำนายอายุที่เริ่มมีอาการใน ALS และ FTD สามารถเปลี่ยนการศึกษาระยะก่อนแสดงอาการของโรคเหล่านี้ได้ โรคพาร์กินสันก่อนแสดงอาการอาจให้ข้อมูลเชิงลึกที่ยิ่งใหญ่ที่สุดในระยะก่อนมีอาการของ ALS เป็นระยะ ปัจจุบัน เนื่องจากอุบัติการณ์ของทั้ง ALS และโรคพาร์กินสันอยู่ในระดับต่ำ (แม้ว่าโรคพาร์กินสันจะสูงกว่ามาก) ทั้งสองสาขามีความท้าทายเหมือนกัน นั่นคือการศึกษาโรคก่อนแสดงอาการและโรคทางผิวหนังเฉพาะในผู้ที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดโรค โรค; แต่ ALS ขาดข้อได้เปรียบของโรคพาร์กินสันในด้านเครื่องหมายที่หลากหลายและคาดการณ์ได้สูง ในขณะที่ ALS ในปัจจุบันไม่มีเครื่องหมายของอวัยวะภายในเพื่อเลียนแบบแนวทางของโรคพาร์กินสัน แบบจำลองทางคณิตศาสตร์ในการประมาณความน่าจะเป็นแบบอะนาล็อกอาจได้รับการพิจารณาหาก/เมื่อมีการค้นพบเครื่องหมายใน ALS; สิ่งเหล่านี้อาจถูกนำมาใช้เพื่อระบุ ศึกษา และแม้กระทั่งปฏิบัติต่อผู้ที่มีความเสี่ยงต่อ ALS เป็นระยะ ยิ่งกว่านั้น พาหะของการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับ ALS นั้นคล้ายกับบุคคลที่มี prodromal synucleinopathies โดยที่พวกเขามีความเสี่ยงต่อความเสื่อมของมอเตอร์หรือการรับรู้ที่เด่น การทดลองป้องกัน ALS ในพาหะการกลายพันธุ์ของยีนในกลุ่มอาการของมอเตอร์พิเศษ ใน SMA การทดลองก่อนมีอาการได้ดำเนินไปแม้ว่าจะไม่มีคำจำกัดความของโรคก่อนมีอาการที่ยอมรับกัน เกณฑ์คุณสมบัติและคำจำกัดความที่บ่งบอกถึงอาการเริ่มมีอาการจึงแตกต่างกันไปในการศึกษาต่างๆ ความแตกต่างเหล่านี้ทำให้เกิดความสับสนในการตีความข้ามการศึกษาและจำกัดความสามารถในการแปลไปสู่การปฏิบัติทางคลินิก โดยเน้นถึงความสำคัญของการกำหนดคำจำกัดความสถานะของโรคเหล่านี้ก่อนที่จะดำเนินการทดลองที่คล้ายคลึงกันในพาหะของการกลายพันธุ์ของยีนที่เกี่ยวข้องกับ ALS ในบรรดาความผิดปกติของความเสื่อมของระบบประสาททั้งหมดที่กล่าวถึงก่อนหน้านี้ ALS และ FTD มีลักษณะที่เหมือนกันมากที่สุดเนื่องจากความเสี่ยงทางพันธุกรรม พยาธิวิทยา และอาการแสดงทางคลินิกที่ทับซ้อนกัน นอกจากนี้ ผู้ที่มี FTD มีความเสี่ยงต่อการพัฒนา ALS และในทางกลับกัน กลยุทธ์ในการศึกษาและกำหนดกลุ่มอาการทางความคิด/พฤติกรรมของ prodromal ในบุคคลที่มีความเสี่ยงทางพันธุกรรมต่อ FTD จึงมีผลโดยตรงต่อ ALS โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับปัจจัยทางพันธุกรรมที่จูงใจให้เกิดโรคทั้งสอง มีแนวโน้มว่าความคืบหน้าในการเปิดเผยไบโอมาร์คเกอร์ของ FTD ก่อนแสดงอาการ โดยเฉพาะอย่างยิ่งพาหะการกลายพันธุ์ C9orf72 จะเกี่ยวข้องกับ ALS ในทันที

เส้นโลหิตตีบด้านข้าง amyotrophic ก่อนมีอาการ

กรอบแนวคิดที่มีอยู่สำหรับ ALS รู้จักสองระยะของโรค: ก่อนแสดงอาการและแสดงอาการ107 ระยะแสดงอาการแสดงถึงกลุ่มอาการทางคลินิกของ ALS ที่รับรู้ได้ง่ายโดยพิจารณาจากความอ่อนแอที่ก้าวหน้าโดยมีสัญญาณเซลล์ประสาทสั่งการส่วนบนและส่วนล่างในบริเวณเดียวกันของร่างกาย 108 และตามที่อธิบายต่อไป เราพบว่าระยะก่อนแสดงอาการประกอบด้วยระยะก่อนการแสดงอาการ (หรือระยะเงียบทางคลินิก) และอย่างน้อยในบางคน ระยะของอวัยวะภายในที่มีลักษณะเฉพาะคือความผิดปกติทางการเคลื่อนไหว ความรู้ความเข้าใจหรือพฤติกรรมที่ไม่รุนแรง (รูปที่ 2 ). ที่สำคัญ เราแยกความแตกต่างระหว่างโรคที่เป็นต้นเหตุกับสิ่งที่สังเกตได้และสามารถระบุได้ในเชิงปฏิบัติ

อาการมอเตอร์

จำเป็นต้องมีการประเมินเพียงเล็กน้อยเมื่อทำการศึกษาเกี่ยวกับเส้นโลหิตตีบด้านข้างของอะไมโอโทรฟิกก่อนแสดงอาการ

เพื่อให้มั่นใจว่าพาหะการกลายพันธุ์ของยีน ALS ไม่มีโรคที่แสดงออกทางคลินิก จำเป็นต้องมีหลักฐานยืนยันว่าไม่มีความผิดปกติของเซลล์ประสาทสั่งการ (หรือหลักฐานที่แสดงว่ามีเพียงความผิดปกติเล็กน้อยที่ไม่รวมถึงโรคที่แสดงออกทางคลินิก) สิ่งนี้จำเป็นต้องได้รับการซักประวัติอย่างรอบคอบ รวมกับการตรวจอย่างละเอียดของระบบประสาทและกล้ามเนื้อโดยผู้เชี่ยวชาญ ALS และ EMG ที่ครอบคลุม (การสุ่มตัวอย่างกล้ามเนื้ออย่างน้อย 3-4 มัดที่ได้รับเส้นประสาทจากเส้นประสาทส่วนปลายและรากประสาทที่แตกต่างกันทั้งสองข้างในบริเวณปากมดลูกและบั้นเอว กล้ามเนื้อกระเปาะอย่างน้อยหนึ่งมัด และกล้ามเนื้อทรวงอก paraspinal สี่ระดับ).109,110

โรคที่แสดงออกล่วงหน้า

ระยะก่อนประจักษ์ (นิ่งเงียบทางคลินิก) เริ่มต้นเมื่อเริ่มมีอาการ ซึ่งไม่สามารถระบุได้ในขณะนี้ ดังนั้น เราจึงอาศัยความผิดปกติของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ (เช่น เส้นใยประสาทที่เพิ่มขึ้นเหนือช่วงปกติที่ยอมรับได้) เป็นหลักฐานว่าโรคได้เริ่มขึ้นแล้ว นอกจากนี้ การระบุอาการแสดงล่วงหน้าจำเป็นต้องมีหลักฐานสำหรับการไม่มีอาการของมอเตอร์ที่เกี่ยวข้อง การค้นพบการตรวจที่บ่งชี้ถึงความผิดปกติของเซลล์ประสาทสั่งการ หรือการเปลี่ยนแปลงการเสื่อมสภาพอย่างต่อเนื่องบน EMG ข้อแม้ที่สำคัญคือการเปลี่ยนแปลงทางคลินิกหรือ EMG เล็กน้อยเนื่องจากสาเหตุอื่น (เช่น กลุ่มอาการของอุโมงค์กดทับเส้นประสาท โรคกระดูกสันหลังส่วนคอ/กระดูกสันหลังส่วนเอว) อาจได้รับอนุญาต โดยการตัดสินใจทางคลินิก (รวมผลการตรวจสอบที่เกี่ยวข้อง หากจำเป็น) มีความสำคัญในการระบุแหล่งที่มาเหล่านี้ ผู้ก่อกวน ในขณะที่มักพบการเปลี่ยนแปลงของการเกิดใหม่แบบเรื้อรังที่ไม่รุนแรงและมีแนวโน้มว่าเกิดจากความผิดปกติอื่นๆ ดังนั้น หากการตัดสินทางคลินิกคือความผิดปกติเล็กน้อยที่สังเกตได้นั้นเกิดจากสิ่งอื่นที่ไม่ใช่ ALS ก็อาจถือว่าพาหะกลายพันธุ์ของยีน ALS ยังคงอยู่ก่อนการประจักษ์

รูปที่ 2 กรอบแนวคิดในการศึกษา ALS ก่อนแสดงอาการ ประวัติศาสตร์ทางธรรมชาติของ ALS ในฐานะที่เป็นตัวตนทางชีวภาพ รวมถึงระยะก่อนการปรากฏชัด (เช่น อาการเงียบทางคลินิก) ซึ่งโดยปกติแล้วจะไม่สามารถสังเกตได้ ยกเว้นเมื่อตรวจพบความผิดปกติของไบโอมาร์คเกอร์ที่เกี่ยวข้องกับโรค หากมีตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ผิดปกติเหล่านี้ ทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้แรก (และเพียงอย่างเดียว) ที่บ่งชี้ว่ากระบวนการของโรคได้เริ่มขึ้นแล้ว ระยะก่อนประจักษ์อาจตามมาด้วยระยะ prodromal ที่มีลักษณะเฉพาะคือความบกพร่องทางการเคลื่อนไหว ความบกพร่องทางสติปัญญาหรือพฤติกรรม (MMI, MCI หรือ MBI ตามลำดับ) ระยะ prodromal มักจะพบในบุคคลที่เป็นโรคที่ดำเนินไปอย่างช้าๆ ในทางกลับกัน ขั้นตอนทางคลินิกของอวัยวะส่วนต้นนี้ทำให้เกิด ALS ที่แสดงออกทางคลินิก คำว่าการเปลี่ยนแปลงนั้นอธิบายถึงการเปลี่ยนแปลงจากระยะก่อนการประจักษ์ไปสู่ระยะ prodromal และคำว่า phenoconversion อธิบายถึงการเปลี่ยนแปลงไปสู่ ​​ALS ที่ชัดแจ้งทางคลินิก การไล่ระดับสีแบบแรเงาสะท้อนถึงความจริงที่ว่าช่วงเวลาเหล่านี้มีอยู่ตามความต่อเนื่อง โปรดทราบว่าตัวเลขไม่ได้ถูกวาดเป็นมาตราส่วน เนื่องจากไม่ทราบระยะเวลาสัมพัทธ์ของแต่ละช่วงเวลาเป็นส่วนใหญ่ และอาจแตกต่างกันไปในแต่ละบุคคล

การด้อยค่าของมอเตอร์ Prodromal เล็กน้อย

ALS ที่ชัดแจ้งทางคลินิกนำหน้า อย่างน้อยในผู้ป่วยบางราย โดยเป็นระยะ prodromal ที่มีลักษณะอาการที่ไม่เฉพาะเจาะจง (เช่น ตะคริวของกล้ามเนื้อ ความทนทานต่อการออกกำลังกายลดลง) สัญญาณ (เช่น การถูกกระตุ้น การสูญเสียการตอบสนองของข้อเท้าอย่างโดดเดี่ยว ภาวะสะท้อนกลับมากเกินไป) หรือ EMG ความผิดปกติ (เช่น คลื่นคมที่เป็นบวกในกล้ามเนื้อแขนขาข้างเดียวหรือกล้ามเนื้อทรวงอกกระโหลกหลัง) ในกรณีที่ไม่มีกล้ามเนื้ออ่อนแรงแบบก้าวหน้า ที่สำคัญ เพื่อให้เป็นไปตามเกณฑ์สำหรับโรคที่เกิดจากผิวหนัง การค้นพบเหล่านี้ซึ่งแสดงถึงการออกจากสเปกตรัมของสรีรวิทยาที่ดีต่อสุขภาพ ไม่น่าจะเพียงพอที่จะอนุญาตให้นักประสาทวิทยาที่มีประสบการณ์สามารถประกาศการเกิดขึ้นอย่างชัดเจนของ ALS ที่แสดงออกทางคลินิกได้ และไม่ควรระบุสาเหตุอย่างชัดเจน ไปสู่อีกสาเหตุหนึ่ง จากการเปรียบเทียบกับกลุ่มอาการทางคลินิกที่เป็นที่รู้จักของ MCI และ MBI ในโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอื่น ๆ เราได้เสนอคำว่า การด้อยค่าของมอเตอร์เล็กน้อย (MMI) เพื่ออธิบายช่วงเวลานี้ โปรดทราบว่าอาการของ prodromal ยังถือว่าเป็น 'อาการก่อนเกิด' เนื่องจากไม่เพียงพอที่จะระบุได้ว่าโรคที่แสดงออกทางคลินิกได้เกิดขึ้นแล้ว เราขอแนะนำคำศัพท์นี้ว่าช่วงเปลี่ยนผ่านเพื่ออธิบายลักษณะเริ่มต้นของการด้อยค่าเล็กน้อยและการเปลี่ยนจากระยะก่อนแสดงอาการไปสู่ระยะ prodromal ของโรคก่อนแสดงอาการ เหตุผลสำหรับคำนี้มีหลากหลาย: มันแยกแยะการเกิดขึ้นของ MMI จากหลักฐานทางคลินิกที่ชัดเจนของ ALS; จับข้อสังเกตที่สำคัญว่า MMI มีฟีโนไทป์ที่เปิดเผย และรวบรวมความคิดที่ว่าบุคคลกำลังเข้าสู่ระยะเปลี่ยนผ่าน (เช่น MMI) ดังที่จะกล่าวถึงต่อไป กรอบการทำงานแบบเดียวกันนี้ใช้ได้กับการเปลี่ยนแปลงการรับรู้/พฤติกรรมในช่วงแรกของ FTD และ ALS ใน prodromal ระยะเวลาที่เริ่มมีอาการของอวัยวะภายในเหล่านี้อาจเป็นเรื่องยากที่จะระบุ อาจเป็นเพราะพวกมันร้ายกาจหรือเพราะพวกมันถูกสังเกตโดยผู้ตรวจสอบเฉพาะกิจแทนที่จะรายงานตามเวลาจริงโดยผู้ทดลอง ด้วยเหตุนี้ ในทางปฏิบัติ จึงมีความเป็นไปได้เพียงที่จะประกาศว่าการเปลี่ยนแปลงเกิดขึ้นมากกว่าที่จะระบุว่าเกิดขึ้นเมื่อใด

ฟีโนคอนเวอร์ชันเป็นเส้นโลหิตตีบด้านข้างอะไมโอโทรฟิค

ฟีโนคอนเวอร์ชัน (phenoconversion) ซึ่งเป็นการเปลี่ยนระหว่างระยะก่อนแสดงอาการและระยะแสดงอาการของโรค อาจเกิดขึ้นจากระยะ prodromal หรือโดยตรงจากระยะก่อนประจักษ์ในกรณีที่ไม่มี prodrome ในการปฏิบัติงาน ฟีโนคอนเวอร์ชันถูกกำหนดโดยการเกิดขึ้นของอาการหรือสัญญาณของมอเตอร์เป้าหมาย (ทางคลินิกหรือ EMG) ที่ผู้ประเมินที่ผ่านการฝึกอบรมจะตีความอย่างสมเหตุสมผลว่าเป็นหลักฐานที่ชัดเจนของ ALS ที่แสดงออกทางคลินิก การเริ่มมีอาการโฟกัสอ่อนอย่างกะทันหันซึ่งเกิดขึ้นจากภูมิหลังของภาวะปกติ สามารถระบุได้อย่างง่ายดายว่าเป็นหลักฐานของฟีโนคอนเวอร์ชัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อมีการยืนยันในภายหลังของความผิดปกติของเซลล์ประสาทสั่งการตามการตรวจทางคลินิกและการตรวจ EMG ไม่นานหลังจากเริ่มมีอาการ ในกรณีดังกล่าว อาจไม่มีช่วงเวลา prodromal ที่ชัดเจนของ MMI และระยะเวลาของฟีโนคอนเวอร์ชันอาจถูกกำหนดได้อย่างน่าเชื่อถือ ในทางตรงกันข้าม เมื่ออาการที่ไม่เฉพาะเจาะจงปรากฏขึ้นอย่างค่อยเป็นค่อยไป และการค้นพบทางคลินิกหรือ EMG สะสมเมื่อเวลาผ่านไป การพิจารณาฟีโนคอนเวอร์ชันอาจขึ้นอยู่กับจำนวนรวมของหลักฐานที่สะสมจนถึงปัจจุบัน ภายใต้สถานการณ์ดังกล่าว มักจะเป็นไปได้เท่านั้นที่จะประกาศว่าฟีโนคอนเวอร์ชันเกิดขึ้นมากกว่าที่จะระบุว่าเกิดขึ้นเมื่อใด (โดยนัยที่เกี่ยวข้องสำหรับการใช้ฟีโนคอนเวอร์ชันในการทดลองทางคลินิกที่เอียงจากความไม่แน่นอนที่มีอยู่เมื่อการค้นพบมอเตอร์ที่ไม่รุนแรงเป็นการแสดงออกของโคบางตัว - โรคที่มีอยู่ / ก่อกวน

ตารางที่ 1 การประเมินทางประสาทวิทยาสำหรับ MCI ใน ALS ก่อนมีอาการ

การแสดงอาการทางปัญญา/พฤติกรรมก่อนการเปลี่ยนฟีโนเป็นเส้นโลหิตตีบด้านข้างอะไมโอโทรฟิก

ความผิดปกติของสเปกตรัมส่วนหน้าในเส้นโลหิตตีบด้านข้างของ amyotrophic

พาหะของการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมบางอย่าง (เช่น C9orf72, VCP, FUS, TARDBP) อาจพัฒนา ALS, FTD หรือทั้งสองอย่าง ผู้ที่เกิดปรากฏการณ์ FTD ที่แสดงออกทางคลินิกมีแนวโน้มที่จะผ่านระยะก่อนการปรากฏเช่นเดียวกับระยะ prodromal ซึ่งมีการรบกวนการรับรู้ (รวมถึงภาษา) หรือพฤติกรรมที่แสดงถึงการออกจากปกติ แต่มีความรุนแรงไม่เพียงพอที่จะรับประกัน การวินิจฉัยโรค FTD แม้ว่าเกณฑ์ที่อธิบายความบกพร่องทางสติปัญญาและพฤติกรรมในผู้ที่มี ALS มีอยู่ (ALSci/ALSbi) 111,150 วิธีในการจำแนกคุณลักษณะทางประสาทวิทยาเหล่านี้ในพาหะของการกลายพันธุ์ของยีนที่ไม่มี ALS ในปัจจุบันยังขาดอยู่ เราขอยืมมาจากเอกสารเกี่ยวกับโรคอัลไซเมอร์ เราขอแนะนำคำว่า MCI เพื่ออธิบายการเปลี่ยนแปลงทางการรับรู้ในระยะแรกที่อาจนำหน้า FTD โดยเน้นว่าในขณะที่การขาดดุลเหล่านี้เกิดขึ้นบ่อยที่สุดในโดเมนผู้บริหารและภาษา โดเมนอื่นๆ อาจได้รับผลกระทบเช่นกัน และควรได้รับการแก้ไขผ่าน การทดสอบอย่างเป็นทางการ เมื่อเปรียบเทียบกับ MCI เราขอแนะนำคำว่า MBI เพื่อสะท้อนถึงการเกิดขึ้นของพฤติกรรม (เช่น ความไม่แยแส การไม่ยับยั้ง) ที่สะท้อนถึงการออกจากปกติ แต่ไม่รับประกันการวินิจฉัยของ FTD ในทั้งสองกรณี การรบกวนแสดงถึงการเปลี่ยนแปลงที่ชัดเจนจากระดับการทำงานก่อนหน้านี้ บุคคลที่มีคุณสมบัติตรงตามเกณฑ์สำหรับ MCI และ MBI จะได้รับการจำแนกทั้งสองประเภท แม้ว่าแนวคิดจะเรียบง่าย แต่การกำหนด MCI และ MBI ในการปฏิบัติงานในบริบทของ ALS ก่อนแสดงอาการนั้นเป็นสิ่งที่ท้าทาย ที่นี่เราให้คำแนะนำกว้าง ๆ สำหรับการประเมินเหล่านี้และการพิจารณาการเกิดขึ้นของ MCI หรือ MBI สิ่งที่ควรทราบคือความแตกต่างระหว่าง ALSci/ALSbi และ MCI/MBI: การกำหนดจะใช้ตามลำดับ ผู้ที่มีและผู้ที่ไม่พัฒนา ALS ที่แสดงออกทางคลินิก

ความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อย

กรอบแนวคิดของเราสำหรับการระบุลักษณะของ MCI ค่อนข้างแตกต่างจากที่ใช้โดยชุมชน FTD ซึ่งอาศัยการตัดสินทางคลินิกของนักประสาทวิทยาด้านพฤติกรรมเป็นอย่างมาก รวมกับรายงานของผู้ให้ข้อมูลเชิงอัตนัยและผลการทดสอบทางประสาทจิตวิทยา ในทางตรงกันข้าม ในการศึกษา ALS ก่อนมีอาการ เราอาศัยการประเมินวัตถุประสงค์ทางประสาทวิทยาที่เป็นทางการ ซึ่งดำเนินการหรือดูแลโดยนักประสาทวิทยาที่มีคุณสมบัติเหมาะสม เป็นวิธีหลักในการประเมินความรู้ความเข้าใจ วิธีการนี้ได้รับการแจ้งจากการพิจารณาในทางปฏิบัติว่านักประสาทวิทยา ALS อาจรู้สึกสบายใจน้อยกว่านักประสาทวิทยาด้านความรู้ความเข้าใจ/พฤติกรรมในการพึ่งพาการตัดสินทางคลินิกของ MCI นอกจากนี้ แม้ว่าการร้องเรียนเกี่ยวกับความรู้ความเข้าใจเชิงอัตนัยอาจแสดงออกมาในระยะ prodromal อาการดังกล่าวอาจไม่เฉพาะเจาะจงและมีความสำคัญไม่แน่นอน ยิ่งกว่านั้น การร้องเรียนเกี่ยวกับความรู้ความเข้าใจเชิงอัตนัยอาจไม่มีอยู่ แม้ว่าความรู้ความเข้าใจจะลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางคลินิกเนื่องจากความตระหนักที่จำกัด ดังนั้นเราจึงเลือกที่จะจัดประเภทผู้ที่มีอาการทางความคิดเชิงอัตวิสัยเท่านั้นว่า 'ไม่แน่นอน' และผู้ที่มีข้อบกพร่องในการทดสอบทางประสาทจิตวิทยา (หากแสดงถึงการเปลี่ยนแปลงจากการทำงานก่อนเกิดโรค) หรือเมื่อตรวจพบการลดลงของการทดสอบทางประสาทจิตวิทยาที่มีความหมายทางคลินิก (แม้ในกรณีที่ไม่มี ของการด้อยค่า) ในกลุ่มผู้ที่มีการทำงานก่อนเกิดโรคสูง เช่น MCI

การประเมินทางประสาทจิตวิทยาอย่างเป็นทางการควรรวมถึงการทดสอบที่ครอบคลุมซึ่ง: (i) ประเมินขอบเขตความรู้ความเข้าใจที่สำคัญทั้งหมด (ผู้บริหาร ภาษา ความจำ และการมองเห็นเชิงพื้นที่) (ii) มีจำนวนการทดสอบที่เพียงพอต่อโดเมน ขึ้นอยู่กับความซับซ้อนของโดเมน และ (iii) ใช้มาตรการที่เป็นมาตรฐานกับข้อมูลเชิงบรรทัดฐานตามอายุ การศึกษา เพศ และเชื้อชาติ/ชาติพันธุ์ที่เหมาะสมทุกครั้งที่ทำได้ แนวทางของเรา (ตารางที่ 1) ในการประเมินดังกล่าวสอดคล้องกับหลักการเหล่านี้ และสร้างจากประสบการณ์จากการศึกษา Pre-Symptomatic Familial ALS (Pre-fALS)133 เราขอแนะนำให้รวม (แต่ไม่ใช่เพียงการพึ่งพา) หลักหลายประเด็นสั้นๆ ที่ได้มาตรฐาน การประเมินเช่นหน้าจอ ALS ความรู้ความเข้าใจและพฤติกรรมของเอดินบะระ (ECAS)136–138 หรือแบตเตอรี่ที่คล้ายกัน139–141 ซึ่งมีความไวต่อการด้อยค่าใน ALS และ FTD และมีบรรทัดฐานที่กำหนดไว้ มีเวอร์ชันอื่นและเผยแพร่ดัชนีการเปลี่ยนแปลงที่เชื่อถือได้เพื่อให้สามารถประเมินระยะยาวได้อย่างต่อเนื่อง แม้หลังจากการแปลงฟีโนเป็น ALS หรือ FTD หลักฐานว่าระดับการทำงานของความรู้ความเข้าใจในปัจจุบันแสดงถึงการลดลงจากระดับก่อนหน้าเป็นสิ่งสำคัญ สิ่งนี้อาจพิจารณาจากเมตริกใดในสามเมตริก ประการแรกคือการสาธิตการลดลงตามยาวของการประเมินทางประสาทวิทยาแบบอนุกรม สิ่งนี้จำเป็นต้องเลือกการทดสอบที่สามารถกำหนดการเปลี่ยนแปลงที่มีความหมายทางคลินิกได้ (เช่น ดัชนีการเปลี่ยนแปลงที่เชื่อถือได้ 142 สูตรอิงการถดถอยมาตรฐาน 143 หรือดัชนีส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน 144) การพิจารณาผลการปฏิบัติซึ่งอาจปกปิดการลดลง และการรับรู้และการควบคุมปัจจัยรบกวน อีกทางเลือกหนึ่ง อาจใช้การลดลงจากการประมาณการการทำงานของการรับรู้ก่อนหน้า ซึ่งประเมินที่การตรวจวัดพื้นฐาน โดยใช้การทดสอบมาตรฐาน (เช่น การทดสอบการอ่านสำหรับผู้ใหญ่ในอเมริกาเหนือ145 หรือการทดสอบการทำงานก่อนป่วยก่อนโรค146,147) หรือวิธีการตามข้อมูลประชากร (เช่น ดัชนีบาโรนา148) อาจถูกนำมาใช้ หากมี ความแตกต่างระหว่าง IQ ของ premorbid ที่ประมาณไว้และผลการทดสอบทางประสาทจิตวิทยาอาจถูกตรวจสอบโดยใช้สมการทำนายที่กำหนดไว้ อีกทางหนึ่ง คะแนนทั้งสองอาจเป็นมาตรฐานด้วยความแตกต่างของค่าเบี่ยงเบนมาตรฐานสองค่าซึ่งแสดงถึงการลดลงที่มีความหมายอย่างชัดเจน149 ประการสุดท้าย ในกรณีที่ไม่มีการวัดการลดลงอย่างเป็นกลาง เราอาจอาศัยหลักฐานของการเปลี่ยนแปลงตามแหล่งข้อมูลอื่น (เช่น การสัมภาษณ์ผู้เข้าร่วม การลดลงของความรู้ความเข้าใจที่รายงานด้วยตนเองหรือผู้ให้ข้อมูล หรือมาตรการต่างๆ เช่น CDRVR และ NACC FTLD) อย่างไรก็ตาม ข้อมูลจากแหล่งเหล่านี้มีความท้าทายในการดำเนินการ เนื่องจากการตีความต้องใช้วิจารณญาณทางคลินิกเพื่อระบุผลกระทบของปัจจัยรบกวน (เช่น ข้อมูลเชิงลึกที่ไม่ดีของผู้รับการทดสอบ ความน่าเชื่อถือของผู้ให้ข้อมูลที่ไม่แน่นอน) และในทางกลับกัน การทำเช่นนี้เป็นการยากที่จะสร้างมาตรฐานให้กับผู้ประเมินและการวิจัย ศูนย์ เราแนะนำว่า MCI ในบริบทของพาหะการกลายพันธุ์ของ ALS อาจถูกกำหนดตามหลักฐานของการด้อยค่าที่มีการลดลงอย่างมีความหมายในการทดสอบอย่างน้อยสองครั้งที่ประเมินกระบวนการทางปัญญาที่แตกต่างกันสองกระบวนการหรือมากกว่า หรือการวัดความคล่องแคล่วของตัวอักษรเพียงครั้งเดียวเนื่องจากความไวในการตรวจหาความบกพร่องทางสติปัญญา ใน ALS150 (รูปที่ 3) ผู้ที่มีอาการก่อนป่วยสูงอาจจำแนกตามเกณฑ์เดียวกันแม้ว่าจะไม่มีการด้อยค่าก็ตาม ความบกพร่องทางพฤติกรรมในระดับเล็กน้อย วิธีหลักในการประเมินพฤติกรรมคือการสัมภาษณ์ผู้ให้ข้อมูลที่เชื่อถือได้ (เช่น การสัมภาษณ์พฤติกรรม ECAS,136 บัญชีรายชื่อพฤติกรรมส่วนหน้า151) เนื่องจากการประเมินดังกล่าวจะตรวจสอบการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมโดยเฉพาะเมื่อเทียบกับจุดเวลาก่อนหน้า การจัดทำเอกสาร 'การเปลี่ยนแปลง' จึงง่ายกว่า มากกว่าสำหรับความรู้ความเข้าใจ หากไม่สามารถสัมภาษณ์ได้ ผู้ให้ข้อมูลอาจให้ข้อมูลเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมโดยใช้แบบฟอร์มที่กรอกด้วยตนเองที่ผ่านการตรวจสอบแล้ว (เช่น Cambridge Behavior Inventory–Revised,152 Beaumont Behavioral Inventory,153 Frontal Lobes Systems Behavior Scale154) อาจใช้วิธีการสนับสนุนอื่นๆ ในการรวบรวมข้อมูลหรือแหล่งข้อมูล รวมถึงการรายงานด้วยตนเองของผู้เข้าร่วมเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรม โดยสังเกตว่าการขาดข้อมูลเชิงลึกเป็นเรื่องปกติ อาจใช้รายงานของผู้สังเกตการณ์เกี่ยวกับพฤติกรรมระหว่างการเผชิญหน้าทางคลินิก/การวิจัย โดยระบุขอบเขตที่จำกัดและความไวของการสังเกตดังกล่าว รวมทั้งไม่สามารถระบุได้ว่าพฤติกรรมที่สังเกตเป็นตัวแทนของการเปลี่ยนแปลงหรือไม่ พฤติกรรมที่น่าสนใจ ได้แก่ ความไม่แยแส การไม่ยับยั้ง การสูญเสียความเห็นอกเห็นใจ/การเอาใจใส่ พฤติกรรมที่เป็นพิธีกรรม/การบีบบังคับ (ความเพียรพยายาม) และการใช้ปากมากเกินไป แต่ไม่ใช่ภาวะซึมเศร้าและวิตกกังวล 91 เนื่องจากการประเมินความบกพร่องทางพฤติกรรมมักอาศัยมาตรการเชิงอัตวิสัย (เช่นการกำหนดความรับผิดของผู้ให้ข้อมูลหรืออิทธิพลของตัวแปรที่รบกวน) และสิ่งนี้อาจทำได้ดีที่สุดผ่านการประชุมฉันทามติแบบพหุวินัยอย่างเป็นทางการ ในกรณีที่ไม่มีเอกสารเผยแพร่เพื่อแจ้งประโยชน์ที่เกี่ยวข้องของวิธีการต่างๆ เหล่านี้ในการรวบรวมข้อมูลเกี่ยวกับความบกพร่องทางพฤติกรรม เราขอแนะนำให้กำหนด MBI ตามหลักฐานของการเปลี่ยนแปลงในพฤติกรรมอย่างน้อยหนึ่งอย่างในการสัมภาษณ์ที่ได้มาตรฐานหรือแบบสอบถามที่กรอกด้วยตนเองที่ผ่านการตรวจสอบแล้ว ซึ่งกรอกโดย ผู้ให้ข้อมูลที่เชื่อถือได้หรือผู้เข้าร่วม (รูปที่ 3)

ผงสกัด Cistanche

การแยกความแตกต่างของ 'อ่อน' จาก 'ไม่แน่นอน'

ในการยอมรับว่า MCI และ MBI เป็นสถานะ prodromal ที่อาจไม่ได้ก้าวหน้าไปสู่ ​​FTD เสมอไป สิ่งสำคัญคือต้องแยกความแตกต่างของการด้อยค่าเล็กน้อยจากกรณีที่ไม่แน่นอน ความไม่แน่นอนอาจเกิดขึ้นเมื่อ: (i) ไม่ชัดเจนว่าการด้อยค่าแสดงถึงการเปลี่ยนแปลงจากระดับการทำงานก่อนหน้าหรือไม่ (เช่น การประเมินความรู้ความเข้าใจในการทดสอบความรู้ความเข้าใจเพียงครั้งเดียว (ไม่รวม letter fluency) หรือ (iii) ไม่ชัดเจนว่าข้อบกพร่องหรือพฤติกรรมที่สังเกตได้ อาจมีสาเหตุมาจากปัจจัยที่สับสน (เช่น ภาวะซึมเศร้า) สำหรับ MCI ความไม่แน่นอนอาจเกิดขึ้นเมื่อหลักฐานการลดลงของความรู้ความเข้าใจได้รับจากรายงานเชิงอัตนัยและ/หรือผู้ให้ข้อมูลเท่านั้น สำหรับ MBI ความไม่แน่นอนอาจเกิดขึ้นเมื่อพฤติกรรมแสดงตัวอย่างที่ 'รุนแรง' ของ ลักษณะบุคลิกภาพที่คงอยู่เป็นเวลานานหรือพฤติกรรมผิดปกติเพียงครั้งเดียวซึ่งอาจเกิดจากสถานการณ์เฉพาะกรณีกรณีที่ไม่มีหรือมีหลักฐานเพียงเล็กน้อยของการด้อยค่าหรือลดลงถือว่าเป็นเรื่องปกติ

ข้อควรพิจารณาอื่น ๆ

ตัวชี้วัดทางชีวภาพของเส้นโลหิตตีบด้านข้างของ amyotrophic ก่อนแสดงอาการ

เนื่องจาก ALS ก่อนแสดงอาการนั้น ตามคำนิยามแล้ว มีลักษณะเฉพาะคือไม่มีหรือแสดงอาการทางคลินิกไม่ชัดเจน (ระยะก่อนปรากฏและระยะ prodromal ตามลำดับ) ตัวชี้วัดทางชีวภาพจึงเป็นเครื่องมือสำคัญสำหรับการศึกษาระยะนี้ของโรค ตัวอย่างเช่น การเกิดขึ้นครั้งแรกของความผิดปกติของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพอาจทำหน้าที่บ่งชี้ว่าโรคก่อนแสดงอาการได้เริ่มขึ้นแล้ว และการเปลี่ยนแปลงตามยาวของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเหล่านี้อาจทำหน้าที่เป็นตัวทำนายที่สำคัญอย่างยิ่งว่าเมื่อใดที่โรคที่แสดงออกทางคลินิกอาจปรากฏขึ้น ในบุคคลที่มีความเสี่ยงทางพันธุกรรมต่อ ALS ฟิลาเมนต์ของเส้นประสาทได้กลายเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีแนวโน้มมากที่สุดของการเปลี่ยนแปลงฟีโนคอนเวอร์ชันที่กำลังจะเกิดขึ้นเป็น ALS ที่แสดงออกทางคลินิก โดยพิจารณาจาก: (i) ความง่ายในการวัดนิวโรฟิลาเมนต์ในซีรัม/พลาสมา; (ii) วุฒิภาวะทางเทคนิคของชุดตรวจที่มีความไวสูงและการเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นก่อนแสดงอาการก่อนที่จะเกิดอาการทางคลินิกของโรค155,156 จากชุดตรวจที่มีอยู่ในปัจจุบัน NfL ดูดีกว่า pNfH: ในบรรดาพาหะการกลายพันธุ์ของยีนที่มีความคืบหน้าทางคลินิก โรคที่ชัดแจ้ง ระดับ NfL (แต่ไม่ใช่ pNfH เสมอไป) สูงกว่าเกณฑ์ปกติก่อนฟีโนคอนเวอร์ชัน155,156

รูปที่ 3 แผนผังการตัดสินใจสำหรับการจำแนก MCI และ MBI ใน ALS ก่อนมีอาการ วิธีการพิจารณาการมีอยู่ของ MCI และ MBI โดยอิงจากผลการทดสอบอย่างเป็นทางการทางจิตวิทยาและการสัมภาษณ์ผู้ให้ข้อมูลที่เชื่อถือได้ โครงสร้างการตัดสินใจนี้เน้นย้ำถึงความจำเป็นในการบันทึกการเปลี่ยนแปลงในความรู้ความเข้าใจและพฤติกรรม และรวมวิธีการแบบลำดับชั้นเพื่อชั่งน้ำหนักข้อมูลจากแหล่งต่างๆ หลักเกณฑ์เหล่านี้ยังแยกแยะความบกพร่องเล็กน้อยออกจากกรณีที่มีความไม่แน่นอนเกี่ยวกับความบกพร่องทางสติปัญญาหรือพฤติกรรม

การทดลองป้องกันเส้นโลหิตตีบด้านข้าง Amyotrophic

การทดลองทางคลินิกที่ทดสอบว่าการรักษาเชิงทดลองป้องกัน (หรือชะลอ) การเกิด ALS ที่แสดงออกทางคลินิกหรือไม่ อาจใช้การเปลี่ยนแปลงในตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเป็นตัววัดผลลัพธ์หลัก ในกรณีที่ไม่มีเครื่องหมายตัวแทนที่ตรวจสอบความถูกต้อง การวัดผลลัพธ์หลักที่เหมาะสมที่สุดจะต้องเป็นทางคลินิก (เช่น การแปลงฟีนอล) โดยวิเคราะห์ตามเวลาที่เปลี่ยนเป็นฟีโนคอนเวอร์ชันหรือความถี่ของการเกิดฟีโนคอนเวอร์ชันภายในระยะเวลาที่กำหนด โดยไม่คำนึงถึงการวัดผลลัพธ์หลัก เนื่องจากอัตราการแปลงฟีโนคอนเวอร์ชันประจำปีโดยรวมต่ำแม้ในบรรดาพาหะการกลายพันธุ์ของยีน ALS จึงจำเป็นต้องเพิ่มความสมบูรณ์ให้กับกลุ่มทดลอง เนื่องจากพลังของการศึกษาที่มีฟีโนคอนเวอร์ชั่นเป็นองค์ประกอบหลักของผลลัพธ์หลักนั้นขึ้นอยู่กับจำนวนของเหตุการณ์ เกณฑ์คุณสมบัติจึงควรเสริมคุณค่าแก่บุคคลที่มีแนวโน้มจะเปลี่ยนใจเลื่อมใสมากที่สุดภายในระยะเวลาของการติดตามผล เกณฑ์คุณสมบัติบางอย่างที่ต้องพิจารณา ได้แก่ จีโนไทป์ ความเข้มข้นของใยประสาท และอายุ แน่นอนว่ากลยุทธ์การเพิ่มคุณค่าอาจทำให้การตีความและความสามารถทั่วไปของผลการทดลองมีความซับซ้อนสำหรับกลุ่มประชากรที่ไม่รวมอยู่ในการทดลอง ตัวอย่างเช่น สมมติฐานเกี่ยวกับอัตราการแปลงฟีโนคอนเวอร์ชันและการเพิ่มขึ้นของ NfL ในซีรั่มชั่วคราวอาจแตกต่างกันระหว่างการกลายพันธุ์ของ SOD1 ที่เกี่ยวข้องกับโรคที่ดำเนินไปอย่างรวดเร็วและช้า 156 เนื่องจากการทดลองป้องกันโรคเป็นสิ่งที่ท้าทายในการนำไปใช้ จึงควรพิจารณาองค์ประกอบที่ปรับเปลี่ยนได้ของการออกแบบการศึกษา ตัวอย่าง ได้แก่ ระยะ II/III ที่ไร้รอยต่อและการออกแบบตามลำดับกลุ่มที่อนุญาตให้วางแขนบำบัดระหว่างการทดลองหากอาจไร้ประโยชน์ และการประมาณขนาดตัวอย่างใหม่ตามข้อมูลระหว่างกาล การออกแบบดังกล่าวจำเป็นต้องมีการวางแผนและการจัดระเบียบที่กว้างขวางเพื่อเอาชนะความท้าทายด้านลอจิสติกส์และขั้นตอน เนื่องจากความท้าทายในการระบุจำนวนผู้ที่มี ALS ก่อนแสดงอาการในจำนวนที่เพียงพอ โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากการทดลองมีรูปแบบการเพิ่มคุณค่าที่ลงทะเบียนเพียงกลุ่มย่อยของประชากรนี้ อาจเป็นประโยชน์ในการรวมข้อมูลจากการศึกษาประวัติศาสตร์ธรรมชาติเพื่อเสริมกลุ่มยาหลอกแบบสุ่ม โดยใช้วิธีการแบบเบส์หรือแบบที่ใช้บ่อย แม้ว่าสิ่งนี้จะไม่ได้ปราศจากความท้าทายของตัวเองก็ตาม 157–159 สิ่งนี้อาจลดข้อกำหนดด้านขนาดตัวอย่าง แต่จะต้องมีการจัดทำเอกสารข้อมูลประวัติศาสตร์ธรรมชาติอย่างรอบคอบจากผู้ที่จะมีคุณสมบัติตรงตามเกณฑ์สำหรับการทดลอง 127 นอกจากนี้ พื้นที่ทางภูมิศาสตร์ที่กว้างขวางซึ่งผู้เข้าร่วมการศึกษามีแนวโน้มที่จะได้รับการแจกจ่ายให้แรงจูงใจในการรวมการประเมินระยะไกล ในขอบเขตที่สิ่งเหล่านี้สามารถทำได้อย่างเข้มงวด แนวทางนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งในบริบทของวิกฤตสุขภาพทั่วโลกของโควิด{10}} ในปัจจุบัน โชคดีที่ซีรั่มและพลาสมาสามารถรวบรวมได้ง่ายในบ้านผ่านบริการเจาะเลือดจากระยะไกล และการวิเคราะห์เช่น NfL นั้นแข็งแกร่งสำหรับปัจจัยก่อนการวิเคราะห์ที่อาจได้รับผลกระทบจากการเก็บระยะไกล

การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมและไบโอมาร์คเกอร์

คำแนะนำที่เผยแพร่สำหรับการทดสอบทางพันธุกรรมและการให้คำปรึกษาสำหรับ ALS ก่อนแสดงอาการนั้นขึ้นอยู่กับประสบการณ์จากการศึกษา PrefALS 128 นอกเหนือจากบุคคลที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่ามีการกลายพันธุ์ของยีน ALS การศึกษา Pre-fALS ยังลงทะเบียนผู้เข้าร่วมในกลุ่มเปิดเผยและไม่เปิดเผย ขึ้นอยู่กับการเลือกของผู้เข้าร่วมว่าจะเรียนรู้ผลการทดสอบทางพันธุกรรมหรือไม่ โดยมีการให้คำปรึกษาก่อนการตัดสินใจแก่ผู้ที่มีความชอบที่ไม่แน่นอน ในทางตรงกันข้าม การทดลองป้องกันโรคเกือบจะแน่นอนจะลงทะเบียนเฉพาะบุคคลที่มีการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่ได้รับการยืนยันและเปิดเผยเท่านั้น การให้คำปรึกษาก่อนการตัดสินใจระหว่างการคัดกรองการทดลองจะช่วยให้ผู้เข้าร่วมที่มีศักยภาพตัดสินใจว่าจะเลือกเปิดเผยข้อมูลและดำเนินการให้คำปรึกษาก่อนการทดสอบหรือไม่ ขั้นตอนการให้คำปรึกษาเพิ่มเติมนี้อาจมีความสำคัญเป็นพิเศษเนื่องจากอาจเกิดแรงกดดัน (เช่น จากสมาชิกในครอบครัว) ให้เข้าร่วมการทดลอง การให้คำปรึกษาควรรวมถึงการอภิปรายข้อพิจารณาทางกฎหมายในบริบทของวิธีการจัดการผลลัพธ์ทางพันธุกรรมในเวชระเบียน เช่นเดียวกับการป้องกันระดับภูมิภาคที่อาจมีเพื่อปกป้องข้อมูลดังกล่าว ในสหรัฐอเมริกา กฎหมายแต่ละรัฐแตกต่างกันไปตามการคุ้มครองทางกฎหมายที่มีให้ รวมถึงกฎหมายว่าด้วยความเป็นส่วนตัวและการต่อต้านการเลือกปฏิบัติ นอกจากนี้ การศึกษาที่ดำเนินการนอกสหรัฐอเมริกาควรพิจารณาบรรทัดฐานทางกฎหมายและจริยธรรมเฉพาะสำหรับพื้นที่ทางภูมิศาสตร์นั้นๆ ข้อมูลเชิงลึกจากการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมยังอาจแจ้งแนวทางปฏิบัติที่ดีที่สุดสำหรับการเปิดเผยผลลัพธ์ของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากมีการใช้ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเพื่อกำหนดคุณสมบัติในการทดลอง การสื่อสารความเสี่ยงตามผลลัพธ์ของไบโอมาร์คเกอร์ เช่น ระดับของเส้นใยประสาทในพลาสมา มีความซับซ้อนมากขึ้นกว่าการแชร์ผลการทดสอบทางพันธุกรรม เนื่องจาก: (i) ความไม่แน่นอน (ปัจจุบัน) มากขึ้นเกี่ยวกับความหมายทางคลินิกของข้อมูลไบโอมาร์คเกอร์เหล่านี้; และ (ii) ซึ่งแตกต่างจากผลลัพธ์ทางพันธุกรรมซึ่งส่วนใหญ่คงที่ (บุคคลไม่ว่าจะมีหรือไม่ก็ตาม การกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรค แม้ว่าตระหนักว่าตัวแปรที่มีนัยสำคัญไม่แน่นอนอาจ 'อัปเกรด' ไปสู่การก่อโรคเมื่อมีข้อมูลเพิ่มเติม) ผลลัพธ์ของไบโอมาร์คเกอร์ มีแนวโน้มที่จะเปลี่ยนแปลงไปตามกาลเวลา ดังนั้น การให้คำปรึกษาด้านไบโอมาร์คเกอร์อาจจำเป็นต้องทำซ้ำ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อผลลัพธ์ใหม่ปรากฏขึ้น คล้ายกับแนวทางปฏิบัติที่ดีที่สุดในการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม ควรได้รับการแจ้งให้ทราบอย่างครบถ้วนและปราศจากการบังคับ และอาจต้องทบทวนอีกครั้งก่อนที่จะเปิดเผยข้อมูลไบโอมาร์คเกอร์ใหม่ ข้อดี ข้อเสีย และนัยของการเรียนรู้ผลลัพธ์ควรได้รับการอธิบายอย่างครบถ้วนและเสริมเป็นลายลักษณ์อักษร ความพร้อมทางจิตสังคมเพื่อรับการทดสอบทางพันธุกรรมและรับผลต้องได้รับการประเมินอย่างเพียงพอ และโครงสร้างพื้นฐานเป็นสิ่งจำเป็นในการสนับสนุนและจัดการผลกระทบทางจิตสังคมที่อาจเกิดขึ้นจากผลการเรียนรู้ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ (ปกติหรือผิดปกติ)

ตารางที่ 2 ความคุ้มครองที่ได้รับจากพระราชบัญญัติการไม่เลือกปฏิบัติเกี่ยวกับข้อมูลทางพันธุกรรม พระราชบัญญัติการดูแลราคาไม่แพง และพระราชบัญญัติคนอเมริกันที่มีความพิการในสหรัฐอเมริกา

ข้อพิจารณาด้านจริยธรรม กฎหมาย และสังคม

ก่อนหน้านี้เราได้เน้นย้ำถึงความสำคัญของประเด็นด้านจริยธรรม กฎหมาย และสังคมที่เกิดขึ้นจากการศึกษากลุ่มประชากรที่มีความเสี่ยงทางพันธุกรรมต่อ ALS: การประเมินความพร้อมทางจิตสังคมเพื่อรับการทดสอบทางพันธุกรรม ผลกระทบส่วนบุคคลและครอบครัวของการเรียนรู้สถานะทางพันธุกรรม ผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นจากการจ้างงาน สุขภาพ และการประกันความพิการ ความสำคัญของการแบ่งแยกอย่างเข้มงวดระหว่างการวิจัยและเวชระเบียนเพื่อลดโอกาสในการเลือกปฏิบัติและความมุ่งมั่นในการสื่อสารการวินิจฉัยโรค ALS หากเกิดโรคที่แสดงออกทางคลินิก ดังนั้นจึงเคารพสิทธิของผู้เข้าร่วมที่จะรู้และอนุญาตให้เริ่มการรักษาหรือมีส่วนร่วมใน การทดลองเพื่อการรักษา 128,129,133 ในอดีต บุคคลที่มีความเสี่ยงทางพันธุกรรมสูงต่อ ALS มักถูกมองว่ามีหรือไม่มี ALS ที่แสดงออกทางคลินิก อย่างไรก็ตาม การรับรู้ว่าโรค prodromal (MMI) เป็นกลุ่มอาการทางคลินิกระดับกลาง ก่อให้เกิดความท้าทายใหม่ทางจริยธรรม โดยเฉพาะอย่างยิ่ง สิ่งที่ต้องสื่อสารเมื่อได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค MMI และวิธีการถ่ายทอดข้อมูลนี้ ในขณะที่ต้องรักษาสมดุลระหว่างความเป็นอิสระของแต่ละบุคคลและความต้องการในการตัดสินใจด้านการดูแลสุขภาพที่เหมาะสมที่สุด ในแง่หนึ่งก็มีโอกาสทำให้เกิดความเครียด วิตกกังวล ซึมเศร้า และมีความคิดฆ่าตัวตายได้ ในบริบทของการศึกษาวิจัย ความยินยอมที่ได้รับการบอกกล่าวควรระบุอย่างชัดเจนว่าจะมีการสื่อสารการเกิดขึ้นของ MMI หรือ phenoconversion เป็น ALS หรือไม่ ยิ่งไปกว่านั้น ทั้งในการวิจัยและสถานพยาบาล การสื่อสารนี้ควรทำในบริบทของการให้คำปรึกษาเสมอ ซึ่งรวมถึงการอภิปรายทั้งความไม่แน่นอนเกี่ยวกับนัยของการวินิจฉัย MMI และความน่าจะเป็นของฟีโนคอนเวอร์ชั่น การรับรู้ของ MMI ในฐานะหน่วยงานทางคลินิกและการเกิดขึ้นของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ไม่ใช่พันธุกรรมของ ALS ก่อนแสดงอาการและความผิดปกติของระบบประสาทอื่น ๆ ก่อให้เกิดความท้าทายเฉพาะที่เกี่ยวข้องกับการจ้างงานที่อาจเกิดขึ้นและการเลือกปฏิบัติด้านการประกันภัย ความเสี่ยงเหล่านี้จะเพิ่มมากขึ้นเมื่อมีการบันทึกผลการตรวจสถานะของ prodromal หรือ biomarker ในเวชระเบียนหรือสื่อสารไปยังผู้เข้าร่วมการศึกษา ซึ่งอาจเปิดเผยข้อมูลนี้ต่อนายจ้างหรือผู้ประกันตนโดยตั้งใจหรือไม่ตั้งใจ ในสหรัฐอเมริกา กฎหมายของรัฐบาลกลางให้ความคุ้มครองบางอย่าง แต่ไม่เพียงพอ (เช่น พระราชบัญญัติการไม่เลือกปฏิบัติเกี่ยวกับข้อมูลทางพันธุกรรม (GINA)130 กฎหมายว่าด้วยชาวอเมริกันที่มีความพิการ คำจำกัดความของโรคและความบกพร่องในการทำงาน (ตารางที่ 2) ตัวอย่างเช่น GINA ให้ความคุ้มครองในบริบทของความเสี่ยงทางพันธุกรรมสำหรับโรคแต่เฉพาะตราบเท่าที่โรคยังไม่ปรากฏให้เห็น131 GINA ไม่ได้กำหนด 'การแสดงอาการของโรค' โดยออกจากห้อง สำหรับการตีความเกี่ยวกับหลักฐานตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ไม่ใช่พันธุกรรมของโรคหรือสถานะ prodromal เช่น MMI ในทำนองเดียวกัน Americans with Disabilities Act ห้ามการตัดสินใจเลือกปฏิบัติในการจ้างงานโดยพิจารณาจากความพิการ [42 USCA §12112(a)] แม้ว่าข้อโต้แย้งอาจเสี่ยงได้ว่า สถานะความผิดปกติหรือตัวบ่งชี้ก่อนการตรวจทางคลินิกของความผิดปกติของการเสื่อมของระบบประสาทควรระบุอย่างชัดเจนว่าเป็นความพิการตามวัตถุประสงค์ของพระราชบัญญัติคนพิการอเมริกัน แนวทางแบบอนุรักษ์นิยมคือการสันนิษฐานว่าการคุ้มครองภายใต้พระราชบัญญัติคนพิการอเมริกันในปัจจุบันไม่ได้ใช้กับสถานะโรคความผิดปกติหรือตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ ประการสุดท้าย พระราชบัญญัติการดูแลราคาไม่แพงคุ้มครองแนวทางการพิจารณารับประกันภัยที่ไม่เป็นธรรมสำหรับการประกันสุขภาพตาม 'เงื่อนไขที่มีอยู่ก่อน' แต่ไม่ใช่สำหรับประกันชีวิตและการดูแลระยะยาว ดังนั้น หากผู้รับประกันชีวิตหรือการดูแลระยะยาวได้รับแจ้งเกี่ยวกับสถานะ prodromal หรือ biomarker ของแต่ละบุคคล ไม่ว่าจะผ่านการร้องขอประวัติทางการแพทย์หรือการเปิดเผยโดยบุคคลนั้น พวกเขาอาจได้รับอนุญาตให้ใช้ข้อมูลดังกล่าวเป็นเหตุผลในการปฏิเสธการสมัครกรมธรรม์หรือการเรียกเก็บเงิน เบี้ยประกันภัยสูงอย่างห้ามปราม การใช้ใบรับรองการรักษาความลับในการศึกษาวิจัยสามารถเก็บข้อมูลโรคของอวัยวะภายในร่างกาย ตลอดจนข้อมูลทางพันธุกรรมและไบโอมาร์คเกอร์ไว้นอกเวชระเบียนได้ อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีความชัดเจนจากมุมมองทางกฎหมาย ไม่ว่าบุคคลที่ได้รับทราบสถานะทางสายเลือด พันธุกรรม หรือตัวชี้วัดทางชีวภาพของตนผ่านการเข้าร่วมการวิจัยโดยใช้ใบรับรองการรักษาความลับเท่านั้น จะต้องเปิดเผยข้อมูลดังกล่าวต่อผู้จัดการการจัดจำหน่ายหรือไม่ ความไม่แน่นอนทางกฎหมายในพื้นที่นี้น่าจะสะท้อนให้เห็นนอกสหรัฐอเมริกาเช่นกัน ดังนั้นจึงจำเป็นอย่างยิ่งที่นักวิจัยและแพทย์จะประเมินผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้นและความเสี่ยงที่เกี่ยวข้องกับการเปิดเผยข้อมูลและกำหนดแนวปฏิบัติที่ใช้อย่างสม่ำเสมอในการศึกษาหรือสถานพยาบาล นอกจากนี้ ความเสี่ยงในการเลือกปฏิบัติที่อาจเกิดขึ้นเป็นองค์ประกอบที่สำคัญของการทดสอบทางพันธุกรรมและไบโอมาร์คเกอร์ และควรหารือก่อนที่จะเสนอการทดสอบ ในขณะที่ความก้าวหน้าของการวิจัยปรับปรุงความสามารถของเราในการระบุผู้ที่มีความเสี่ยงต่อโรคที่เปิดเผยก่อนที่จะเกิดโรคที่แสดงออกทางคลินิก นักวิจัยและแพทย์จะเผชิญกับความท้าทายทางจริยธรรมจำนวนมากขึ้นในบริบทของขั้นตอนการยินยอม บันทึกผลการวิจัยและบันทึกทางการแพทย์ และการเปิดเผย ผลลัพธ์ต่อบุคคล จำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่อรวมการอภิปรายเกี่ยวกับผลกระทบทางสังคมและกฎหมายที่อาจเกิดขึ้นก่อนการทดสอบเข้าสู่กระบวนการขอความยินยอมที่ได้รับการบอกกล่าว นอกจากนี้ จำเป็นต้องมีการวิจัยและการศึกษาเพื่อเตรียมแพทย์และนักวิจัยให้พร้อมสำหรับการเปิดเผยผลลัพธ์และสื่อสารความเสี่ยงกับผู้ป่วยและผู้เข้าร่วมการวิจัย132

บทสรุป

เส้นทางสู่การป้องกัน ALS เริ่มต้นด้วยการศึกษาอย่างพิถีพิถันเกี่ยวกับโรคก่อนแสดงอาการในบุคคลที่มีความเสี่ยงทางพันธุกรรมต่อ ALS107,128,129,133,155,156 ประวัติธรรมชาติที่เกิดขึ้นใหม่และข้อมูลไบโอมาร์คเกอร์มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการออกแบบและการดำเนินการของการทดลอง ALS ก่อนมีอาการครั้งแรก134 การทดลองนี้มุ่งเน้นไปที่พาหะที่ไม่แสดงอาการของการกลายพันธุ์ของ SOD1 ที่ทะลุทะลวงสูงซึ่งเกี่ยวข้องกับโรคที่ลุกลามอย่างรวดเร็วเนื่องจากปัจจัยสำคัญสองประการ ประการแรก การเปลี่ยนแปลงฟีโนคอนเวอร์ชันไปเป็น ALS ที่แสดงออกทางคลินิกมักจะเกิดขึ้นทันทีทันใด และเราสังเกตเห็นเหตุการณ์การแปลงฟีโนคอนเวอร์ชันจำนวนมากที่สุดในกลุ่มย่อยของกลุ่ม Pre-fALS นี้ ประการที่สอง ความเข้าใจเกี่ยวกับระดับ NfL ในเลือดในช่วงเวลาก่อนเกิดอาการของโรค และค่าพยากรณ์การเพิ่มขึ้นของ NfL สำหรับฟีโนคอนเวอร์ชันที่ใกล้เข้ามา เป็นสิ่งที่ก้าวหน้าที่สุดในกลุ่มย่อยนี้ นอกจากนี้ SOD1 antisense oligonucleotide ที่ให้ทางไขสันหลังพร้อมสำหรับการตรวจสอบในประชากรกลุ่มนี้ โดยพิจารณาจากหลักฐานที่เกิดขึ้นใหม่เพื่อความปลอดภัยและประสิทธิภาพที่เป็นไปได้ในประชากร SOD1 ที่มีอาการ 135 นอกเหนือจากการทำความเข้าใจ ALS ก่อนมีอาการและฟีโนคอนเวอร์ชันในกลุ่มย่อยของ SOD1 นี้ พาหะการกลายพันธุ์ เรายังให้ความกระจ่างเกี่ยวกับระยะก่อนแสดงอาการของโรคท่ามกลางพาหะการกลายพันธุ์อื่นๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เราสังเกตว่ามีช่วง prodromal ของการเคลื่อนไหวเล็กน้อย ความบกพร่องทางสติปัญญา หรือความบกพร่องทางพฤติกรรมที่นำหน้าฟีโนคอนเวอร์ชันไปสู่โรคที่แสดงออกทางคลินิก ในขณะที่วิวัฒนาการของโรคในประชากรเหล่านี้ค่อยเป็นค่อยไปทำให้เกิดความท้าทายในการกำหนดการเปลี่ยนแปลงในการปฏิบัติงาน การตระหนักรู้ถึงระยะเริ่มต้นนี้มีความสำคัญต่อการกำหนดและปรับปรุงความคิดของเราเกี่ยวกับวิธีการที่โรคก่อนแสดงอาการพัฒนาไปสู่โรคที่แสดงออกทางคลินิก ซึ่งจะแจ้งให้ทราบอย่างสำคัญ ความพยายามแทรกแซงการรักษาในระยะแรก (และการป้องกันโรค) ในอนาคต ในขณะที่การศึกษาเกี่ยวกับพาหะของการกลายพันธุ์ของยีนเสนอโอกาสที่ใกล้เคียงที่สุดในการป้องกันการโจมตีทางคลินิกของ ALS ทางพันธุกรรม แต่เป้าหมายระยะยาวคือการป้องกัน ALS ทุกรูปแบบ เพื่อช่วยให้การศึกษาโรคก่อนแสดงอาการในประชากรที่มีความเสี่ยงในการเกิด ALS เป็นระยะ เราต้องระบุปัจจัยเสี่ยงที่ไม่ใช่พันธุกรรมก่อน และขยายขอบเขตของตัวชี้วัดทางชีวภาพที่มีอยู่ แม้ว่าการศึกษาเกี่ยวกับนิวโรฟิลาเมนต์ในพาหะของการกลายพันธุ์ได้ให้ข้อมูลเบื้องต้นเกี่ยวกับ ALS ก่อนไม่แสดงอาการ และอาจเป็นข้อมูลสำหรับรูปแบบที่ไม่ใช่พันธุกรรมของโรค การค้นพบไบโอมาร์คเกอร์เพิ่มเติม รวมถึงสิ่งที่สะท้อนถึงพยาธิสภาพของ TDP-43 ต้นแบบหรือ เครื่องหมายที่สะท้อนถึงกลไกการชดเชยที่กว้างขึ้นจะเป็นกุญแจสำคัญ ยิ่งไปกว่านั้น การค้นพบตัวบ่งชี้ทางคลินิกของอวัยวะส่วนต้นที่ทำนายการเกิดขึ้นของ ALS ทางคลินิกในอนาคต ซึ่งคล้ายกับความก้าวหน้าที่เกิดขึ้นในโรคพาร์กินสัน อาจช่วยพลิกโฉมการศึกษา ALS เป็นระยะก่อนแสดงอาการและป้องกันการเริ่มมีอาการทางคลินิกได้ ความท้าทายข้างหน้ามีความสำคัญ อย่างไรก็ตาม เราสามารถสร้างเส้นทางไปข้างหน้าได้โดยสร้างจากสิ่งที่เราได้เรียนรู้ผ่านการศึกษาโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอื่นๆ รวมถึงการศึกษาบุคคลที่มีความเสี่ยงทางพันธุกรรมต่อ ALS เราเชื่อว่าสิ่งนี้เป็นแผนที่นำทางไปสู่การแทรกแซงในระยะเริ่มต้นสำหรับ—บางทีแม้แต่การป้องกัน—ทุกรูปแบบของ ALS