Part1: กิจกรรมต้านมะเร็งของ Chalcones ธรรมชาติและสังเคราะห์

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม ติดต่อtina.xiang@wecistanche.com

เชิงนามธรรม: มะเร็งเป็นภาวะที่เกิดจากกลไกหลายอย่าง (พันธุกรรม ภูมิคุ้มกัน การเกิดออกซิเดชัน และการอักเสบ)การรักษาด้วยยาต้านมะเร็งมีวัตถุประสงค์เพื่อทำลายหรือหยุดการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง การดื้อต่อการรักษาเป็นสาเหตุสำคัญของความไร้ประสิทธิภาพของการรักษามาตรฐานในปัจจุบัน การรักษาแบบกำหนดเป้าหมายจะมีประสิทธิภาพมากที่สุดเนื่องจากมีผลข้างเคียงน้อยและมีความต้านทานต่ำ ในบรรดาสารประกอบธรรมชาติที่มีโมเลกุลขนาดเล็ก ฟลาโวนอยด์มีความน่าสนใจเป็นพิเศษในการระบุสารต้านมะเร็งชนิดใหม่ Chalcones เป็นสารตั้งต้นของฟลาโวนอยด์ทั้งหมดและมีกิจกรรมทางชีวภาพมากมาย ฤทธิ์ต้านมะเร็งของ chalcones เกิดจากความสามารถของสารเหล่านี้ในการออกฤทธิ์ต่อหลายเป้าหมาย chalcones ธรรมชาติ เช่น licochalcones, xanthohumol (XN), pandurate (PA) และ loncocarpine ได้รับการศึกษาและมอดูเลตอย่างกว้างขวาง การปรับเปลี่ยนโครงสร้างพื้นฐานของ chalcones เพื่อให้ได้สารประกอบที่มีคุณสมบัติเป็นพิษต่อเซลล์ที่เหนือกว่าได้ดำเนินการโดยมอดูเลตเรซิดิวอะโรมาติก แทนที่อะโรมาติกเรซิดิวด้วยเฮเทอโรไซเคิล และได้มาซึ่งโมเลกุลไฮบริด มีอนุพันธ์ของคาลโคนจำนวนมากที่มีสารตกค้าง เช่น ไดอาริลอีเทอร์ ซัลโฟนาไมด์ และเอมีน ซึ่งมีประโยชน์ต่อฤทธิ์ต้านมะเร็ง การดัดแปลงกลุ่มอะมิโนในโครงสร้างของอะมิโนคาลโคนนั้นดีเสมอสำหรับสารต้านมะเร็งกิจกรรม. นี่คือเหตุผลที่ได้รับโมเลกุลไฮบริดของ chalcone ที่มีไนโตรเจนเฮเทอโรไซเคิลต่างกันในโมเลกุล จากสิ่งเหล่านี้ azoles (imidazole, oxazoles, tetrazoles, thiazoles, 1,2,3-triazoles และ 1,2,4-triazoles) มีความสำคัญเป็นพิเศษสำหรับการระบุสารต้านมะเร็งชนิดใหม่

คีย์เวิร์ด: ชาลโคน; azole;มะเร็ง;สายเซลล์; ฤทธิ์ทางชีวภาพ ปฏิสัมพันธ์ลิแกนด์กับตัวรับ

คลิกเพื่อเรียนรู้เพิ่มเติมผลิตภัณฑ์ผลกระทบ

1. บทนำ

มะเร็งเป็นปัญหาสาธารณสุขที่สำคัญซึ่งมีการรักษาที่มีประสิทธิภาพเพียงเล็กน้อย การพยากรณ์โรคที่ไม่ดี และอัตราการเสียชีวิตสูง [1] เซลล์มะเร็งจำนวนมากปรับการเผาผลาญให้เข้ากับผลกระทบของ Warburg ซึ่งรวมถึงการดูดซึมกลูโคสและสารอาหารที่เพิ่มขึ้น และการผลิตกรดแลคติก แม้จะอยู่ภายใต้สภาวะแอโรบิก [2] ความรู้ที่ถูกต้องเกี่ยวกับระบาดวิทยาของมะเร็งให้ข้อมูลที่จำเป็นเกี่ยวกับสาเหตุที่เป็นไปได้และแนวโน้มของประชากรสำหรับโรคนี้ ทำให้เกิดการแทรกแซงที่เป็นประโยชน์ในการระบุวิธีการป้องกัน ติดตาม และวินิจฉัยที่มีประสิทธิภาพ [3] สาเหตุของโรคมะเร็งได้รับอิทธิพลจากปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อม ตัวอย่างเช่น พบข้อมูลทางพันธุกรรมที่เปลี่ยนแปลงไปในเซลล์มะเร็ง |4] ด้วยเหตุผลนี้ การศึกษาจำนวนมากได้แสดงลักษณะการเปลี่ยนแปลงของจีโนมในมะเร็งตั้งแต่เส้นทางการส่งสัญญาณที่ก่อให้เกิดเซลล์มะเร็งไปจนถึงสเปกตรัมของการกลายพันธุ์ในมะเร็งชนิดย่อยต่างๆ[5] นอกจากนี้ ในกระบวนการก่อมะเร็ง เส้นทางการอักเสบและภูมิคุ้มกันสัมพันธ์กับส่วนประกอบของเซลล์และร่างกายจำนวนมาก และมีเส้นทางการส่งสัญญาณร่วมกัน ในกรณีของการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับโรคเนื้องอก กระบวนการจะใช้เวลานานและรุนแรง [6] การอักเสบและมะเร็งเป็นที่ทราบกันดีว่ามีความสัมพันธ์กันในสองวิธี: ทางเดินภายในและทางเดินภายนอก ทางเดินภายนอกเปิดใช้งานโดยการเริ่มต้นของกระบวนการเนื้องอกวิทยาโดยการอักเสบ. ในกรณีของวิถีทางที่แท้จริง ความบกพร่องทางร่างกายและการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมจะกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณและทำให้เกิดการตอบสนองต่อการอักเสบเพิ่มขึ้น [7] ปัจจัยอีกประการหนึ่งของโรคมะเร็งคือการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งสัมพันธ์กับวิถีเมแทบอลิซึมในเซลล์มะเร็ง [8] ในผู้ป่วยมะเร็ง เซลล์จำนวนมากจะถูกปล่อยเข้าสู่กระแสเลือดทุกวัน สำหรับการก่อตัวของการแพร่กระจาย เซลล์มะเร็งออกจากตำแหน่งหลัก เข้าสู่กระแสเลือด อยู่ภายใต้ความดันของหลอดเลือด ปรับให้เข้ากับสภาพแวดล้อมของเซลล์รอง และรบกวนเซลล์ภูมิคุ้มกัน 9] การเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็งยังเกิดจากการสะสมของสายพันธุ์ออกซิเจนซึ่งมีความสามารถในการบิดเบือนโมเลกุลขนาดใหญ่และทำให้เซลล์ตายได้ [10] ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยาและชนิดไนโตรเจน (ROS/RNS) เกิดจากเซลล์อักเสบและเซลล์เยื่อบุผิว ROS/RNS ทำให้เกิด DNA denaturation ในอวัยวะภายใต้แรงกดดันของกระบวนการอักเสบและทำให้เกิดการเริ่มต้นของสารก่อมะเร็ง ความเสียหายของดีเอ็นเอ โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับ 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine และ 8-nitroguanidine แสดงให้เห็นว่าเป็นกลไกระดับโมเลกุลสำหรับมะเร็ง[ 11]. การตายของเซลล์หรือการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้เป็นหนึ่งในวิธีการสำคัญในการควบคุมการก่อมะเร็งและเป็นการหดตัวของเซลล์ซึ่งทำให้เกิดการกระจายตัวของดีเอ็นเอและการควบแน่นของโครมาติน [12,13] มีสองวิถีทางอะพอพโทติกที่สำคัญ (การตายของตัวรับและวิถีทางไมโตคอนเดรีย) การศึกษาจำนวนมากได้ระบุเป้าหมายที่เป็นไปได้หลายประการสำหรับการรักษาด้วยยาต้านมะเร็ง [14] การดำเนินการตามเป้าหมายเหล่านี้มีจุดมุ่งหมายเพื่อทำลายหรือหยุดการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง [15] แคสเปสซึ่งเป็นกลุ่มของซิสเทอีนโปรตีเอสที่ย่อยสลายโปรตีนในเซลล์ เป็นเป้าหมายที่สำคัญสำหรับการบำบัดมะเร็งเนื่องจากมีบทบาทสำคัญในการส่งสัญญาณอะพอพโทติก [16] ทางเดินของ PI3K/AKT ยังถือเป็นหนึ่งในกลไกสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการย้ายเซลล์ การบุกรุก และการเปลี่ยนแปลงผ่านเยื่อบุผิวมีเซนไคม์ในปอด นอกจากนี้ เส้นทางการส่งสัญญาณนี้สัมพันธ์กับการเพิ่มจำนวนและการแพร่กระจายในมะเร็งเซลล์ไต การตายของเซลล์ในมะเร็งคอหอย และส่งผลต่อการลุกลามของเซลล์มะเร็งในโพรง [17]

เป้าหมายที่สมเหตุสมผลของการบำบัดต้านมะเร็งคือการดำเนินการกับเซลล์มะเร็งโดยไม่กระทบต่อส่วนประกอบที่ไม่ใช่เซลล์ของเนื้องอกหรือสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก [18] เซลล์มะเร็งที่เกิดขึ้นจากเซลล์ปกตินั้นยากต่อการรักษาด้วยเคมีบำบัดแบบเดิม สารเหล่านี้ทำหน้าที่ผ่านกลไกต่างๆ เช่น การปิดกั้นวัฏจักรของเซลล์ในระยะต่างๆ กระตุ้นการตายของเซลล์และป้องกันการเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็ง และขัดขวางการสร้างโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่ [19] ทั้งเคมีบำบัดและรังสีบำบัดทำให้เกิดการบิดเบือนของ DNA และทำให้เกิดการอุดตันของวงจรเซลล์หรือการตายของเซลล์ อย่างไรก็ตาม การรักษามะเร็งยุคใหม่นั้นอาศัยผลของเซลล์เนื้องอกภายในที่เพิ่มขึ้นโดยการรวมสารที่มีกลไกการออกฤทธิ์ที่เป็นเอกลักษณ์ หรือมีวิธีการติดตั้งการดื้อต่อการรักษาที่เป็นที่รู้จัก [20]

ยาที่เป็นพิษต่อเซลล์ถูกจำแนกตามกลไกการออกฤทธิ์ เป็นสารอัลคิเลต โลหะหนัก (แพลตตินัม) แอนติเมตาบอไลต์ ยาปฏิชีวนะที่เป็นพิษต่อเซลล์ และตัวบล็อกวัฏจักรเซลล์ สารประกอบที่เป็นพิษต่อเซลล์ส่วนใหญ่ทำหน้าที่เกี่ยวกับความสมบูรณ์ของ DNA และการแบ่งเซลล์ในเซลล์มะเร็ง [21] การใช้แพลตตินั่มคอมเพล็กซ์ทางคลินิกเพื่อเสริมในยาต้านมะเร็งขึ้นอยู่กับความสามารถในการทำให้เซลล์เนื้องอกตาย เนื่องจากสารประกอบเหล่านี้มีกิจกรรมที่หลากหลาย |22] สาเหตุของความไม่มีประสิทธิภาพของการรักษามะเร็งคือการแพร่กระจาย การกลับเป็นซ้ำ ความแตกต่าง ความต้านทานต่อเคมีบำบัดและการฉายรังสี และความสามารถของระบบภูมิคุ้มกันลดลง ความล้มเหลวในการรักษาทั้งหมดเหล่านี้สามารถอธิบายได้ด้วยลักษณะของเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็ง [23-25] เซลล์ต้นกำเนิดจากเยื่อหุ้มเซลล์เป็นเซลล์ชนิดหนึ่งที่ใช้กันทั่วไปในเวชศาสตร์ฟื้นฟู เป็นที่ทราบกันดีว่าเซลล์เหล่านี้มีฤทธิ์กดขี่ต่อเซลล์มะเร็ง [26] การดื้อต่อการรักษายังคงเป็นปัจจัยจำกัดหลักในการรักษาผู้ป่วยโรคมะเร็ง การรักษามาตรฐานในปัจจุบัน (การผ่าตัด เคมีบำบัด และรังสีรักษา) ไม่เพียงพอเนื่องจากผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์และเป็นพิษ การแพ้ของผู้ป่วย และอัตราการรอดชีวิตในระยะยาวต่ำ [27-30] การบำบัดด้วยการผ่าตัดและการฉายรังสีมีจุดมุ่งหมายเพื่อกำจัดมะเร็งที่แปลเป็นภาษาท้องถิ่น และระยะที่ลุกลามของโรคสามารถควบคุมได้ด้วยเคมีบำบัดเท่านั้น [31] ในกระบวนการขนส่งของสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพ การแพร่กระจายของสารประกอบนี้อาจทำให้เกิดปฏิกิริยาที่ไม่จำเพาะเจาะจง ซึ่งจะนำไปสู่การลดประสิทธิภาพและอาการไม่พึงประสงค์ [32] ในบรรดาการรักษาต้านมะเร็ง การรักษาแบบกำหนดเป้าหมายจะมีประสิทธิภาพมากที่สุดเนื่องจากมีผลข้างเคียงจำนวนน้อย มีความมีชีวิตที่ดี ได้รับยาในปริมาณต่ำ และการติดตั้งการดื้อยาทำได้ยากกว่า [33] ตัวอย่างเช่น นาโนเมดิซีนถูกใช้เป็นพาหะสำหรับการขนส่งสารกระตุ้นภูมิคุ้มกันแบบกำหนดเป้าหมายเพื่ออำนวยความสะดวกในการตอบสนองต่อภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอก มีการศึกษากลยุทธ์มากมายเพื่อลดความเป็นพิษของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง สูตรนาโนของแอนติเจน, ไซโตไคน์, คีโมไคน์, นิวคลีโอไทด์ และตัวเร่งปฏิกิริยารีเซพเตอร์คล้ายโทรลล์แสดงผลลัพธ์ที่น่าพอใจ [34] ในปัจจุบัน การระบุตัวยาทางเลือกใหม่ซึ่งมีประสิทธิภาพมากกว่าและมีพิษน้อยกว่า กำลังดึงดูดความสนใจเพิ่มขึ้น เป้าหมายนี้ท้าทายที่จะบรรลุเนื่องจากความซับซ้อนของการก่อตัวของเนื้องอก [35] โมโนโคลนอลแอนติบอดีและการป้องกันเคมีบำบัดด้วยสารประกอบธรรมชาติเป็นแนวทางที่สำคัญสองประการสำหรับการรักษาและป้องกันมะเร็ง [36] หนึ่งในกลยุทธ์ที่สำคัญในเรื่องนี้คือการใช้ไฟโตเคมิคอลที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพ เนื่องจากมีความเป็นพิษต่ำและมีผล pleiotropic ในกระบวนการเซลล์ต่างๆ ที่ขัดขวางการเริ่มมีอาการและความก้าวหน้าของมะเร็ง การแทรกแซงการก่อมะเร็งผ่านอาหารหรือการเสริมด้วยสารประกอบธรรมชาติเรียกว่า chemoprevention [37-41] มีการระบุสารประกอบพืชมากกว่า 3000 ชนิดที่มีคุณสมบัติต้านมะเร็ง [42] ในบรรดาสารประกอบเหล่านี้ฟลาโวนอยด์มีตัวแทนจำนวนมากที่มีคุณสมบัติเป็นพิษต่อเซลล์ในเซลล์มะเร็งของมนุษย์หลายชนิด และไม่มีหรือลดผลกระทบต่อเซลล์ปกติ [43] ฟลาโวนอยด์เป็นสารประกอบโพลีฟีนอลและเป็นตัวแทนของเมแทบอไลต์ทุติยภูมิที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพในพืชที่มีโครงสร้างพื้นฐานของไดฟีนิลโพรเพน (C6-C3-C6) และมีน้ำหนักโมเลกุลต่ำ พวกมันถูกสังเคราะห์ทางชีวเคมีจากฟีนิลโพรพานอยด์ และคาลโคนเป็นฟลาโวนอยด์กลุ่มแรกที่ก่อตัวขึ้น [44-51] สารตั้งต้นทั่วไปของฟลาโวนอยด์คือฟีนิลอะลานีน และแคลเซียมซินธิเทส แคลเซียมไอโซเมอเรส และฟลาวาน 3 ไฮโดรเลสถือเป็นเอนไซม์หลักสำหรับการสังเคราะห์ทางชีวภาพ [52-56] สำหรับฟลาโวนอยด์หลายชนิด สะพานจะก่อตัวเป็นวงแหวนไพรานิกหรือวงแหวนไบโรนิก [57] ขึ้นอยู่กับโครงสร้างพื้นฐาน สารประกอบเหล่านี้ถูกจำแนกเป็น chalcones, aurones, flavanones, flavones, isoflavones, dihydroflavonols, flavonols, leucoanthocvanidins, anthocyanidins และ flavan-3-ols (รูปที่ 1)[58-61]

ความหลากหลายทางโครงสร้างของสารประกอบเหล่านี้มาจากผลรวมของเอนไซม์สังเคราะห์ฟลาโวนอยด์ที่ทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยาและความจำเพาะต่างกัน [62] การบริโภคฟลาโวนอยด์ในอาหารเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่ลดลงของโรคเรื้อรัง เช่น โรคหัวใจและหลอดเลือด โรคเกี่ยวกับระบบประสาท โรคหอบหืด โรคภูมิต้านตนเอง และมะเร็ง (โดยเฉพาะมะเร็งปอด ต่อมลูกหมาก กระเพาะอาหาร และมะเร็งเต้านม)[63-71] สารฟลาโวนอยด์ยังเป็นที่รู้จักว่ามีฤทธิ์ทางชีวภาพมากมาย เช่น ต้านการแพ้ ต้านการอักเสบ ต้านแบคทีเรีย ต้านสารก่อมะเร็ง สารต้านอนุมูลอิสระ ต้านเบาหวาน ยาลดความดันโลหิต ภูมิคุ้มกัน ภูมิคุ้มกันตับ ต้านโรคอ้วน ฮอร์โมน (เช่น ฤทธิ์คล้ายเอสโตรเจน) และ คุณสมบัติต่อต้านริ้วรอย[72-85] มีการศึกษาจำนวนมากที่แสดงให้เห็นว่าฟลาโวนอยด์ยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์เนื้องอก ในหลอดทดลอง และในร่างกาย [86] สารประกอบโมเลกุลขนาดเล็กตามธรรมชาติในคลาสของฟลาโวนอยด์ถือว่ามีผลทางสรีรวิทยาที่โดดเด่น มีคุณสมบัติที่ไม่ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์ในร่างกายมนุษย์ และได้รับความสนใจเพิ่มขึ้นในการระบุสารต้านมะเร็งชนิดใหม่ กลไกการต้านมะเร็งของฟลาโวนอยด์รวมถึงการยับยั้งการเติบโตของเซลล์และการเพิ่มจำนวนโดยการปิดกั้นวัฏจักรของเซลล์ การกระตุ้นการตายของเซลล์และการสร้างความแตกต่าง หรือการรวมกลไกเหล่านี้ [87,88] นอกจากนี้ การศึกษาทางระบาดวิทยายังแสดงให้เห็นว่าสารฟลาโวนอยด์ตามธรรมชาติมีศักยภาพในการต้านอนุมูลอิสระสูง ซึ่งสัมพันธ์กับอุบัติการณ์ของมะเร็งที่ต่ำ [89,90] ฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระของฟลาโวนอยด์เป็นผลมาจากความสามารถในการบริจาคอะตอมไฮโดรเจนจากกลุ่มไฮดรอกซีไปยังอนุมูลอิสระ ซึ่งเป็นกลไกที่อำนวยความสะดวกโดยการคอนจูเกตแบบขยายที่ได้รับจากอิเล็กตรอน II จากฟลาโวนอยด์ [91] เป็นที่ทราบกันดีว่าฟลาโวนอยด์มีความสามารถในการต้านอนุมูลอิสระที่สำคัญในแอนไอออนซูเปอร์ออกไซด์ อนุมูลไฮดรอกซิล และอนุมูลเปอร์ออกซี นอกจากนี้ ฟลาโวนอยด์ยังมีประสิทธิภาพมากกว่ากรดแอสคอร์บิกในการทำให้เป็นกลางอนุมูลอิสระที่เกิดจากความเครียดออกซิเดชัน [92] ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ได้มีการรับรู้และตรวจสอบฤทธิ์ต้านมะเร็งของฟลาโวนอยด์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งคุณสมบัติในการต้านมะเร็ง มีการระบุศักยภาพทางคลินิกในการรักษาด้วยยาต้านมะเร็ง ตัวอย่างเช่น LFG-500(C30H32N2O5)เป็นฟลาโวนอยด์สังเคราะห์ที่มีคุณสมบัติต้านการอักเสบและต้านมะเร็ง สารประกอบนี้ยังมีศักยภาพในการต้านไฟฟ้าสถิต 93] ฤทธิ์ทางชีวภาพของฟลาโวนอยด์ขึ้นอยู่กับระดับของไฮดรอกซิเลชัน ชั้นโครงสร้าง ธรรมชาติและตำแหน่งของหมู่แทนที่ที่มีอยู่ การคอนจูเกต และระดับของการเกิดพอลิเมอไรเซชัน [94] ฟลาโวนอยด์ในอาหารหลายชนิดมีอยู่ในรูปแบบไกลโคซิดิก ที่ซึ่งแซคคาไรด์ถูกจับกับหมู่ฟีนอลหรือไฮดรอกซีของสารประกอบ [95,96] โครงสร้างของแซ็กคาไรด์เป็นปัจจัยกำหนดการดูดซึมของฟลาโวนอยด์ [97] ปัจจุบัน ฟลาโวนอยด์เป็นส่วนประกอบสำคัญของสูตรยา เครื่องสำอาง และยาต่างๆ [98,99] ความเป็นพิษต่ำของสารประกอบเหล่านี้ถือเป็นข้อได้เปรียบหลักของกลุ่มนี้[100] ในบางกรณี ไกลโคซิเลชันของฟลาโวนอยด์มีหน้าที่ในการลดผลกระทบที่เป็นพิษและไม่พึงประสงค์ของสารประกอบเหล่านี้ [101]

Chalcones(13-diphenyl-2-propen-1-one) เป็นหนึ่งในกลุ่มที่สำคัญที่สุดของสารประกอบฟลาโวนอยด์ที่มีอยู่ในผลไม้ ผัก และชา [12] และเป็นตัวแทนของสารตั้งต้นทางชีวภาพของฟลาโวนอยด์และไอโซฟลาโวนอยด์ [103]. พวกมันคือไฟโตเคมิคัลไลโปฟิลิกที่ประกอบด้วยอะโรมาติกเรซิดิวสองตัว (อัลดีไฮด์และอะซีโตฟีโนน) ที่เชื่อมต่อกันด้วยระบบคาร์บอนิลที่ไม่อิ่มตัวของคาร์บอนสามอะตอม (รูปที่ 2)[102,104]

, -หมู่คาร์บอนิลไม่อิ่มตัวเป็นตัวรับไมเคิลที่ดีและมีส่วนร่วมในการเติมนิวคลีโอฟิล [105] พบ Chalcones ในรูปแบบไอโซเมอร์สองรูปแบบ (cis และ trans) การเปลี่ยนรูปมีความเสถียรทางอุณหพลศาสตร์มากกว่าและโดยปริยาย การกำหนดค่าที่โดดเด่นสำหรับสารประกอบเหล่านี้ (รูปที่ 3) [106-108]

ความสำคัญของสารประกอบเหล่านี้มาจากเคมีอย่างง่าย การสังเคราะห์อย่างง่าย และความสามารถในการแทนที่อะตอมไฮโดรเจนจำนวนมาก ทำให้เกิดอนุพันธ์ออกฤทธิ์ทางชีวภาพจำนวนมาก [109] แง่มุมที่สำคัญที่เกี่ยวข้องกับคาลโคนคือความเป็นไปได้ของสารประกอบเหล่านี้เพื่อสร้างพันธะคาร์บอน-คาร์บอน คาร์บอนซัลเฟอร์ และคาร์บอน-ไนโตรเจนอย่างง่ายดาย สิ่งเหล่านี้เป็นสารตั้งต้นสำหรับการสังเคราะห์สารประกอบเฮเทอโรไซคลิกต่างๆ เช่น ไพริมิดีน ไพริดีน เบนโซไดอะซีพีน ไพราโซล 2-ไพราโซลิน อิมิดาโซล และฟลาโวนอยด์อื่นๆ ทั้งหมด|110-114 ไอโซเมอไรเซชันของคาลโคนกับฟลาโวโนนที่สอดคล้องกันเมื่อมีกรดหรือเบสอธิบายความสำคัญของสารประกอบเหล่านี้เป็นลิแกนด์ (รูปที่ 4)[115] ตัวอย่างเช่น Pandey และคณะ ได้รับ 5-nitro-flavanones โดย refluxing 2-hydroxy chalcones เมื่อมีกรดซัลฟิวริกเข้มข้น [116]

เนื่องจากโครงสร้างที่ยืดหยุ่น chalcones สามารถจับกับเอ็นไซม์และตัวรับจำนวนมากได้อย่างมีประสิทธิภาพ ซึ่งอธิบายการใช้งานทางชีววิทยามากมายของสารประกอบเหล่านี้ [117] คำอธิบายอีกประการสำหรับกิจกรรมทางเภสัชวิทยาของสารประกอบเหล่านี้คือการคอนจูเกตระหว่างพันธะคู่และหมู่คาร์บอนิลที่มีอยู่ในโครงสร้าง[118] ฤทธิ์ทางชีวภาพของคาลโคนขึ้นอยู่กับตำแหน่ง จำนวน และลักษณะของหมู่แทนที่บนสารอะโรมาติกสองตัว (อัลดีไฮด์และอะซีโตฟีโนน) ข้อมูลจากวรรณคดีแสดงให้เห็นว่ามีการระบุ chalcone ธรรมชาติและสังเคราะห์จำนวนมากด้วยการประยุกต์ใช้ทางคลินิกและทางเภสัชกรรม สารประกอบเหล่านี้มีสารต้านมะเร็ง ต้านแบคทีเรีย ต้านไวรัส ยาลดไข้ ยาลดความดันโลหิต ต้านโรคอัลไซเมอร์ ต้านการอักเสบ ต้านเอชไอวี สารต้านอนุมูลอิสระ เอสโตรเจนและกิจกรรมป้องกันระบบประสาท Chalcones มีความสามารถในการยับยั้ง -glucosidase, MAO-B (monoamine oxidase), tubulin และ tyrosine kinase [118-137] ในทางกลับกัน chalcones มีคุณสมบัติในการออกซิไดซ์ภายใต้เงื่อนไขบางประการ ผลกระทบนี้อาจเชื่อมโยงกับฤทธิ์ต้านเนื้องอกของสารประกอบเหล่านี้และขึ้นอยู่กับกลไกต่างๆ เช่น การก่อตัวซูเปอร์ออกไซด์ที่เพิ่มขึ้น การสูญเสียกลูตาไธโอนในเซลล์ และการสร้างอนุมูลจากฟีนออกไซด์ นอกจากนี้ การศึกษาที่มีอยู่ได้แสดงให้เห็นกิจกรรมที่เป็นเป้าหมายของ chalcone กับไคเนส ไมโครทูบูล โปรตีนที่ดื้อต่อการรักษาพอลิเทอราพี และเส้นทางการส่งสัญญาณต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับการอยู่รอดและการตายของเซลล์[138] โครงสร้างที่น่าสนใจของสารประกอบเหล่านี้และกิจกรรมทางชีวภาพต่างๆ ได้นำไปสู่การอนุมัติยาใหม่จากกลุ่ม chalcone เช่น metochalcone (ยาต้านอาการคอแห้ง) และ sofalcone (ยาต้านแผลเป็น) (รูปที่ 5) [139,140]

ข้อมูลจากวรรณคดีระบุว่าการแทนที่อะโรมาติกเรซิดิวของ chalcones ด้วยเฮเทอโรไซเคิลกำหนดการก่อตัวของโมเลกุลที่มีคุณสมบัติทางชีวภาพพิเศษ [141]

โมเลกุลลูกผสมมีความสามารถในการแก้ปัญหาการดื้อยาได้ เนื่องจากเภสัชตำรับยาที่ต่างกันมีกลไกการออกฤทธิ์หลายอย่าง เนื่องจากการผสมพันธุ์ของโมเลกุลเป็นวิธีที่สำคัญในการระบุตัวยารักษาโรคใหม่ จึงมีโมเลกุลลูกผสมจำนวนมากในการทดลองทางคลินิก [142] ตัวอย่างเช่น การนำอะตอมไนโตรเจนเข้ามาช่วยปรับเปลี่ยนความเป็นเบสของโมเลกุลและกำหนดความเป็นไปได้ในการสร้างพันธะที่แข็งแรงกับเป้าหมาย คุณสมบัติดัดแปลงที่สำคัญอีกประการหนึ่งคือ ขั้ว ซึ่งสามารถใช้เพื่อลดลักษณะ lipophilic ทำให้เกิดการละลายในน้ำและการดูดซึมทางปากที่ดี [143]

มีการตั้งข้อสังเกตว่าโมเลกุลอินทรีย์ที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่มีไนโตรเจนในโมเลกุลมีคุณสมบัติต้านมะเร็งได้ดี ในบรรดาโมเลกุลที่มีไนโตรเจน มอร์โฟลีน และพิเพอริดีน มีกิจกรรมที่สำคัญต่อมะเร็งประเภทต่างๆ[144] ยาดาฟ และคณะ ได้รับ triazole chalcones ที่มีศักยภาพในการต้านมะเร็งอย่างมีนัยสำคัญในเซลล์ของมนุษย์ [145] ตัวอย่างของที่ซึ่งการแนะนำของเภสัชภัณฑ์เอื้ออำนวยต่อการออกฤทธิ์ทางชีวภาพของสารประกอบคือไฮไดรด์ ชาลโคนบางชนิดที่มีสารตกค้างของควินาโซลีน, ไบเฟนิเดตและอินโดลในโมเลกุล โมเลกุลที่ก่อตัวขึ้นใหม่มีความสามารถในการกำหนดความสามารถในการย้อนกลับของความต้านทานต่อการรักษาในกรณีของมะเร็งเต้านม [146] benzimidazole chalcones ที่แทนที่ไนโตรเจนที่มีสารตกค้างของอัลคิลหรือเฮเทอโรไซเคิลห้าหรือหกตัวยังมีผลต่อเซลล์ที่เป็นพิษอย่างมีนัยสำคัญต่อมะเร็งเต้านม (MCF-7) และมะเร็งรังไข่ (OVCAR-3) โมเลกุลไฮไดรด์อื่นๆ ที่มีฤทธิ์เป็นพิษต่อเซลล์เหนือมาตรฐานในสายพันธุ์ของเซลล์ของมนุษย์ (MCF-7, MA-PA-Ca2 เซลล์มะเร็งตับอ่อนของมนุษย์, มะเร็งต่อมน้ำเหลืองในปอด A549, สายพันธุ์ของเซลล์มะเร็งในมนุษย์ HepG2) คือ 1,2,3-ไตรอาโซล ชาลโคน สารประกอบไทอะโซลแบบลูกผสมทำให้เกิดการตายของเซลล์โดยการปิดกั้นเฟส G2/S ของวัฏจักรเซลล์ และลดศักยภาพของไมโตคอนเดรียในเซลล์ MIA-PA-Ca2 ในมะเร็งตับอ่อน[147] การศึกษากลไกการออกฤทธิ์ของ 1,2A-triazole chalcones แสดงให้เห็นว่าพวกมันมีความสามารถในการกระตุ้นการตายของเซลล์โดยการเพิ่มระดับโปรตีน Bax ปล่อยไซโตโครมซีออกจากไมโตคอนเดรีย และกระตุ้นแคสเปส 3, 8 และ 9[148] บทความนี้มีจุดประสงค์เพื่อสรุปข้อมูลที่ได้จากการทดลองและในซิลิกาเกี่ยวกับฤทธิ์ต้านมะเร็งของ chalcone ธรรมชาติและสารสังเคราะห์บางชนิด

2. ปฏิกิริยาของ Claisen-Schmidt

วิธีที่ใช้กันอย่างแพร่หลายมากที่สุดเพื่อให้ได้ chalcone สังเคราะห์คือปฏิกิริยาการควบแน่นของ Claisen-Schmidt (รูปที่ 6) นี่คือปฏิกิริยา aldolization-colonization ระหว่างอนุพันธ์ของ acetophenone กับ aromatic aldehydes ปฏิกิริยาเกิดขึ้นในตัวเร่งปฏิกิริยาที่เป็นกรดหรือด่างอย่างแรงภายใต้สภาวะที่เป็นเนื้อเดียวกัน [149-152]

การใช้สื่อที่เป็นด่างจะมีประสิทธิภาพมากขึ้นในการรับ chalcone [153] การควบแน่นของ Claisen-Schmidt ในสื่อพื้นฐานเกี่ยวข้องกับการก่อตัวของแอนไอออนอะซิโตฟีโนนตามด้วยการโจมตีของกลุ่มคาร์บอนิลของอะซิโตฟีโนน[154] ปฏิกิริยาเกิดขึ้นโดยมีอัตราผลตอบแทนระหว่าง 10 ถึง 60 เปอร์เซ็นต์ การควบแน่นจะดำเนินการที่ 50 องศา เวลาตอบสนองคือ 12-15 ชั่วโมงหรือหนึ่งสัปดาห์ที่อุณหภูมิห้อง [155] ข้อเสียของวิธีนี้คือการไม่สามารถนำตัวเร่งปฏิกิริยากลับคืนมา การก่อตัวของสารประกอบทุติยภูมิ การขาดการคัดเลือก เวลาปฏิกิริยานาน สภาวะปฏิกิริยาที่รุนแรง และความยากในการแยกผลิตภัณฑ์ [156] ตัวเร่งปฏิกิริยาต่างกันชนิดใหม่ (กรดลูอิส กรดบรอนสเตด กรดที่เป็นของแข็ง และเบสที่เป็นของแข็ง) ได้รับการระบุสำหรับการสังเคราะห์คาลโคนที่มีความสามารถในการคัดเลือกสูง การใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาเหล่านี้ช่วยหลีกเลี่ยงปฏิกิริยาข้างเคียง เช่น ปฏิกิริยาควบแน่นของ Cannizaro หรือการเติม Michael [157] นอกจากนี้ เพื่อหลีกเลี่ยงปฏิกิริยาที่ไม่สมส่วนของอัลดีไฮด์ จึงมีความพยายามในการแทนที่ด้วยเบนซิลิดีนไดอะซิเตต [155] ตัวอย่างอื่นๆ ของปฏิกิริยาเพื่อให้ได้แคลโคน ได้แก่ ปฏิกิริยาคัปปลิ้งคาร์บอนิลเลชั่นของเฮค, โซโนกาชิระไอโซเมอไรเซชัน และปฏิกิริยาคัปปลิ้ง ปฏิกิริยาดิวเทอเรชันการไหลอย่างต่อเนื่อง ปฏิกิริยาคัปปลิ้ง Suzuki-Myaura และปฏิกิริยาสังเคราะห์ที่อาศัยตัวเร่งปฏิกิริยากรดที่เป็นของแข็ง [158-160]

คลิกลิงค์เพื่อรับ part 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

คลิกลิงค์เพื่อรับ part 3:https://www.xjcistanche.com/news/part3-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54978140.html