กลไกระดับโมเลกุลที่เป็นไปได้ของอาการเหนื่อยล้าเรื้อรังในผู้ป่วยโรคไวรัสโคโรน่าระยะไกลและโรคไวรัสอื่นๆ ตอนที่ 1

เชิงนามธรรม

ในอดีต โควิด-19 ได้กลายเป็นหนึ่งในโรคที่ทำลายล้างมากที่สุดของมวลมนุษยชาติ ซึ่งก่อให้เกิดวิกฤตสุขภาพทั่วโลกที่ไม่สามารถจัดการได้ จนถึงขณะนี้ โรคนี้คร่าชีวิตผู้คนนับล้านและยังคงทำให้เศรษฐกิจและการเติบโตทางสังคมของอารยธรรมมนุษย์เป็นอัมพาต ทิ้งความเสียหายที่ยั่งยืนซึ่งจะใช้เวลานานเป็นพิเศษในการซ่อมแซม ในขณะที่ผู้ป่วยที่ติดเชื้อส่วนใหญ่รอดชีวิตหลังจากเกิดอาการเล็กน้อยถึงปานกลางหลังจากผ่านไปสองถึงหกสัปดาห์ ผู้ป่วยจำนวนมากขึ้นต้องทนทุกข์ทรมานเป็นเวลาหลายเดือนโดยมีอาการเหนื่อยล้า ซึมเศร้า และวิตกกังวลอย่างรุนแรงและยาวนาน ผู้ป่วยเหล่านี้คือไม่น้อยกว่า 10% ของบุคคลที่ติดเชื้อโควิดทั้งหมด-19-โดยมีอาการทางคลินิกเรื้อรังที่เด่นชัด ซึ่งเรียกรวมกันว่าผลที่ตามมาภายหลังเฉียบพลันของเชื้อโควิด-19 (PASC) หรือที่เรียกกันทั่วไปว่าโรคโควิดในระยะยาว สิ่งที่น่าสนใจคือโรคไวรัสโควิดระยะไกลและโรคไวรัสที่ทำให้ร่างกายทรุดโทรมหลายชนิดแสดงอาการทางคลินิกที่คล้ายคลึงกัน เช่น เหนื่อยล้าของกล้ามเนื้อ เวียนศีรษะ ซึมเศร้า และอักเสบเรื้อรัง ในบทความทบทวนที่ขับเคลื่อนด้วยสมมติฐานปัจจุบันของเรา เราพยายามหารือเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลของความเมื่อยล้าของกล้ามเนื้อใน COVID ระยะไกล และโรคไวรัสอื่น ๆ ที่เกิดจาก HHV6, Powassan, ไวรัส Epstein – Barr (EBV) และ HIV นอกจากนี้เรายังหารือถึงความคล้ายคลึงทางพยาธิวิทยาของความเหนื่อยล้าของกล้ามเนื้อที่เกิดจากไวรัสกับโรคไข้สมองอักเสบ/อาการอ่อนเพลียเรื้อรัง (ME/CFS)

Cistanche สามารถทำหน้าที่เป็นสารต่อต้านความเหนื่อยล้าและเสริมความแข็งแกร่ง และการศึกษาเชิงทดลองแสดงให้เห็นว่ายาต้มของ Cistanche tubulosa สามารถปกป้องเซลล์ตับในตับและเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่เสียหายในหนูว่ายน้ำที่มีน้ำหนักมากได้อย่างมีประสิทธิภาพ ควบคุมการแสดงออกของ NOS3 และส่งเสริมไกลโคเจนในตับ การสังเคราะห์จึงออกฤทธิ์ต้านความเมื่อยล้า สารสกัด Cistanche tubulosa ที่อุดมไปด้วยฟีนิลทานอยด์ไกลโคไซด์สามารถลดระดับครีเอทีนไคเนสในซีรั่ม, แลคเตตดีไฮโดรจีเนส และระดับแลคเตตได้อย่างมีนัยสำคัญ และเพิ่มระดับฮีโมโกลบิน (HB) และระดับกลูโคสในหนู ICR และอาจมีบทบาทในการต่อต้านความเหนื่อยล้าโดยการลดความเสียหายของกล้ามเนื้อ และชะลอการเสริมกรดแลคติคเพื่อกักเก็บพลังงานในหนู เม็ด Cistanche Tubulosa แบบผสมช่วยยืดเวลาการว่ายน้ำแบบรับน้ำหนักได้อย่างมีนัยสำคัญ เพิ่มการสำรองไกลโคเจนในตับ และลดระดับยูเรียในซีรั่มหลังการออกกำลังกายในหนู ซึ่งแสดงฤทธิ์ต้านความเมื่อยล้า ยาต้มของ Cistanchis สามารถปรับปรุงความอดทนและเร่งการกำจัดความเหนื่อยล้าในหนูที่ออกกำลังกายและยังสามารถลดระดับความสูงของครีเอทีนไคเนสในซีรั่มหลังการออกกำลังกายอย่างหนักและรักษาโครงสร้างพื้นฐานของกล้ามเนื้อโครงร่างของหนูให้เป็นปกติหลังการออกกำลังกายซึ่งบ่งชี้ว่ามีผลกระทบ เสริมสร้างความแข็งแรงทางร่างกายและต้านความเมื่อยล้า นอกจากนี้ Cistanchis ยังช่วยยืดอายุการรอดชีวิตของหนูที่ได้รับพิษไนไตรท์ได้อย่างมาก และเพิ่มความทนทานต่อภาวะขาดออกซิเจนและความเหนื่อยล้า

คลิกที่เหนื่อย

【สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

คำหลักIFN , Microglia, CD4+ และ CD8+ ทีเซลล์, ไมโตคอนเดรีย

การแนะนำ

บทบาทของการติดเชื้อไวรัสต่อความเมื่อยล้าของกล้ามเนื้อได้รับการถกเถียงกันมานานในด้าน ME/CFS [1] ME/CFS เป็นโรคอักเสบเรื้อรัง โดยมีลักษณะของกล้ามเนื้ออ่อนแรงอย่างรุนแรง เหนื่อยล้า ปวด อาการวิงเวียนศีรษะ และหมอกในสมอง [2] อาการที่ทำให้ร่างกายอ่อนแอที่สุดอย่างหนึ่งของ ME/CFS คืออาการไม่สบายหลังออกแรง (PEM) ซึ่งผู้ป่วยจะมีอาการเหนื่อยล้าของกล้ามเนื้ออย่างรุนแรงและการรับรู้ และการออกแรงจัดท่าหลังออกกำลังกายเล็กน้อย อาการที่แย่ลงอย่างรุนแรงนี้อาจทำให้ผู้ป่วยต้องนอนติดเตียงเป็นเวลานานตั้งแต่ 24 ชั่วโมงไปจนถึงหลายเดือน [3, 4] แม้ว่าจะไม่ทราบกลไกระดับโมเลกุลที่ซ่อนอยู่ของความเมื่อยล้าของกล้ามเนื้ออย่างรุนแรงใน ME/CFS แต่หลักฐานที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นว่าการอักเสบภายในเซลล์และการผลิตที่เกินจริงของผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบอาจมีส่วนทำให้เกิดโรคของความเมื่อยล้าของกล้ามเนื้อโดยการส่งเสริมความเสื่อมของเซลล์กล้ามเนื้อโครงร่างและยัง ยับยั้งการสร้างความแตกต่างของเซลล์ต้นกำเนิดของกล้ามเนื้อ [5, 6] อย่างไรก็ตาม ยังไม่ทราบว่าการอักเสบเกิดขึ้นได้อย่างไร ในบริบทนี้ กลไก "ชนแล้วหนี" ของการติดเชื้อไวรัสอาจมีความสำคัญ โดยการติดเชื้อไวรัสชั่วคราวจะกระตุ้นให้เกิดเหตุการณ์การอักเสบต่อเนื่องที่ก่อให้เกิดการรบกวนทางภูมิคุ้มกันอย่างยั่งยืน [7] "ทฤษฎีการเปิดใช้งานไวรัสอีกครั้ง" อาจเป็นอีกกลไกหนึ่ง [8] ซึ่งชี้ให้เห็นว่าการเปิดใช้งานไวรัสอีกครั้ง รวมถึง EBV และ HHV6 ตามด้วยเหตุการณ์การอักเสบที่ต่อเนื่องกันอาจมีส่วนทำให้เกิดโรคของ ME/CFS [1] แม้จะมีสมมติฐานที่แข่งขันกันเหล่านี้ แต่บทบาทของการติดเชื้อไวรัสในการเกิดโรคของกล้ามเนื้อเมื่อยล้าก็ไม่สามารถมองข้ามได้ สิ่งที่น่าสนใจคือ การระบาดใหญ่ของโควิดเมื่อเร็วๆ นี้-19 ยังแสดงอาการเหนื่อยล้าและอ่อนแรงอย่างต่อเนื่องในประมาณ 10% ของผู้รอดชีวิต โดยย้ำถึงบทบาทที่เป็นไปได้ของการติดเชื้อไวรัสในการเกิดโรคของกลุ่มอาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง [9] บทความทบทวนการเก็งกำไรในปัจจุบันของเราอภิปรายว่าการติดเชื้อไวรัส HHV6, Powassan, EBV, HIV และ SARS-CoV2 นำกลไกภูมิคุ้มกันทั่วไปมาใช้อย่างไร ซึ่งอาจนำไปสู่การทำให้กล้ามเนื้ออ่อนแรง

HHV6 และอาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง

ความสัมพันธ์ที่เป็นไปได้ระหว่าง HHV6 และการอักเสบเรื้อรังถูกนำมาใช้ครั้งแรกในปี 1992 โดย Buchwald และคณะ [10] เมื่อผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HHV6- จำนวน 259 รายได้รับการวินิจฉัยว่ามีการกระตุ้นเม็ดเลือดขาวอย่างรุนแรงและความบกพร่องทางสติปัญญา แม้ว่าการศึกษาดังกล่าวจะขัดแย้งกัน [11] เพื่อพิสูจน์ความเชื่อมโยงระหว่างกลุ่มอาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง (CFS) และ HHV6 ในปีเดียวกัน Kato และคณะ [12]

รายงานกรณีศึกษากับผู้หญิงอายุ 31- ขวบที่เข้ารับการรักษาด้วย CFS ในตอนแรก ผลปรากฏว่ามีผลบวกต่อแอนติเจนต่อต้าน HHV6 ที่มีไทเทอร์สูง ต่อมา การศึกษาที่ใช้ PCR [13] ระบุการควบคุม mRNA ของ HHV6 A และ B ที่รุนแรงในผู้ป่วย CFS 7 ใน 13 รายที่มีแอนติเจนระยะเริ่มต้นของ HHV6 สูง ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งระหว่างการติดเชื้อ HHV6 และ CFS นอกจากนี้ การควบคุม IgM antibody อย่างรุนแรงต่อ HHV6 Early Antigen (EA) [14] ในผู้ป่วย CFS 93 รายจาก 154 ราย (60%) [15] ได้สร้างการเชื่อมโยงที่เป็นไปได้อีกอย่างหนึ่งระหว่าง HHV6 และ CFS แม้ว่ากลไกระดับโมเลกุลของการติดเชื้อ HHV6 และความเหนื่อยล้ายังไม่ชัดเจน แต่เป็นที่รู้กันว่า HHV6 กระตุ้นให้เกิดการตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบเฉียบพลัน แม้ว่าทั้ง HHV6-สายพันธุ์ A และ B จะติดเชื้อ CD4 + T helper และ CD8+ cytotoxic T cells [16] เมื่อมีการติดเชื้อ HHV6 จะยับยั้งการแสดงออกของ IL12 อย่างเฉพาะเจาะจงและยับยั้งโพลาไรเซชันของ T1 ของซีดี4 + ทีเซลล์ [16] ในทีเซลล์ CD4 + ที่ติดเชื้อ HHV6 ยังระงับการตอบสนองการเพิ่มจำนวนด้วยการลดการแสดงออกของ IL2 [17] และเพิ่มการจับกุมวัฏจักรของเซลล์ [18] เหตุการณ์ทั้งหมดเหล่านี้ชักนำสัญญาณอะพอพโทซิสไปยังทีเซลล์ CD4+ (รูปที่ 1) ในการตอบสนองต่อทีเซลล์อะพอพโทติกเหล่านี้ มาโครฟาจจะทำการทำลายเซลล์และเพิ่มสภาพแวดล้อมจุลภาค "ภูมิคุ้มกันบกพร่อง" ที่ต้านการอักเสบ โดยมีคุณลักษณะของ TGF- และ IL ในระดับสูง-10 [19] นอกจากนี้ การตอบสนองต่อการเสียชีวิตต่อ CD4 + ทีเซลล์ทำให้เกิดการปราบปรามการผลิต IFN ต้านไวรัสอย่างเฉียบพลัน [20, 21] สิ่งที่น่าสนใจคือ IFN- ที่ลดลงและ IL ที่เพิ่มขึ้น -10 เป็นที่รู้กันว่าในอดีตสามารถระงับการอักเสบได้ [22, 23] ดังนั้นบทบาทของการติดเชื้อ HHV6 แบบเฉียบพลันในการกระตุ้นให้เกิดการอักเสบจึงดูเหมือนเป็นเรื่องยาก กลไกที่เป็นไปได้ประการหนึ่งอาจเป็นการหลบหนีของ CD4+ ทีเซลล์ที่ติดเชื้ออย่างต่อเนื่องจากวิถีอะพอพโทติกแบบเฉียบพลันที่กล่าวข้างต้น ซึ่งอาจกระตุ้นการตอบสนองการอักเสบในมาโครฟาจและเซลล์เกลีย รายงานล่าสุดยังชี้ให้เห็นว่า HHV6A กระตุ้นการอักเสบและการย้ายถิ่นของเซลล์ microglial โดยตรงผ่านการกระตุ้น TREM2 และ ApoE [24] ดังนั้นการติดเชื้อ HHV6 แบบแอคทีฟ แต่ไม่ใช่เหตุการณ์กดภูมิคุ้มกันแบบเฉียบพลัน อาจต้องรับผิดชอบโดยตรงต่อการกระตุ้นการทำงานของจุลินทรีย์ [25] และการทำลายเยื่อไมอีลินที่เป็นไปได้ [26] นอกจากนี้ การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้ [27] ระบุว่าผู้ป่วยที่มีภาวะ demyelination ในระบบประสาทส่วนกลางแสดง HHV6-แถบโอลิโกโคลนัลที่มีฤทธิ์กระตุ้นภูมิคุ้มกันในน้ำไขสันหลัง ซึ่งบ่งชี้ถึงความเชื่อมโยงที่เป็นไปได้ระหว่างโรคสมองเสื่อมคล้ายโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (MS) และการติดเชื้อ HHV6- .

อย่างไรก็ตาม การควบคุม 8-hydroxy-2′- deoxyguanosine (8h2dg) [28] ซึ่งเป็นเครื่องหมายแสดงความเครียดของ DNA ในน้ำไขสันหลังของผู้ป่วยโรคไข้สมองอักเสบ HHV6 และการฟื้นตัวอย่างมีนัยสำคัญหลังจาก Edarvone ยา ALS ที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ยืนยันเพิ่มเติมถึงการตอบสนองต่อโรคไข้สมองอักเสบในผู้ป่วย HHV6 การศึกษาดังกล่าวแสดงให้เห็นว่า 43.7% ของผู้ป่วยโรคไข้สมองอักเสบ HHV6 มีระดับ 8h2dg สูงกว่า อาการทางคลินิก เช่น ความเมื่อยล้าของกล้ามเนื้อ การนอนหลับไม่ปกติ ปัญหาการทรงตัว การเคลื่อนไหวบกพร่อง และอาการชัก ถือเป็นลักษณะทางพยาธิวิทยาของโรคไข้สมองอักเสบ [29, 30] ดังนั้น เมื่อรวมกับกลไกการกระตุ้นภูมิคุ้มกันแบบถาวร การติดเชื้อ HHV6 ยังสามารถกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองความเครียดเฉพาะของระบบประสาทส่วนกลาง ซึ่งส่งผลให้เกิดการอักเสบของจุลินทรีย์ [24] การทำลายเยื่อเมือก [31] ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน [32] และความเสียหายของเส้นประสาท [33] ซึ่งอาจ นำไปสู่อาการทางคลินิกของความบกพร่องทางสติปัญญา ความบกพร่องทางอารมณ์ และความเมื่อยล้าของกล้ามเนื้อ การติดเชื้อ HHV6 กระตุ้นการเสื่อมของระบบประสาททั้งทางตรงและทางอ้อม ในกลไกทางอ้อม HHV6A ส่งเสริมการแสดงออกของ microglial ของ amyloid beta (A ) [24] การหลั่งของ phospho-tau [24] และการเหนี่ยวนำของ IL-1 นอกจากนี้ HHV6 ยังทำให้เกิดการตายของเซลล์ Purkinje ในสมองน้อยโดยตรง [34] ซึ่งบ่งบอกถึงบทบาทโดยตรงในการเสื่อมของระบบประสาท ในฐานะกลไก การหยุดชะงักของการส่งสัญญาณ TLR4 [35] และการเปิดใช้งาน TLR9 [36] ตามด้วยการเปิดใช้งานปัจจัยนิวเคลียร์ κB (NF-κB) [37] อาจมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นให้เกิดเหตุการณ์การส่งสัญญาณการอักเสบ การติดเชื้อ HHV6 ยังมีส่วนช่วยในการทำลายล้างส่วนกลางและส่วนปลายอย่างลึกซึ้ง oligodendroglial progenitor cells (OPCs) ของ HHV6 โดยตรงทำให้เกิดการหยุดวัฏจักรของเซลล์ที่ระยะ G1/S และยับยั้งการเจริญเต็มที่ของ oligodendrocytes [38] รายงานอื่นๆ แนะนำว่า HHV-6ยีนแฝง U94 ยับยั้งการย้ายถิ่นและการเกิดไมอีลินของ OPC โดยตรง [39] เช่นเดียวกับสถานการณ์ในระบบประสาทส่วนกลาง HHV6 ยังชักนำให้เกิดการทำลายเยื่อส่วนปลายโดยการติดเชื้อโดยตรงของระบบประสาทส่วนปลายในปมประสาทสัมผัสด้านหลัง [40, 41]

เมื่อนำมารวมกัน ทั้งกลไกส่วนกลางและอุปกรณ์ต่อพ่วงของการทำลายเยื่อที่เหนี่ยวนำโดย HHV6- ส่งผลให้เกิดการสูญเสียการนำกระแสประสาทไปยังปลายไซแนปติกที่จุดเชื่อมต่อประสาทและกล้ามเนื้ออย่างต่อเนื่อง ส่งผลให้กล้ามเนื้ออ่อนแรงและเหนื่อยล้า (รูปที่ 1)

โรคไข้สมองอักเสบจากไวรัส Powassan และความเหนื่อยล้าเรื้อรัง

โรคไข้สมองอักเสบจากไวรัส Powassan (POWV) มีรายงานครั้งแรกในปี พ.ศ. 2501 เมื่อมีการตรวจพบระดับของ POWV ซึ่งเป็น arbovirus ที่แพร่กระจายทางระบบประสาท จากการชันสูตรพลิกศพสมองของเด็กชายคนหนึ่งที่เสียชีวิตในเมือง Powassan รัฐออนแทรีโอ [42] เป็นโรคที่เกิดจากเชื้อฟลาวีไวรัสที่เกิดจากเห็บ [43, 44] ซึ่งแสดงการตอบสนองของการอักเสบทางระบบประสาทในวงกว้าง [45] ในสมองและไขสันหลัง รวมถึงความสมบูรณ์ของอุปสรรคเลือดและสมองที่ถูกบุกรุก การแทรกซึมของทีเซลล์อักเสบที่เพิ่มขึ้น [46, 47] การกระตุ้นการทำงานของจุลชีพอย่างรุนแรง [47] และการทำลายเยื่อไมอีลิน [48] ของ oligodendrocytes ส่งผลให้เกิดความเป็นพิษต่อระบบประสาท แม้ว่าจะไม่ทราบว่า POWV สามารถกระตุ้นกลไกกดภูมิคุ้มกันเฉียบพลันที่คล้ายกันดังที่พบใน HHV6 หรือไม่ แต่การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้ [49] แสดงให้เห็นว่ามีการแพร่กระจายอย่างรวดเร็วของเซลล์ T1 ที่เกิดปฏิกิริยาในม้ามของหนูที่ติดเชื้อ POWV การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าตรงกันข้ามกับ HHV6 POWV กระตุ้นให้เกิดการตอบสนองการอักเสบอย่างรุนแรงในระยะแรกของการติดเชื้อ ในระหว่างระยะเฉียบพลันของการติดเชื้อ จะมีการกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด (รูปที่ 2) เพื่อป้องกันการติดเชื้อ POWV กลไกหนึ่งดังกล่าวรวมถึงการกระตุ้นบีเซลล์และการแสดงออกของแอนติบอดี IgM ในเวลาต่อมา แท้จริงแล้ว มีการระบุแอนติบอดี IgM ที่เพิ่มขึ้นทั้งในน้ำไขสันหลังและซีรั่มของผู้ป่วยที่ติดเชื้อ POWV แบบเฉียบพลัน [44] แอนติบอดี IgM กระตุ้นความเป็นพิษต่อเซลล์ของเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัสโดยตรง กลไกการป้องกันอีกประการหนึ่งอาจรวมถึงการกระตุ้นแบบเฉียบพลันของเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) และเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (NKT) [50] ตามด้วยการปลดปล่อยไซโตไคน์ต้านไวรัส IFN (รูปที่ 2) แม้ว่ากลไกนี้ยังไม่ได้รับการจัดตั้งขึ้นในการติดเชื้อ POWV แต่โรคแบคทีเรียที่เกิดจากเห็บอีกชนิดหนึ่ง ได้แก่ โรค Lyme [51] ได้รับการแสดงให้เห็นว่ากระตุ้นเซลล์ NK โดยตรงในโรคไข้สมองอักเสบที่เกิดจากเห็บ แม้ว่ายังไม่มีการเชื่อมโยงโดยตรงของ POWV กับเซลล์ NK แต่การติดเชื้อของไวรัส flaviviruses อื่นๆ เช่น ไวรัสเวสต์ไนล์ (WNV) ไวรัสไข้เลือดออก (DENV) ไวรัสไข้เหลือง (YFV) ไวรัสไข้สมองอักเสบญี่ปุ่น (JEV) และเห็บ ไวรัสไข้สมองอักเสบที่เกิดจากเชื้อ (TBEV) แสดงให้เห็นว่ามีการกระตุ้นการทำงานของเซลล์ NK โดยตรง [52] อย่างไรก็ตาม POWV จะทำให้แมคโครฟาจติดเชื้อโดยตรง (รูปที่ 2) ในระยะแรกในบริเวณที่ให้อาหารเห็บ [53, 54] ซึ่งอาจไปกระตุ้นการทำงานของเซลล์ NK และ NKT เพื่อสร้าง IFN ทำให้เกิดการตอบสนองทางพิษต่อเซลล์ใน POWV virions (รูปที่. 2). การกระตุ้นการทำงานของทีเซลล์ที่เป็นพิษต่อเซลล์ตามด้วยการหลั่งของเพอร์ฟอรินและแกรนไซม์บีอาจเป็นอีกกลไกหนึ่ง [55] สำหรับความเป็นพิษต่อเซลล์ของเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัส (รูปที่ 2) อย่างไรก็ตาม การติดเชื้อเฉียบพลันตามมาด้วยการกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติอย่างต่อเนื่อง และการผลิต IFN ก็สามารถกระตุ้นเซลล์ที่สร้างแอนติเจนได้เช่นกัน การกระตุ้นการทำงานของมาโครฟาจ เซลล์เดนไดรต์ และไมโครเกลียเนื่องจากการผลิต IFN ที่รุนแรง สามารถเปิดการตอบสนองการอักเสบแบบปรับตัวตามเซลล์ดาวน์สตรีมที่ทำให้เกิดการอักเสบของระบบประสาทอย่างรุนแรง (รูปที่ 2)

เช่นเดียวกับโรคที่เกิดจากเห็บอื่นๆ เช่น โรค Lyme การเจ็บป่วยเฉียบพลันของ POWV มีอาการทางคลินิกที่หลากหลาย [56] รวมถึงมีไข้ ปวด ปวดศีรษะ และกล้ามเนื้ออ่อนแรง รูปแบบการรักษาส่วนใหญ่จะแสดงอาการและสนับสนุน จึงมีส่วนทำให้เกิดอาการเจ็บป่วยที่ไม่อาจคาดเดาได้เมื่อเวลาผ่านไป สิ่งที่น่าสนใจคืออาการทางคลินิกที่พบบ่อยที่สุดอย่างหนึ่งของโรคไข้สมองอักเสบ POWV คือความเมื่อยล้าของกล้ามเนื้อ โรคไข้สมองอักเสบมักเกี่ยวข้องกับการทำลายเส้นประสาทที่เพิ่มขึ้น [57] ของเส้นประสาทส่วนปลาย [58] ซึ่งจะทำให้การนำไอออนผ่านเซลล์ประสาทรับความรู้สึกบกพร่อง [59] ส่งผลให้เกิดความผิดปกติในการทำงานของประสาทและกล้ามเนื้อ [60]

จากรายงานทางสถิติล่าสุดโดย CDC [61] ครึ่งหนึ่งของผู้ที่รอดชีวิตจากโรคไข้สมองอักเสบ POWV ขั้นรุนแรงยังคงต้องทนทุกข์ทรมานจากกล้ามเนื้ออ่อนแรงในระยะยาวและความเหนื่อยล้าภายหลังระยะการติดเชื้อเฉียบพลัน บางครั้งการติดเชื้อ POWV ที่รุนแรงและเรื้อรังอาจทำให้เกิดอัมพาตโดยสมบูรณ์ในด้านใดด้านหนึ่งของร่างกาย ซึ่งอธิบายทางคลินิกว่าเป็นอัมพาตครึ่งซีก [61] โรคตาสมบูรณ์ [61] โดยสูญเสียการทำงานของกล้ามเนื้อตาในดวงตาทั้งสองข้างก็พบได้บ่อยในผู้ป่วย POWV การศึกษาการตรวจคลื่นสมองด้วยไฟฟ้า (EEG) แบบละเอียดระบุว่าการทำลายเยื่อสีขาวอย่างรุนแรงในกลีบขมับอาจส่งผลให้สูญเสียการทำงานของเส้นประสาทส่วนปลายในการควบคุมการเคลื่อนไหวของกล้ามเนื้อส่วนปลาย วรรณกรรมอีกฉบับรายงานการแทรกซึมของ POWV อย่างมีนัยสำคัญในแตรหน้าท้องของไขสันหลัง [62] ซึ่งอาจส่งผลต่อการตอบสนองแบบทำลายล้างในระบบประสาทส่วนปลาย และเป็นสาเหตุที่เป็นไปได้ของความอ่อนแออย่างรุนแรงของเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อส่วนปลายที่สังเกตได้ในทางคลินิก เมื่อนำมารวมกัน รายงานเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าความเหนื่อยล้าของกล้ามเนื้อในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ POWV อาจเป็นผลมาจากปัจจัยหลายอย่างรวมกัน รวมถึงการตอบสนองแบบทำลายเยื่ออย่างรุนแรงทั้งในสมองและไขสันหลัง การแสดงออกของ IFN ที่เพิ่มขึ้น การแทรกซึมของทีเซลล์ที่มีการอักเสบผ่าน BBB และการกระตุ้นการทำงานของจุลินทรีย์

การติดเชื้อไวรัส Epstein–Barr (EBV) และกล้ามเนื้ออ่อนแรง

EBV เป็นไวรัสเริม DNA ที่แพร่กระจายผ่านทางสารคัดหลั่งในช่องปากเป็นหลักและแพร่เชื้อไปยังเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิด B (รูปที่ 3) ในเยื่อบุผิวบริเวณคอหอย [63] เมื่อมีการติดเชื้อ EBV จะเปลี่ยนเซลล์ B ให้เป็นเซลล์ B cell lymphoblastoid ซึ่งในที่สุดก็เข้าสู่รูขุมขนและขยายตัวจนกลายเป็นศูนย์กลางของเชื้อโรค (GC) [64] การตอบสนองเชิงป้องกันของเจ้าบ้านจะมีบทบาทอย่างมากในระยะนั้น ซึ่งกระตุ้นการตอบสนองที่เป็นพิษต่อเซลล์จากเซลล์ NK, CD8+ และทีเซลล์ CD4 + (รูปที่ 3) เซลล์หน่วยความจำ B ที่ติดเชื้อจะยังคงแฝงอยู่ในระยะนี้ อย่างไรก็ตาม หลังจากการติดเชื้อครั้งที่สอง เซลล์หน่วยความจำ B เหล่านี้จะเปลี่ยนเป็นเซลล์พลาสมาบีอย่างรวดเร็ว แม้ว่าเซลล์ B จะเป็นเป้าหมายหลักของการติดเชื้อ EBV แต่เซลล์ T ก็สามารถติดเชื้อ EBV ได้เช่นกัน [65] ลิมโฟไซต์เหล่านี้สามารถทะลุ BBB [66] และเข้าไปมีส่วนร่วมกับไมโครเกลียได้ (รูปที่ 3) ในบางกรณี EBV จะติดเชื้อ microglia โดยตรง [67] เมื่อมีการติดเชื้อ เอพิโซมนอกโครโมโซมของ EBV [68] จะปรับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์โดยกระตุ้นการแสดงออกของไซโตไคน์ที่มีการอักเสบหลายชนิด เช่น IFN- , TNF- และ IL-2 [69], NF-κB [ 70] และการแพร่กระจายของทีลิมโฟไซต์ที่มีการอักเสบ กลไกที่เป็นไปได้อีกประการหนึ่งของการอักเสบในระบบประสาทส่วนกลางคือการเลียนแบบโมเลกุล โดยลักษณะคล้ายคลึงกันระหว่าง EBV นิวเคลียร์แอนติเจน-1 (EBNA-1) และโปรตีนพื้นฐานไมอีลินของโฮสต์ (MBP) กระตุ้นให้เกิดการกระตุ้นการทำงานของทีเซลล์ที่ไวต่อปฏิกิริยาอัตโนมัติ [71] แม้ว่าการติดเชื้อ EBV ส่วนใหญ่จะไม่แสดงอาการ แต่การติดเชื้อในช่วงวัยรุ่นและวัยผู้ใหญ่มักทำให้เกิดการกลับมาทำงานอีกครั้งและเกิดภาวะโมโนนิวคลีโอซิส [72] ผู้ป่วยมากกว่า 50% ที่ติดเชื้อโมโนนิวคลีโอซิสจะแสดงอาการไข้สามชนิด ต่อมน้ำเหลืองอักเสบ และคอหอยอักเสบ [73] อาการอื่น ๆ ได้แก่ ม้ามโต (74) และตับโต (75) มีรายงานการเกิดเม็ดเลือดขาว, ลิมโฟไซโตซิสที่ผิดปกติ และเอนไซม์ตับที่เพิ่มขึ้นในระหว่างการติดเชื้อ EBV

ผลการศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าอาการปวดกล้ามเนื้อและความเมื่อยล้าอาจเกิดขึ้นหลังจากการติดเชื้อ EBV และยังคงเป็นไปตามอาการเฉียบพลันอื่นๆ ที่หายได้ ตามที่ไวท์และคณะ [77] ในกลุ่มตัวอย่าง 108 ราย มีรายงานกลุ่มย่อยของผู้ป่วยที่มีไข้ต่อมน้ำเหลืองที่เกิดจาก EBV ซึ่งมีการบวมของต่อมคอและคอ เพื่อแสดงอาการเหนื่อยล้าทางร่างกายและจิตใจอย่างชัดเจน การนอนหลับมากเกินไป ภาวะทางจิตปัญญาอ่อน สมาธิไม่ดี และภาวะโลหิตจาง ความสัมพันธ์โดยตรงของการติดเชื้อ EBV และการเกิดโรคของโรคไขสันหลังอักเสบและอาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง (ME/CFS) ได้รับการรายงานโดยสรุปเป็นเวลาหลายปี และชัดเจนยิ่งขึ้นหลังจากการระบุการแสดงออกของยีน 2 (EBI2) ที่เกิดจาก EBV ที่เพิ่มขึ้นในตัวอย่าง PBMC จาก กลุ่มย่อยของผู้ป่วย ME/CFS [78] ยิ่งไปกว่านั้น การควบคุมยีนที่ตอบสนองต่อการเจริญเติบโตในระยะเริ่มแรกที่เกี่ยวข้องกับ EBI2- ซึ่งรู้จักกันในชื่อ EGR1, EGR2 และ EGR3 ใน PBMC ของผู้ป่วย ME/CFS ยังเสริมสมมติฐานที่ว่าการติดเชื้อ EBV อาจเชื่อมโยงโดยตรงกับความเมื่อยล้าของกล้ามเนื้อในระยะยาวและความเจ็บปวดที่เกิดขึ้น โดยประชากรผู้ป่วย [79] เพื่อให้สอดคล้องกับแนวคิดนี้ การศึกษาก่อนหน้านี้โดยใช้แบบจำลองสัตว์แสดงให้เห็นว่าการไม่สามารถเคลื่อนไหวได้และความยับยั้งชั่งใจที่เกิดจากความเครียดทางกายภาพอาจทำให้เกิดการควบคุม EGR1 และยีนระยะเริ่มแรกอื่น ๆ ในระบบประสาทส่วนกลางทันที [80, 81] การติดเชื้อ EBV เรื้อรังมักพบในผู้ป่วยที่เป็นโรค polymyalgia rheumatica ซึ่งมีอาการเหนื่อยล้าเป็นระยะ ๆ [82] และผู้ป่วยที่เป็นโรค fibromyalgia ปฐมภูมิที่มีอาการอ่อนเพลียมากขึ้น [83] จากกรณีศึกษาล่าสุด [84] CD8+ ที่ติดเชื้อ CD8+ พบว่าเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์แทรกซึมเข้าไปในเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อโครงร่างของชายอายุ 19 ปีที่ป่วยจากการติดเชื้อ EBV เรื้อรังและออกฤทธิ์อยู่ ซึ่งบ่งบอกถึงบทบาทโดยตรงของการติดเชื้อ EBV ในความเป็นพิษต่อเซลล์ของเนื้อเยื่อกล้ามเนื้อโครงร่าง ในผู้ป่วยบางราย การติดเชื้อ EBV แบบเฉียบพลันยังทำให้เกิดเนื้อร้ายของกล้ามเนื้อหัวใจอย่างรุนแรงโดยมีการแทรกซึมของเม็ดเลือดขาวอย่างเด่นชัด [85] บ่งชี้ถึงบทบาทโดยตรงของ CD8+T เซลล์ที่ติดเชื้อ EBV ในความเป็นพิษต่อเซลล์แบบเฉียบพลัน [86] ของเนื้อเยื่อหัวใจ [87 ] แม้ว่าจะยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ว่าการติดเชื้อ EBV อาจมีส่วนทำให้เกิดความเมื่อยล้าของกล้ามเนื้อในระยะยาวได้อย่างไร แต่ก็มีหลักฐานทางคลินิกสำหรับการพัฒนาของโรคเรื้อรังอื่นๆ [88] หลังการติดเชื้อ EBV เฉียบพลัน รวมถึงโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (MS) [89, 90] และ systemic lupus erythematosus (SLE) ในระดับหนึ่ง [91, 92] เมื่อนำมารวมกัน ขณะนี้เห็นได้ชัดว่าการติดเชื้อ EBV และการเปิดใช้งานอีกครั้งในมนุษย์ในเวลาต่อมาสามารถส่งผลให้เกิดการตอบสนองการอักเสบเรื้อรังในเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อส่วนปลาย และการแทรกซึมของลิมโฟไซต์ส่วนปลายที่ติดเชื้อเข้าไปในระบบประสาทส่วนกลาง

เหตุการณ์เหล่านี้ในที่สุดนำไปสู่การแสดงอาการทางคลินิกที่สำคัญของ ME/CFS ซึ่งรวมถึงความเหนื่อยล้า กล้ามเนื้ออ่อนแรง อาการผิดปกติในตัวเอง และความบกพร่องทางระบบประสาท ความสัมพันธ์ที่อาจเกิดขึ้นระหว่างการติดเชื้อ EBV เรื้อรังและโรคสมองจากโรคคล้าย MS ได้รับการยืนยันเพิ่มเติมด้วยการศึกษาของ Jilek และคณะ [93] ซึ่งมีรายงานว่าผู้ป่วยที่ติดเชื้อ EBV แบบเฉียบพลันแสดงการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันจำเพาะของ myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) ที่รุนแรง ร่วมกับอาการทางคลินิกของโรคไข้สมองอักเสบ

โดยรวมแล้ว ความเมื่อยล้าของกล้ามเนื้อเป็นอาการทางคลินิกที่พบบ่อยของการติดเชื้อ EBV และการกระตุ้นอีกครั้ง และมีวิถีทางโมเลกุลที่เป็นไปได้หลายอย่างที่อาจเป็นสาเหตุของอาการทางคลินิก รวมถึงการแทรกซึมของ CD4+ ส่วนปลายที่ติดเชื้อ EBV ทีเซลล์ ตามด้วยไมโครไกลลิโอซิสที่เกิดปฏิกิริยา การทำลายเยื่อโอลิโกเดนโดรเกลีย การแทรกซึมโดยตรงของซีดี8+ทีเซลล์และการตอบสนองของพิษต่อเซลล์ที่ตามมาซึ่งอาจทำให้เกิดความอ่อนแอในเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อโครงร่าง (รูปที่ 3)

การติดเชื้อไวรัสเอชไอวี (HIV) และกล้ามเนื้ออ่อนแรง

การติดเชื้อเอชไอวีแบบเรื้อรังมักเกี่ยวข้องกับความอ่อนแอของกล้ามเนื้อประสาทและกล้ามเนื้อที่รุนแรงซึ่งส่งผลให้ความแข็งแรงของกล้ามเนื้อลดลงอย่างต่อเนื่อง [94] และมวลกล้ามเนื้อ [95] ซึ่งอาจนำไปสู่ความบกพร่องในการเคลื่อนไหวเรื้อรัง [96–98] และทำให้ร่างกายพิการในระยะยาว ตามกลไกระดับโมเลกุล ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย (99) มักถูกอ้างถึงในเนื้อเยื่อกล้ามเนื้อของผู้ป่วยเอชไอวี การศึกษาระบุ HIV RNA ในไมโตคอนเดรียของไมโตคอนเดรียของเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อที่รวบรวมจากผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HIV แบบเฉียบพลัน [100] โปรตีนจากททท. ของเอชไอวีแสดงให้เห็นว่าสามารถจับและเปลี่ยนแปลงศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียที่ทำให้เกิดการตายของไมโตคอนเดรีย [101] และเป็นกลไกระดับโมเลกุลที่น่าสังเกตซึ่งอาจรองรับลักษณะทางคลินิกของความเหนื่อยล้าอย่างรุนแรงและการสูญเสียเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อในผู้ป่วยเหล่านี้ ปฏิสัมพันธ์เฉพาะระหว่างโปรตีนไวรัส HIV R และรูพรุนที่เปลี่ยนการซึมผ่านของไมโตคอนเดรีย (PTPC) เพิ่งแสดงให้เห็นโดย Jacotot และเพื่อนร่วมงาน [102] ในงานของพวกเขา พวกเขาพบว่าการซึมผ่านของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียที่ขึ้นกับ PTPC จะกระตุ้นการตายของเซลล์และความเป็นพิษต่อเซลล์ [103] ในเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อ นอกเหนือจากความบกพร่องของไมโตคอนเดรียแล้ว การตอบสนองต่อการอักเสบเรื้อรัง เช่น การกระตุ้นทีเซลล์อักเสบ ไกลโอซีส และการทำลายเยื่อเมือก ยังเป็นปัจจัยสำคัญ [104–107] สำหรับการลุกลามของความอ่อนแอของประสาทและกล้ามเนื้อในผู้ป่วยเอชไอวี (รูปที่ 4) ไวรัส HIV ติดเชื้อโดยตรงในแมคโครฟาจ [108] และไมโครเกลีย [105] และควบคุมการแสดงออกของไซโตไคน์ที่มีการอักเสบ เช่น IL-1 , IL6 และ TNF- [109]; และเคมีบำบัด เช่น CCL2, CCL5 และ CXCL12 [110, 111] การแสดงออกของปัจจัยที่เป็นพิษต่อระบบประสาทอื่นๆ เช่น NO [112, 113] และ ROS [114] ก็ถูกกระตุ้นผ่านวิถีทางนี้เช่นกัน ปัจจัยเหล่านี้มีส่วนทำให้เกิดการตายของเซลล์ oligodendrocytes ซึ่งเป็นเซลล์ myelinating หลักในระบบประสาทส่วนกลาง การศึกษาชี้ให้เห็นว่าความรุนแรงของความเสียหายของเยื่อไมอีลินและความผิดปกติของสารสีขาวมักมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับการกระตุ้นการทำงานของจุลินทรีย์ [115] Oligodendrocytes ให้การสนับสนุนทางโภชนาการที่สำคัญแก่เซลล์ประสาทโดยการหุ้มแอกซอนด้วยเยื่อหุ้มไมอีลิน ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการรักษาการทำงานของเซลล์และการนำไฟฟ้า [116] ดังนั้นการกระตุ้นการทำงานของจุลชีพ [117] ตามมาด้วยการบาดเจ็บของ oligodendroglial [118] กระตุ้นให้เกิดความเสียหายของเส้นประสาททางอ้อมในผู้ป่วย HIV [119, 120]

ในกลไกโดยตรง แสดงให้เห็นว่าโปรตีนบนพื้นผิวของ HIV gp120 มีปฏิสัมพันธ์กับเซลล์ประสาท [121] ผ่านทางตัวรับ CXCR4 เมื่อมีการโต้ตอบ gp120 จะกระตุ้นการกระตุ้นการทำงานของ NF-κB [122] ในเซลล์ประสาท มีรายงานว่าการเปิดใช้งาน NF-κB ที่เป็นสื่อกลางของ GP120- จะสร้าง ROS [123] และกระตุ้นการก่อตัวของการรวมตัวของโปรตีโอพาทีแบบแอคติน-โคฟิลินที่มีรูปร่างคล้ายแท่ง [121] ซึ่งทำให้เกิดการเสื่อมของระบบประสาท ในระบบประสาทส่วนปลาย เซลล์ชวานยังได้รับการตายของเซลล์ผ่านกลไกที่คล้ายกัน ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง CXCR4 ของเซลล์ Schwan และ gp120 ของ HIV ทำให้เกิดภาวะ exocytosis ของ lysosome และการปลดปล่อย ATP [124] Gp120 ยังกระตุ้นการปล่อย TNF เมื่อเชื่อมโยงกับ CXCR4 บนเซลล์ Schwan TNF อาจกระตุ้นการตายของเซลล์ที่เป็นสื่อกลาง TNFR1- ในเซลล์ Schwan และเซลล์ประสาทส่วนปลายที่ทำให้เกิดโรคระบบประสาท

【สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】