Part2: กิจกรรมต้านมะเร็งของ Chalcones ธรรมชาติและสังเคราะห์

คลิกลิงค์เพื่อรับ part 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

ติดต่อสอบถามเพิ่มเติมได้ที่tina.xiang@wecistanche.com

3. กิจกรรมต้านมะเร็ง

Chalconeอนุพันธ์ออกฤทธิ์กับเป้าหมายที่หลากหลาย เช่น อะโรมาเทส, อนุวงศ์ G2 (ABCG2) ของเทปคาสเซ็ตการจับ ATP, โปรตีนที่ต้านทานมะเร็งเต้านม (BCRP), ปัจจัยการเจริญเติบโตของนิวเคลียสบีเซลล์ที่ถูกกระตุ้น (NF-kB), ปัจจัยการเจริญเติบโตของบุผนังหลอดเลือด (VEGF) และ ไทโรซีนไคเนสรีเซพเตอร์ (ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGFR) และปัจจัยการเปลี่ยนแปลงของเยื่อหุ้มเซลล์และเยื่อบุผิว (MET) แสดงกิจกรรมที่สำคัญ ในหลอดทดลอง และในร่างกาย ในมะเร็งที่อ่อนแอและดื้อต่อการรักษา [161,162] กลไกสำคัญของฤทธิ์ต้านการงอกขยายของ chalcones คือการยับยั้ง ของทูบูลินและการรบกวนของสารประกอบเหล่านี้ด้วยการรวมตัวของไมโครทูบูลซึ่งเป็นองค์ประกอบที่จำเป็นสำหรับการรักษารูปร่างและหน้าที่ของเซลล์ในกระบวนการของไมโทซิสและการจำลองแบบของเซลล์ Chalcones ขัดขวางวงจรเซลล์และเหนี่ยวนำอะพอพโทซิส. การปรากฏตัวของสารตกค้างของ trimethoxyphenyl ในโมเลกุล chalcone นั้นดีสำหรับกิจกรรมการต่อต้านการกลายพันธุ์ของสารประกอบเหล่านี้ที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ ซึ่งมีความสามารถในการโต้ตอบกับสารตกค้างของซิสเทอีนในทูบูลินผ่านปฏิกิริยาการเติมประเภทไมเคิล [163] นอกจากนี้ การเปลี่ยนสารตกค้างของ trimethoxyphenyl ใน chalcones ด้วย quinoline หรือ quinazoline เป็นประโยชน์ต่อการต่อต้าน tubulin แคลโคนเฮเทอโรไซคลิกเหล่านี้ก่อพันธะไฮโดรเจนกับส่วนที่เหลือของ Cys241 และจับอย่างแน่นหนากับตำแหน่งในการจับโคลชิซีน (คล้ายกับคอมเบตาสแตติน A-4, รูปที่7) [164,165]

3.1. Chalcones ธรรมชาติที่มีคุณสมบัติต้านมะเร็ง 3.1.1.Licochalcones (AD)

รากและเหง้าของ Glycyrrhiza บางชนิดใช้ในยาแผนโบราณในการรักษาแผลในกระเพาะอาหาร โรคหอบหืด และการอักเสบ แยกสารประกอบจากชะเอมได้มากกว่า 600 ชนิด ส่วนประกอบสำคัญที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพคือซาโปนินและฟลาโวนอยด์. ในบรรดาฟลาโวนอยด์ มีการระบุชุดของ retrochalcone, licochalcones A, B, C, D, E และ G และแผนผัง มีการศึกษามากมายเกี่ยวกับผลกระทบทางชีวภาพของสารออกฤทธิ์ของชะเอมเทศ ที่สำคัญที่สุดคือต้านการอักเสบ, คุณสมบัติต้านจุลชีพ, สารต้านอนุมูลอิสระ, ต้านแผล, ปกป้องเซลล์, และคุณสมบัติเป็นพิษต่อเซลล์ [166,167]

3.1.2. ลิโคชาโคน A

Licochalcone A (LA, ตาราง S1 และ S2, สารประกอบ 1) คือฟลาโวนอยด์ที่แยกได้จาก Glycyrrhiza urakensis, G.glabra และ G.inflata(Fabaceae) มันมีสารต้านมะเร็ง, ต้านการอักเสบ, ต้านจุลชีพ, ต้านปรสิต, ต้านโรคอ้วน, ต้านอนุมูลอิสระและคุณสมบัติต้านโรคกระดูกพรุน,ต้านมะเร็งผลของแอลเอได้รับการพิสูจน์แล้วสำหรับเซลล์มะเร็งประเภทต่างๆ รวมถึงเซลล์มะเร็งกระเพาะอาหาร BCG-823, HepG2, OVCAR-3 และ SK-OV-3 (เซลล์มะเร็งรังไข่) MCF{{ 5}} และ A549 [168-171] การศึกษาแสดงให้เห็นว่า LA กระตุ้นการตายของเซลล์ไกลโอมา U87 เซลล์มะเร็งโพรงจมูก เซลล์มะเร็งรังไข่เยื่อบุผิว และเซลล์มะเร็งกระเพาะปัสสาวะ Chalcone ยังมีความสามารถในการเพิ่ม autophagy และป้องกันวัฏจักรเซลล์ในเซลล์มะเร็งเต้านม นอกจากนี้ยังกระตุ้นการตายของเซลล์โดยการกดโปรตีนจำเพาะ 1 ในมะเร็งเต้านม [172] LA มีความเป็นพิษต่อเซลล์ต่ำในเซลล์ไฟโบรบลาสต์ปอดของตัวอ่อน นอกจากนี้ยังมีความสามารถในการยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกและลดความเป็นพิษที่เกิดจากซิส-แพลตตินั่ม[173] กลไกที่ฟลาโวนอยด์ทำหน้าที่เป็นสารต้านมะเร็งรวมถึงการยับยั้งการทำงานของ Akt โดยการยับยั้ง hexokinase-2-ไกลโคไลซิสของเนื้องอกที่เป็นสื่อกลางในมะเร็งกระเพาะอาหาร การปรับลดการแสดงออกของ metalloproteinase 2 และการชักนำให้เกิดการตายของเซลล์มะเร็งในช่องปาก เพิ่มความจุของ miR{{16} }p เพื่อกระตุ้นความเครียดในเอนโดพลาสมิกเรติคิวลัมและกระตุ้นการตายของเซลล์ในเซลล์ปอดของมนุษย์ ลดการกระตุ้น PI3K/Akt/mTor และลด autophagy ในมะเร็งเต้านม การบล็อกระยะ G2/M ของวัฏจักรเซลล์ ยับยั้งการบุกรุกของเซลล์โดย MEK/ERKand เส้นทางการส่งสัญญาณ ADAM9 ในเซลล์ไกลโอมาของมนุษย์ และกระตุ้นการตายของเซลล์ที่ขึ้นกับแคสเปสในเซลล์ตับของมนุษย์ [174] กลไกอีกประการหนึ่งที่ LA แสดงผลพิษต่อเซลล์อย่างรุนแรงคือการตายของเซลล์ที่เกิดจาก ROS ตัวอย่างเช่น ชาลโคนทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และด้วยเหตุนี้ อะพอพโทซิสของเซลล์ T24 (สายพันธุ์ของเซลล์ที่ได้มาจากมะเร็งกระเพาะปัสสาวะของมนุษย์) ผ่านวิถีทางที่ขึ้นกับไมโตคอนเดรียและโดยการกระตุ้นกระบวนการออกซิเดชันในเอนโดพลาสมิกเรติคิวลัม [175] การศึกษาอื่นเกี่ยวกับความเป็นพิษต่อเซลล์และความเป็นพิษต่อพันธุกรรมของแอลเอได้รับการพัฒนาโดย Bortolotto et al LA ถูกนำมาเปรียบเทียบกับทรานส์-ชาลโคน (ตารางที่ S1 และ S2, สารประกอบ 2) ความเป็นพิษต่อเซลล์ของแคลโคนตามธรรมชาติ (LA และทรานส์-ชาลโคน) บน MCF-7 และ 3T3 (สายพันธุ์ของเซลล์ไฟโบรบลาสต์ของตัวอ่อน) ถูกกำหนดหาที่ 24 และ 48 ชั่วโมง ผลลัพธ์บ่งชี้ถึงกิจกรรมที่เป็นพิษต่อเซลล์หลังการรักษา 48 ชั่วโมง การสอบวิเคราะห์ MTT(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyl tetrazolium bromide) ที่ขึ้นกับขนาดยาแสดงการตอบสนองที่ขึ้นกับขนาดยาบน MCF{ {45}} เซลล์ที่บำบัดด้วยทรานส์-ชาลโคนและแอลเอ สำหรับสารประกอบที่วิเคราะห์ พบว่าความเป็นพิษต่อยีนดีกว่าในเซลล์ MCF-7 เมื่อเทียบกับเซลล์ 3T3 การบิดเบือนของดีเอ็นเอทำให้เกิดระบบภูมิคุ้มกันเพื่อเปิดใช้งานเพื่อกำจัดเซลล์ที่ถูกทำลาย อย่างไรก็ตาม การกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันเพื่อลดเซลล์ DNA ที่เสื่อมโทรมก่อให้เกิดกระบวนการอักเสบเรื้อรัง นอกจากนี้ การตอบสนองของเซลล์ต่อ DNA ที่เสื่อมโทรมสามารถแก้ไขได้โดยการกระตุ้นวิถีอะพอพโทติกภายใน ระยะ G1 เป็นสถานะที่อยู่ก่อนการจำลองแบบของ DNA ซึ่งปัจจัยต่างๆ เช่น สภาวะของเซลล์ (การเผาผลาญ การส่งสัญญาณ และขนาดของเซลล์) ส่งผลต่อการลุกลามของวัฏจักรเซลล์ ทำให้ DNA สร้างใหม่ในเซลล์หรือเริ่มต้นกระบวนการของการตายของเซลล์ IC50 ของ LA คือ 60.46 uM ทรานส์-ชาลโคนกระตุ้นการปิดกั้นวงจรของเซลล์ในระยะ G1 และทำให้การตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสรุนแรงขึ้น มีการเสนอว่าการรักษาด้วย LA และทรานส์-ชาลโคนจะกระตุ้นการตายของเซลล์ผ่านวิถีไมโตคอนเดรีย โดยพิจารณาว่าการเหนี่ยวนำยีนสำคัญของวิถีนี้เกิดขึ้นหลังจาก 24 ชั่วโมง เช่น protease activator factor 1 ของโปรตีนอะพอพโทซิสและโปรตีน X ที่เกี่ยวข้องกับ Bcl{{ 9}}. แม้ว่าสายพันธุ์ของเซลล์ MCF-7 จะทราบกันว่ามีการขาดแคสเปส 3 แต่จากการศึกษาพบว่าการรักษาด้วยคาลโคนเหล่านี้ทำให้เกิดการแตกแยกของโพลี (ADP-ไรโบส) โพลีเมอเรส (PARP) ซึ่งเป็นพอลิเมอเรสที่มีความแตกแยกเป็นสองส่วนเป็นตัวบ่งชี้ ของอะพอพโทซิส การปราบปราม

ของยีน Bcl-2 โดย LA และทรานส์-ชาลโคนในการวิเคราะห์ PCR เชิงทดลองแสดงให้เห็นที่ระดับโปรตีน การบริหารให้ที่ขึ้นกับขนาดยากับเซลล์ MCF-7 และการไกล่เกลี่ยวิถีทางภายใน Cyclin D1 เป็นโปรตีนอีกตัวหนึ่งที่ถูกกดทับบนเซลล์ MCF-7 เมื่อมี chalcones โปรตีนนี้มีความสำคัญต่อการลุกลามจากระยะ G1 ถึงระยะ S และเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่สำคัญสำหรับมะเร็งบางชนิด รวมถึงมะเร็งเต้านม ด้วยเหตุผลเหล่านี้ การเสื่อมสภาพของไซคลิน D1 เป็นเป้าหมายที่น่าสนใจสำหรับการระบุสารต้านเนื้องอกใหม่ และมีความสัมพันธ์กับการปิดกั้นวงจรเซลล์ [176]

ควิและคณะ ยังตรวจสอบผลกระทบของ LA ต่อเซลล์มะเร็งปอดในหลอดทดลอง การรักษาด้วยฟลาโวนอยด์ทำให้ความสามารถในการมีชีวิตของเซลล์ A549 และ H460 ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (มะเร็งปอดที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กของมนุษย์) การเปลี่ยนแปลงนี้ได้รับอิทธิพลอย่างมากจากขนาดยา ลิโคคาลโคนทั้งหมด 40 ไมโครโมลาร์ยับยั้งการเติบโตของเซลล์มะเร็งปอดได้ 45-80 เปอร์เซ็นต์ หลังการรักษา 24 หรือ 48 ชั่วโมง นอกจากนี้ สารประกอบนี้แสดงความเป็นพิษต่อเซลล์ต่ำในเซลล์เยื่อบุผิวปอดของมนุษย์ตามปกติ เพื่อเน้นว่ากลไกใดกลไกหนึ่งในการยับยั้งการเติบโตของเซลล์มะเร็งปอดโดย LA คือการปิดกั้นวัฏจักรของเซลล์ ความเข้มข้นของสารประกอบเป็นเวลา 16 ชั่วโมง จากนั้นจึงวิเคราะห์วัฏจักรของเซลล์โดยโฟลว์ ไซโตเมทรี ผลการศึกษาพบว่า ชาลโคนปิดกั้นเฟส G2/M บนเซลล์ A549 และ H460 โดยขึ้นอยู่กับขนาดยา ต่อจากนั้น ประเมินบทบาทของ LAin ที่กระตุ้นการตายของเซลล์โดยใช้ภาคผนวก /propidium iodide colorimetric method ผลการวิจัยพบว่ามีการสะสมของเซลล์ apoptotic ในกลุ่มที่บำบัดด้วย LA ซึ่งขึ้นอยู่กับความเข้มข้นที่ใช้ นอกจากนี้ ระดับของโปรตีน รศ. ตรวจไอโอดีนด้วยอะพอพโทซิสด้วยวิธี Western blot ระดับของ PARP แบบแยกส่วนและ caspase 3 แบบแยกจะถูกยกระดับ และโปรตีนต้านอะพอพโทซิสก่อน caspase 3, PARP, Bcl-xL และ Bcl-2 จะลดลง 20 ชั่วโมงหลังการบำบัดด้วยคาลโคน ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าอะพอพโทซิสที่เกิดจาก LA สัมพันธ์กับวิถีของ PARP/Bcl-2[177] แบบจำลองระดับโมเลกุลแสดงให้เห็นว่า LA ถูกเชื่อมต่อในกระเป๋าที่มีผลผูกพัน ATP ของ EGFR รวมถึงการกลายพันธุ์การลบด้วย exon 19, การกลายพันธุ์แบบจุดเดียว L858R, การกลายพันธุ์สองครั้ง L858R/T790M และชนิดพันธุ์ป่า ในการกลายพันธุ์ของ L858R/790M LA มีความสามารถในการโต้ตอบกับ Lys745 ผ่านการโต้ตอบของ cation-II พันธะไฮโดรเจนเกิดขึ้นระหว่าง WT EGFR และ licochalcone บน Met793, Lvs745 และ Asp 855 การลบ Exon 19 มีความสามารถในการเปลี่ยนรูปร่างของกระเป๋าซึ่งถือว่ามีปฏิสัมพันธ์กับ licochalcone ทำให้เกิดพันธะไฮโดรเจนกับ Met793, Thr790 และ Glu762 . ข้อมูลที่ได้จากการวิเคราะห์ซิลิโกของ LA เป็นจุดสำคัญสำหรับการระบุตัวยับยั้ง EGFR แบบเลือกใหม่ที่มีการกลายพันธุ์ประเภทต่างๆ [178]

คลิกเพื่อรับข้อมูลเพิ่มเติม เกี่ยวกับภูมิคุ้มกัน

3.1.3. ลิโคชาโคน บี

ต้านมะเร็งผลของลิโคชาลโคน B (LB, ตาราง S1 และ S2 สารประกอบ 3) ถูกแสดงให้เห็นโดยการวิเคราะห์ในสายพันธุ์ของเซลล์ที่ต่างกัน ซึ่งรวมถึงเซลล์ของมนุษย์จากมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ T24 และ EJ, เซลล์มะเร็งช่องปาก HN22 และ HSC4, MCF-7, A375 (สายเซลล์มะเร็งผิวหนังของมนุษย์) และ A431 (มะเร็งเซลล์สความัส) การศึกษาพบว่า LB มีอิทธิพลต่อการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง ยับยั้งการก่อตัวของการแพร่กระจาย ขัดขวางวงจรของเซลล์ และทำให้เกิดการตายของเซลล์มะเร็ง[161] Kang et al.investigated กลไกระดับโมเลกุลโดยที่ LB ก่อให้เกิด apoptosis ในมะเร็งผิวหนังของมนุษย์และเซลล์ในมะเร็ง squamous cell carcinomas มีการแสดง Licochalcone เพื่อกระตุ้นการตายของเซลล์ A375 และ A431 โดยวิถีทางภายในและภายนอก ในกรณีของการทดสอบฤทธิ์ต้านการเพิ่มจำนวนของชาลโคนด้วยการย้อมทริปแพน บลู พบว่า LB กระตุ้นให้เซลล์มีชีวิตลดลงอย่างมีนัยสำคัญ การลดลงนี้มีความสัมพันธ์กับความเข้มข้น หลังจากเพิ่ม LB จะสังเกตเห็นการเปลี่ยนแปลงลักษณะเซลล์ที่สำคัญ ได้แก่ การหดตัวของเซลล์ การแตกของเยื่อหุ้มเซลล์ และการเพิ่มขึ้นของเปอร์เซ็นต์ของเซลล์นิวเคลียสที่กระจัดกระจาย เปอร์เซ็นต์ที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ระยะก่อน G1- และเซลล์อะพอพโทติกยังถูกบันทึกด้วย [38] การศึกษาอื่นแสดงให้เห็นว่า LB ขัดขวางวัฏจักรของเซลล์ในระยะ G2/M อย่างมีนัยสำคัญในกรณีของสายเซลล์มะเร็งชนิด HepG2- และในกรณีของเซลล์มะเร็งเต้านมและกระเพาะปัสสาวะ สารประกอบบล็อก S phase [179] เพลงและคณะเน้นย้ำถึงผลการปราบปรามของ LB ต่อการเติบโตของเซลล์ squamous มะเร็งหลอดอาหารชนิด JAK2- ทำการศึกษาการเทียบท่าด้วยซอฟต์แวร์ Autodock Vina ซึ่งใช้ในการทำนายโหมดการผูก โครงสร้างของตัวรับ JAK2 ที่มีศักยภาพในการยับยั้งมีอยู่ใน Protein Data Bank (รายการ PDB 2B7A, เรซิดิว 840-1.132) IAK2 มีบทบาทสำคัญ โดยเป็นตัวกลางไกล่เกลี่ยภายในเซลล์ของการส่งสัญญาณไซโตไคน์ และเป็นโปรตีนไคเนสไทโรซีนในตระกูล JAK ATP ผูกมัดอย่างแน่นหนากับ

แมกนีเซียมไอออนในโดเมนตัวเร่งปฏิกิริยาของไทโรซีนไคเนส ในพารามิเตอร์การเทียบท่า ขนาดของพื้นที่ที่ทำการตรวจสอบรวมถึงตำแหน่งการจับ ATP ที่แสดงคุณลักษณะโดยเรซิดิว 855-863 และ 822 โดยที่ ATP ถูกคำนวณด้วยสารยับยั้ง JAK2 ที่เป็นไปได้ต่างๆ ในการคาดการณ์ ลิแกนด์ LB ถูกสร้างขึ้นด้วยซอฟต์แวร์ Marvin Sketch หลังจากการเทียบท่า แวเรียนต์การยึดจับที่ดีที่สุดสามตัวถูกรวบรวม ซึ่งมีสัมพรรคภาพที่คล้ายคลึงกัน ข้อสรุปของการคาดคะเนเป็นผลดีเกี่ยวกับการทำงานร่วมกันของ LB กับกระเป๋าผูก ATP ที่ JAK2[180,181]

3.1.4.ลิโคชาโคน C

Licochalcone C(LC, ตาราง S1, และ S2, สารประกอบ 4) เป็นที่ทราบกันดีว่าลดการตอบสนองต่อการอักเสบบนสายพันธุ์ของเซลล์โมโนไซต์ นี่เป็นเพราะการลดลงของการแสดงออกของ iNOS และการฟื้นฟูกิจกรรมเครือข่ายสารต้านอนุมูลอิสระของซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตส คาตาเลส และกลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส กวักและคณะ ได้ทำการศึกษาเพื่ออธิบายความสัมพันธ์ระหว่าง ROS, c-Jun NH2 terminal kinase(INK) และ p38mitogen-activated protein kinase(MAPK) และสร้างผลกระทบของ LC ในการกระตุ้นการตายของเซลล์มะเร็งหลอดอาหาร KYSE 30 และ KYSE450 การศึกษาก่อนหน้านี้ได้กำหนดหาค่า IC50 สำหรับการบำบัดด้วย LC(45 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร) หลังจาก 24 ชั่วโมงเพื่อยับยั้งการงอกขยายของสายพันธุ์ของเซลล์ A549, MCF-7 และ T24 ได้รับการยับยั้ง 40,47 และ 68 เปอร์เซ็นต์สำหรับสามสายพันธุ์ของเซลล์ กวักและคณะ ได้รับการยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์มะเร็งหลอดอาหารในหลอดทดลองที่ขึ้นกับขนาดยาและเวลา จากเซลล์ห้าประเภทที่วิเคราะห์ KYSE30 และ KYSE450 ซึ่งมีการสนับสนุนทางพันธุกรรมร่วมกัน มีการตอบสนองที่คล้ายคลึงกันต่อการรักษาด้วย LC ในการวิเคราะห์การเจริญเติบโตที่ไม่ขึ้นกับจุดยึดในวุ้นอ่อน ผลลัพธ์บ่งชี้ว่าความสามารถของเซลล์ KYSE30 และ KYSE450 ลดลงอย่างมากในการสร้างโคโลนี ขึ้นอยู่กับความเข้มข้น chalcones กระตุ้นการตายของเซลล์ทั้งสองสายพันธุ์ สารประกอบยังเหนี่ยวนำให้เกิดการควบคุมขึ้นของ p24 และ p27 (ตัวควบคุมการเปลี่ยนแปลงเชิงลบในระยะ G1 และ S ของวัฏจักรเซลล์) และไซคลิน D. LC ที่ควบคุมปลายทางยังเพิ่มการสร้าง ROS ในเซลล์ KYSE30 และ KYSE450 ROS กระตุ้นวิถีโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นด้วยไมโตเจน (MAPK) และกระตุ้นการตายของเซลล์. นอกจากนี้ สารประกอบยังเพิ่มระดับของฟอสโฟรีเลชัน JNK, c-Jun และ p38 และวิถีอะพอพโทติกที่ถูกกระตุ้น [182] คล้ายกับการศึกษาการเทียบท่าโดย Song et al. สำหรับ LB[180] โอ้ และคณะเน้นถึงปฏิสัมพันธ์การจับระหว่าง LC และเซลล์ JAK2 ของมนุษย์ การจำลองการเทียบท่าทำได้โดยใช้ Autodock Vina เพื่อเริ่มต้นการศึกษาการเทียบท่า โครงสร้างของตัวรับ JAK2 ซึ่งได้รับการแก้ไขโดยการทดลองเอ็กซ์เรย์ ได้มาจากธนาคารข้อมูลโปรตีน (รายการ PDB 2B7A) โครงสร้างของลิแกนด์ LC สร้างแบบจำลองโดยซอฟต์แวร์ Marvin Sketch และปรับให้เหมาะสมโดยซอฟต์แวร์ Chimera ตำแหน่งเร่งปฏิกิริยาของ JAK2 มีความสัมพันธ์กับบริเวณบานพับ (ตกค้าง 929-935), DFGloop (กาก 994-996) และ Ploop (สารตกค้าง 858-865) บริเวณบานพับรูปวงรีเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการรับรู้ ATP และสร้างพันธะไฮโดรเจนกับสาร DFGloop ประกอบด้วยกรดอะมิโนสามชนิด (กรดแอสปาร์ติก ฟีนิลอะลานีน และไกลซีน) และมีความเกี่ยวข้องกับการจับของโลหะที่จำเป็นสำหรับตัวเร่งปฏิกิริยาฟอสโฟรีเลชัน อุบายมีประโยชน์สำหรับการรักษาเสถียรภาพและสร้างปฏิสัมพันธ์กับลิแกนด์ ดังที่เห็นได้จากการทำนายการผูกมัดที่เป็นไปได้ในสามตำแหน่ง การศึกษาของ Docking พบว่า LC โต้ตอบกับไซต์ที่ผูก ATP กับ JAK2 และระบุว่า JAK2 เป็นเป้าหมายโดยตรงของมัน Chalcone ยังยับยั้ง JAK2 autophosphorylation โดยผูกกับกระเป๋า ATP ของ p-JAK2 [183,184]

3.1.5. ลิโคชาโคน D

Licochalcone D(LD, ตารางที่ S1 และ S2, สารประกอบ 5) เป็นฟลาโวนอยด์ที่ออกฤทธิ์ที่แยกได้จาก Glycyrrhiza inflata ดำเนินการศึกษาเพื่อประเมินความสามารถของ LD ในการยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์โดยสองเป้าหมายสำหรับเซลล์มะเร็งปอด (EGFR และ MET) โดยใช้เซลล์ของมนุษย์ที่ไวต่อยาและดื้อต่อยา gefitinib เพื่อให้เข้าใจถึงการจับโดยตรงของ chalcone กับ EGFR และ MET จึงได้ใช้สายพันธุ์เซลล์ที่ไวต่อยา gefitinib (HCC827) และสายเซลล์ที่ดื้อต่อยา gefitinib (HCC827GR) ผลการประเมินแสดงให้เห็นว่าฟลาโวนอยด์จับกับตัวรับสองตัว ยับยั้งการทำงานของไคเนส EGFR และ MET เป็นตัวยับยั้งการแข่งขันของ ATP ในสารเชิงซ้อน EGFR ชาลโคนมีพันธะไฮโดรเจนสองพันธะที่เกิดจาก Met793 เป็นจุดหลักและมุมด้านข้างของ Asp855 ในลูป DFG4-ไฮดรอกซี-3-(3-เมทิลแต่{{13} }enyl)phenyl group และ 3,4-dihydroxy-2-หมู่เมทอกซีฟีนิลถูกตรึงบนระนาบเดียวกันและถูกกั้นระหว่างสารตกค้างที่ไม่ชอบน้ำ Leu718, Val726 และ Ala743 ของ P loop และ Leu 844 ในสารเชิงซ้อน Met คีโต

กลุ่มของคาลโคนสร้างพันธะไฮโดรเจนกับ Met1160 Tyr1159 เป็นจุดหลักและ le1084, Vall092, Ala1108 และ Lys1110 ของ Ploop ถูกปกคลุมด้วยหมวกในลักษณะเดียวกัน Luis ยังได้รับการสนับสนุนอย่างมากจากโซ่ที่ไม่ชอบน้ำด้านข้างของจุดหลักของ Met1160 และ Leu1140, Met1211 และ Ala1221 ของกระเป๋า ATP ที่ต่ำกว่า ตำแหน่งการจับ EGFR นั้นใกล้เคียงกับตำแหน่งการจับ MET อย่างใกล้ชิด ทำให้เกิดพันธะไฮโดรเจนและปฏิกิริยาที่ไม่ชอบน้ำ Chalcone ตั้งอยู่เหมือนกันในบริเวณที่มีผลผูกพันสำหรับตัวรับสองตัว การรักษาเสถียรภาพของคอมเพล็กซ์สามารถเพิ่มขึ้นได้ด้วยปฏิกิริยาที่ไม่ชอบน้ำ ผลลัพธ์ที่คาดการณ์ไว้ถูกนำมาเปรียบเทียบกับข้อมูลการทดลอง ซึ่งแสดงให้เห็นว่าฟลาโวนอยด์สามารถแข่งขันกับตัวรับทั้งสองได้ [185]

3.1.6. แซนโทฮิวมอล

Prenyl chalcones เนื่องจากความหลากหลายของโครงสร้าง มีคุณสมบัติทางชีวภาพที่แตกต่างกัน รวมทั้งฤทธิ์ต้านการอักเสบ ต้านมะเร็ง และต้านการกลายพันธุ์ [186] การศึกษาพบว่า chalcone ธรรมชาติกับกลุ่ม prenyl มีศักยภาพที่จะแทรกแซง p53 ตัวอย่างเช่น การบำบัดเซลล์ A549 ด้วยพรีนิล ชาลโคน แซนโทฮูมอล (XN, ตาราง S1 และ S2, สารประกอบ 6) ทำให้เกิดการตายของเซลล์อะพอพโทติกและขัดขวางวงจรเซลล์ในระยะ G1 กิจกรรมเหล่านี้เกิดจากการเพิ่มการควบคุมของ p53 และ p21 จากวัฏจักรเซลล์และการปรับลดของไซคลิน D1 อะพอพโทซิสเกิดจากการกระตุ้นของแคสเปส 3 [187]

XN((3'-(3,3-dimethylallyl)-2',A',4-trihydroxy-6'methoxychalcone) เป็นฟลาโวนอยด์ prenylated ที่มีมากที่สุด({{7 }}.1-1 เปอร์เซ็นต์โดยน้ำหนักแห้ง) ของช่อดอกฮ็อพเพศเมีย (Humulus lupulus)[180] XN ยังเป็นส่วนประกอบของเบียร์ซึ่งเป็นแหล่งอาหารหลักของพรีนีเลตฟลาโวนอยด์ซึ่งมีอยู่ในความเข้มข้นที่สูงกว่า 0.96 มก./ลิตร เนื่องจากกิจกรรมทางชีวภาพที่เป็นเอกลักษณ์และผลกระทบต่อสุขภาพ พรีนิลชาลโคนได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางเมื่อเร็วๆ นี้ [188] สารประกอบนี้มีความปลอดภัยในการรักษาและฤทธิ์ทางชีวภาพต่างๆ รวมถึงคุณสมบัติต้านมะเร็ง ต้านเบาหวาน ต้านการอักเสบ ต้านอนุมูลอิสระ และต้านเชื้อแบคทีเรีย ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีการศึกษาจำนวนมากขึ้นที่แสดงให้เห็นฤทธิ์ต้านมะเร็งในวงกว้างของ XN ในมะเร็งปอด มะเร็งตับ มะเร็งเต้านม มะเร็งเม็ดเลือดขาว มะเร็งต่อมลูกหมาก มะเร็งตับอ่อน มะเร็งลำไส้ใหญ่ มะเร็งตับอ่อน และมะเร็งไกลโอบลาสโตมา การที่เซลล์มะเร็งสัมผัสกับ XN จะยับยั้งการแพร่กระจาย การอพยพ และการบุกรุกของพวกมัน และปรับเปลี่ยน autophagy Chalcone ยังมีความสามารถในการกระตุ้นการตายของเซลล์และป้องกันวัฏจักรของเซลล์ [189-193] นอกจากนี้ ชาลโคนยังกระตุ้นการตายของเซลล์มะเร็งโดยอาศัยและเป็นอิสระจากกิจกรรมของแคสเปสและยับยั้งการบุกรุกของเซลล์มะเร็งและการสร้างเส้นเลือดใหม่ [194] คุณสมบัติต้านการอักเสบ สารต้านอนุมูลอิสระ และต้านมะเร็งมีความสัมพันธ์กับผลทางเคมีของสารประกอบ [195] นอกจากนี้ เพรนิลชาลโคนยังถูกเผาผลาญเป็น 8-เพรนิลนารินเจนิน ซึ่งเป็นไฟโตเอสโตรเจนที่มีศักยภาพมากที่สุดที่รู้จักจนถึงปัจจุบัน [196]

Akt (เรียกอีกอย่างว่าโปรตีน kinase B หรือ PKB) เป็นซีรีน/ทรีโอนีน-โปรตีนไคเนสที่เฉพาะเจาะจงและเป็นจุดสำคัญในเส้นทางการส่งสัญญาณของเซลล์ กิจกรรมของ Akt เปลี่ยนแปลงไปในมะเร็งหลายชนิดและเกี่ยวข้องกับกระบวนการทางชีววิทยาต่างๆ รวมถึงการเพิ่มจำนวนเซลล์ การตายของเซลล์ การตายแบบอะพอพโทซิส การถอดรหัส การอพยพ และการบุกรุก เพื่อยืนยันความสามารถของ XN ในการผูกกับ Akt ได้ทำการศึกษาการเทียบท่าในซิลิโกโดยใช้ซอฟต์แวร์ Schrodinger Suite 2015 โมเลกุลของน้ำถูกกำจัดออก และค่า pH สำหรับอะตอมไฮโดรเจนที่พิจารณาคือ 7 ไซต์การจับ ATP ถูกสร้างขึ้นสำหรับการศึกษาการเทียบท่า XN ถูกเตรียมไว้สำหรับการเทียบท่าโดยไม่มีพารามิเตอร์โดยใช้โปรแกรม LigPrep หลังจากนั้น การศึกษาการเทียบท่าของ XN กับ Aktl และ Akt2 มาพร้อมกับพารามิเตอร์ที่ขาดหายไปโดยใช้วิธีการเพิ่มความแม่นยำด้วยโปรแกรม Glide เพื่อให้ได้การแสดงโครงสร้างที่ดีที่สุด ผลการศึกษาการเทียบท่าแสดงให้เห็นว่า XN สร้างพันธะไฮโดรเจนกับ Ala230, Glu228, Glu234 และ Lys158 ของ Akt1 และด้วย Glu236, Thr213 และ Lvs181 ของ Akt2 แบบจำลอง Xenograft (PDX) ถูกระบุสำหรับการแปลการศึกษาวิจัยขั้นพื้นฐานไปสู่การใช้งานทางคลินิก ในขอบเขตที่เพิ่มขึ้น ลักษณะทางชีววิทยาและพันธุกรรมของผู้ป่วยผู้บริจาคได้รับการพิจารณาว่าคงไว้โดยแบบจำลอง PDX ซึ่งเป็นข้อได้เปรียบที่สำคัญเหนือแบบจำลองเซลล์ไลน์ แบบจำลอง PDX ใช้ในการวิเคราะห์ไบโอมาร์คเกอร์และคาดการณ์การตอบสนองต่อการรักษาด้วย XN ในการทดลองทางคลินิก เปรียบเทียบผลทางเคมีของพรีนิลชาลโคนตามระดับ Akt ผลลัพธ์แสดงให้เห็นว่าแบบจำลองเนื้องอกที่แสดง Akt ในระดับสูงมีปริมาตรและน้ำหนักของเนื้องอกลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อรักษาด้วย XN [197] Guo และคณะ การศึกษาผลของ XN ในมะเร็งกระเพาะอาหารในหลอดทดลองและในร่างกาย แสดงให้เห็นว่าพรีนิลชาลโคนกระตุ้นการตายของเซลล์โดยการกระตุ้นแคสเปส ควบคุม Bcl-2 และส่งผลต่อไคเนส PI3K/Akt/mTOR XN ยับยั้งการมีชีวิตของเซลล์มะเร็งกระเพาะอาหารในลักษณะที่ขึ้นกับความเข้มข้น ในสายพันธุ์ของเซลล์ ฟลาโวนอยด์ให้ผลดีที่สุดต่อความอยู่รอดของเซลล์ SGC-7901 และไม่ส่งผลต่อพารามิเตอร์นี้กับเซลล์ GES-1 ที่ 6, 8 และ 10 ไมโครกรัม/มิลลิลิตรของคาลโคน จากการวิเคราะห์โฟลว์ไซโตเมทริก พบว่าพรีนิลชาโลนเพิ่มจำนวนเซลล์ apoptotic ในมะเร็งกระเพาะอาหารอย่างมีนัยสำคัญ ผลของ XN ต่อโปรตีนโปรและต่อต้าน apoptotic ถูกเน้นโดยการวิเคราะห์ Western blot ระดับโปรตีน Bcl-2 และ Bcl-XL ลดลงหลังการให้ฟลาโวนอยด์ การลดลงนี้มีความสัมพันธ์กับความเข้มข้นที่ให้ XN ยังเพิ่มระดับโปรตีน Bax และ Bid โดยสังเกตกิจกรรมที่ดีที่สุดสำหรับ chalcone 10 uM/mL นอกจากนี้ ระดับของแคสเปส 3 แยกและโปรตีน PARP แยกเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อมี chalcone ด้วยเหตุผลเหล่านี้ จึงกล่าวได้ว่าฟลาโวนอยด์มีอิทธิพลอย่างมากต่อระดับโปรตีและโปรตีนต้านอะพอพโทติก XN ทั้งหมด 10 ไมโครโมลาร์/มิลลิลิตรทำให้เกิดการตายของเซลล์ SGC-7901 ที่มีนัยสำคัญ ชาลโคนทั้งหมด 8 และ 6 ไมโครโมลาร์/มิลลิลิตรทำให้เกิดการตายของเซลล์ 34±3 เปอร์เซ็นต์และเซลล์ 23±2 เปอร์เซ็นต์ตามลำดับ นอกจากนี้ ฟลาโวนอยด์ยังปรับเปลี่ยนฟอสโฟรีเลชั่นของ PI3K, Akt และ mTOR อย่างมีนัยสำคัญ เพิ่มระดับของ p-PTEM และลดระดับของ p-Akt (Thr308), p-Akt (Ser473) และ m-Tor (Ser2448) ข้อมูลที่เป็นผลลัพธ์ระบุว่า prenylhalcone ไม่มีผลต่อระดับ Akt, PTEN, GSK-3 และ mTOR อย่างมีนัยสำคัญ การพิจารณาในหนูทดลอง SGC7901xenograft แสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วย XN ลดปริมาตรเนื้องอกในลักษณะที่ค่อนข้างขึ้นกับความเข้มข้น เพื่อยืนยันการปราบปรามการส่งสัญญาณ PI3K/Akt ในร่างกาย จึงมีการประเมินการแสดงออกของ Akt และ mTOR ที่มีฟอสโฟรีเลตบนเนื้องอกซีโนกราฟ การตรวจทางพยาธิวิทยาของส่วน hematoxylin และ eosin พบความผิดปกติทางสัณฐานวิทยาที่มีนัยสำคัญ อย่างไรก็ตาม XN จะลดระดับ Akt และ mTOR ของฟอสโฟรีเลตที่ขึ้นกับความเข้มข้น การรักษาด้วย Prenylhalcone ลดการเพิ่มจำนวนเซลล์อย่างมีนัยสำคัญและเพิ่มการตายของเซลล์เนื้องอกเมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ควบคุม [198]

XN ที่ความเข้มข้นสูงกว่า 10 umol/L ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็งตับอ่อนในหลอดทดลอง ที่ความเข้มข้นต่ำกว่า 5 ไมโครโมล/ลิตร ชาลโคนจะยับยั้งการออกฤทธิ์สร้างหลอดเลือดที่ขึ้นกับ NF-kB ในเซลล์มะเร็งตับอ่อน ที่ความเข้มข้นนี้ ไม่พบความเป็นพิษต่อเซลล์ในเซลล์ตับอ่อนโดยวิธี WST-1 อย่างไรก็ตาม บทสรุปของการศึกษาคือ XN มีอิทธิพลต่อการสร้างเส้นเลือดใหม่จากตับอ่อนที่เหนี่ยวนำให้เกิดมะเร็งตับอ่อนโดยการปรับลดการผลิต VEGF และ IL-8 (อินเทอร์ลิวคิน) ซึ่งมีความเฉพาะเจาะจงและเป็นสื่อกลางโดยการยับยั้ง NF-kB [194] ถึง ประเมินฤทธิ์ต้านมะเร็งของ XN สายพันธุ์ของเซลล์ HepG2 อยู่ภายใต้การวิเคราะห์ MTT เพื่อตรวจสอบการเพิ่มจำนวนของเซลล์ Prenylhalcone ลดการเพิ่มจำนวนเซลล์ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นและเวลา Zhao และคณะ สังเกตว่าการเปิดเผยสายพันธุ์ของเซลล์ถึง 200 ไมโครโมลาร์ของ XN เป็นเวลาหนึ่งวันจะมีประสิทธิภาพน้อยกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับการบำบัดด้วยแชลโคน 100-200 ไมโครโมลาร์เป็นเวลา 2-3 วัน ที่ 50 ไมโครโมลาร์ของคาลโคน การยับยั้งการงอกขยายของเซลล์ HepG2 อย่างมีนัยสำคัญถูกสังเกตพบหลังจาก 3 วัน ในการศึกษาเดียวกัน พบว่า prenylchalcone ทำให้เกิดกิจกรรม caspase 3 เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี้ โดยการวิเคราะห์ Western blot พบว่า 100-150 uM ของ XN ยับยั้งการแสดงออกของ NF-kBprotein ในสายเซลล์อย่างมีนัยสำคัญ จากการวิเคราะห์นี้ ยังพบว่า prenylchalcone มีความสามารถในการเพิ่มการแสดงออกของโปรตีน p53 และ 20 uM ของ XN กำหนดความเข้มข้นของการส่งสัญญาณ Bax ซึ่งสัมพันธ์กับเวลา [199] การศึกษาข้อมูลด้านความปลอดภัยของ XN แสดงให้เห็นว่า 1000 มก./กก. ของสารประกอบไม่เปลี่ยนแปลงการทำงานของอวัยวะสำคัญและสภาวะสมดุลในหนู Prenylhalcone มีความสามารถในการเพิ่มการผลิต IL-2 ในเซลล์ T ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความสามารถในการส่งเสริมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบ The-mediated XN ยังยับยั้ง -12 ซึ่งสร้างความแตกต่างทางอ้อมของเซลล์ในระบบภูมิคุ้มกันโดยการกระตุ้นโมเลกุลการถอดรหัส CytotoxicTlymphocytes เป็นเซลล์เอฟเฟกเตอร์ชนิดหนึ่งที่มีความสำคัญต่อภูมิคุ้มกันของเซลล์และมีบทบาทสำคัญในกระบวนการของภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอก CD8 บวก T cytotoxic ลิมโฟไซต์มีอยู่ในรูปของ CTL-P ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของเซลล์ที่ไม่ได้ใช้งานในร่างกาย สารตั้งต้นนี้ถูกกระตุ้นโดยแอนติเจนเมื่อมี Th1 cytokines และจากนั้นพัฒนาไปเป็น T lymphocytes ที่เป็นพิษต่อเซลล์ที่เจริญเต็มที่ มีการแสดงให้เห็นการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของ CD8 plus /CD25 plus ตามด้วยการเปลี่ยนแปลงของ Th2 เป็น Th1 ใน microclimate ของเนื้องอก อัตราส่วน CD8 บวก /CD25* ของ T เซลล์จะเพิ่มขึ้นอย่างมากเมื่อ T lymphocytes ที่เป็นพิษต่อเซลล์ถูกกระตุ้นโดย CoCl2 บนสายพันธุ์ของเซลล์ 4T1 หน้าที่ของเซลล์ Th1 และ Th2 ขึ้นอยู่กับการหลั่งของไซโตไคน์ต่างๆ เพื่อตรวจสอบผลกระทบของ XN ต่อไซโตไคน์ Th1 และ Th2 Zhang และคณะ กำหนดระดับซีรัมของไซโตไคน์ที่เกี่ยวข้องกับ Th1l และ Th2- โดยใช้ชุดเครื่องมือ ELISA อนุพันธ์ของพรีนิลแสดงให้เห็นว่าเพิ่มการแสดงออกของ Th1 ไซโตไคน์อย่างมีนัยสำคัญ (ซึ่งรวมถึง IL-2 และ IFN-y) และลดระดับไซโทไคน์ Th2 (ซึ่งรวมถึง IL-4 และ IL-10) ข้อสรุปนี้อธิบายโดยข้อเท็จจริงที่ว่า Th1 และ Th2 เป็นตัวยับยั้งร่วมกัน นอกจากนี้ อัตราส่วน Th1/Th2 ถูกกำหนดโดยโฟลว์ ไซโตเมทรี ซึ่งแสดงให้เห็นว่า XN เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ การศึกษาที่คล้ายกันได้รายงานการค้นพบนี้สำหรับเนื้องอกต่างๆ ผู้ป่วยที่มีมะเร็งเซลล์ squamous ขั้นสูงที่คอและศีรษะมีระดับ Th1 cytokines ต่ำ เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่มีความรุนแรงน้อยกว่าและมีระดับ Th2 cytokines สูง การบำบัดแบบผสมผสานทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของ Th2 เป็น Th1 cytokines ในสภาพแวดล้อมของเนื้องอก ผลการศึกษาบ่งชี้ถึงความผิดปกติของอัตราส่วน Th1/Th2 cytokine ซึ่งพบเห็นการเปลี่ยนแปลงนี้ในเนื้องอกหลายประเภท บ่อยที่สุดในระยะสุดท้ายของมะเร็ง เพื่อยืนยันกลไกที่เป็นไปได้ของ XN ในอัตราส่วนไซโตไคน์ของ Thl/'Th2 ได้มีการกำหนดการแสดงออกของปัจจัยสำคัญในวิถีของความแตกต่างของ Th1 และ Th2 ในทางสรีรวิทยา เซลล์ Th0 จะแยกความแตกต่างออกเป็นเซลล์ Thl และ Th2 ตามสัดส่วน นอกจากนี้ การกระตุ้นโมเลกุลการถอดรหัส 4 และ 6 ยังมีบทบาทสำคัญในการแยกความแตกต่างของเซลล์ Th0 ถึง Th1 และ Th2 T-bet และ GATA-3 ยังมีบทบาทสำคัญสองประการ CpG-ODN(cytosine-phosphorothioate-guanine ที่มี oligodeoxynucleotide) ซึ่งเป็นสารเสริม Th1 ที่มีศักยภาพ ลดการแสดงออกของ GATA-3 และการกระตุ้นโมเลกุลการถอดรหัส 6 โดยกระตุ้น T-bet และโมเลกุลการถอดรหัส 1 และ 4 ในแบบจำลองมะเร็งปอด XN เพิ่มนิพจน์ T-bet และลดการแสดงออกของ GATA-3 การกระตุ้นของโมเลกุลการถอดรหัส 4 จะเพิ่มขึ้นเมื่อมี XN แต่ไม่มีผลต่อการกระตุ้นโมเลกุลการถอดรหัส 6 ด้วยเหตุนี้ จึงกล่าวได้ว่าการกระตุ้นโมเลกุลการถอดรหัส 4 มีบทบาทเชิงบวกในการควบคุมไซโตไคน์ Th1/Th2 อัตราส่วน XN (200]

เส้นทางการส่งสัญญาณรอยบากมีบทบาทสำคัญในมะเร็งเต้านม ซึ่งเป็นเป้าหมายในการรักษา มันเกี่ยวข้องกับการเริ่มต้นและความก้าวหน้าของมะเร็งเต้านม กิจกรรมที่ผิดปกติของเส้นทางนี้เกี่ยวข้องกับพยาธิสภาพนี้ การยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณของ Notch โดยตัวยับยั้งแกมมา-ซีเครเตสและโดยโมโนโคลนอลแอนติบอดี 4 ที่มีลักษณะคล้ายเดลต้านั้นเป็นประโยชน์ต่อการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันกลุ่มลิมโฟบลาสติกและเนื้องอกที่เป็นของแข็ง กลไกของสารเหล่านี้รวมถึงการอุดตันของวัฏจักรเซลล์หรือการตายของเซลล์และการหยุดชะงักของการสร้างเส้นเลือดใหม่ ซันและคณะ ศึกษาศักยภาพการรักษาของ XN ในสายเซลล์มะเร็งเต้านม โดยเน้นถึงความสามารถในการยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์ บล็อกวัฏจักรของเซลล์ และกระตุ้นการตายของเซลล์ในหลอดทดลอง นอกจากนี้ยังกำหนดการลดลงของการเติบโตของเนื้องอกในร่างกาย นอกจากนี้ ยังได้ตรวจสอบความเป็นไปได้ของพรีนิลชัลโคนในการยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งเต้านมของมนุษย์โดยวิถีการส่งสัญญาณของ Notch เพื่อตรวจสอบว่า XN กำหนดเป้าหมายเส้นทางการส่งสัญญาณของ Notch หรือไม่ ใช้วิธี Notch 1 ที่ทำหน้าที่ได้โดยใช้ตัวยับยั้งแกมมา-ซีเครเตส (DAPT) เป็นตัวควบคุม จุดมุ่งหมายของการศึกษาคือเพื่อประเมินความเป็นไปได้ที่พรีนิลชาลโคนจะลดกิจกรรมการจับของยีน Notch1 ถึง CBF1 XN ได้รับการแสดงเพื่อยับยั้งการเพิ่มจำนวนและกระตุ้นการตายของเซลล์โดยการยับยั้งวิถี Notch 1 นอกจากนี้ โดยวิธี MTT และกล้องจุลทรรศน์แบบใช้แสง พบว่าพรีนิลชาลโคนยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์ในเซลล์มะเร็งเต้านม การศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่า Notch pathway inhibitors ยังเป็นตัวยับยั้งการแสดงออกของ EGFR ซึ่งเป็นองค์ประกอบที่กล่าวโทษอีกชนิดหนึ่งในมะเร็งเต้านม นอกจากนี้ XN ยังทำหน้าที่เกี่ยวกับโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายของเนื้องอกและยับยั้งการย้ายเซลล์โดยการเพิ่มการแสดงออกของโปรตีนเหล่านี้ การศึกษาเน้นให้เห็นถึงการปิดล้อมของวัฏจักรเซลล์ในระยะ G0/G1 และการชักนำให้เกิดการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสสำหรับเซลล์ MCF-7 และ MDA-MB-231 โดย XN [201]

3.1.7.แพนดูเรตินเอ

ต้านมะเร็งกิจกรรมของ pandurate A (PA, ตาราง S1 และ S2, สารประกอบ 7) ซึ่งเป็นไซโคลเฮกซานิลชาลโคนที่แยกได้จาก Boesenbergia pandurate ได้รับการศึกษาแล้ว พืชประกอบด้วย prenyl chalcones และ flavonoids อื่น ๆ เป็นโมเลกุลที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่สำคัญ ซึ่งอธิบายไว้ในวรรณกรรมว่ามีคุณสมบัติพิเศษที่เป็นพิษต่อเซลล์ใน PANC ของเซลล์ตับอ่อนของมนุษย์-1 [202,203] PA มีฤทธิ์ในมะเร็งผิวหนัง มะเร็งลำไส้ และมะเร็งต่อมลูกหมาก การวิเคราะห์โปรตีโอมิกแสดงให้เห็นว่า PA มีความเป็นพิษต่อเซลล์ในเซลล์เมลาโนมาซึ่งขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนสภาพของกระบวนการออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชันของไมโตคอนเดรียด้วยกิจกรรมของวิถีการหลั่งและการตายของเซลล์ที่เกิดจากกระบวนการออกซิเดชัน ในเรื่องนี้ แสดงให้เห็นแล้วว่าความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันอาจเป็นผลมาจากการกระตุ้น autophagy เป็นการตอบสนองรองต่อ ROS ที่เพิ่มขึ้น [204] วรรณกรรมบ่งชี้ว่าความเข้มข้น 9 ไมโครกรัม/มิลลิลิตรของ PA ยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์ MCF-7 และ HT-29 เซลล์อย่างสมบูรณ์ (สายเซลล์มะเร็งลำไส้ของมนุษย์)[205] ชาลโคนมีคุณสมบัติต้านมะเร็งในเซลล์ประเภทต่างๆ รวมถึงมะเร็งผิวหนัง มะเร็งลำไส้ และมะเร็งต่อมลูกหมาก [204] หลิวและคณะ เน้นย้ำถึงผลกระทบที่เป็นพิษต่อเซลล์ของ chalcone ต่อ MCF-7, T47D (มะเร็งเต้านมของมนุษย์) และ MCF-10A (เซลล์มะเร็งเต้านมที่ไม่ใช่เนื้องอก) ค่า IC50 ของ PA บน MCF-7 เซลล์คือ 15 ไมโครโมลาร์ที่24ชั่วโมงและ 11.5 ไมโครโมลาร์ที่ 48 ชั่วโมงในกรณีของเซลล์ T47D, IC50 คือ 17.5 ไมโครโมลาร์ที่ 24 ชั่วโมงและ 14.5 ไมโครโมลาร์ที่ 48 ชั่วโมง PA ไม่ส่งผลต่อการเพิ่มจำนวนของเซลล์ MCF-10A เพื่อระบุกลไกโดยที่ chalcone กระตุ้นการปิดกั้นวงจรของเซลล์ในเซลล์ MCF-7 ในระยะ GO/G1 การวิเคราะห์ Western blot ถูกนำมาใช้ ซึ่งมีวัตถุประสงค์เพื่อประเมินการปรับโปรตีนควบคุมในวัฏจักรของเซลล์ ผลลัพธ์แสดงว่าการบำบัดด้วย PA ทำให้เกิดการลดลงของไซคลิน D1 และการแสดงออกของ CDK4 และเพิ่มการแสดงออกของ p21Cip1 และ p27 ดังนั้นจึงอธิบายการปิดกั้นในระยะ G0/Gl PA ที่แยกจากกระชายดำทำให้เกิดการปิดกั้นรอบเซลล์ในเซลล์ PC ที่ไม่ขึ้นกับแอนโดรเจน-3 (มะเร็งต่อมลูกหมาก) และในเซลล์ DU145 ของมนุษย์ (สายเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมากของมนุษย์) การกระจายตัวของ DNA ระหว่างนิวคลีโอโซมเป็นเครื่องหมายของการตายของเซลล์ เนื่องจากชิ้นส่วน DNA ที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำถูกสกัดโดยการย้อมสีเซลล์ในสารละลายที่เป็นน้ำ เซลล์ apoptotic จึงสามารถระบุได้ด้วยฮิสโทแกรมความถี่ของเนื้อหา DNA ในรูปแบบของเซลล์ที่มีเนื้อหา DNA แบบแยกส่วน ประชากรเซลล์ MCF ของเฟสย่อย G1-7 ถูกวิเคราะห์ ปริมาณเฟส G1 ของเซลล์คือ 1.17 ±0.11 และในเซลล์ที่บำบัดด้วย PA (10,15 และ 20 ไมโครโมลาร์) เท่ากับ 1.84±0.18,2.62±0.21 และ 4.52±0.28 ตามลำดับ การเพิ่มขึ้นของการบำบัดด้วยคาลโคนเกิดจากการเพิ่มความเข้มข้นของการกระจายตัวของดีเอ็นเอบนสาย MCF-7 ซึ่งเป็นข้อเท็จจริงที่ยืนยันโดยประชากรเซลล์เฟสย่อย G1 [206]

ในบรรดาโปรตีนที่สำคัญของการบุกรุกและการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง การเหนี่ยวนำคือเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีน พวกเขาย่อยสลายส่วนประกอบของเมทริกซ์นอกเซลล์และอำนวยความสะดวกในการบุกรุกและการย้ายถิ่นของเซลล์ นอกจากนี้ การแสดงออกที่มากเกินไปของ metalloproteinases อาจทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิว-มีเซนไคม์ PA ยับยั้งการหลั่งและการกระตุ้นของ metalloproteinase 2 ทำให้เกิดการยับยั้งการย้ายถิ่นของเซลล์บุผนังหลอดเลือด การบุกรุก และการสร้างรูปร่างในเซลล์บุผนังหลอดเลือดจากสายสะดือของมนุษย์ (HUVEC) นอกจากนี้ ปริมาณคาลโคนที่เป็นพิษต่ำกว่าปกติก็เพียงพอที่จะปรับลดระดับเมทัลโลโปรตีน 2 ในเซลล์มะเร็งปอด [207]

3.1.8. คาร์ดาโมนิน

คาร์ดามอน(CD, ตาราง S1 และ S2, สารประกอบ 8) ชาลโคนจาก Campomanesia adamantium(Myrtaceae) เพิ่มการกระจายตัวของ DNA และลดกิจกรรม NF-kB ในเซลล์ PC-3 ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ถึงศักยภาพในการรักษาของ chalcone ในการรักษามะเร็งต่อมลูกหมาก [20] ซีดีถือเป็นหนึ่งในสารต้านเนื้องอกที่ออกฤทธิ์มากที่สุดซึ่งเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นไวรัส Epstein-Barr [208] ฤทธิ์ต้านมะเร็งของ CD มีความสัมพันธ์กับการชักนำให้เกิดการตายของเซลล์ การยับยั้งการเพิ่มจำนวนและการย้ายถิ่นของเซลล์ และอิทธิพลต่อวัฏจักรของเซลล์ ชาลโคนยังมีความสามารถในการลดความต้านทานของเซลล์มะเร็งต่อการรักษา เมื่อใช้ร่วมกับ 5-fluorouracil หรือ cis-platinum จะได้ฤทธิ์ต้านเนื้องอกที่เพิ่มขึ้น ตัวอย่างเช่น ซีดีมีความสามารถในการยับยั้งการดื้อต่อเคมีบำบัดของเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่อย่างมีนัยสำคัญ กระตุ้นการตายของเซลล์ กระตุ้น caspases 3 และ 9 อำนวยความสะดวกในการแสดงออกของโปรตีน Bax ยับยั้ง c-myc อย่างมีนัยสำคัญ และมีเฉพาะ 50 และ NF-kB [209 ]. ฮูและคณะ ศึกษาศักยภาพในการรักษาและกลไกระดับโมเลกุลของซีดีในเซลล์มะเร็งกระเพาะอาหารที่ดื้อต่อฟลูออโรยูราซิล 5- ความไวของ BGC-823/5-fluorouracil ถึง 5-fluorouracil ได้รับการยืนยันโดยการเพิ่มการตายของเซลล์และปิดกั้นวัฏจักรของเซลล์เมื่อมีซีดี chalcone เพิ่มความไวของเซลล์มะเร็งเป็น 5-fluorouracil โดยการยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณ Wnt/ -catenin (ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการสร้างเนื้องอก) และการกลายพันธุ์ที่กระตุ้นในยีน Wnt/ -catenin สัมพันธ์กับการดื้อต่อการรักษาด้วยยาต้านมะเร็ง . ยับยั้งการแสดงออกของ P-glycoprotein, -catenin และ TCF-4 นอกจากนี้ CD บล็อกการก่อตัวของสารเชิงซ้อน -catenin/TCF-4 โดยเฉพาะ ซึ่งทำให้เกิดสัญญาณ Wnt/ -catenin ที่ผิดปกติ [210] ห้องนอนและอื่น ๆ ตรวจสอบฤทธิ์ต้านการงอกขยายและการตายของเซลล์ของซีดีต่อเซลล์ HepG2 ฤทธิ์ยับยั้งของ

ชาลโคนบนการเพิ่มจำนวนเซลล์ HepG2 มีนัยสำคัญหลังจาก 72 ชั่วโมง ความเป็นพิษต่อเซลล์คล้ายกับของ 5-ฟลูออโรราซิล ค่าที่กำหนดสำหรับสารเคมีบำบัดอื่นๆ ที่ใช้เป็นมาตรฐาน (เช่น โซราเฟนิบ) มีค่าต่ำกว่ามาก นอกจากนี้ ผลที่เป็นพิษต่อเซลล์ของสารประกอบคือการคัดเลือกในเซลล์เนื้องอก และไม่ส่งผลเชิงลบต่อเซลล์ปกติ ซึ่งเป็นข้อได้เปรียบของซีดีเมื่อเปรียบเทียบกับ 5-ฟลูออโรราซิล การสะสมของซีดีในระยะ G1 ของวัฏจักรเซลล์ถูกสังเกตหลังจาก 72 ชั่วโมง และบ่งชี้การยับยั้งการเติบโตของเซลล์ HepG2 โดยป้องกันการแบ่งตัวของเซลล์ [211]

การศึกษาการเทียบท่าเปรียบเทียบของซีดีและ5-ฟลูออโรราซิลและการโต้ตอบกับ BaxBH3 แสดงให้เห็นว่า 5-ฟลูออโรยูราซิลมีพลังงานยึดเหนี่ยวสูงกว่าซีดี ชาลโคนสร้างพันธะไฮโดรเจนสามพันธะ (Phe30, Val50 และ Gln52) ปฏิกิริยาระหว่าง CD และ Bcl ทำได้โดยพันธะไฮโดรเจนสามพันธะ (Asp15, Gln18 และ Ser28) และในกรณีของ 5-fluorouracil ทำได้โดยพันธะสี่พันธะ นอกจากนี้ ในกรณีของปฏิกิริยานี้ พลังงานการจับของซีดีจะต่ำกว่าในกรณีของ 5-fluorouracil สาเหตุนี้อาจเกิดจากสารอะโรมาติกตกค้างในโครงสร้างของคาลโคน ซึ่งเกี่ยวข้องกับพันธะ II ซึ่งมีความสามารถในการทำให้กระเป๋าแอคทีฟมีเสถียรภาพและทำให้พลังงานยึดเหนี่ยวลดลง ผลลัพธ์ของการศึกษาซิลิโกแสดงให้เห็นว่า 5-fluorouracil มีพลังงานยึดเหนี่ยวที่สูงกว่า caspase 3 เมื่อเทียบกับ CD CD แสดงพันธะไฮโดรเจนสองพันธะในอันตรกิริยากับ caspase 3(Cys163 และ Arg64) คาลโคนยังมีพันธะ II-II กับ TYR204 พลังงานจับอิสระของ 5-fluorouracil เหนือกว่าของ CD ซึ่งอธิบายได้จากการทำให้คงตัวของกระเป๋าแอคทีฟโดยสารอะโรมาติกสองตัวในโครงสร้างของคาลโคน [212]

3.1.9. ลอนโชคาร์ปิน

Lonchocarpin (ตารางที่ S1 และ S2 สารประกอบ 9) เป็นคาลโคนธรรมชาติที่สกัดจาก Lochiocarpus sericeus ผลกระทบที่เป็นพิษต่อเซลล์ของ chalcone นี้ได้รับการอธิบายไว้ในเซลล์ neuroblastoma และมะเร็งเม็ดเลือดขาว เป็นที่ทราบกันว่า 24 ชั่วโมงหลังการรักษาด้วยลอนโชคาร์ปิน 50 uM บนเส้นนิวโรบลาสโตมาของ SK-N-SH จะเกิดการชักนำให้เกิดฟอสโฟรีเลชั่น AMPK ซึ่งเพิ่มการดูดซึมกลูโคสและยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน ชาลโคนยังมีความสามารถในการลดความมีชีวิตของเซลล์ สำหรับสายพันธุ์ของเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก HCT116, SW480 และ DLD ลอนโชคาร์ปินจะลดความมีชีวิตของเซลล์ลง 20μM การศึกษาแสดงให้เห็นว่าลอนโชคาร์ปินมีความสามารถในการยับยั้งเซลล์มะเร็งปอด H292 ในหลอดทดลอง โดยแคสเปส-3-การตายของเซลล์ที่เหนี่ยวนำให้เกิดการตายของเซลล์ นอกจากนี้ ยังพบว่า lonchocarpin ยับยั้งการส่งสัญญาณ Wnt/ -catenin ในร่างกาย ในแบบจำลองตัวอ่อนของ Xenopus laevis การฉีดชาลโคนเข้าไปในโมเดลตัวรับจำเพาะของ Wnt8-ที่ฉีดร่วม (SO1234) ส่งผลให้เกิดการปราบปราม 82 เปอร์เซ็นต์ของการกระตุ้นยีนตัวรับสัญญาณ Wnt/ -catenin [213]

ในการศึกษาโดย Chen et al. ผลลัพธ์ของการวิเคราะห์ 3D-QSAR ระบุว่า C-4, C-5, C-11, C-1/ และ C ไม่ชอบน้ำ -2 ปฏิสัมพันธ์ใน lonchocarpin อันตรกิริยานี้เพิ่มความสามารถในการเป็นพิษต่อเซลล์ของสารประกอบนี้ โดยมีส่วนสนับสนุน 23 เปอร์เซ็นต์ในแบบจำลอง การศึกษาการเทียบท่าสำหรับลอนโชคาร์ปินให้ผลลัพธ์เช่นเดียวกับแบบจำลอง 3D-QSAR ที่ไม่ชอบน้ำ โดยมีพื้นผิวที่ไม่ชอบน้ำใน C-4, C-5, C-11, C-1' และ C-2'ภูมิภาคของ loncocarpine โต้ตอบกับคอมเพล็กซ์ Bcl-2 วงจรที่ไม่ชอบน้ำของโปรตีน Bcl-2 ก่อให้เกิดสารเชิงซ้อนที่มีเปปไทด์ BaxBH3 ซึ่งสามารถถูกขัดจังหวะโดยสารประกอบนาวิโทแคล็กซ์สังเคราะห์หรือลอนโชคาร์ปิน นี่แสดงให้เห็นว่าวงที่ไม่ชอบน้ำของสมาชิกในครอบครัว Bcl-2 เป็นเป้าหมายสำหรับการตายของเซลล์ H292 ที่เกิดจาก loncocarpine และด้วยเหตุนี้สำหรับการกระตุ้น caspase 3 [214]

ชาลโคนธรรมชาติอื่นๆ ที่มีคุณสมบัติต้านมะเร็ง ได้แก่ บิวทีน (ตารางที่ S1 และสารประกอบ S2 10) ไอโซลิควิริติจีนิน (ตารางที่ S1 และ S2 สารประกอบ 11) ฟลาโวคาอิน (ตารางที่ S1 และ S2 สารประกอบ 12) และไอโซบาวาคัลโคน (ตารางที่ S1 และ S2 สารประกอบ 13) [155].

คลิกลิงค์เพื่อรับ part 3:https://www.xjcistanche.com/news/part3-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54978140.html